17.03.2020

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Covid19Slobodan Peric

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Vorab

• Woher stammen die Daten?

• Großteils von https://emcrit.org/ibcc/covid19/

• Dort wird Bezug genommen auf rezente Publikationen:• Young et al.: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762688

• Carlos del Rio et al.: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762510

• U.v.a., Links dazu im Text

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Stadien von Covid19 – soweit bisher bekannt

• Replikative Phase: Virus vermehrt sich über mehrere Tage, angeborenes Immunsystem greift an, kann die Replikation aber nicht unterbinden –oligosymptomatisch• hoher Virusload in präsymptomatischer Phase (im Gegensatz zu SARS und MERS)

• Aktivierung des spezifischen Immunsystems: Lymphozyten greifen Virus an Virustiter fallen, aber Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, Gewebsschäden deutlich stärkere Symptome

• Symptome in den Phasen korrelieren nicht miteinander, Young et al beschreiben Fälle mit tagelang schwacher Symptomatik gefolgt von rascher Verschlechterung

• Antivirale Therapien idealerweise in erster Phase

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Falldefinitionen

• schwere Covid-Infektion:• Atemfrequenz >30/min ODER

• Sättigung <93% bei Raumluft ODER

• PaO2/FiO2 <300mmHg

• kritische Covid-Infektion:• resp. Insuffizienz, mechan. Beatmung notwendig ODER

• Schock ODER

• extrapulmonales Organversagen

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Klinische Phänotypen – Erfahrungen aus Italien

• Phänotyp 1: Fieber, keine resp. Symptomatik• Abstrich, symptomatische Therapie; Aufnahme nicht notwendig

• Phänotyp 2: Fieber + Infiltrat od stumme Hypoxie• Aufnahme, symptomat. Therapie, antivirale Therapie starten

• Phänotyp 3: Fieber + klin. erkennbare Hypoxie• Überwachung, Sauerstoff, Reevaluierung nach 30min O2-Gabe

(Zielsättigung 92-96%, weniger bei COPD), symptomat. und antivirale Therapie

• Phänotyp 4: Prä-ARDS• NIV-Pflicht, PEEP mind. 10mmH20

• Phänotyp 5: ARDS• Intubation; 24h nach ARDS-Diagnose: 20mg Dexamethason für 5d, dann

10mg für 5d1.Überarbeitung, 15.3.2020

Übertragungswege

• Tröpfcheninfektion:• Typisch für resp. Viren; Ansteckungsradius ca. 1,8m; normale OP-Maske schützt

• Übertragung via Aerosol:• Bislang nicht eindeutig nachgewiesen, auch nicht bei SARS und MERS (aber:

plausibel)• Siehe https://emcrit.org/wp-content/uploads/2020/03/tada2019.pdf

• Für SARS und MERS wurden FFP2-Masken eher als Vorsichtsmaßnahme installiert

• Guidelines hinsichtlich nCoV-SARS2 nicht eindeutig:• WHO: FFP2-Masken nur bei Prozeduren, die Aerosole verursachen (Intubation, NIV, Airvo,

Bronchoskopie, Maskenbeatmung, CPR)

• CDC: immer Aerosolschutz

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Kontaktübertragung

• Via Hände

• nCoV-SARS2 überlebt lange auf Oberflächen (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.20033217v1 )

• 3 Stunden als Aerosol nachweisbar

• 1 Tag auf Karton

• 2-3 Tage auf Plastikoberflächen

• Daher Vorsicht mit Materialien: Stethoskope, Schuhe

• Desinfektion entfernt das Virus

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Übertragung

• Durch asymptomatische Patienten wahrscheinlich möglich (Carlos del Rio et al.)

• PCR aus Abstrich ist tlw wochenlang nach Erkrankung noch positiv

• Aber Viruskultur im Rahmen der Erkrankung nur ca. 8 Tage lang positiv (Wolfel et al.; cave: keine Schwerkranken in dieser Studie)

• Wolfel et al.: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.05.20030502v1.full.pdf

• Bzgl Isolationsdauer interne Regelung

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Key Message: SELBSTSCHUTZ

• nCoV-SARS2-Mortalität am höchsten an Orten mit hohen Raten an nosokomialen Infektionen• Wang et al.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/jmv.25748

• Daher:• Hygienemaßnahmen beachten• Nicht dringend notwendige Handlungen am Patienten unterlassen

• Untersuchung der oberen Atemwege selten notwendig: kaum Informationsgewinn, aber sehr hohes Transmissionsrisiko

• Besuche nur in absoluten Ausnahmefällen• Viele nosokomiale Infektionen über a-/oligosymptomatische Besucher (Wang et al.)

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intrauterine Übertragung?

• Nicht bewiesen

• Chen et al.: 9 Schwangere mit Covid beobachtet:• Bei 6 Pat.: Rachenabstriche von Neugeborenem, Untersuchung von

Amnionflüssigkeit, Nabelschnurblut, Muttermilch kein Virus nachgewiesen (in der Spätschwangerschaft)• https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30360-3/fulltext

• Geburt via Sectio bei allen Patientinnen

• 1 nachgewiesene Infektion eines 36 Stunden alten Säuglings

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Symptome

• Fieber: in Studien bei 43-96% aller Patienten• Aber: unterschiedlich definiert (teils >37,3°C)• Kein Fieber = kein Ausschlusskriterium für Covid19

• GI-Symptome: 10% haben Übelkeit, Diarrhoe; meist vor Beginn der respiratorischen Symptome• Wang et al.: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761044

• Asymptomatische Hypoxie: manchmal, eher bei Älteren• https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00134-020-05979-7.pdf

• Status i.d.R. unspezifisch, 2% haben Pharyngitis od. vergrößerte Tonsillen

• https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2002032?articleTools=true

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Metaanalyse von 50 000 Fällen

• Sun et al.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25735

• 89% Fieber

• 72% Husten

• 42% Myalgien

• 18,1% schwere Verläufe

• 14,8% ARDS

• 96,6% auffälliges CT (unklar, von wie vielen Pat CT-Bilder vorlagen)

• Selten: Diarrhoe, Hämoptysen, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, Schock

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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Verlauf

• Inkubationszeit ca. 4-6 Tage (Range 2-7; Maximum 14 – Carlos del Rio et al.)

• Typischer Verlauf der schweren Erkrankung:• Dyspnoe ca. 6 Tage nach Exposition

• Aufnahme ca. 8 Tage nach Exposition

• ICU/Intubation ca. 10 Tage nach Exposition (sehr variabel)

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Labor

• 80% haben Lymphopenie

• Häufig auch milde Thrombopenie, meist aber >100k• Stärkere Thrombopenie = schlechtes prognost. Zeichen

• Ruan et al.: https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-020-05991-x

• Gerinnung meist normal, außer erhöhtem D-Dimer• Hohes D-Dimer = schlechtes prognost. Zeichen

• Verschlechterung der Gerinnung als Zeichen einer beginnenden DIC= schlechte Prognose

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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CRP

• Scheint mit Schwere und Verlauf zu korrelieren

• Young et al.:• Niedriges CRP = bleiben häufiger ohne Sauerstoffbedarf (Pat ohne O2: CRP im

Mittel 11mg/dl, hypoxische Pat: im Mittel 66mg/dl)

• Ruan et al.:• Überlebende Patienten hatten im Mittel CRP von 40mg/dl

• Verstorbene Patienten: 125mg/dl

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Eosinophile Granulozyten

• 70% haben sehr niedrige eG im Aufnahmelabor• Auch bei uns beobachtet

• Liu et al.: Anstieg der Eosinophilen könnte ein Marker für klin. Besserung von Covid sein (n=10)• https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30132-6/fulltext

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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Sonstiges im Labor

• GPT typischerweise erhöht• Cholangiozyten exprimieren ACE2

• CK kann erhöht sein

• Procalcitonin nicht erhöht• außer bei bakt. Superinfektion

• leichter Anstieg bei schweren Covid-Fällen

• IL-6 erhöht• korreliert mit Schweregrad

• beträchtliche Überlappung (Qin et al. https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa248/5803306 )

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Bildgebung

• Fleckige Milchglastrübungen, eher peripher und basal (Shi et al.: https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S1473-3099%2820%2930086-4 )• Shi et al.: exponierte gesunde Krankenhausmitarbeiter via CT gescreent

von 15 später Erkrankten hatten 14 vor Symptombeginn bereits Milchglastrübungen

• Können konfluieren Erscheinung wie Infiltrat

• Im C/P evtl schlecht zu sehen

• Selten bei Covid: (alternative Diagnose?)• Pleuraerguss (<5%)• Raumforderung, Kaverne, Lymphadenopathie

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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1.Überarbeitung, 15.3.2020; Pleural Hubbers Team

Bronchoskopie

• Kein momentan nachweisbarer Benefit, aber Nachteile:• Kann Zustand des Patienten verschlechtern

• Aerosolbildung

• Bindet Ressourcen, verbraucht Material

Keine Bronchoskopie um Covid nachzuweisen oder auszuschließen; nur wenn sie sowieso indiziert wäre

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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Therapieprinzipien

• Im Wesentlichen Viruspneumonie (+ ARDS)

• Keine Evidenz, dass Therapie sich von anderen Viruspneumonien (z.B. Influenza) wesentlich unterscheidet

• Trotzdem geringe Adaptationen…

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Antivirale Therapien

• Dzt keine zugelassen

• Zeitpunkt:• Erfahrung von SARS: frühe Therapie besser als zuwarten bis Organversagen

eintritt (Chan et al.: https://www.hkmj.org/abstracts/v9n6/399.htmv )

• Vergleichbar mit Influenza/Tamiflu

• Großteil der Pat. braucht jedoch keine antivirale Therapie

• frühes Augenmerk auf prognostische Parameter

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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Remdesivir

• Wirkt gegen MERS

• Mehrere laufende Studien (keine davon in Österreich)

• Compassionate Use-Bestellung möglich über Link der Herstellerfirma• Ein- und Ausschlusskriterien beachten

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)

• Proteaseinhibitoren, gegen HIV eingesetzt

• Humandaten bei SARS:• Chu et al.: https://thorax.bmj.com/content/59/3/252.long

• Fallkontrollstudie: 41 Pat mit Lopinavir/Ritonavir und Ribavirin vs 111 mit Ribavirin only• Therapiedauer 14 Tage (Ribavirindosis: 4g Loading, danach 1,2g 1-1-1)• Endpunkt (= ARDS oder Tod) 2,4 vs 29%• Cave: Lopinavir/Ritonavir-Patienten waren etwas weniger schwer krank

• Fallberichte bei Covid:• Young et al.: bei 5 hypoxämischen Pat angewandt, 2 verschlechterten sich trotzdem

• Aber: underpowered, kein Ribavirin, nur halbe Dosis von Lop/Rit verwendet, spät verabreicht)

• Kim et al.: 1 Fall, Lop/Rit hat Virusload signifikant gesenkt https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7025910/pdf/jkms-35-e79.pdf

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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Lopinavir/Ritonavir

• Dosierung: 400mg/100mg 2x täglich

• Keine Dosisänderung bei Niereninsuffizienz

• Dosis steigern wenn Tbl zermörsert wird (Absorption sinkt um fast 50% - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3205189/ )

• Häufige UAW: Übelkeit, Erbrechen, Schlaflosigkeit

• Schwere UAW: Allergie/Angioödem/Stevens Johnson/Lyell; QT-Verlängerung, Torsaden, Nierenversagen, Zytopenie, Hyperglykämie, Pankreatitis (Chu & Chan: bei 116 SARS-Pat. keine schweren NW)

• Monitieren: Transaminasen

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Lopinavir/Ritonavir:

• Kontraindikationen:• Leberinsuffizienz

• KHK, CMP, strukt. Herzerkrankungen, QT-Verlängerung

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Chloroquin

• Interferiert mit ACE2-Rezeptor, blockiert Ansäuerung von Lysosomen (behindert Virusreplikation)

• Noch nicht veröffentlichte Daten aus China legen Wirksamkeit gegen nCoV-SARS2 nahe

• Nicht wirksam gegen SARS, aber MHK50 bei nCoV-SARS2 ist viel niedriger (Wang 2020, Al-Bari 2017)

• Dosisempfehlung: 500mg 1-0-1 für 10 Tage (bzw. bei uns: Quensyl 200mg 1-0-1)• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32075365

• Anpassen bei Nieren- und Leberschäden

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Chloroquin

• Kontraindikationen:• Epilepsie, rezenter Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, (G6PD-Mangel)

• Häufige UAW: gastrointestinal (inkl. Bauchschmerzen), Sehstörungen, Kopfschmerzen, extrapyramidalmotor. Symptome

• Schwere UAW: QT-Verlängerung/Torsaden, Senkung der Krampfschwelle, Anaphylaxie, neuromusk. Störungen, neuropsychiatrische NW (Delir!), Panzytopenie, Hepatitis

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Tocilizumab (RoActemra)

• Antikörper gegen IL-6

• zugelassen für div. rheumatolog. Erkrankungen und T-Zell-induz. Zytokin-Release-Syndrom bei CAR-T Therapie

• Zulassung in China für Covid basierend auf Daten von 14 Patienten (Sample aus einer 188 Patienten-Studie) mit schwerem Verlauf

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Tocilizumab (RoActemra)

• Xu et al.: https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf

• Anwendung bei 21 Covid-Pat (17 schwer/4 kritisch krank)• 45% Airvo, 35% Nasenbrille, 5% Maske, 5% NIV, 10% intubiert• Baseline-IL-6: 132.38 ±278.54 pg/ml (Normwert: <7)• Einmalgabe von 400mg, bei persistierendem Fieber Wiederholung nach 12h

• Resultate:• Normalisierung der Körpertemperatur bei allen Patienten• Reduktion des Sauerstoffbedarfs bei 75%• 19 Patienten entlassen (durchschn. Hospitalisierungsdauer 13,5 Tage)

• übrige 2 Patienten deutlich gebessert, Entlassung in Planung• keine beobachteten Nebenwirkungen

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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1.Überarbeitung, 15.3.2020; Xu et al.; 2020

Antibiotika

• Ruan et al.: 16% der Covid-Todesfälle hatten bakt. Superinfektion

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Glucocorticoide

• Kein Benefit bei SARS und MERS, längere Virusausscheidung unter Cortison!

• Neu bei Indikation für Cortison geben (z.B. COPD-Exacerbation), nicht per se für Covid

1.Überarbeitung, 15.3.2020

ACE-Hemmer/ARB/Ibuprofen

• Spekulationen über schwereren Verlauf von Covid unter RAS-Blockern/Ibuprofen durch Upregulation von ACE2

• keine Evidenz

• ESC: RAS-Blockade nicht absetzen

• Zhang et al.: positiver Effekt von ACE2 bei ARDS, schützt vor Lungenschäden bei Vogelgrippe• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5729230/

• https://www.nature.com/articles/ncomms4594

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Hämodynamischer Support

• Bei Aufnahme selten im Schock (Yang et al.: https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2213-2600%2820%2930079-5 )

• Sepsisrate <5% - in solchen Fällen bakt. Superinfektion zu vermuten

• Todesursache meistens ARDS• Vorsicht mit Flüssigkeitsgabe!!

• Nur bei Hinweisen auf Hypoperfusion oder prolongiertem Erbrechen

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Cardiomyopathie

• Covid-19 führt oft zu Troponinanstiegen (i.A. keinem Typ 1-Infarkt entsprechend)

• Ruan et al.: https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-020-05991-x

• 7% sterben an fulminanter Myokarditis; Mitverursacher bei ca 1/3 des Todesfälle

• Wang et al.: 12% der ICU-Übernahme aufgrund von Arrhythmien

• Troponin ist starker Prädiktor für Mortalität (wie bei allen schweren Erkrankungen)

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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Airvo

• Yang et al: besseres Überleben als mit NIV/Tubus (spiegelt aber wohl einfach mildere Erkrankung wider)

• Befürchtung: Ausbreitung der Infektion via Aerosol• Nicht nachgewiesen

• Bei SARS keine erhöhten Ansteckungen bei Airvo-Pat

• Größtes Ansteckungsrisiko: Intubation und vorbereitende Maßnahmen (Tran K et al. 2012)

• Moderaten Flow wählen (15-30l/min) um Risiko zu minimieren

1.Überarbeitung, 15.3.2020

NIV

• Rolle unklar

• MERS-Kohortenstudie: 92% NIV-Versager (Alraddadi et al.: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30884185 )

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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Intubation

• Transmissionsrisiko!

• Volle Schutzausrüstung

• Rapid sequence intubation ohne vorherige Bebeutelung wenn möglich; alternativ: Ambubeutel mit PEEP-Ventil passiv ins Gesicht halten um PEEP aufrechtzuerhalten (vermeidet Derecruitment)

• Videolarnygoskop zum Selbstschutz

• Ggf etCO2-Modul um Lagekontrolle zu erleichtern (Stethoskop = Transmissionsquelle)

• Zahl der Personen im Raum limitieren

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Beatmungseinstellungen

• Tidalvolumen: auf 6ml/kg Normalgewicht abzielen

• Berichte aus Singapur/Italien:• Benötigter Spitzendruck nicht sehr hoch

• Hoher PEEP notwendig (14+); gutes Ansprechen auf Bauchlagerung

• Oxygenierung wesentlich stärker betroffen als Deoxygenierung• Permissive Hyperkapnie andenken

1.Überarbeitung, 15.3.2020

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Nierenversagen

• Beschrieben, Mechanismus nicht bekannt

• SARS: 7% Nierenversagen (Histo: akute Tubulusnekrose)• Stärkster Prädiktor für Tod (mit NV: 92% Mortalität, ohne NV: 9%), sogar

stärker als ARDS

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Prognose

• Guan et al:• 10-20% aller Hospitalisierten brauchen ICU

• 3-10% brauchen Intubation

• 2-5% sterben

• Prolongierte Beatmungsabhängigkeit nach Virusinfekt beschrieben (https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-020-05990-y )

• Radiolog. Fibrosezeichen in der Lunge

• 30% der SARS-Überlebenden hatten Zeichen einer Lungenfibrose 6 Monate nach Infektion (aber: Besserungstendenz)• https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)49818-6/fulltext

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Risikofaktoren

• Zhou et al:• Alter

• KHK

• Hypertonie

• Diabetes

• Chron. Lungenerkrankungen

1.Überarbeitung, 15.3.2020

Risikofaktoren im Labor

• Lymphopenie-Trend (prolongiert/sich verschlechternd = schlecht)

• Neutrophilen/Lymphozyten-Ratio offenbar besser als Lymphozyten allein oder CRP; NLR >3 = schlecht https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021584v1.full.pdf

• Sonstige:• D-Dimer (Medianwerte: Survivor: 0,6mg/dl; Non-Survivor: 5,2mg/dl)

• LDH (Survivor: 253U/l, Non-Survivor: 521U/l)

• Lymphozyten: (1100 vs. 600)

• Ferritin: (503 vs. 1435)

• Troponin (Vergleichswerte schwer wg unterschiedlicher Labors)

1.Überarbeitung, 15.3.2020