Endokrinologischer Streifzug:

Schilddrüse, Hypogonadismus, Vitamin D

Cornelius BollheimerKlinik für Allgemeine Innere Medizin und GeriatrieKrankenhaus der Barmherzigen Brüder Regensburg

Institut für Biomedizin des Alterns

Bayerischer Internisten-Kongress

54. Jahrestagung

München , den 18.10.2015

Geriatrische

Endokrinologie

EndokrinologischeGeriatrie

am Beispiel von…

Testosteron …. und Vitamin D

Schnittstellen Endokrinologie / Geriatrie

am Beispiel der …Schilddrüsenfunktionsstörung

1

2 3

Definition Thyreotoxikose [klinisch geprägter Begriff]

Erhöhte Spiegel von Schilddrüsenhormon (FT3 und / oder FT4) im Blut

mit damit einhergehendem klinischen Syndrom

Geschätzte Häufigkeit im Alter

3 bis 5 % !

Begriffsbestimmung und Häufigkeit

Weissel [2005] Wien Med Wochenschr / Díez et al [2003] Exp Clin Endocrinol Diabetes / König et al [1990] Acta Med Austriaca / Palmer [1977] N Z Med J

Oligosymptomatik (bisweilen paradox anmutend)

Kardiologisch akzentuiert:

Vorhofflimmern mit Bradyarrhythmie

Gastroenterologisch akzentuiert:

Gewichtsverlust bei Anorexie, Obstipation

Psychiatrisch akzentuiert:

Apathie, Depression

Muskuloskelettal akzentuiert:

Muskelschwäche

Klassische Sympathikus-betonte,

syndromale Konstellation

Palpitationen 20-40% Tremor 40-60%

Nervosität 20-40%

Wärmeintoleranz 5-15%

selten

häufig

Boelaert et al [2010] JCEM / Bhattacharyya & Willes [1999] Hosp Med / Trivalle et al [1996] JAGS / Tibaldi et al [1986] Am J Med / Davis & Davis [1974] Medicine (Balt)

Hyperthyreose im AlterEinzelsymptome & -befunde

bestätigend

TSH .

FT4 FT3 FT4 FT3 FT4 FT3 FT4 FT3

klassische

Konstellation

bei Erbrechen,

Nahrungskarenz

sog. T3-

Toxikose

„subklinische“

Thyreotoxikose

Primäre *) Thyreotoxikose / Hyperthyreose:

*) Sekundäre Hyperthyreose = absolute Rarität

Nonthyroidal Illness Syndrome (NTIS)

TSH FT4 / FT3 bis

Medikamente (Glukokortikoide, Dopamin[agonisten])

TSH FT4 / FT3

irreführend

Mitchell & Pearce [2009] Clin Endocrinol (Oxf) / Pimentel & Hansen [2005] J Emerg Med / Rehman et al [2005] South Med J

Hyperthyreose im AlterLabordiagnostik

Immunogene Hyperthyreose [M. Basedow]

Thyreoiditis-bedingte Schilddrüsendestruktion

(transiente Leckage-Hyperthyreose)

selten(st)

die Regel

Schilddrüsenautonomie

(multifokale Adenome >> unifokales Adenom)

Schilddrüsenhormonüberdosierung (?!)

Mittra et al [2007] J Nucl Med / Díez [2003] Gerontology / Conn et al [1996] Thyroid / Brun et al [1978] Schweiz Med Wochenschr

Hyperthyreose im AlterÄtiologie

Thiamazol oder Carbimazol

Einmalgabe / PEG-gängig / kaum Medikamenten-Interaktionen

Initialdosis i.d.R. ausreichend

p.o. / PEG 2 10 mg (T) bzw. 2 15 mg (C)

Erhaltungsdosis nach 4 Wochen, i.d.R. ausreichend

p.o. / PEG 1 2,5 mg (T) bzw. 1 5 mg (C)

Höhere Dosen evt. bei Iod-induzierter Hyperthyreose

p.o. / PEG Faktor 2

Höchstdosen nur im Notfall (thyreotoxische Krise)

i.v. / s.c. / i.m.

Zweitlinientherapie

Propylthiouracil

Natriumperchlorat

Agranulozytose

Gilt gleichermaßen füralle Thyreostatika !!!

Overall-Risiko 0,3 – 0,4 %

Besondere Risikofaktoren

Alter

häufiger und schwerer [14% † ]

Behandlungsdaueri.d.R. in den ersten Wochen,jedoch auch später mgl.

DosisThiamazol < 20mg/d sicher (?)

!

Erstlinientherapie

Hyperthyreose im AlterThyreostatika

Erstlinientherapie

Zweitlinientherapie

Geriatrische Thyreoidektomie

Sklerosierungstherapie (intranodale Ethanolinjektion)

Radioiodtherapie (131I)

Autonomien mit Schilddrüsenvolumen bis 140 mL behandelbar

Kaum immanentes alters- / komorbiditätsbedingtes Risiko

Strahlenschutzmaßnahmen dementielle Entwicklung

Verzögerter Therapierfolg (3 bis 6 Monate)

„Übertherapie“ / „Untertherapie“

Seybt et al [2009] Arch Otolarnygol Head Neck Surg / Rios et al [2005] Langenbecks Arch Surg / Passler et al [2002] Arch Surg

Hyperthyreose im AlterDefinitive Therapie

Morganti et al [2005] J Endocrinol Invest / Díez et al [2003] Exp Clin Endocrinol Diabetes / Laurberg et al [2001] Thyroid / König et al [1990] Acta Med Austriaca

>> mit besserer JodversorgungPrävalenz eher zunehmend

Definition Hypothyreose [laborchemisch geprägter Begriff]

Erniedrigte Serumkonzentration von Thyroxin (FT4)

i.d.R. mit erhöhtem TSH einhergehend (=primäre Hypothyreose)

Geschätzte Häufigkeit im Alter

3 bis 10 % !

Begriffsbestimmung und Häufigkeit

Hershman et al [2009] in Hazzard‘s Geriatric Medicine, 6. Auflage / Aronow [1995] Clin Geriatr Med / Doucet et al [1994] JAGS / Asher [1949] Br Med J

Kardiovaskulär

Kardiomegalie / Perikarderguss (+++)

QT-Zeit Verlängerung (++)

Bradykardie (+)

Müdigkeit / Schwäche 70% (versus 80% bei Jüngeren)

Obstipation 35% (versus 81% bei Jüngeren)

Kälteintoleranz 35% (versus 65% bei Jüngeren)

Trockene Haut 35% (versus 45% bei Jüngeren)

Gewichtszunahme 25% (versus 60% bei Jüngeren)

Symptome

Befunde

Psychiatrisch

Kognitive Veränderungen (+++)

- vgl. „Pseudodemenz“

Depressives Zustandsbild (++)

Agitiertes Zustandsbild (+)

- vgl. „myxedema madness“

Bewußtseinsveränderung (+/-)

Neuromuskulär

Muskelschwäche (+++)

Muskelkrämpfe (++)

Hyporeflexie (++)

Arthralgie (+)

- vgl. Karpaltunnelsyndrom

KH

K

Laborchemisch

LDL-Cholesterin (+++)

Triglyzeride (+++)

Anämie (+)

Hypothyreose im AlterEinzelsymptome & -befunde

Hyp

oth

yre

os

e

Warner & Beckett [2010] J Endocrinol / Rehman et al [2005] South Med J / Faust & Krone [2014] Internist / Hellrung et al [2014] DMW

bestätigend

TSH .

FT4 (FT3 oder ) FT4 (FT3 oder )

klassische

Konstellation

„subklinische“

Hypothyreose

Primäre Hypothyreose (Regelfall)

Nonthyroidal Illness Syndrome (NTIS)

TSH FT4 bis FT3 bis

[akut] Glukokortikoide, Dopaminagonisten

TSH FT4 FT3

Sekundäre Hypothyreose

TSH FT4 bis FT3 bis

irreführend

seltener [z.B. Schlaganfall ]

Hypothyreose im AlterLabordiagnostik

22,5

7,9

10

0,50,40,3

> 10 mU/l: behandeln !

> 2,5 bis < 10 mU/lbei alten Menschennicht substituieren

0,5 bis 2 mU/ltherapeutischer Zielbereichbei jungen Erwachsenen

TSH[mU/l]

Surks & Hollowell [2007] JCEM / Pasqualetti et al [2013] JCEM / Faust & Krone [2014] Internist / Hellrung et al [2014] DMW

0,3 bis 2,5 mU/lgewöhnlicher Referenzbereich

42 bis 4 mU/l:therapeutischer Zielbereichbei geriatrischen Patienten

Hypothyreose im AlterTSH-Interpretation

Galenik: teilbare Tabletten verschiedener Stärken oder

in Tropfenform (L-Thyroxin-Henning® [1gtt = 5 µg])

Verordnung: 1 x täglich, i.d.R. morgens nüchtern 30 min

vor Einnahme übriger Medikamente oder

spätabends entweder per os oder über PEG

Dosierung:

Initialdosis niedrig wählen !

12,5 - 25 µg

Weiter Steigerung im 2-Wochen-Takt

+ 12,5 µg

Angestrebte Zieldosis 1 - 1,2 µg / kg KG

≈ 75 µg / d

Höhere Dosen [Resorptionsverzögerung]

PPI / Fe2+ / Ca 2+ / HP-Besiedelung

TSH-Kontrolle: Initial 4-wöchig

Ziel ≈2 - 4 mU/l

Immer L-Thyroxin (kein Liothyronin)

Chakera et al [2012] Drug Design, Development & Therapy / Bolk et al [2010] JAMA

Hypothyreose im AlterSupplementation

um 1560Pietro Barbino, Hofzwerg Cosimos I. als Bacchus auf einer Schildkröte

Giardino di Bobolo, Florenz

Andropause = Menopause ???

Die Abnahme der männlichen Testosteronproduktion ist

► weder abrupt noch definitiv, sondern ► graduell und interindividuell -unterschiedlich

Schatzl et al [2003] Urology / Kaufman & Vermeulen [2005] Endocr Rev / Wang et al [2009] J Androl / Wu et al [2010] NEJM / Bhasin et al [2010] JCEM

Niedriges Testosteron im Alter

Assoziationsstudien…

Vita sexualis

Kardiometabolischer Bereich

LibidoErektions-fähigkeit

morgendlicheGliedtumeszenz

Stimmung

Kognition

Demenz

Depression Knochen-masse

MuskelmasseMuskelkraft

Fitness

Osteoporose

SturzneigungKraftlosigkeit

Immobilität

Psyche

O

OH

MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Vita sexualis

Stoffwechsel

LibidoErektions-fähigkeit

morgendlicheGliedtumeszenz

Stimmung

Kognition

Körperfett- Insulin-verteilung sensitivität

[viszerale]Adipositas

Demenz

Depression Knochen-masse

MuskelmasseMuskelkraft

Fitness

Osteoporose

SturzneigungKraftlosigkeit

Immobilität

Psyche

T2DM

O

OH

Late-Onset-Hypogonadismus

(veralteter) andrologischer Konsensus

z.B. Wang et al [2009] J Androl

PLUSLaborbefund

(700 - 1100)

Gesamttestosteron< 250 ng/dl ( 8 nmol/l)

Gesamttestosteron< 350 ng/dl ( 12nmol/l)

und

Freies Testosteron< 65 pg/ml ( 225 pmol/l)

ODER

mind. 1 Symptom / Befund, egalaus welchem der folg. Bereiche:

Vita sexualis

-- verminderte Libido-- Erektile Dysfunktion

Stoffwechsel

-- Körperfettakkumulation

Psyche

-- depressive Verstimmung

„Fitness“

-- Verminderte Knochendichte-- Verminderte Muskelmasse /-kraft-- Abgeschlagenheit

MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

PLUSmindestens 3 sexual-anamnestische Symptome

Libidoabnahme

UND

[mehrheitlich] Impotentia coeundi

UND

Ausbleiben morgendlicher Gliedtumeszenz

Gesamttestosteron< 320 ng/dl ( 11 nmol/l)

UND

Freies Testosteron< 65 pg/ml ( 225 pmol/l)

Late-Onset-Hypogonadismus (sensu strictu)

- sexualmedizinisch akzentuiertes Syndrom- keine „geriatrische“ Krankheit

Laborbefund(700 - 1100)

European Male Aging Study = EMAS Wu et al [2010] NEJM

MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Testosteronsupplementation im Alter

… wohlüberlegte Einzelfallentscheidung !

Kontrollen nach 3 M, 12 M, dann jährlich

*) Basaria et al [2010] NEJM / Finkle et al [2014] PLoS One / Vigen et al [2013] JAMA◄► Patel et al [2015] ACC-Abstract 1195-376 / Zuber et al [2015] ACC-Abstract 1126M-13 / Basaria et al [2015] JAMA (TEAAM)

Prostatahyperplasie[weniger Entwicklung eines CA]

-- Palpation u/o transrektaler Ultraschall-- PSA-Bestimmung

--- absolut >4 ng/ml--- jährlicher Anstieg > 0,4 ng/ml

Blutviskositätserhöhung-- Hämatokritbestimmung

--- Grenzwert ≥ 52%

Kardiovaskuläres Risiko *)bei Männern >65 Jahre

Heiligtum der Athena Aphaia auf Ägina, Westgiebelfigurenum 500 v. Chr.

Glyptothek, München

► ohne spez. Therapie(generelle Prophylaxe):

generell empfohlen

vor allem bei hohem Sturzrisiko und

geringer Sonnenlichtexposition (<30 min / d)

► mit spez. Therapie:

mehr oder weniger unbedingt

Sicherstellung der Vit-D-Versorgung

(25-0H-D3 > 20 ng/ml [50 nmol/l])

800 – 1000 IE 1000 mgVitamin D p.o. Kalzium p.o.

► ohne spez. Therapie(generelle Prophylaxe):

allenfalls bedingt empfohlen

wenn tgl. Kalziumzufuhr von 1000

bis 1500mg mit Nahrung nicht erreichbar

► mit spez. Therapie:

eher empfohlen

Sicherstellung der tgl. Kalziumzufuhr

von 1000 bis 1500 mg[Antiosteoporotika Hypokalziämiegefahr]

Geriatrie

Neurologie /Gerontopsychiatrie

Sarkopenie

Osteoporose /Fraktur

Sturzneigung

Depression

Demenz

M. Parkinson

Gefäßverkalkung

Myokardinfarkt

Hämatoonkologie

Gesamtkrebsrate

Leukämien

GastrointerstinaleTumore(insbesondere CRC)

Mamma-Ca

Kardiologie

Klin. Immunologie

T1DM

Multiple Skleose

Rheumatoide Arthritis

18

19

HO

20

22 24

23

26

25

21 27OH

Vitamin-D-Effekte ?

Assoziationsstudien…

Vitamin D

Sturz-

gefahr

Knochen-

qualität

Frakturrisiko

Balance

Muskelkraft

0 208

5020

7530

nmol/lng/ml

3.5

4

4.5

Gehzeit [sec] für 2,4 m(“8-foot-walk”)

Bischoff-Ferrari H et al (2004) Am J Clin Nutr 80:108

Pleiotropes Vitamin D ?

1.00.5 0.75 1.25

Vorteil durchVitamin D oder Analog

0,87

Kalyani et al [2010] JAGS

Cameron et al [2010] Cochrane Database Syst Rev

Bischoff-Ferrari et al [2009] BMJ

Gillespie et al [2009] Cochrane Database Syst Rev

Richy et al [2008] Calcif Tissue Int

Jackson et al [2007] Q J Med

Latham et al [2003] JAGS

Bischoff-Ferrari et al [2004] JAMA9

10

Vit D 700-1000 IU/dversus

Vit D 200- 600 IU/d

Natives Vitamin Dversus

Vitamin D- Analog

Murad et al [2011] J Clin Endocrinol Metab

„Meta-Metaanalyse“

Vitamin D und Sturz

2

3

4

6

7

Gillespie et al [2012] Cochrane Database Syst Rev1

8

5

1.00.4 0.6 1.5

Vorteil durchVitamin D oder Analog

0.8 2.0

Bergmann et al [2010] Curr Med Res Opin

DIPART [2010] BMJ

Avenell et al [2009] Cochrane Database Syst Rev

Bischoff-Ferrari et al [2009] BMJ

Boonen et al [2007] JCEM

Cranney et al [2007] Evid Rep Technol Assess

Papadimitropoulos et al [2002] Endocr Rev

Bischoff-Ferrari et al [2004] JAMA

Jackson et al [2007] Q J Med

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Vertebrale und non-vertebrale Frakturprävention

1 Bischoff-Ferrari et al [2012] NEJMnur bei Tagesdosen >800 IE,

dann auch nur Hüftfrakturrisiko [0,72, 95%-CI 0,59 – 0,89]

Am prophylaktischen Nutzen von Vitamin-D in einer Dosis

von > 800 IE täglich scheint etwas dran zu sein.

“ There are more published meta-analyses of trialsof vitamin D […] than there are individual trials.

It is time to stop torturing these datauntil new trial results emerge.”

Grey et al 2012 NEJM 367:1367

Theodoratou et al [2014] BMJ

107 Systematische Reviews zu Beobachtungsstudien74 Metaanalysen zu Beobachtungsstudien87 Metaanalysen zu RCTs

“In contrast to previous reports, evidence does

not support the argument that vitamin D only

supplementation …. reduces the risk

of fractures or falls in older people.”

137 verschiedene Outcomes

SkelettaleOutcomes 19%◄

Fazit

Geriatrische Endokrinologie am Beispiel derSchilddrüsenerkrankungen

Ernstzunehmende Differenzialdiagnose mitErfordernis einer laborchemischen Abklärung !

Endokrinologische Geriatrie am Beispiel derTestosteronsupplementation:

Bis auf weiteres keine geriatrische Indikation !

Endokrinologische Geriatrie am Beispiel derVitamin D Gabe

Keine überzogenen therapeutischenErwartungen !

3

1

2

Medizingeschichte

Alter ?

46 Jahre

George R. MurrayBr Med J. 1891

Note on the Treatment ofMyxœdema by

Hypodermic Injectionsof an Extract of the

Thyroid Gland of a Sheep

Hyp

oth

yre

os

e