cyproterone-EE Art 107i-1357 - CMDh positionec.europa.eu/.../2013/20130725126258/anx_126258_de.pdf · Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium . Chloe : mg 2,00 0,035mg . Filmtabletten

Anhang I

VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORMEN, STÄRKEN, ART DER ANWENDUNG DER ARZNEIMITTEL, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN

1

Mitgliedsstaat EU/EWR

Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung

Österreich Gynial GmbH Gablenzgasse 11/III 1150 Wien Austria

Alisma 2mg/35µg Filmtablette 2,00 mg 0,035mg

Filmtabletten Zum Einnehmen

Österreich Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 3 1140 Wien Austria

Bellgyn "ratiopharm" 2 mg/ 0,035 mg - überzogene Tabletten

2,00 mg 0,035mg

überzogene Tabletten Zum Einnehmen

Österreich Dermapharma GmbH, Türkenstraße 25/12 A-1090 Wien, Austria

Cyprotomin 2 mg/0,035 mg Filmtabletten

2,00 mg 0,035mg


Österreich Bayer Austria GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria

Diane mite - Dragees 2,00 mg 0,035mg


Österreich Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Femogyn 2 mg/0,035 mg überzogene Tabletten

2,00 mg 0,035mg


Österreich Pelpharma Handels GmbH Stammhausstraße 31 1140 Wien Austria

Midane - Dragees 2,00 mg 0,035mg


2

Österreich Bayer Austria GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria

Minerva - Dragees 2,00 mg 0,035mg


Österreich Sandoz GmbH Biochemiestrase 10 6250 Kundl Austria

Xylia - Dragées 2,00 mg 0,035mg


Belgien Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Chloe 2,00 mg 0,035mg


Belgien Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgium

Claudia-35 2,00 mg 0,035mg


Belgien Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Daphne 2,00 mg 0,035mg


Belgien Bayer N.V. Jan Emiel Mommaertslaan 14 1831 Machelen Belgium

Diane-35 2,00 mg 0,035mg


3

Belgien Mylan BVBA/SPRL Terhulpsesteenweg 6A 1560 Hoeilaart Belgium

Elisamylan 2,00 mg 0,035mg


Belgien 3 DDD Pharma N.V. Diestersteenweg 349 3510 Hasselt Belgium

Gratiella 35 2,00 mg 0,035mg


Bulgarien Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 35 0,035 mg 2,00 mg


Bulgarien Medico Uno Worldwide Ltd. 2 Grigori Afxentiou Street Larnaca 6023 Cyprus

Melleva 0,035 mg 2,00 mg


Bulgarien Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

Chloe 0,035 mg 2,00 mg


Tschechische Republik

Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

CHLOE 2,00 mg 0,035mg



Heaton k.s. Na Pankráci 332/14 14000 Praha 4 Czech Republic

VREYA 2,00 mg 0,035mg


4


Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

MINERVA 2,00 mg 0,035mg



Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

DIANE-35 2,00 mg 0,035mg


Dänemark Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium



Dänemark Teva Denmark A/S Parallelvej 10-12 DK-2800 Kongens Lyngby Denmark

Cypretyl 2,00 mg 0,035mg


Dänemark Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane Mite 2,00 mg 0,035mg


Dänemark Alternova A/S Lodshusvej 11 DK-4230 Skælskør Denmark

Dianova Mite 2,00 mg 0,035mg


Dänemark Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark

Feminil mite 2,00 mg 0,035mg


5

Dänemark Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

Vreya 2,00 mg 0,035mg


Dänemark Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark

Zyrona 2,00 mg 0,035mg


Estland Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Germany

Diane 2,00 mg 0,035mg


Estland Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2,00 mg 0,035mg


Estland Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretil 2,00 mg 0,035mg


Finnland Bayer Oy Pansiontie 47 FI-20210 Turku Finland

DIANE NOVA 2,00 mg 0,035mg

Tabletten Zum Einnehmen

Finnland Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

CYPRETYL 2,00 mg 0,035mg


6

Finnland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark

FEMINIL 2,00 mg 0,035mg


Finnland Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

VREYA 2,00 mg 0,035mg


Frankreich Bayer Santé 220, avenue de la Recherche 59120 Loos France

DIANE 35 µg, coated tablet 2,00 mg 0,035mg



MINERVA 35 µg 2,00 mg 0,035mg



CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL BAYER 35 µg

2,00 mg 0,035mg


Frankreich Laboratoires Majorelle 80-82 rue Gallieni 92100 Boulogne Billancourt France

CYPROPHARM 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


7

Frankreich DCI Pharma 180 Rue Eugene Avinee 59120 Loos France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL DCI PHARMA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Frankreich EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS 12 rue Danjou le Quintet bâtiment A 92517 Boulogne Billancourt Cedex France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL EG 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Frankreich Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15 quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RANBAXY 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Frankreich Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RATIOPHARM 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Frankreich SANDOZ 49 avenue Georges Pompidou 92593 Levallois Perret Cedex France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


8

Frankreich Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Frankreich Sanofi Aventis France 1-13 Boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Frankreich ZYDUS France Parc d'Activités des Peupliers 25 rue des Peupliers 92000 Nanterre France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZYDUS 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Frankreich CHEMICAL FARMA 19-23 rue d'Hautpoul 75019 Paris France

ELLEACNELLE 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


Frankreich MYLAN SAS 117 allée des Parcs 69800 Saint Priest France

EVEPAR 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


Frankreich EFFIK bâtiment ''le Newton'' 9-11 rue Jeanne Braconnier 92366 Meudon la Foret France

HOLGYEME 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


9

Frankreich Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France

LUMALIA 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035mg


Deutschland Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Cyproethinyl acis 0,035 mg 2,00 mg


Deutschland Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Germany

Jennifer 35 2 mg/0,035 mg Filmtabletten

0,035 mg 2,00 mg


Deutschland Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen Germany

Diane-35 0,035mg/2mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Deutschland Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol Dermapharm 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Deutschland Hexal Aktiengesellschaft Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Germany

Bella HEXAL 35 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Deutschland Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt Germany

Juliette 0,035 mg 2,00 mg


10

Deutschland Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Attempta-ratiopharm 35 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Deutschland Taurus Pharma GmbH Benzstr. 11 61352 Bad Homburg Germany

Ergalea 2,00/0,035 mg Filmtabletten

0,035 mg 2,00 mg


Deutschland UCB Pharma GmbH Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim Germany

Moea Sanol 2 mg/0,035 mg überzogene Tabletten

0,035 mg 2,00 mg


Griechenland Bayer Hellas ABEE Sorou 18-20 Maroussi Athens GR-15125 Greece

GYNOFEN 35 2,00 mg 0,035mg


Ungarn Pliva Hungária Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Rákóczi út 70-72 Budapest 1074 Hungary

Bellune Pliva 2,00 mg 0,035mg


Ungarn Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany



11

Ungarn Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Minerva 2,00 mg 0,035mg


Island Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Germany

Diane mite 2,00 mg 0,035mg


Island Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretyl 2,00 mg 0,035mg


Irland Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Cyproterone Acetate/Ethinylestradiol Tablets 2mg/0.035mg

2,00 mg 0,035mg


Irland Bayer Limited The Atrium Blackthorn Road Sandyford Dublin 18 Ireland

Dianette 2mg/35 microgram coated tablets.

2,00 mg 0,035mg


Italien Bayer S.p.A. Viale Certosa, 130 20156 Milano (MI) Italy

DIANE 2,00 mg 0,035mg


12

Italien FIDIA Farmaceutici S.p.A. Via Ponte della Fabbrica 3/A 35031 Abano Terme (PD) Italy

VISOFID 2,00 mg 0,035mg


Lettland Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

Chloe 35 micrograms/2 mg film-coated tablets

0,035 mg 2,00 mg


Lettland Takeda Pharma AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2 mg/35 micrograms coated tablets

2,00 mg 0,035mg


Lettland Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 2000 micrograms/35 micrograms film-coated tablets

2,00 mg 0,035mg


Litauen Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Estonia



Litauen Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2,00 mg 0,035mg


Litauen Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



13

Litauen Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretil 2,00 mg 0,035mg


Luxemburg Bayer SA/NV 14 J.E. Mommaertslaan B-1831 Diegem Belgium

Diane-35 2,00 mg 0,035mg


Luxemburg Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium



Luxemburg Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Daphne 2,00 mg 0,035mg


Luxemburg Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France

Lumalia 2,00 mg 0,035mg


Malta Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom

Clairette 2000/35 Tablets 2,00 mg 0,035mg


14

Malta Sandoz d.d Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia

Acnocin 2000/35 Tablets 2,00 mg 0,035mg


Norwegen Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany



Norwegen Sandoz Edvard Thomsens Vej 14 2300 KØBENHAVN S Denmark

Feminil 2,00 mg 0,035mg


Norwegen Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark



Polen Acis Arzneimittel GmbH Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Acnemine 2,00 mg 0,035mg


Polen Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane-35 2,00 mg 0,035mg


Polen Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



15

Polen Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice Poland

Cyprest 0,035 mg 2,00 mg


Polen Polfarmex S.A. Józefów 9 99-300 Kutno Poland

OC-35 0,035 mg 2,00 mg


Polen SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska 1 00-777 Warszawa Poland

Syndi-35 2,00 mg 0,035mg


Polen Sun-Farm Sp. z o.o. Człekówka 75 05-340 Kołbiel Poland

Cyprodiol 2,00 mg 0,035mg


Portugal Berlifarma - Especialidades Farmaceuticas, Lda. Rua Quinta Pinheiro, 5, Outurela 2794-003 Carnaxide Portugal

Diane 35 2,00 mg 0,035mg


Portugal Mylan, Lda. Rua Alfredo da Silva, 3 C-4º 1300-040 Lisboa Portugal

Acetato Ciproterona/ Etinilestradiol 2 mg/ 0,035 mg Comprimidos

2,00 mg 0,035mg


16

Portugal Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Ciproterona + Etinilestradiol Generis

2,00 mg 0,035mg


Portugal Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Ciproterona + Etinilestradiol Inventis

2,00 mg 0,035mg


Rumänien Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

DIANE- 35 2,00 mg 0,035mg


Rumänien Ladeepharma Pharmaceutical Limited Lajos u. 48-66 E ép. 5. em. H-1036 Budapest Hungary

MELLEVA 2mg/0,035mg 2,00 mg 0,035mg


Slovakische Republik Heaton a.s. Na Pankráci 14 14000 Praha 4 Czech Republic

Vreya 2,00 mg 0,035mg


Slovakische Republik Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Minerva 2,00 mg 0,035mg


17

Slovakische Republik Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



Slovakische Republik Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane-35 2,00 mg 0,035mg


Slovenien Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 0,035 mg/2 mg obložene tablete

0,035 mg 2,00 mg


Spanien BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain

DIANE 35 2,00 mg 0,035mg


Spanien BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain

DIANE 35 DIARIO 2,00 mg 0,035mg


Spanien Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain

ETINILESTRADIOL/CIPROTERONA GINESERVICE 0,035 mg/2 mg comprimidos EFG

2,00 mg 0,035mg


18

Spanien Sandoz Farmaceutica, S.A. Avda. Osa Mayor, 4 28023 Aravaca Madrid Spain

ACETATO DE CIPROTERONA/ETINILESTRADIOL SANDOZ 2 mg/0,035 mg comprimidos recubiertos EFG

2,00 mg 0,035mg


Spanien Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain

GYNEPLEN 0,035 mg/2 mg comprimidos recubiertos

2,00 mg 0,035mg


Spanien Farmalider S.A. Calle Aragoneses, 15 28108 Alcobendas Madrid Spain

DIALIDER 2/0,035 mg comprimidos recubiertos con película

2,00 mg 0,035mg


Spanien Teva Pharma, SLU Anabel Segura 11 Edificio Albatros B 1ª planta 28108 Alcobendas Madrid Spain

CYPRINETTE DIARIO 0,035 mg/2 mg comprimidos recubiertos EFG

2,00 mg 0,035mg


Schweden Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane® 2,00 mg 0,035mg


Schweden Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark



19

Niederlande Actavis B.V. Baarnsche Dijk 1 3741 LN Baarn The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Actavis 2/0,035 mg, filmomhulde tabletten 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Niederlande Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Apotex 2/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Niederlande Centrafarm B.V. Nieuwe Donk 3 4879 AC Etten-Leur The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol CF 2/0,035 mg, omhulde tablet

2,00 mg 0,035mg


Niederlande Mylan B.V. Dieselweg 25 3752 LB Bunschoten The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg



Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Niederlande ratiopharm Nederland B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol ratiopharm 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Niederlande Sandoz B.V. Veluwezoom 22 1327 AH Almere The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Sandoz 2/0,035, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


20


Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Niederlande Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2/0,035 PCH, omhulde tabletten 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg


Niederlande Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

Ethinylestradiol 0,035 mg /Cyproteronacetaat 2 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg


Niederlande Bayer B.V. Energieweg 1 3641 RT Mijdrecht The Netherlands

Diane-35, omhulde tabletten 2,00 mg 0,035mg


Vereinigtes Königreich

Bayer plc Bayer House Strawberry Hill Newbury, Berkshire RG14 1JA, United Kingdom

Dianette Tablets 0,035 mg 2,00 mg



Teva UK Limited Brampton Road Hampden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG United Kingdom

Co-Cyprindiol Tablets 2000/35 0,035 mg 2,00 mg


21


Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom

Clairette Tablets 2000/35 0,035 mg 2,00 mg



Chatfield Pharmaceuticals Limited Kramer Mews London SW5 9JL United Kingdom

Camilette Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg



Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Acnocin 2000/35 Tablets 0,035 mg 2,00 mg



Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Cyproterone Acetate 2.0mg Ethinylestradiol 0.035mg Tablets

0,035 mg 2,00 mg



Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Co-Cyprindiol Tablets 2mg/0.035mg

0,035 mg 2,00 mg



Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Generics UK Cyproterone Acetate and Ethinylestradiol Tablets

0,035 mg 2,00 mg


22

23


Strandhaven Limited 600 High Road Seven Kings, Ilford Essex IG3 8BS United Kingdom

Strandhaven Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg



Fannin (UK) Limited 42-46 Booth Drive Park Farm South Wellingborough Kent NN8 6GT United Kingdom

Fannin UK Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg



Farmalider SA Calle Aragoneses 15 Alcobendas Madrid E-28108 Spain

Dialider Tablets 0,035 mg 2,00 mg



Cipla (EU) Limited Hillbrow House Hillbrow Road Esher Surrey KT10 9NW United Kingdom

Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets 0,035 mg 2,00 mg


Anhang II

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen unter

Auflagen

24

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen unter Auflagen Nachdem die Koordinierungsgruppe für das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und das

dezentralisierte Verfahren – Humanarzneimittel (CMDh) die Empfehlung des PRAC vom 16. Mai 2013

bezüglich der Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimittel geprüft

hatte, stimmte sie der nachstehend dargelegten Empfehlung zu:

Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung des PRAC von Cyproteronacetat/Ethinylestradol (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln

Im Januar 2013 beschloss die französische Arzneimittelbehörde (ANSM), die Genehmigungen für das

Inverkehrbringen von Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (CPA/EE) (2 mg/0,035 mg) enthaltenden

Arzneimitteln in Frankreich innerhalb von drei Monaten auszusetzen. Die ANSM war der Auffassung,

dass das Risiko für venöse und arterielle Thromboembolien (VTE und ATE) den Nutzen bei der

Behandlung von Akne überwiegt.

Angesichts dessen ersuchte Frankreich am 4. Februar 2013 den PRAC gemäß Artikel 107i der Richtlinie

2001/83/EG1 um eine Bewertung der oben erwähnten Bedenken im Hinblick auf Thromboembolien und

deren Auswirkung auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Cyproteronacetat/Ethinylestradiol

(2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln sowie um ein Gutachten über Maßnahmen zur

Gewährleistung einer sicheren und wirksamen Anwendung sowie darüber, ob die Genehmigung für das

Inverkehrbringen für dieses Arzneimittel aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder zurückgezogen

werden sollte.

Cyproteronacetat übt seine antiandrogene Wirkung durch die Hemmung von Androgenrezeptoren aus.

Durch Vermittlung eines negativen Feedbacks auf die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse reduziert

es zudem die Androgensynthese.

Das Arzneimittel wurde erstmals 1985 in Deutschland und anschließend in den restlichen EU-Ländern

zugelassen. Der Wortlaut zum Anwendungsgebiet von Cyproteronacetat/Ethinylestradiol

(2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln ist in den einzelnen EU-Mitgliedstaaten unterschiedlich.

Im Allgemeinen sind Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltende Arzneimittel für

die Behandlung androgenetischer Symptome bei Frauen zugelassen, zu denen ausgeprägte Formen

von Akne, Seborrhö und milde Formen von Hirsutismus zählen. In einigen Mitgliedstaaten sind sie auch

für die Behandlung von Alopecia androgenetica zugelassen.

Die Kombination aus Cyproteronacetat und Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) wirkt gleichzeitig als

hormonelles Kontrazeptivum.

Über Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltende Arzneimittel ist bekannt, dass sie

das Risiko für thromboembolische Ereignisse (TE) erhöhen. Im Juli 2002 erörterte die

Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP) das erhöhte Risiko einer

venösen Thromboembolie (VTE) und einer arteriellen Thromboembolie (ATE) und gelangte zu dem

Schluss, dass die Anwendung von Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltenden

Arzneimitteln unter Berücksichtigung der thromboembolischen Ereignisse eingeschränkt werden sollte.

Der von der PhVWP vereinbarte Wortlaut wurde nur von 11 Mitgliedstaaten vollständig übernommen.

Thromboembolische Ereignisse sind unerwünschte Ereignisse, die gewöhnlich in einer Beinvene

auftreten (tiefe Venenthrombose). Wenn keine Diagnose gestellt und keine Behandlung eingeleitet

wird, oder wenn die Thrombose keine eindeutigen Symptome zeigt, kann der Blutpfropf weiter in die 1 Französischer Beurteilungsbericht Februar 2013 Begründung der ANSM (Frankreich) für die Einleitung eines Verfahrens gemäß Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG zu Cyproteron/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg)

25

Lunge (Lungenembolie) oder das Gehirn (zerebrale Embolie) hoch wandern. Da TE diffuse Symptome

aufzeigt und in der Population junger gesunder Frauen ein seltenes Ereignis darstellt, ist die

Wahrscheinlichkeit einer Fehldiagnose realistisch. Insgesamt lässt sich sagen, dass VTE in 1-2 % aller

Fälle tödlich verlaufen kann.

Bekannte Risikofaktoren für VTE umfassen VTE in der Anamnese, Schwangerschaft, Verletzung,

Operation, Immobilisation (z. B. nach einer Operation oder einem langen Flug), Fettleibigkeit und

Rauchen (d. h. alle prothrombotischen Zustände). Darüber hinaus wird das Risiko auch durch

bestimmte hereditäre thrombophile Defekte erhöht. Vor der Verschreibung von EE enthaltenden

Arzneimitteln (z. B. kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK)) wird daher in den Produktinformationen

dieser Arzneimittel empfohlen, die Patientinnen- und Familienanamnese auf das Vorkommen von VTE zu

prüfen.

Es wurde nachgewiesen, dass das Risiko einer VTE am höchsten im ersten Jahr der Einnahme von

hormonellen Kontrazeptiva ist, oder wenn eine Frau nach einer mindestens einmonatigen Pause die

Einnahme fortsetzt (Dinger et al., 2007). Nach einem anfänglich erhöhten Risiko (im ersten Jahr) sinkt

das Risiko auf ein konstantes niedrigeres Niveau ab.

Für die Behandlung von Akne werden bei milden bis moderaten Formen ohne hyperandrogenetischen

Status topische Behandlungen angewendet. Diese Behandlungen umfassen Benzoylperoxid, Retinoide,

Antibiotika, Salicylsäure und Azelainsäure. Alternative Behandlungen für moderate bis schwere Akne

sind Langzeit-Antibiotika (topische oder systemische Anwendung), Keratolytika und Retinoide (topische

oder systemische Anwendung, mit bekannten Risiken für Teratogenität und vorbehaltlich eines

Schwangerschaftsverhütungsprogramms und regelmäßiger Untersuchungen der Leberfunktion).

Darüber hinaus gibt es andere bekannte alternative pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten für

schwere androgenetische Symptome (insbesondere Hirsutismus).

Klinische Sicherheit

Der PRAC prüfte alle verfügbaren Daten aus klinischen und pharmakoepidemiologischen Studien und

der veröffentlichten Literatur, Erkenntnisse nach der Markteinführung im Hinblick auf die Sicherheit

von Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln sowie die Anträge

der Stakeholder insbesondere im Hinblick auf die thromboembolischen Ereignisse.

a. Thromboembolische Ereignisse

Klinische Studien

Zur Bewertung von venösen und arteriellen thromboembolischen Wirkungen, die im Rahmen klinischer

Studien zu CPA/EE auftraten, werden hier ausschließlich klinische Studien erörtert, bei denen

unerwünschte Ereignisse dokumentiert wurden.

Vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Ursprungsprodukts wurden 10 klinische

Phase-III-Studien gesponsert, die Informationen zur Sicherheit dieser Arzneimittel liefern. In diesen

Studien wurden insgesamt 2 455 Patientinnen exponiert.

Mit Ausnahme des Studienberichts AI58 wurden bei den Patientinnen aus den 10 klinischen Studien zu

CPA/EE (2 mg/0,035 mg), die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen gesponsert

worden waren, keine Fälle von VTE oder ATE gemeldet. In der Studie AI58 entwickelte eine mit CPA/EE

behandelte Patientin VTE.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führte eine systematische Prüfung der

wissenschaftlichen Literatur (Stichtag: 14. Februar 2013) in MEDLINE, EMBASE, Derwent Drug File und

BIOSIS Previews zu klinischen Studien durch, in denen kardiovaskuläre Erkrankungen und CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) untersucht wurden. In keiner der 118 ermittelten klinischen Studien, die in der

26

wissenschaftlichen Literatur beschrieben waren, wurden venöse oder arterielle thromboembolische

bzw. kardiovaskuläre Ereignisse während des Studienzeitraums berichtet.

Sicherheitsüberwachungsstudien nach der Markteinführung

Es gibt zwei große laufende Überwachungsstudien nach der Markteinführung, die Zufallsdaten über die

Anwendung von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln liefern. In diesen Studien (INAS-

OC und INAS-SCORE) wird die Sicherheit der kombinierten oralen Kontrazeptiva YAZ (3 mg

Drospirenon/0,020 mg Ethinylestradiol) beziehungsweise Qlaira (Dienogest/Estradiolvalerat, Step-

down-Dosisregime) untersucht. Hormonpräparate, die CPA/EE (2 mg/0,035 mg) enthalten, werden in

den Vergleichsarmen dieser Studien angewendet. In beiden Studien wurden alle Teilnehmerinnen,

denen ein orales Kontrazeptivum verschrieben worden war, bei Studienbeginn nach dem Grund für die

Verschreibung gefragt (nach Erhalt des Rezepts). Da diese beiden Studien, in denen neu in den Markt

eingeführte kombinierte orale Kontrazeptiva mit einer Vergleichsgruppe verglichen werden,

beobachtend sind, bestand für die Vergleichsgruppe keine Einschränkung auf spezielle orale

Hormonkombinationspräparate. Aufgrund der Tatsache, dass CPA/EE (2 mg/0,035 mg) in zahlreichen

europäischen Ländern als Kontrazeptivum für Frauen gilt, die einer Behandlung androgenbedingter

Hauterkrankungen bedürfen, schlossen die Angehörigen der Gesundheitsberufe Anwenderinnen von

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) in die Studien ein.

INAS-OC

INAS-OC ist eine prospektive, nicht interventionelle, aktive Beobachtungsstudie, die für die Bewertung

des Risikos einer Kurz- und Langzeitanwendung von YAZ (3 mg Drospirenon/0,020 mg

Ethinylestradiol), Yasmin (3 mg Drospirenon/0,030 mg Ethinylestradiol) sowie oralen Kontrazeptiva

und CPA/EE (2 mg/0,035 mg) ausgelegt ist und in sechs europäischen Ländern sowie den Vereinigten

Staaten durchgeführt wird. Primäre Ergebnisse von Interesse sind kardiovaskuläre Ereignisse,

insbesondere die Inzidenz von VTE und ATE während der Anwendung eines oralen Kontrazeptivums.

An der Studie nahmen insgesamt 1 672 Anwenderinnen von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) enthaltenden

Präparaten teil, was einem Anteil von 7,5 % an der gesamten Studienpopulation entspricht.

In dieser Studie berichteten etwa 60 % der Frauen, denen ein CPA/EE enthaltendes Präparat

verschrieben worden war, ausdrücklich in dem zu Beginn der Studie ausgeteilten Fragebogen, dass

ihnen das CPA/EE (2 mg/0,035 mg) enthaltende Präparat aufgrund von Akne und/oder eines

polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) verschrieben wurde. Dies steht im Gegensatz zu der Tatsache,

dass anhand der Einschlusskriterien überwiegend Patientinnen ausgewählt werden sollten, für welche

die Kontrazeption der ursprüngliche Grund für den Arztbesuch darstellte. Die Tatsache, dass die Frauen

sich an den Zusammenhang mit Akne bzw. PCOS erinnerten, deutet darauf hin, dass der Bedarf einer

Behandlung der Hauterkrankung/des Hyperandrogenismus mit den einzelnen Frauen im Rahmen ihres

Arztbesuches erörtert wurde und zur Verschreibung von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) führte.

INAS-SCORE

Die Studie INAS-SCORE wurde nach der Markteinführung von Qlaira (Dienogest/Estradiolvalerat, Step-

down-Dosisregime) in Europa (September 2009) und den Vereinigten Staaten (Oktober 2010)

eingeleitet. Es handelt sich dabei um eine prospektive, nicht interventionelle Unbedenklichkeitsstudie

nach der Zulassung, die in Deutschland, Frankreich, Italien, Österreich, Polen, Schweden, dem

Vereinigten Königreich und den Vereinigten Staaten durchgeführt wird. In der (derzeit laufenden)

Studie sollen die Risiken einer Kurz- und Langzeitanwendung von Qlaira (Dienogest/Estradiolvalerat,

Step-down-Dosisregime) und anderen oralen Kontrazeptiva einschließlich CPA/EE (2 mg/0,035 mg)

bewertet werden.

27

An der Studie nahmen insgesamt 1 094 Anwenderinnen von CPA enthaltenden Präparaten teil, was

dem 6. Zwischenbericht dieser laufenden Studie zufolge einem Anteil von 5,5 % an der gesamten

Studienpopulation entspricht.

In dieser Studie erinnerten sich nahezu 67 % der Frauen, denen CPA enthaltende Präparate

verschrieben worden waren, nach der Besprechung mit ihrem Arzt daran, dass ihnen das jeweilige

Präparat für Akne und/oder PCOS verschrieben wurde. Dies deutet darauf hin, dass das Hautproblem

im Rahmen des Arztbesuches erörtert und als Hauptgrund für die Verschreibung von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) angeführt wurde.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen kommentierte, dass Daten aus diesen zwei

Studien darauf hindeuten, dass selbst in den Fällen, in denen die Kontrazeption nahezu sicher den

vorrangigen Grund für den Arztbesuch darstellt, 63 % der Verschreibungen von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) durch die Patientinnen selbst mit Akne und/oder anderen hyperandrogenetischen

Erkrankungen in Zusammenhang gebracht werden könnten. Zur Ermittlung des tatsächlichen Anteils

wäre eine direkte Befragung der Ärzte erforderlich. Solche Daten wurden in keiner der Studien erhoben

und deshalb muss bei der Interpretation der Daten diese Einschränkung des Studiendesigns

berücksichtigt werden.

Kohortenstudien

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legte eine Übersicht über sechs

Kohortenstudien (davon zwei mit zusätzlich eingebetteten Fall-Kontroll-Untersuchungen) und sieben

Fall-Kontroll-Studien, in denen das VTE-Risiko im Zusammenhang mit CPA/EE bewertet wurde, sowie

über eine Kohortenstudie vor, in der das ATE-Risiko im Zusammenhang mit CPA/EE bewertet wurde. In

diesen Studien wurde das VTE-Risiko für Anwenderinnen von CPA/EE mit dem VTE-Risiko sowohl bei

Nichtanwendung als auch bei Anwendung verschiedener Arten kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK)

verglichen. Es wurden keine vergleichenden Sicherheitsdaten zu Arzneimitteln geliefert, die für die

Behandlung von Akne/Hirsutismus/PCOS registriert sind.

Mit Ausnahme der Studie Seaman 2003, in der angegeben wird, dass keines der 179 VTE-Ereignisse,

einschließlich der 23 Ereignisse bei den gegenüber CPA/EE (2 mg/0,035 mg) exponierten Frauen,

tödlich verlief, liefert keine der Studien Informationen über die Sterblichkeitsrate infolge von VTE bei

Anwenderinnen von CPA/EE.

In einigen Beobachtungsstudien wurde das VTE-Risiko im Zusammenhang mit CPA/EE (2 mg/0,035 mg)

bewertet. Die Studien zeigen eine beachtliche Variabilität des relativen Risikos im Vergleich zu dem

Risiko bei Nichtanwendung oder Anwendung anderer KOK sowie des absoluten VTE-Risikos. In früheren

Studien wurde berichtet, dass bei Anwenderinnen von CPA/EE das Risiko einer (idiopathischen) VTE im

Vergleich zu Anwenderinnen von Levonorgestrel enthaltenden KOK oder konventionellen KOK mit

niedrigem Estrogengehalt (<50 μg) höher ist (Vasilakis-Scaramozza & Jick 2001, Seaman et al., 2003).

In darauf folgenden Studien (Lidegaard et al., 2003, Seaman et al., 2004), von denen in der Letzteren

das Thema der Störfaktoren untersucht wurde, gelangte man zu dem Schluss, dass das absolute VTE-

Risiko bei Frauen, die CPA/EE einnehmen, nicht signifikant höher als bei Frauen ist, die KOK einnehmen.

Jüngere Studien, in denen das VTE-Risiko bei Anwenderinnen von verschiedenen KOK und CPA/EE

bewertet wurde (einschließlich Lidegaard 2009, Hylckama 2009), wiesen bedeutende methodologische

Mängel (fehlende Daten zu Störfaktoren) auf, die die Schlussfolgerungen aus diesen Studien infrage

stellen. Darüber hinaus können die Anwendungsmuster von CPA/EE und KOK zur oralen Kontrazeption

sehr unterschiedlich sein.

Eine Unterbrechung und ein Neubeginn der Anwendung sind wahrscheinlich häufiger der Fall bei

CPA/EE (2 mg/0,035 mg), das für die Behandlung von androgenbedingten Erkrankungen wie Akne

angezeigt ist und dessen Etikett impliziert, dass die Medikation nach Besserung der Symptome

28

abgesetzt und im Fall eines Wiederauftretens der Symptome neu begonnen werden kann. Wie jüngste

Daten gezeigt haben, ist ein Neubeginn oder eine Umstellung der Anwendung von KOK nach einer

Unterbrechung mit einem übermäßigen Risiko verbunden. Insgesamt liegen keine schlüssigen Beweise

für ein höheres VTE-Risiko im Zusammenhang mit CPA/EE (2 mg/0,035 mg) als mit KOK, einschließlich

solcher, die Levonogestrel enthalten, vor.

Epidemiologische Studien legten einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von KOK allgemein

und einem erhöhten Risiko für arterielle thrombotische und thromboembolische Erkrankungen, wie

Myokardinfarkt, und Hirnschlag nahe. Diese Ereignisse treten selten auf. Arterielle thromboembolische

Ereignisse können lebensbedrohend sein oder einen tödlichen Ausgang haben. Es liegen nur spärliche

Daten zu arteriellen thrombotischen und thromboembolischen Erkrankungen im Zusammenhang mit

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) oder Cyproteronacetat allein vor. In einer jüngeren Studie (Lidegaard, 2012)

ergaben die vergleichenden Analysen, dass das relative Risiko für einen thrombotischen Insult und

einen Myokardinfarkt bei den verschiedenen Progestinen, einschließlich Levonorgestrel, und bei einer

Nichtanwendung gleichen Ausmaßes ist und zeigten keine Unterschiede zwischen den verschiedenen

Progestinen. Darüber hinaus wird im Hinblick auf den Vergleich zwischen CPA/EE (2 mg/0,035 mg) und

einer Nichtanwendung nicht einmal statistische Signifikanz erreicht.

Berichte nach der Markteinführung

Thromboembolische Ereignisse sind bekannte, seltene unerwünschte Arzneimittelwirkungen im

Zusammenhang mit der Anwendung von Östrogen und Gestagen enthaltenden Präparaten,

einschließlich CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen für das Ursprungsprodukt lieferte in den

jährlichen, regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten (PSUR) zu CPA/EE Informationen zu

thromboembolischen Ereignissen. Dem letzten PSUR (Berichtszeitraum 1. Juni 2011 bis 31. Mai 2012,

Datenstichtag: 31. Mai 2012) zufolge betrug die Häufigkeit aller während des Berichtszeitraums

gemeldeten (arteriellen, venösen und unspezifischen) thrombotischen bzw. thromboembolischen

Ereignisse 1,3 pro 1 000 000 Frauenjahre. Verglichen mit einer entsprechenden Häufigkeit gemeldeter

Ereignisse zwischen 0,8 und 1,5 pro 100 000 Frauenjahre während der Berichtzeiträume der

vergangenen sechs PSUR liegen keine Beweise für eine insgesamt erhöhte Häufigkeit gemeldeter

thrombotischer bzw. thromboembolischer Ereignisse vor. Die Häufigkeit gemeldeter Ereignisse ist

niedriger als die in epidemiologischen Studien berichtete Inzidenz von VTE.

In dem Zeitraum seit der weltweiten Markteinführung von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) bis zum

30. Januar 2013 wurde der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen aus weltweiten Quellen

über 968 Fälle (davon 93 % schwerwiegend und 7 % nicht schwerwiegend, 85 % medizinisch bestätigt

und 15 % nicht medizinisch bestätigt) unterrichtet, in denen thrombotische bzw. thromboembolische

Ereignisse ungeachtet ihrer Art (arteriell, venös oder unspezifisch) bei weiblichen Patienten berichtet

wurden. Einer dieser 968 Fälle wurde aus der klinischen Prüfung ME94162/AI58 berichtet. Diese 968

Fälle machen 7 % der Gesamtzahl der bis zum 30. Januar 2013 kumulativ eingegangenen UAW-

Meldungen aus (n = 13 875 insgesamt).

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) wurde in 40 % der Fälle dem Anwendungsgebiet entsprechend (d. h.

androgenetische Symptome) und in 31 % der Fälle zur zulassungsüberschreitenden Anwendung (als

Kontrazeptivum oder bei Menstruationsstörungen) verschrieben. In 30 % der Fälle war die Indikation

für die Verschreibung unbekannt.

Die globale Gesamtzahl der Spontanberichte über alle Fälle mit thrombotischen bzw.

thromboembolischen Ereignissen beträgt 1,3 pro 100 000 Frauenjahre. Der Schätzwert basiert auf der

errechneten globalen Patientenexposition von 75 417 345 Frauenjahren und 968 eingegangenen TE-

Berichten weltweit.

29

Das Alter wurde für 877 von 968 Patientinnen (90,6 %) angegeben. Zum Zeitpunkt des Ereignisses

waren die Patientinnen zwischen 13 und 63 Jahre alt (Durchschnittswert: 27 Jahre, Medianwert: 25

Jahre). 88 UAW-Meldungen (9,1 %) betrafen Patientinnen im Alter von unter 18 Jahren,

639 Patientinnen (66 %) waren zwischen 18 und 35 Jahre alt und 150 Berichte (15,5 %) betrafen

Patientinnen im Alter von über 35 Jahren. Für 91 Patientinnen (9,4 %) war kein Alter angegeben.

Gewicht und Körpergröße waren für 258 (26,7 %) von 968 Patientinnen angegeben. Der BMI lag bei

diesen Patientinnen zwischen 15 und 54 (Durchschnittswert 24, Medianwert 23), wobei ein BMI über

30 kg/m2 in 33 (3,4 %) dieser Berichte dokumentiert worden war.

Die meisten Berichte betrafen Patientinnen im Alter von 18-35 Jahren (66 %). Dies deutet nicht auf

eine erhöhte Inzidenz in dieser Altersgruppe hin, sondern nur auf eine erhöhte Berichtzahl in dieser

Altersgruppe, da die Patientenexposition nicht in Altersgruppen eingeteilt angegeben wurde.

Begleitmedikationen

In 879 (90,8 %) von 968 TE-Fällen war CPA/EE (2 mg/0,035 mg) das einzige unter Verdacht stehende

Arzneimittel. Zur Verstärkung der antiandrogenen Wirkung wird CPA/EE (2 mg/0,035 mg) oft in

Kombination mit Cyproteron 10 mg (CPA 10 mg) in unterschiedlichen Tagesdosen angewendet. Daher

umfassen die abgerufenen Fälle, in denen aus weltweiten Quellen thromboembolische Nebenwirkungen

berichtet werden, auch Fälle, die im Zusammenhang mit der kombinierten Anwendung von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) und CPA 10 mg auftreten [n=48 (5 %) Fälle insgesamt]. Wie aus der Etikettierung

von CPA 10 mg hervorgeht, hat die Kombinationstherapie mit CPA/EE und CPA 10 mg ein

unterschiedliches Sicherheitsprofil.

Darüber hinaus ist die gleichzeitige Anwendung eines anderen hormonellen Kontrazeptivums, das als

weiteres unter Verdacht stehendes Arzneimittel angeführt wurde, in 21 (2,2 %) der eingegangenen TE-

Fälle dokumentiert; 20 Patientinnen erhielten gleichzeitig verschiedene KOK und in einem Fall wurde

die gleichzeitige Anwendung eines intrauterinen Systems (IUS) (Levonorgestrel freisetzendes

intrauterines System) berichtet.

Ferner wurden mit unter Verdacht stehende Arzneimittel wie Citalopram, Thalidomid, Olanzapin,

antineoplastische Mittel, Natalizumab, Methylprednisolonnatriumsuccinat, Antibiotika oder Isotretinoin

bei 20 Patientinnen (2,1 %) berichtet.

Nicht tödliche Fälle

In 892 (92,1 %) von 968 Fällen wurden nicht tödliche TE im Zusammenhang mit der Anwendung von

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) berichtet, von denen 760 medizinisch bestätigt waren. Somit beträgt die

Zahl der weltweiten Spontanberichte über nicht tödliche TE im Zusammenhang mit CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) 1,2 Berichte pro 100 000 Frauenjahre.

Tödliche Fälle

Insgesamt wird in 76 (7,9 %) von 968 UAW-Meldungen, in denen TE-Ereignisse angeführt werden, ein

tödlicher Ausgang beschrieben. Von diesen sind 66 medizinisch bestätigt und bei 10 handelt es sich um

nicht medizinisch bestätigte Verbraucherberichte.

Somit beträgt die Zahl der weltweiten Spontanberichte über tödliche TE im Zusammenhang mit CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) 0,10 Berichte pro 100 000 Frauenjahre. Von diesen 76 Berichten bezogen sich

67 (88,2 %) auf Lungenembolie mit oder ohne Angabe von TVT oder unspezifischen Thrombosen, 8

(10,5 %) auf zerebrale Ereignisse und 1 (1,3 %) auf das Auftreten von Dyspnoe, disseminierter

intravasaler Gerinnung und Durchblutungsstörungen im Zusammenhang mit Multiorganversagen,

akutem Leberversagen, hepatischem Koma, Knochenmarkversagen, Pilzsepsis, Pneumonie und

hämatophagische Histiozytose bei einer Patientin mit Alkoholabusus, akuter myeloischer Leukämie,

30

Polychemotherapie und Antibiotika-Behandlung. Es gab keine Fälle, in denen ATE mit tödlichem

Ausgang berichtet wurden.

Arterielle thrombotische Ereignisse

In insgesamt 52 (5,4 %) von 968 abgerufenen Fällen wurden eine oder mehrere ATE im

Zusammenhang mit der Anwendung von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) berichtet.

Somit beträgt die Zahl der UAW-Meldungen im Zusammenhang mit CPA/EE (2 mg/0,035 mg) 0,07

Berichte pro 100 000 Frauenjahre. Der Schätzwert basiert auf der errechneten Patientenexposition von

75 417 345 Frauenjahren und 52 Berichten über arterielle embolische und thrombotische Ereignisse

weltweit.

Es gab keine Fälle, in denen ATE mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.

Venöse thromboembolische Ereignisse

In insgesamt 789 (81,5%) von 968 abgerufenen Fällen wurden eine oder mehrere VTE im

Zusammenhang mit der Anwendung von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) berichtet.

Somit beträgt die Zahl der UAW-Meldungen im Zusammenhang mit CPA/EE (2 mg/0,035 mg) 1,05

Berichte pro 100 000 Frauenjahre. Der Schätzwert basiert auf der errechneten Patientenexposition von

75 417 345 Frauenjahren und 789 Berichten über venöse embolische und thrombotische Ereignisse

weltweit.

Nach dem Stichtag (30. Januar 2013) eingegangene Informationen

Nach dem durch die Einleitung des Befassungsverfahrens erweckten Medieninteresse wurde eine Reihe

von entsprechenden Berichten eingereicht. Neben den 968 TE-Fällen, die in der Hauptanalyse

dargelegt sind, gingen beim Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen aus weltweiten

Quellen Berichte über insgesamt 175 Fälle [alle schwerwiegende, 38,3 % (n=67 insgesamt)

medizinisch bestätigte Fälle und 61,7 % (n=108 insgesamt) nicht medizinisch bestätigte Fälle] ein, in

denen thrombotische bzw. thromboembolische Ereignisse (TE) ungeachtet ihrer Art (arteriell, venös

oder unspezifisch) angeführt wurden, die bei weiblichen Patienten im Zusammenhang mit CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) aufgetreten waren. Bei 15 dieser 175 Fälle wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (4

medizinisch bestätigte Berichte und 11 nicht medizinisch bestätigte Verbraucherberichte).

Die aktualisierte Gesamtzahl der Fälle im Zeitraum bis zum 6. März 2013 beläuft sich auf 1 143

Berichte mit TE.

Die Gesamtzahl der weltweiten Spontanberichte über alle Fälle, in denen im Zusammenhang mit

CPA/EE ein TE-Ereignis gemeldet wurde, wurde am Datenstichtag 06. März 2013 auf 1,5 pro 100 000

Frauenjahre geschätzt; die Zahl der Berichte über nicht tödliche TE auf 1,4 pro 100 000 Frauenjahre

und die Zahl der Berichte über tödliche TE auf 0,1 pro 100 000 Frauenjahre [91 tödliche Fälle (8 %)

von insgesamt 1 143 Fällen).

Abschließend lässt sich sagen, dass thromboembolische Ereignisse bekannte unerwünschte

Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Estrogen-Gestagen enthaltenden Präparaten sind. Ein

erhöhtes Risiko für thrombotische bzw. thromboembolische Ereignisse (die in 1-2 % der Fälle tödlich

sein können) ist im Stammdatenblatt des Unternehmens (Core company data sheet, CCDS) für CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) angeführt.

Darüber hinaus wurde vom PRAC empfohlen, im Abschnitt über Durchblutungsstörungen Informationen

bezüglich einer Umstellung oder eines Neubeginns der Behandlung mit aufzunehmen. Konkret ist das

zusätzliche Risiko für VTE am höchsten im ersten Jahr der Einnahme von CPA/EE (2 mg/0,035 mg),

31

oder wenn eine Frau die Behandlung nach einer mindestens einmonatigen Pillenpause neu beginnt oder

umstellt.

b. Zulassungsüberschreitende Anwendung

Die zulassungsüberschreitende Anwendung war gemäß den Anwendungsgebieten von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) definiert, da sich die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

(SmPC) enthaltenen Angaben zu den Anwendungsgebieten in den einzelnen Ländern auf der Grundlage

der nationalen Reaktionen der Gesundheitsbehörden auf die im Jahr 2002 durchgeführte Prüfung des

Arzneimittels durch die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP)

der EMA voneinander unterscheiden.

Die zulassungsüberschreitende Anwendung würde in erster Linie der Verschreibung von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) als Kontrazeptivum für Patientinnen entsprechen, die keine Akne-Behandlung

benötigen. Es wurden Daten aus mehreren Datenbanken herangezogen.

Die IMS-Verschreibungsdaten haben einen begrenzten Wert, da sie keine Kategorie für „Kontrazeption

ohne Vorliegen von Akne” umfassen. Darüber hinaus liefern die Daten keine systematischen

Informationen über die Krankengeschichte der Patientinnen (z. B. anamnestisch bekannte Akne oder

hyperandrogenetische Symptome) und die klinischen Befunde, da die Ärzte dazu neigten, nur die

erforderlichen Mindestangaben für IMS einzutragen. Diese fehlenden Informationen wären grundlegend

für die Bewertung der tatsächlichen Motive, aus denen die verschreibenden Ärzte ein bestimmtes

Arzneimittel gegenüber einem anderen vorziehen.

Die Promotionsdaten von Cegedim zeigen, dass 32 % der Anwendungen ausschließlich zur

Kontrazeption erfolgen, während die Längsschnittdaten zeigen, dass 3,4 % der Anwendungen

ausschließlich zur Kontrazeption erfolgen. Die Paneldaten von Pharmalink für Deutschland zeigen eine

Anwendung zur Kontrazeption zu einem Anteil von 53 %, die zu 75 % aufgrund von Akne und zu 25 %

aus anderen Gründen verschrieben wird.

Es ist anzumerken, dass das von den Angehörigen der Gesundheitsberufe als Indikation genannte

polyzystische Ovarialsyndrom die Anwendung von CPA/EE für die Behandlung von androgenbedingten

Symptomen des PCOS, wie etwa Akne oder Hirsutismus, widerspiegelt.

Die IMS-Verschreibungsdaten für Frankreich (Prüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch die ANSM,

5. Februar 2013) deuten darauf hin, dass CPA/EE (2 mg/0,035 mg) enthaltende Arzneimittel zur

Kontrazeption verschrieben werden.

Dies ist bei 54 % von 60 % der von Allgemeinmedizinern ausgestellten Rezepte (d. h. bei 32,4 % aller

Verschreibungen) und bei 75 % von 36 % der von Gynäkologen ausgestellten Rezepte (bei 27,8 %

aller Verschreibungen) der Fall, was bedeutet, dass rund 60 % aller Verschreibungen von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) in Frankreich die Kontrazeption betreffen und unter Berücksichtigung der Tatsache,

dass in Frankreich das zugelassene Anwendungsgebiet ausschließlich Akne ist, eine

zulassungsüberschreitende Anwendung darstellen würden.

Zwei große laufende Überwachungsstudien nach der Zulassung (INAS-OC und INAS-SCORE) liefern

Zufallsdaten zur Anwendung von CPA/EE. In diesen Studien wird die Sicherheit der kombinierten

oralen Kontrazeptiva YAZ (3 mg Drospirenon/0,020 mg Ethinylestradiol) beziehungsweise Qlaira

(Dienogest/Estradiolvalerat, Step-down-Dosisregime) untersucht. CPA/EE enthaltende

Hormonpräparate wurden in den Vergleichsarmen dieser Studien angewendet.

Diese Studien liefern einige Informationen zur Anwendung von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) als

Kontrazeptivum.

32

In der Studie INAS-OC erfolgte die Anwendung zu 28,1 % zur Kontrazeption, was bei einer Gesamtzahl

von 1 672 Anwenderinnen CPA enthaltender Präparate in der Studie einem Anteil von 7,5 % an der

gesamten Studienpopulation entspricht. In dieser Studie berichteten etwa 60 % der Frauen, denen ein

CPA enthaltendes Präparat verschrieben worden war, in dem zu Beginn der Studie ausgeteilten

Fragebogen konkret, dass ihnen CPA/EE (2 mg/0,035 mg) aufgrund von Akne und/oder PCOS

verschrieben wurde.

In der Studie INAS-SCORE erfolgte die Anwendung zu 20,2% zur Kontrazeption, was bei einer

Gesamtzahl von 1 094 Anwenderinnen CPA enthaltender Präparate in der Studie einem Anteil von

5,5 % an der gesamten Studienpopulation entspricht.

Daten aus diesen zwei Studien deuten darauf hin, dass selbst in den Fällen, in denen die Kontrazeption

nahezu sicher den vorrangigen Grund für den Arztbesuch darstellt, 63 % der Verschreibungen von

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) durch die Patientinnen selbst mit Akne und/oder anderen

hyperandrogenetischen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht werden könnten.

Es ist offensichtlich, dass bei den derzeit in der EU genehmigten Anwendungsgebieten eine

zulassungsüberschreitende Anwendung zu beobachten ist. Gemäß den von 16 europäischen Ländern

gelieferten IMS-Daten von 2012 schwankt der prozentuale Anteil der Verschreibungen von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) aufgrund von Akne zwischen 0 bis 54 %, bei einem Medianwert von 9 %. Der PRAC

prüfte alle vorerwähnten Daten zu CPA/EE (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln und empfahl

eine Klarstellung im Hinblick auf das Anwendungsgebiet der Arzneimittel.

Schlussfolgerungen im Hinblick auf die Sicherheit

Abschließend prüfte der PRAC alle derzeit verfügbaren Sicherheitsdaten zu CPA/EE (2 mg/0,035 mg)

enthaltenden Arzneimitteln und empfahl, dass diese Arzneimittel für Patientinnen mit anamnestisch

bekannter oder erblich bedingter Prädisposition für venöse Thrombosen kontraindiziert sein sollten.

Darüber hinaus hob der PRAC hervor, dass diese Arzneimittel nicht in Kombination mit anderen

hormonellen Kontrazeptiva verabreicht werden dürfen und dass die Notwendigkeit der Fortsetzung der

Behandlung unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Zeit bis zum Abklingen der Symptome

mindestens drei Monate beträgt, regelmäßig beurteilt werden muss.

Klinische Wirksamkeit

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) enthaltende Arzneimittel haben antiandrogenetische Wirkungen. Die

Wirkungen auf Hirsutismus und Seborrhö wurden hauptsächlich im Zusammenhang mit Behandlungen

von Akne und/oder dem polyzystischen Ovarialsysndrom (POCS) untersucht.

Im Hinblick auf Frauen mit androgenbedingten sensiblen Hautzuständen wurde die Wirksamkeit bei

moderater und schwerer Akne mit/ohne Seborrhö und/oder Hirsutismus in über 30 gesponserten und

nicht gesponserten Studien, einschließlich Vergleichsstudien, unkontrollierter Studien und Pilotstudien,

untersucht. Der bis zum Abklingen der Symptome benötigte Zeitraum beträgt mindestens drei Monate,

wobei die Wirkungen bei längeren Behandlungszeiträumen ausgeprägter sind.

a. Behandlung von Hirsutismus

Im Hinblick auf die Behandlung von ausschließlich Hirsutismus (überwiegend bei PCOS-Patientinnen)

wurde die Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Behandlungen in 13 Studien aufgezeigt. Eine kürzlich

veröffentlichte Studie, in der CPA/EE (2 mg/0,035 mg), Drospirenon/EE und Desogestrel/EE

miteinander verglichen wurden, zeigte, dass diese Arzneimittel nach 6 Monaten die gleiche Wirkung

aufwiesen, CPA/EE (2 mg/0,035 mg) jedoch nach 12 Monaten die stärkste antiandrogene Wirkung

aufwies, gefolgt von Drospirenon/EE und Desogestrel/EE als schwächstes Präparat. Dies war

33

angesichts der unterschiedlichen antiandrogenen Eigenschaften von Cyproteron, Drospirenon und

Desogestrel zu erwarten. Cyproteron hat die stärkste antiandrogene Wirkung.

Neun klinische Studien eigneten sich zum Einschluss in die Übersichtsarbeit von Cochrane zur

Behandlung von Hirsutismus. Nur in einer Studie wurde die Wirksamkeit von CPA/EE (2 mg/0,035 mg)

im Vergleich zu Placebo bewertet. In dieser Studie zeigte sich eine signifikante subjektive Besserung

im Hinblick auf Hirsutismus, jedoch wurde keine objektive Bewertung durchgeführt.

Im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen waren im Hinblick auf Hirsutismus keine klinischen

Unterschiede zwischen CPA/EE (2 mg/0,035 mg) und anderen Arzneimitteln (Spironolacton, Finasterid,

GnRH-Analoga, Ketoconazol) festzustellen. Der einzige Unterschied im klinischen Ergebnis war ein

signifikant verbesserter Score nach Ferriman und Gallwey (FG-Score), der sich nach 12 Monaten beim

Vergleich von Cyproteronacetat und Flutamid zeigte.

b. Seborrhö

Seborrhö wurde hauptsächlich im Zusammenhang mit Akne bewertet. Die Wirkung von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) auf seborrhoische Symptome, wie fettige Haut und fettiges Haar, setzt nach 3-4

Behandlungszyklen ein, wobei nach längerer Behandlung deutlichere Ergebnisse erzielt werden. Ähnlich

wie bei der Behandlung von Akne schwanken die Prozentzahlen der Besserung je nach Studie und

hängen von den zur Bewertung der Wirkungen angewendeten Methoden ab.

c. Alopecia androgenetica

Die Daten zur Wirksamkeit von CPA/EE bei Alopecia androgenetica sind mit Ausnahme der Daten zum

Wirkmechanismus auf eine weniger umfangreiche Studie (DeCecco L et al., 1987) begrenzt, in der

einige begrenzte günstige Wirkungen festgestellt wurden.

d. Akne ohne androgenetische Merkmale

Im Hinblick auf Akne ohne androgenetische Merkmale wurde in einer Studie CPA/EE mit einem

systemischen Tetracyclin-Antibiotikum verglichen und eine ähnliche Wirksamkeit aufgezeigt (Greenwood

R et al., 1985). Zwei Studien (A18566, 2004, Palombo-Kinne E et al., 2009), in denen CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) mit Dienogest enthaltenden kombinierten oralen Kontrazeptiva und mit Norgestimat

enthaltenden kombinierten oralen Kontrazeptiva verglichen wurde, zeigten ebenfalls eine ähnliche

Wirksamkeit.

In zwei Studien wurde CPA/EE (2 mg/0,035 mg) mit Levonorgestrel/EE (LNG/EE) verglichen. Die

Ergebnisse deuteten darauf hin, dass CPA/EE (2 mg/0,035 mg) im Hinblick auf die Wirksamkeit nach

einer sechsmonatigen Behandlung LNG/EE gegenüber überlegen und statistisch signifikant besser war.

In der jüngsten Übersichtsarbeit von Cochrane (Arowojolu, AO. et al., 2012), in der die Wirksamkeit

von kombinierten oralen Kontrazeptiva bei Akne bewertet wird, wird im Hinblick auf die Unterschiede

beim Vergleich der Wirksamkeit berichtet, dass die Daten zu begrenzt für einen schlüssigen Vergleich

wären. Allerdings schlossen die Autoren auf der Grundlage der besten verfügbaren Evidenz, dass die

Behandlung mit Cyproteronacetat Akne besser linderte als eine Behandlung mit Levonorgestrel, eine

Behandlung mit Cyproteronacetat bei Akne zu besseren Ergebnissen führte als eine Behandlung mit

Desogestrel, die Studienergebnisse jedoch widersprüchlich wären, und abschließend, dass eine

Behandlung mit Drospirenon wirksamer als eine Behandlung mit Norgestimat oder Nomegestrolacetat

aber nicht so wirksam wie eine Behandlung mit Cyproteronacetat erschien.

34

e. Kontrazeptive Wirkung

Die kontrazeptive Wirkung von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) wurde zum Zeitpunkt der Zulassung in

mehreren Studien untersucht. Der Pearl-Gesamtindex von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) betrug in einer

großen klinischen Prüfung 0,12, bei einem oberen Grenzwert für das 95%-Konfidenzintervall von 0,44.

Die Berechnungen erfüllten die Präzisionsanforderungen der Leitlinie zur klinischen Untersuchung von

kontrazeptiven Stereoiden bei Frauen2.

Tabelle 1 Pearl-Index auf der Grundlage von Daten aus klinischen Prüfungen (Studie 8186, Aydinlik et al., 1990) zu CPA/EE (2 mg/0,035 mg)

Versagen der Methode

Insgesamt

Anzahl der Zyklen 20 746* 21 196 Anzahl der Schwangerschaften 0 2 Pearl- Index 0 0,1226647 zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall

0; 0,2311345 0,01485552; 0,4430523

*berechnet als Gesamtzahl der Zyklen, n=21 196, minus der Anzahl der Zyklen, n=450, in denen die Einnahme versäumt wurde.

Darüber hinaus wurde die kontrazeptive Wirkung von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) in einer europäischen

aktiven Überwachungsstudie (EURAS-Studie) untersucht. Der Vergleich der Pearl-Indizes in der

EURAS-Studie zeigte für CPA/EE (2 mg/0,035 mg) einen Pearl-Index von 0,37 (95%-KI 0,19-0,65)

auf, der mit dem vergleichbar ist, der sich für zugelassene kombinierte Kontrazeptiva ergab (zwischen

0,48 und 0,63 schwankend).

Schlussfolgerungen im Hinblick auf die Wirksamkeit

Der PRAC prüfte alle kumulativen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten, die zu den

Anwendungsgebieten Akne und Seborrhö sowie Hirsutismus und Alopezie eingereicht wurden. Er nahm

zudem die Daten zur Kenntnis, die zur hormonellen kontrazeptiven Wirkung von CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln verfügbar waren. Der PRAC vertritt die Auffassung, dass

der Nutzen von CPA/EE (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln weiterhin die Risiken bei der

Behandlung von moderater bis schwerer Akne im Zusammenhang mit Androgensensitivität (mit oder

ohne Seborrhö) und/oder Hirsutismus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter überwiegt. Zur

Behandlung von Akne sollten die Arzneimittel nur dann angewendet werden, wenn zuvor eine topische

Behandlung oder systematische Behandlungen mit Antibiotika fehlgeschlagen haben. Im Hinblick auf

Alopezie schloss der PRAC angesichts der äußerst begrenzten Wirksamkeitsdaten, dass das Nutzen-

Risiko-Verhältnis nicht günstig ist und diese Arzneimittel nicht mehr für dieses Anwendungsgebiet

angezeigt sein sollten.

Maßnahmen zur Risikominimierung

Als Teil der Maßnahmen zur Risikominimierung verabschiedete der PRAC unter Berücksichtigung aller

Daten ein aktualisiertes Anwendungsgebiet und stellte klar, für welche Erkrankungen diese Arzneimittel

angezeigt sind.

2 Leitlinie zur klinischen Untersuchung von kontrazeptiven Stereoiden bei Frauen. EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1., (2005)

35

In Anbetracht der Risiken für VTE und ATE war der PRAC der Ansicht, dass sichergestellt werden

müsste, dass alle relevanten Informationen zur sicheren Anwendung dieser Arzneimittel bei allen

zugelassenen Arzneimitteln angeführt werden, und einigte sich auf den Wortlaut aller relevanten

Abschnitte, die sich mit dem Risiko für VTE/ATE befassen.

Der PRAC befürwortete eine Mitteilung an die Angehörigen der Gesundheitsberufe (Direct Healthcare

Professional Communication, DHPC), um das Ergebnis der vorliegenden Prüfung bekannt zu geben und

die Angehörigen der Gesundheitsberufe über die aktualisierte Indikation zu informieren und verstärkt

auf das Risiko für thromboembolische Ereignisse hinzuweisen.

Der PRAC kam zudem überein, dass ein Risikomanagementplan vorgelegt werden muss, da für diese

Arzneimittel kein EU-Risikomanagementplan vorliegt.

Darüber hinaus bat der PRAC, zusammen mit dem Risikomanagementplan ein Studienprotokoll für eine

Studie zur Arzneimittelanwendung vorzulegen, um die Verschreibungspraktiken bei diesen Arzneimitteln

im Rahmen der typischen klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen verschreibender Ärzte

besser zu charakterisieren und die Hauptgründe für die Verschreibung zu bewerten.

Ferner bat der PRAC, zusammen mit dem Risikomanagementplan ein Protokoll für eine

Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (post-authorisation safety study, PASS) vorzulegen, um

die Wirksamkeit der Maßnahmen zur Risikominimierung zu bewerten.

Abschließend bat der PRAC, zusammen mit dem Risikomanagementplan Informationsmaterial für Ärzte

bezüglich des Risikos für VTE und ATE sowie für Patienten bezüglich der Kenntnis von VTE- und ATE-

Symptomen einzureichen. Dies war zudem einer der Hauptpunkte der Sitzung der Expertengruppe, der

dem PRAC empfohlen wurde.

Nutzen-Risiko-Verhältnis

Der PRAC gelangte zu der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln günstig ist, da der

Nutzen weiterhin die Risiken bei der Behandlung von moderater bis schwerer Akne im Zusammenhang

mit Androgensensitivität (mit oder ohne Seborrhö) und/oder Hirsutismus bei Frauen im

fortpflanzungsfähigen Alter überwiegt. Zur Behandlung von Akne sollten die Arzneimittel nur dann

angewendet werden, wenn zuvor eine topische Behandlung oder systematische Behandlungen mit

Antibiotika fehlgeschlagen haben. Darüber hinaus hob der PRAC hervor, dass diese Arzneimittel

hormonelle kontrazeptive Wirkungen haben und deshalb die gleichzeitige Anwendung mit anderen

hormonellen Kontrazeptiva kontraindiziert ist. Der PRAC kam zudem über andere Änderungen an den

Produktinformationen, zusätzliche Pharmakovigilanzmaßnahmen und Maßnahmen zur

Risikominimierung überein, um das Risiko für thromboembolische Ereignisse anzugehen. Im Hinblick auf

Alopezie schloss der PRAC angesichts der insgesamt verfügbaren Sicherheitsdaten, insbesondere im

Hinblick auf das Risiko für schwere thromboembolische Ereignisse, sowie der äußerst begrenzten

Wirksamkeitsdaten, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht günstig ist und diese Arzneimittel nicht

mehr für dieses Anwendungsgebiet angezeigt sein sollten.

Übergreifende Schlussfolgerungen und Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen

Nach Prüfung der im angehängten Beurteilungsbericht der Befassung dargelegten Angelegenheit

empfahl der PRAC, dass

a. die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung mitsamt der anschließenden Bewertung der Ergebnisse dieser Studie finanzieren sollten;

36

b. die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen Maßnahmen zur Risikominimierung einführen sollten;

c. die Genehmigungen für das Inverkehrbringen geändert werden sollten.

Der PRAC war der Auffassung, dass eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal (Direct

Healthcare Professional Communication, DHPC) erforderlich wäre, um das Ergebnis der vorliegenden

Überprüfung bekannt zu geben.

Der PRAC empfahl zudem, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb von 3

Monaten nach dem Beschluss über dieses Verfahren einen vollständigen Risikomanagementplan

vorlegen sollte. Als Teil des Risikomanagementplans sollte das Protokoll einer Studie zur

Arzneimittelanwendung vorgelegt werden, um die Verschreibungspraktiken bei diesen Arzneimitteln im

Rahmen der typischen klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen verschreibender Ärzte besser

zu charakterisieren und die Hauptgründe für die Verschreibung zu bewerten.

Der PRAC gelangte zu der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln bei der Behandlung von

moderater bis schwerer Akne im Zusammenhang mit Androgensensitivität (mit oder ohne Seborrhö)

und/oder Hirsutismus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter weiterhin positiv ist, vorbehaltlich der

vereinbarten Einschränkungen, Warnhinweise, sonstigen Änderungen der Produktinformationen,

zusätzlichen Pharmakovigilanzmaßnahmen und zusätzlichen Maßnahmen zur Risikominimierung.

Begründung der Empfehlung des PRAC

In Erwägung nachstehender Gründe:

Der PRAC nahm das Verfahren gemäß Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG für Cyproteronacetat/

Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltende Arzneimittel zur Kenntnis.

Der PRAC prüfte alle verfügbaren Daten aus klinischen und pharmakoepidemiologischen Studien

und der veröffentlichten Literatur, Erkenntnisse nach der Markteinführung im Hinblick auf die

Sicherheit von Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln sowie

die Anträge der Stakeholder insbesondere im Hinblick auf die thromboembolischen Ereignisse.

Der PRAC bestätigte das bekannte Risiko für Thromboembolien von

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln und empfahl eine

eindeutige Beschreibung sowohl der Symptome von thromboembolischen Ereignissen als auch der

Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse.

Der PRAC prüfte zudem alle kumulativen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten, die zu den

Anwendungsgebieten Akne und Seborrhö sowie Hirsutismus und Alopezie eingereicht wurden.

Der PRAC nahm darüber hinaus die zur hormonellen kontrazeptiven Wirkung von

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) verfügbaren Daten zur Kenntnis.

Der PRAC vertritt die Auffassung, dass der Nutzen von Cyproteronacetat/Ethinylestradiol

(2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimitteln weiterhin die Risiken bei der Behandlung von

moderater bis schwerer Akne im Zusammenhang mit Androgensensitivität (mit oder ohne

Seborrhö) und/oder Hirsutismus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter überwiegt. Zur

Behandlung von Akne sollten die Arzneimittel nur dann angewendet werden, wenn zuvor eine

topische Behandlung oder systematische Behandlungen mit Antibiotika fehlgeschlagen haben.

Der PRAC war zudem der Ansicht, dass angesichts der derzeit verfügbaren Sicherheitsdaten zur

Aufrechterhaltung eines günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses in den vorerwähnten

Anwendungsgebieten Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) enthaltende Arzneimittel

37

bei Patienten mit anamnestisch bekannter oder erblich bedingter Prädisposition für venöse

Thrombosen kontraindiziert sein sollten. Der PRAC betonte darüber hinaus, dass diese Arzneimittel

nicht zusammen mit anderen hormonellen Kontrazeptiva verabreicht werden dürfen. Der PRAC

empfahl auch zusätzliche Änderungen an den Produktinformationen, darunter die Einfügung der

Angabe, dass die Notwendigkeit der Fortsetzung der Behandlung unter Berücksichtigung der

Tatsache, dass die Zeit bis zum Abklingen der Symptome mindestens drei Monate beträgt,

regelmäßig beurteilt werden muss.

Der PRAC gelangte zudem zu dem Schluss, dass weitere Maßnahmen zur Risikominimierung, wie

etwa Informationen an Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe, erforderlich wären. Es

wurde auch eine Studie zur Arzneimittelanwendung in Erwägung gezogen, um die

Verschreibungspraktiken bei diesen Arzneimitteln im Rahmen der typischen klinischen Anwendung

in repräsentativen Gruppen verschreibender Ärzte zu charakterisieren. Darüber hinaus verlangte der

PRAC die Durchführung einer Studie zur Unbedenklichkeit nach der Markteinführung zur Bewertung

der Wirksamkeit der Maßnahmen zur Risikominimierung.

Im Hinblick auf Alopezie schloss der PRAC angesichts der insgesamt verfügbaren Sicherheitsdaten,

insbesondere im Hinblick auf das Risiko für schwere thromboembolische Ereignisse, sowie der

äußerst begrenzten Wirksamkeitsdaten und gemäß Artikel 116 der Richtlinie 2001/83/EG, dass das

Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht günstig ist und diese Arzneimittel nicht mehr für dieses

Anwendungsgebiet angezeigt sein sollten –

Gemäß Artikel 107j (3) der Richtlinie 2001/83/EG empfahl der PRAC mehrheitlich, dass

a. die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen eine Studie zur Sicherheit nach der

Markteinführung mitsamt der anschließenden Bewertung der Ergebnisse dieser Studie sowie

eine Studie zur Arzneimittelanwendung finanzieren sollten (siehe Anhang IV – Bedingungen für

die Genehmigungen für das Inverkehrbringen);

b. die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen Maßnahmen zur Risikominimierung

einführen sollten;

c. die Genehmigungen für das Inverkehrbringen der Cyproteronacetat/Ethinylestradiol

(2 mg/0,035 mg) enthaltenden Arzneimittel (siehe Anhang I) geändert werden sollten (im

Einklang mit den in Anhang III dargelegten Änderungen an den Produktinformationen).

Standpunkt der CMDh

Nach Prüfung der am 16. Mai 2013 gemäß Artikel 107k Unterabsatz 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG

ausgesprochenen Empfehlung des PRAC gelangte die CMDh hinsichtlich der Änderung der Bedingungen

der Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg)

enthaltenden Arzneimitteln zu einem Standpunkt. Die relevanten Abschnitte der Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage sind in Anhang III dargestellt und unterliegen

den in Anhang IV dargelegten Auflagen.

38

Anhang III

Änderungen an den relevanten Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage

39

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

40

Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete [Die aktuell zugelassenen Indikationen sollen gestrichen und durch das folgende ersetzt werden:] Behandlung mäßig schwerer bis schwerer Akne aufgrund von Androgenempfindlichkeit (mit oder ohne Seborrhö) und/oder Hirsutismus bei Frauen im gebärfähigen Alter. <Produktname> sollte erst nach dem Versagen einer topischen Therapie oder systemischer Antibiotikabehandlungen zur Aknetherapie angewendet werden. Da es sich bei < Produktname> gleichzeitig um ein hormonales Kontrazeptivum handelt, darf es nicht in Kombination mit anderen hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung [Der folgende Text soll in diesen Abschnitt eingefügt werden:] […] Dauer der Anwendung Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob weiterhin ein Bedarf für die Behandlung besteht. […]

Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen [Die folgenden Gegenanzeigen sollen in diesen Abschnitt eingefügt werden:] […] Gleichzeitige Anwendung eines anderen hormonalen Kontrazeptivums (siehe Abschnitt 4.1) Bestehende oder vorausgegangene Venenthrombose (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) Bestehende oder vorausgegangene Arterienthrombose (z. B. Myokardinfarkt) oder vorausgehende

Erkrankungen (z. B. Angina pectoris und transitorische ischämische Attacke). Bestehender oder vorausgegangener zerebrovaskulärer Insult Vorhandensein schwerer oder mehrerer Risikofaktoren für eine Venen- oder Arterienthrombose

(siehe Abschnitt 4.4) wie z. B.: o Diabetes mellitus mit Gefäßsymptomen o Schwere Hypertonie o Schwere Dyslipoproteinämie

Vererbte oder erworbene Prädisposition für eine Venen- oder Arterienthrombose wie z. B. Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (APC-Resistenz), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans)

[…] Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung [Der folgende Text soll in diesen Abschnitt eingefügt werden:] <Produktname> besteht aus dem Gestagen Cyproteronacetat und dem Östrogen Ethinylestradiol und wird über 21 Tage eines monatlichen Zyklus verabreicht. Es hat eine ähnliche Zusammensetzung wie ein kombiniertes orales Kontrazeptivum (KOK). Dauer der Anwendung Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob weiterhin ein Bedarf für die Behandlung besteht (siehe Abschnitt 4.2).

41

[…] Liegt eine der nachstehend erwähnten Erkrankungen/Risikofaktoren vor, sollte der Nutzen der Anwendung von <Produktname> gegen die möglichen Risiken für die Frau abgewogen und mit dieser diskutiert werden, bevor sie sich dazu entschließt, <Produktname> anzuwenden. Bei einer Verschlimmerung/Exazerbation oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren sollte die Frau sich an Ihren Arzt wenden. Der Arzt sollte dann entscheiden, ob die Anwendung von <Produktname> beendet werden sollte. […] Kreislauferkrankungen Die Anwendung von <Produktname> birgt im Vergleich zur Nichtanwendung ein erhöhtes Risiko

für venöse Thromboembolien (VTE). Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung von <Produktname> durch eine Frau oder bei der erneuten Aufnahme oder einem Wechsel nach einer mindestens einen Monat langen pillenfreien Zeit am größten. Eine venöse Thromboembolie kann in 1-2 % der Fälle tödlich verlaufen.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz von VTE bei Anwenderinnen von <Produktname> 1,5- bis 2-mal so groß ist wie bei Anwenderinnen von Levonorgestrel-haltigen kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) und möglicherweise ähnlich dem Risiko für Desogestrel-/Gestoden-/Drospirenon-haltige KOK.

Die Anwendergruppe von <Produktname> umfasst wahrscheinlich Patientinnen, die ein angeborenes erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, wie z. B. aufgrund des polzystischen Ovarialsyndroms.

Epidemiologische Studien haben die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva außerdem mit einem erhöhten Risiko für eine arterielle (Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke) Thromboembolie in Verbindung gebracht.

In sehr seltenen Fällen wurde bei Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva vom Auftreten einer Thrombose in anderen Blutgefäßen, z. B. Arterien und Venen der Leber, des Mesenteriums, der Niere, des Gehirns oder der Netzhaut berichtet.

Als Symptome einer Venen- oder Arterienthrombose oder eines zerebrovaskulären Insults können die folgenden auftreten: ungewöhnliche unilaterale Beinschmerzen und/oder -schwellung; plötzliche starke Brustschmerzen, unabhängig davon, ob diese in den linken Arm ausstrahlen; plötzliche Atemnot; plötzlich einsetzender Husten; jegliche ungewöhnlichen, schweren, länger anhaltenden Kopfschmerzen; plötzlicher teilweiser oder vollständiger Verlust des Sehvermögens; Doppeltsehen; schleppende Sprache oder Aphasie; Vertigo; Kollaps mit oder ohne fokalem Anfall; Schwäche oder sehr deutliches Taubheitsgefühl, die/das plötzlich eine Seite oder einen Teil des Körpers befällt; motorische Störungen; „akutes“ Abdomen

Das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse steigt mit: - zunehmendem Alter; - Rauchen (mit zunehmendem Tabakkonsum und Alter steigt das Risiko weiter an,

insbesondere bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind. Frauen, die älter als 35 Jahre sind, sollte dringend geraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie <Produktname> anwenden wollen);

- positiver Familienanamnese (d. h. eine venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren). Wenn eine vererbte Prädisposition vermutet wird, sollte die Frau zur Beratung an einen Facharzt überwiesen werden, bevor Sie eine Entscheidung in Bezug auf die Anwendung eines hormonalen Kontrazeptivums trifft;

- längerer Bettlägerigkeit, einer großen Operation, einer Beinoperation oder einem schweren Trauma. In diesen Situationen wird empfohlen, die Anwendung zu beenden (bei einer elektiven Operation mindestens vier Wochen im Voraus) und erst zwei Wochen nach der vollständigen Rückerlangung der Beweglichkeit wieder aufzunehmen. Wenn die Anwendung von <Produktname> nicht im Voraus abgesetzt wurde, ist eine Therapie mit einem Antithrombotikum in Erwägung zu ziehen.

- Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2).

42

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen zerebrovaskulären Insult steigt mit: - zunehmendem Alter; - Rauchen (mit zunehmendem Tabakkonsum und Alter steigt das Risiko weiter an,

insbesondere bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind. Frauen, die älter als 35 Jahre sind, sollte dringend geraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie <Produktname> anwenden wollen);

- Dyslipoproteinämie; - Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2); - Hypertonie; - Migräne; - Herzklappenerkrankung; - Vorhofflimmern; - positiver Familienanamnese (Arterienthrombose bei einem Geschwister oder Elternteil in

relativ jungen Jahren). Wenn eine vererbte Prädisposition vermutet wird, sollte die Frau zur Beratung an einen Facharzt überwiesen werden, bevor Sie eine Entscheidung in Bezug auf die Anwendung eines hormonalen Kontrazeptivums trifft;

Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Kreislaufereignissen verbunden wurden, einschließlich Diabetes mellitus, systemischem Lupus erythematodes, hämolytisch-urämischem Syndrom, chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellanämie.

Das erhöhte Risiko für eine Thromboembolie im Wochenbett ist zu berücksichtigen (Informationen zu „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades einer Migräne während der Anwendung von <Produktname> (die möglicherweise Vorbote für ein zerebrovaskuläres Ereignis ist) kann ein Grund für das sofortige Absetzen von <Produktname> sein.

Frauen, die <Produktname> anwenden, sollten spezifisch darauf hingewiesen werden, sich bei möglichen Symptomen einer Thrombose an Ihren Arzt zu wenden. Bei einer vermuteten oder bestätigten Thrombose ist <Produktname> abzusetzen. Aufgrund der Teratogenität von Antikoagulanzien (Kumarine) sollten geeignete Verhütungsmethoden verwendet werden. Abschnitt 4.8 - Nebenwirkungen [Der folgende Abschnitt soll in diesen Abschnitt eingefügt werden:] […]

Bei allen Frauen, die <Produktname> anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko für

Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4). [Die folgende Nebenwirkung soll in die Tabelle der Nebenwirkungen eingefügt werden:]

Gefäßerkrankungen Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000): Thromboembolie

[Der folgende Text soll unter der Tabelle der Nebenwirkungen eingefügt werden:]

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden von Frauen berichtet, die <Produktname> angewendet haben, und sind in Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung beschrieben: Venöse thromboembolische Erkrankungen Arterielle thromboembolische Erkrankungen

[…]

43

PACKUNGSBEILAGE

44

1. Was ist <Produktname> und wofür wird es angewendet? [Dieser Abschnitt soll wie folgt gefasst werden:]

<Produktname> wird bei Frauen im gebärfähigen Alter zur Behandlung von Hauterkrankungen wie z. B. Akne, sehr fettiger Haut und übermäßigem Haarwachstum eingesetzt. Aufgrund seiner verhütenden Eigenschaften sollte es Ihnen nur dann verschrieben werden, wenn Ihr Arzt der Ansicht ist, dass eine Behandlung mit einem hormonalen Verhütungsmittel angebracht ist.

Sie sollten <Produktname> nur dann einnehmen, wenn sich Ihre Hauterkrankung nach der Anwendung anderer Behandlungen gegen Akne einschließlich lokal angewendeter Behandlungen und Antibiotika nicht gebessert hat.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von <Produktname> beachten? [Der folgende Text soll in die relevanten Abschnitte eingefügt werden:] […] <Produktname> darf nicht eingenommen werden, Informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie mit der Anwendung von <Produktname> beginnen, wenn einer der nachfolgenden Punkte auf Sie zutrifft. Ihr Arzt kann Ihnen dann raten, eine andere Behandlung anzuwenden: • wenn Sie ein anderes hormonales Verhütungsmittel benutzen; • wenn Sie an einem Blutgerinnsel in Ihrem Bein (Thrombose), Ihrer Lunge (Lungenembolie) oder

einem anderen Körperteil leiden (oder jemals gelitten haben); • wenn Sie eine Krankheit haben (oder früher einmal gehabt haben), die Vorbote eines Herzinfarkts

(z. B. Angina pectoris, die starke Brustschmerzen verursacht) oder eines leichten Schlaganfalls (transitorische ischämische Attacke) sein kann;

• wenn Sie einen Herzinfarkt oder Schlaganfall haben (oder früher einmal gehabt haben); • wenn Sie Beschwerden haben, welche das Risiko für Blutgerinnsel in Ihren Arterien erhöhen

können. Dies gilt für die folgenden Beschwerden: o Zuckerkrankheit mit Gefäßveränderungen o Stark erhöhter Blutdruck o Stark erhöhte Blutfettwerte (Cholesterin oder Triglyzeride); • wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung (z. B. Protein-C-Mangel) haben; • wenn Sie an Migräne mit Sehstörungen leiden (oder früher einmal gelitten haben). <….> Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen [Der folgende Text soll in diesen Abschnitt eingefügt werden:] Wann sollten Sie Ihren Arzt aufsuchen? […] Beenden Sie sofort die Einnahme der Tabletten und suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf, wenn Sie mögliche Anzeichen eines Blutgerinnsels an sich bemerken. Die Symptome sind in Abschnitt 2 unter „Blutgerinnsel (Thrombose)“ beschrieben. […]

45

Diane-35 wirkt auch als orales Verhütungsmittel. Sie und Ihr Arzt müssen alle Punkte berücksichtigen, die normalerweise für eine sichere Anwendung oraler hormonaler Verhütungsmittel gelten. Blutgerinnsel (Thrombose)

Bei der Einnahme von <Produktname> kann das Risiko für ein Blutgerinnsel (eine so genannte Thrombose) leicht erhöht sein. Die Wahrscheinlichkeit für ein Blutgerinnsel wird durch die Einnahme von <Produktname> im Vergleich zu Frauen, die weder <Produktname> noch eine andere Anti-Baby-Pille nehmen, nur leicht erhöht. Es erfolgt nicht immer eine vollständige Erholung und 1-2 % der Fälle können tödlich verlaufen.

Blutgerinnsel in einer Vene

Ein Blutgerinnsel in einer Vene (eine so genannte „Venenthrombose“) kann die Vene verstopfen. Dies

kann in den Venen der Beine, Lunge (Lungenembolie) oder eines anderen Organs passieren.

Bei Anwendung einer kombinierten Pille ist das Risiko einer Frau zur Bildung solcher Gerinnsel im

Vergleich zu einer Frau, die keine kombinierte Pille einnimmt, erhöht. Das Risiko, in einer Vene ein

Blutgerinnsel zu bilden, ist im ersten Jahr der Pillenanwendung am größten. Das Risiko ist nicht so groß

wie dasjenige, während einer Schwangerschaft ein Blutgerinnsel zu bekommen.

Das Risiko von Blutgerinnseln in einer Vene bei Anwenderinnen einer kombinierten Pille steigt weiter:

mit zunehmendem Alter; wenn Sie rauchen.

Wenn Sie ein hormonales Verhütungsmittel wie <Produktname> einnehmen, wird Ihnen dringend geraten, mit dem Rauchen aufzuhören, vor allem, wenn Sie älter als 35 Jahre sind;

wenn ein naher Verwandter in jungen Jahren ein Blutgerinnsel in einem Bein, der Lunge oder einem anderen Organ hatte;

wenn Sie übergewichtig sind; wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen, oder wenn Sie aufgrund einer Verletzung oder

Erkrankung längere Zeit bettlägerig gewesen sind, oder wenn Ihr Bein eingegipst ist. Wenn dies auf Sie zutrifft, ist es wichtig, dass Sie Ihrem Arzt mitteilen, dass Sie <Produktname> anwenden, da die Behandlung unter Umständen abgesetzt werden muss. Ihr Arzt kann Sie anweisen, die Anwendung von <Produktname> mehrere Wochen vor einer Operation oder wenn Sie nur eingeschränkt beweglich sind, einzustellen. Ihr Arzt wird Ihnen außerdem mitteilen, wann Sie die Anwendung von <Produktname> wieder aufnehmen können, nachdem Sie wieder auf den Beinen sind.

Blutgerinnsel in einer Arterie

Ein Blutgerinnsel in einer Arterie kann schwerwiegende Probleme verursachen. So kann ein

Blutgerinnsel in einer Herzarterie z. B. einen Herzinfarkt oder in einer Hirnarterie einen Schlaganfall

verursachen.

Die Anwendung einer kombinierten Pille wurde mit einem erhöhten Risiko für Blutgerinnsel in den

Arterien verbunden. Dieses Risiko steigt weiter:

mit zunehmendem Alter; wenn Sie rauchen.

Wenn Sie ein hormonales Verhütungsmittel wie <Produktname> einnehmen, wird Ihnen dringend geraten, mit dem Rauchen aufzuhören, vor allem, wenn Sie älter als 35 Jahre sind;

wenn Sie übergewichtig sind; wenn Sie hohen Blutdruck haben; wenn ein naher Verwandter in jungen Jahren einen Herzinfarkt oder Schlaganfall hatte; wenn Sie erhöhte Blutfettwerte (Cholesterin oder Triglyzeride) haben;

46

wenn Sie Migräne bekommen; wenn Sie ein Herzproblem (Herzklappenfehler, Herzrhythmusstörungen) haben.

Symptome für Blutgerinnsel

Beenden Sie sofort die Einnahme der Tabletten und suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf,

wenn Sie mögliche Anzeichen eines Blutgerinnsels an sich bemerken, wie z.B.:

plötzlich auftretender Husten unklarer Ursache; starke Schmerzen in der Brust, die in den linken Arm ausstrahlen können; Atemnot; ungewohnte, starke oder länger anhaltende Kopfschmerzen oder Verschlimmerung von Migräne; teilweiser oder völliger Sehverlust oder Sehen von Doppelbildern; undeutliche Sprache oder Probleme beim Sprechen; plötzliche Veränderungen des Hör-, Geruch- oder Geschmackvermögens; Schwindel oder Ohnmachtsanfälle; Schwäche- oder Taubheitsgefühl in einem Körperteil; starke Bauchschmerzen; starker Schmerz oder Schwellung eines Beines. Nach einem Blutgerinnsel kommt es nicht immer zu einer vollständigen Erholung. Selten können schwerwiegende dauerhafte Behinderungen auftreten oder das Blutgerinnsel zum Tode führen. Frauen weisen direkt nach einer Geburt ein erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel auf, weshalb Sie Ihren Arzt fragen sollten, wie rasch nach der Entbindung Sie mit der Einnahme von <Produktname> anfangen können.

3. Wie ist <Produktname> einzunehmen? [Der folgende Text soll in die relevanten Abschnitte eingefügt warden:] […] Dauer der Anwendung Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie lange Sie <Produktname> einnehmen müssen. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? [Die folgende Nebenwirkung soll unter „seltene Nebenwirkungen“ eingefügt werden:] Blutgerinnsel in einer Vene.

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Anhang IV

Auflagen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen

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Auflagen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen

Die zuständigen nationalen Behörden der Mitgliedstaaten oder gegebenenfalls des/der

Referenzmitgliedstaates(en) stellen sicher, dass die Inhaber der Genehmigungen für das

Inverkehrbringen folgende Auflagen erfüllen:

Auflagen Datum

Der/die Inhaber der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen

legt/legen die Kernelemente (einschließlich Entwürfe einer

Arzneimittelanwendungsstudie, einer PASS und von

Informationsmaterialien) eines Risikomanagementplans im EU-

Format vor.

Innerhalb von drei

Monaten nach dem

Beschluss der

Europäischen Kommission


liefert/liefern den nächsten PSUR bis zum:

29. August 2014


legt/legen zusammen mit dem Risikomanagementplan ein Protokoll

für die Studie zur Arzneimittelanwendung vor, mit der die

Verschreibungspraktiken bei diesen Arzneimitteln im Rahmen der

typischen klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen

verschreibender Ärzte charakterisiert und die Hauptgründe für die

Verschreibung bewertet werden sollen. Abschlussbericht der Studie

bis zum:

31. Juli 2015


legt/legen zusammen mit dem Risikomanagementplan ein Protokoll

für eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (post-

authorisation safety study, PASS) vor, mit der die Wirksamkeit der

Maßnahmen zur Risikominimierung bewertet werden soll.

Abschlussbericht der Studie bis zum:

31. Juli 2015


legt/legen zusammen mit dem Risikomanagementplan

Informationsmaterial für verschreibende Ärzte sowie für Patienten

vor. Dies wird im Risikomanagementplan enthalten sein und hebt die

Risiken und Warnhinweise für Thromboembolien (beispielsweise

durch eine Prüfliste, die auf nationaler Ebene zu implementieren ist)

hervor.

Entwurf der

Informationsmaterialien

innerhalb von 3 Monaten

nach Beschluss der

Europäischen Kommission

Documents

cyproterone-EE Art 107i-1357 - CMDh positionec.europa.eu/.../2013/20130725126258/anx_126258_de.pdf · Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium . Chloe : mg 2,00 0,035mg . Filmtabletten