142 F. Chemnitius:

Znr Darstellnng des Homatropins von

F. Chemnitius (Eingegangen am 23. Juli 1927)

Die bei der Atropindarstellung I) anfallenden Endlaugen, deren Verarbeitung auf reines Atropin nicht mehr ohne wesent- liche Schwierigkeiten durchgefiihrt werden kann , sind ein brauchbares Ansgangsmaterial fiii die Gewinnung des Tropins C,H,,NO, der Muttersubstanz einiger therapeutisch wichtiger Korper, darunter des Homatropins C,,H,,NO, . In kleineren Meagen enthalten diese nicht mehr lrrystallisationsfahigen Laugen neben Atropin C,,H,,NO, noch Apoatropin C,,H,,NO,, aber auch dieses kann auf einfache Weise nicht mehr isoliert, sondern muB erst in Tropin und Atropasaure gespalten werden. Selbstverstandlich ist eine Gewinnung des Homatropins auch aus reinem Atropin glatt moglich, jedoch wird bei der fabrikatorischen Darstellung stets der Preis des Ausgangs- materials ausschlaggebend, also die Ausnutzung der sonst wertlosen Endlaugen sehr willkommen sein. Mittels Barium- hydroxyd bewerkstelligt man die Spaltung des darin vor- handenen Atropins in Tropin und Tropasaure (u-Phenylhydr- acrylsiiure)

CHS-CH-CH, CH,OH CH,-CH--CH, CI,OH I I / I N-CjA, CHOH + HOOCH I / N-CH, AHOOCH h i I \ - * I CH,-CH--&H, I

H,-CEI-CH, C,H, und setzt ersteres mit Hilfe von Mandelsaure (Phenylglykol- saure) in Homatropin (Oxytoluyltropin) urn.

CH,-CH--CH, I I 7" I 1 8 " CH,-CH-CH,

N-CH, CHOHfHOOCCH -+ 1 N-CH, CHOOC H CHS- ' A ' H-CH, i 6 H , dH,-bH--cH2 '

I) Dies. Journ. [2] 116, 276 (1927).

ZUP Darstellung des Homatropins 143 Unter Einwirkung von 5 prozent. Salzsaure bei gleichzeitiger Ervcarmung kann aus Tropin und Tropasaure wieder Atropin gebildet werdenl), eine fur die Verwertung der oben genannten Endlaugen wichtige Synthese, Durch Wasserabspaltung mittels Essigsaureanhydrid 2, o der konzentrierter Schwefelsaure 3, wird daraus wieder Apoatropin erhalten. Da das Homatropin ein ebenso starkes Mydriaticum reprasentiert wie das Atropin, aher seine Wirkung im Gegensatz zu jenem nur etwa 12 Stunden vorhalt, so wird es stets eine gewisse therapeutische Re- deutung behalten. Seine fabrikatorische Herstellung sei des- halb im nachstehenden erlkutert.

T r o p a s a u r e J e 1 kg der Atropinendlaugen oder der aus den Ather-

suszugen resultierenden sirupiisen Riickstiinde werden in etwa 15 Liter fassende Porzellanschalen verteilt und auf dem Wasserbade mit je 10 kg destilliertem Wasser ubergossen. Zu dem Inhalt einer jeden Schale setzt man allmahlich 1 kg Rariumhydroxyd und erhitzt bei standigem Ruhren und unter regelmaisiger Erganzung des verdunsteten Wassers 4 Tage lang, wobei man taglich noch weitere 100 g Bariuz- hydroxyd zufiigt. Nach Ablauf dieser Zeit wird das zahe Reaktionsgemisch so fest, daB es nur schwer durchgeruhrt werden kann. An der Hand einer Probe uberzeugt man sich von der Vollstandigkeit der Umsetzung, indem man mit ver- dilnnter Schwefelsaure iibersattigt, vom Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat mit Ammoniak vemetzt. Entsteht dabei ein Xiederschlag, so ist die Reaktion noch nicht vollendet und mu6 noch mehrere Tage lang fortgesetzt werden. 1st hin- gegen keine nennenswerte Triibung mehr wahrzunehmen, so trennt man die Flussigkeit von dem braunen Ruckstand, fallt das in Lijsung befindliche Bariumhydroxyd mit iiberschiissiger verdiinnter Schwefelsaure (1 : 3) aus und saugt vom Barium- sulfat ah. Aus dem heiBen Filtrat scheidet sich nach dem Konzentrieren auf dem Wasserhade der griiBte Teil der Tropa- saure aus, miihrend der Rest der LBsung durch mehrmaliges Ausschutteln mit k h e r entzogen und nach dem Abdestillieren

I) Ber. 12, 941 (1879): 13, 104 (1880). *) Ar. 1894, 430. s, Ann. Chem. 277, 290.

144 F. Chemnitius: des letzteren gewonnen wird. Durch Umkrystallisation aus Wasser unter Zuhilfenahme von Tierkohle erhalt man die Tropasaure rein vom Schmp. 117-115.

Trop in Die von der Tropasaure befreite saure L8sung wird ZUP

Abtrennung der letzten Anteile unzersetzten Atropins rnit Ammoniak oder Kaliumcarbonat versetzt und dann mehrmals ausgeiithert. Wenn auf diese Weise die Reste des Alkaloides, die sich im allgemeinen nur in unbedeutenden Mengen vor- finden, entfernt sind, fallt man mit 35 prozent. Natronlauge das Tropin quantitativ am. Dieses wird in Ather aufgenommen und bildet nach dem Abdestillieren des Losungsmittels eine sohwach gefarbte Fliissigkeit, die zwecks Reinigung im Wasser- stoffstrom der Destillation unterworfen wird. Dabei geht das Tropin bei 230 iiber; der Ruckstand, der erst bei 242O siedet, besteht teilweise aus Scopolin und kommt fiir eine Weiterverarbeitung nicht in Betracht. Aus Alkohol kann zwar das Tropin durch Umkrystallisation in farblosen Nadeln er- halten werden, aber diese Operation ist meist nicht niitig, weil es sofort weiter verarbeitet wird.

Homat rop in Die Uberfiihrung des Tropins und der Mandelsaure zu

Homatropin erfolgt in wB6riger Losung mit Hilfe von Salz- saure. Zu diesem Zwecke werden 500 g Tropin und 600g Mandelsaure in einer ungefahr 10 Liter fassenden Porzellan- schale rnit 5 Liter einer 10 prozent. Salzsaure gelost und unter dauerndem Riihren und zeitweiser Erganzung von 10 prozent. Salzsaure 4 Tage lang auf dem Wssserbade erhitzt. Zum SchluB wird das Reaktionsgemisch auf etwa 3 Liter eiogeengt; nach dem Erkalten wird ihm die nicht in Reaktion gegangene Mandelsaure durch mehrmaliges Ausschiitteln mit Ather ent- zogen und nach dem Abdunsten des letzteren fur weitere Ver- mendung wiedergewonnen.

Die von der Mandelsaure befreite Losung versetzt man in einer groBen Porzellanschale mit Kaliumcarbonat im Uber- schuB bis zur starken Alkalitat, wobei man jedoch wegen der stiirmisch eintretenden Kohlensaureentwicklung sehr vorsichtig und langsam zu Werke gehen mu6. 1st die Reaktion voll-

Zur Darstellung des Homatropins 145 standig beendet, so extraliiert man der waBrigen Flussigkeit durch 6-7 maliges Ausschutteln mit Ather das gebildete Homatropin, darf allerdings diese Manipulation nicht zu haufig wiederholen, damit das unverbrauchte Tropin nicht mit in Losung geht. Nach dem Abdestillieren des Athers erhalt man das Homatropin als gelblich gefirbte sirupiise Bliissigkeit, die man zur Krystallbildung sofort in das Hydrobromid uberfiihrt, indem man die Base in 25 proLent. Bromwasserstoffsaure (die Darstellung geschieht i n der bekannten Weise aus rotem Phosphor und Brom) bis zur schwach sauren Beaktion last. Bei Impfung mit einem Krystall des Salzes beginnt sehr bald die Krystallisation und ist nach 2 tiigigem Stehen im Eis- schrank beendet. Dann zerstort man mittels eines Porzellan- spatels das Krystallkoaglomerat, saugt ab und wAscht rnit etwas Eiswawer nach. Man erhalt 80 ein fast weiBes Pro- dukt, das ohne Umkrystallisation nach erfolgter Lufttrocknung auf die reine Base verarbeitet werden kann. Aus den Mutter- laugen wird nach dem Verdiinnen mit Wasser, mehrmaligern Ausathern und Alkalisieren mit Kaliurncarbonat der Rest des Homatropins ge women, der nach der angegebenen Methode wieder in Hydrobromid umgesetzt w i d .

Zur Herstellung der reinen Base lBst man 200 g des Hydrobromids in 800 ccm warmen destillierten Wassers, iiber- sichtet in einem 4 Liter fassenden Scheidetrichter mit 800 g Ather und alkalisiert vorsichtig mit 500 g einer 50 prozent. Losung von Kaliumcarbonat. Die dabei eintretende Trubung der waI3rigen Zone wird jeweilig durch Umschutteln in dem Ather gelbst und dann die abgetrennte h;therschicht nach einer Rollflasche abgelassen. Man wiederholt das Ausiithern nocli z weimal, vereinigt die atherischen Losungen, trocknet sie uber Kaliumcarbonat , filtriert in einen Kolben und destilliert den Ather bis auf etwa 200 ccm ab. Den Kolbenruckstand gieSt man in eine Porzellanschale, impft mit einem Krystall und beendet durch 2--3tagiges Stehen im Eisschrank die Kry- stallisation. Nach Zerstbrung des Krystallkonglomerates wird die reine Base auf ein Saugfilter gebracht, rnit etwas i t h e r nachgewaschen und bei 50 getrocknet. Schmp. etwa 95 O. Die Mutterlaugen und sonstigen Ruckstande werden wieder auf Hydrobromid verarbeitet.

Journal f . prakt. Chemie [a ] Ud. 111. 10

146 F. Chemnitius: Zur Darstellung des Homatropins H o m a t r o p i n h y d r o b r o m i d

Das reine Hydrobromid gewinnt man durch Umkrystalli- sation des rohen Salzes entweder durch Lijsen in der gleichen Menge heiBen Wassers, Entfiarbnng mittels 1 O l 0 Tierkdile, Filtration und 3 tagigem Stehen im Eisschrank oder durch Losen in der doppelten Menge heiHen Alkohols hei allmiih- licher Wasserzuga'oe bis zur vollstiindigen Liisung, Kochen mit Entf arbungskohle , Filtration und Zusaiz yon Ather zu den1 Filtrat bis zur beginnenden Trubung unter allrnahlicher Ver- mehrung desselben , wobei sicli das HydTobromid quantitativ abscheidet. I n beiden Fallen wird dann das reine Salz nach dem Absaugen mit etwas Ather gewaschen unJ bei 50 ge- trocknet. Schmp. ungefahr 2 14 O.

H o m at r o p i n h y d r o c h lo r i cl Das sdzsaure Salz des Homatropins stellt man a m der

iiber das Hydrobromid gereinigten Base her, indeni man diese nicht erst zur Kryatallisation bringt, snndern nach dem Ab- destillieren des Athers noch in ihrer iiligen Beschaffenheit i n der doppelten Menge warmen absoluten Alkohols liist und nach dem Erkalten der LGsung mit alkoholischer Salzsaure neutralisiert. Uurch allmahlich verinehrten Zusatz von &her wird dss Hydrochlorid quantitativ ausgefzillt, abgesaiigt , mit Ather gcwaschen und bei 50 getrocknet.

H o m a t r o p i n s u l f a t Aus der iiber das Hydrobromid gereinigten, ijligen, in der

gleichen Menge absoluten Alkohols gelosten Base gewinnt man durch Zusatz von '1, 3101 nbsolut alkoholischer Schwefelsaure bei Einhaltung der Alkalitat das Sulfat, das nach Atherzusatz in der bekannten Weise ahgeschieden, abgesaugt und bei 50 getrocknet wird.

H o m a t r o p i n s a l i c y l a t Die Bildung des Salicylates erfolgt analog der Dar-

stellungsweise der bereits angefiihrten Salze in alkoholischer Losung durch Zugabe von der berechneten Menge reiner Salicylsiure.