Daclatasvir: Eine neue Therapieoption 1392DE14PR07861 Stand: Sept2014

Daclatasvir: Eine neue Therapieoption

1392DE14PR07861 Stand: Sept2014

Ungefähr 170 Millionen Menschen weltweit haben eine Hepatitis-C-Infektion

Adaptiert nach: Ghany MG, et al. Hepatology. Apr 2009;49(4):1335-1374. ; Yu M, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:336–345; Narahari S, et al. Infect Genet Evol 2009;9:643-5; Higuchi M, et al. Jpn J Infect Dis 2002;55:69–77; Dore GJ, et al. J Clin Virol 2003;26:171-84; Wkly Epidemiol Rec 2002;77:45-47; Centers for Disease Control and Prevention. 2009. http://www.cdc.gov/hepatitis/statistics.htm; Di Bisceglie AM. Essentials of Hepatitis C Infection. 2009; Chen CH, et al. J Formos Med Assoc 2007;106:148-55; Negro F & Alberti A. Liver Int 2011;31(s2):1-3; Shin HR, et al. J Korean Med Sci 2005;20:985-8.

Süd-OstAsien

30–35 M

West Europa

5 M

USA3–4 M

Süd Amerika12–15 M

Afrika30–40 M

Ost Europa

10 M

Japan2 M

China40 M

Australien0.2 M

Taiwan0.4 M

Indien12–13 M

Korea0.2 M

1.0–1.9% 2.0–10%Prävalenz >10% <1.0%

HCV vom Genotyp 1 ist weltweit am stärksten vertreten

Adaptiert nach: Negro F, et al. Liver Int 2011;31(suppl s2):1-3.

HCV Genotyp 1 bedeutet, dass keine Subtypen gemeldet wurden.

Anstieg der HCV Prävalenzraten in Europa von Ost nach Süd

Adaptiert nach :Cornberg M, et al. Liver Int 2011;31(suppl s2):30-60.

HCV Prävalenz

< 1%

1–1,9%

2–2,9%

>3%

Nicht untersucht

Situation in Deutschland: HCV-Genotypen

Adaptiert nach: Hüppe et al., Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland; Z Gastroenterol 2007

62%7%

28%

3%

Genotyp 1Genotyp 2Genotyp 3Genotyp 4/5/6

RKI Daten: HCV Neudiagnosen in Deutschland

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 20120

2000

4000

6000

8000

10000

12000

6272 6174 5987 6274

8671

6575 6929

90388301

75076881

62445480 5302 5028 4982

BSeuchG IfSG, Referenzdefinition

An das RKI übermittelte Hepatitis-C-Diagnosen pro 100.000 Einwohner nach Meldejahr, Deutschland, 1997–2012 (in den Säulen: Anzahl der Fälle absolut; Datenstand: 1. März 2013)Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013)

Fälle pro 100.000 Einw.

Meldejahr

RKI Daten: HCV Übertragungswege bei Neuinfektionen 2012 in Deutschland

Übertragungswege von Hepatitis C (gemeldete Fälle 2012 nach Referenzdefinition mit belastbaren Angaben zum wahrscheinlichen Übertragungsweg, n = 4.982; (Datenbestand: 1. März 2013)

n = 3.607 Transmis-sionsweg unbekannt n = 1.375

81

1202

Intravenöser Drogenkonsum (n = 1.202; 87%)

MSM (n = 81; 6%)

Dialyse (n = 44; 3%)

Erhalt von Blutprodukten (n = 41; 3%)

Perinatale Übertragung (n = 7; 1%)

Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013)

Daclatasvir (DCV): Schlüsselmerkmale

Hoch selektiver HCV NS5A Replikationskomplex Inhibitor

Hohe antivirale Aktivität (pikomolar EC50) in vitro

Pan-genotypisches Potential in vitro gezeigt

Einmal tägliche Einnahme – keine Dosisanpassung in Patienten mit Leberfunktionsstörung erforderlich

Wenig Arzneimittelwechselwirkungen

Die klinische Wirksamkeit wurde bei Patientenpopulationen mit hohem therapeutischen Bedarf nachgewiesen

Daclatasvir wurde an über 5.500 Patienten untersucht, darunter waren 211 Patienten, die mit der Kombination Daclatasvir + Sofosbuvir behandelt wurden

Sehr gute Verträglichkeit mit sehr geringen Abbruchraten

N

HNN

NH

N

N

O

ONHCO2Me

MeO2CHN

Molekulargewicht: 738,88 g/mol Molekülformel: C40H50N8O6

DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

Adaptiert nach: 1. Gao et al. Nature. 2010;465:96.; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011;54:1956; 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology,2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr Opin Virol 2013;3:514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7:154-162

Daclatasvir: Ein hoch selektiver HCV NS5A Inhibitor1,2

Stadien des HCV-Lebenszyklus

Direkt antiviral wirkende Substanzen

NS3 NS5A NS5B

Viruseintritt

Translation

Prozessierung

Replikationskomplex

Replikation

Assemblierung

Freisetzung

HCV-Strukturproteine HCV-Nichtstrukturproteine

Daclatasvir1,2

6

4,5

4,5

4,5

Adaptiert nach: 1. Gao et al. Nature. 2010;465:96.; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011;54:1956; 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology,2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr Opin Virol 2013;3:514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7:154-162

5

6

NS5A Protein: • multifunktionelles Protein4, 5

• interagiert mit vielen Wirtsproteinen und anderen viralen Proteinen4, 5

• beteiligt sich an verschiedenen Stadien des HCV Replikationszyklus2, 5

• wichtiges Ziel antiviraler Therapien2, 5

Daclatasvir: hochwirksamer Replikationskomplex-Inhibitor mit pangenotypischem Potential

In-vitro-Studien haben EC50-Werte im pikomolaren bis nanomolaren Bereich bei allen HCV-Genotypenergeben1,2

DCV weist in vitro einen therapeutischen Index (CC50/EC50) von mindestens 100.000 auf1

DCV hat in Kombinationsstudien mit folgenden Wirkstoffen additive bis synergistische Wirkungen gezeigt1:

– NS3-Proteaseinhibitoren– NS5B-Polymeraseinhibitoren (nukleosidisch und nicht-nukleosidisch ) – Interferon α2β u. Ribavirin (RBV)Adaptiert nach: 1. Gao M, et al. Nature 2010;465:96–100; 2. Gao et al. Curr Opin Virol. 2013;3:514;

Analyse2 EC50

HCV-Replikon, Genotyp 1a, WT 0,020 nM

HCV-Replikon, Genotyp 1b, WT 0,004 nM

HCV-Replikon, Genotyp 2a, JFH 0,071 nM

HCV-Replikon, Genotyp 3a 0,15 nM




* Arzneimittel, die starke Induktoren von CYP3A4 oder P-gp sind, können zu einer geringeren Exposition und reduzierten Wirkung von DCV führen

Pharmakokinetik Zusammenfassung

Einmal täglich orale Einnahme

• Terminale Halbwertszeit: ~12–15 Std.• Einzeldosis-Pharmakodynamik: über 24 Std.

(Wirkstärke)• Proteinbindung von DCV bei HCV-infizierten

Patienten betrug ≈ 99 %

Stoffwechsel*(Primär CYP3A4-vermittelt)

• Schwacher Induktor von CYP3A4

• Inhibitor von P-gp, OATP1B1, OCT1 und BCRP

• Daclatasvir ist ein Substrat von CYP3A4 und P-gp

Elimination(Verstoffwechselung in der Leber und und direkte Ausscheidung über die Galle)

• ≈ 88 % der Dosis wird mit dem Stuhl ausgeschieden (als unveränderte Substanz und Metaboliten)

• ≈ 6,6 % im Urin

DAKLINZA® Fachinformation, Stand Aug. 2014

Daclatasvir: pharmakokinetisches Profil

Daclatasvir: Pharmakokinetik bei speziellenPopulationen

Die Plasma-PK der Geschlechter oder ethnischen Zugehörigkeit ist ähnlich, das Körpergewicht hat nur einen minimalen Effekt

Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz jeglichen Schweregrads erforderlich

– Geringer (≈27 %) Anstieg der AUC bei Niereninsuffizienz im Endstadium

Keine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz jeglichen Schweregrads erforderlich

– Cmax und AUC von Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff ) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, jedoch hatte die Leberfunktionsstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Konzentration von nicht gebundenem Daclatasvir


Begleitmedikation Wirkung von DCV auf die PK des

anderen Arzneimittels

Wirkung auf die DCV-PK

Klinischer Hinweis

HAART

TDF

ATV/r

EFV

• Keine klinisch relevante Wechselwirkung

• Reduziert auf 30 mg 1 x tgl. mit ATV/r (300/100 mg 1 x tgl.)

• Erhöht auf 90 mg 1 x tgl. mit EFV (600 mg 1 x tgl.)

Omeprazol Keine klinisch relevante Wechselwirkung

Orale Kontrazeptiva Keine klinisch relevante Wechselwirkung

Immunsuppressiva Keine klinisch relevante Wechselwirkung

Andere DAAs

ASV

SOFKeine klinisch relevante WechselwirkungKeine klinisch relevante Wechselwirkung

Keine

Arzneimittelwechselwirkungen mit Daclatasvir

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Keine

Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 30mg 1x täglich reduziert werden bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren.Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 90mg 1x täglich gesteigert werden bei gleichzeitiger Gabe von mäßigen CYP3A4-Induktoren.Koadministration mit Arzeimitteln, die starke Induktoren für CYP3A4 und P-gp sind, ist kontraindiziert.


DACLATASVIR PLUS SOFOSBUVIR ZUR BEHANDLUNG DER CHRONISCHEN HCV INFEKTION: STUDIE AI444-040

Studie AI444-040: Ziel und Design

Ziel: Phase-II-Studie zur Untersuchung von DCV + Sofosbuvir (SOF), ± Ribavirin (RBV) bei nicht vorbehandelten, mit Genotyp (GT)-1-3 infizierten Patienten und bei mit GT1 infizierten Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Telaprevir (TVR) oder Boceprevir (BOC) angesprochen haben

Primärer Endpunkt SVR12 nach 12- oder 24-wöchiger Behandlung

RBV: 1000-1200 mg/Tag, gewichtsabhängig (GT 1); 800 mg/Tag (GT 2/3). GT, Genotyp, DCV, Daclatasvir, SOF, Sofosbuvir (GS-7977), RBV, Ribavirin, TVR, Telaprevir, BOC, Boceprevir, SVR, anhaltendes virologisches AnsprechenAdaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21.

Chronische HCV GT1a/1b, nicht vorbeh.(n = 126)

n = 41

n = 15

n = 14 C: DCV+SOF

E: DCV+SOF+RBV Follow-up

n = 41

n = 15

A: 7 T Lead-in SOF, dann DCV+SOF Follow-up

Follow-up

Follow-up

Follow-up

G: DCV + SOF

H: DCV+SOF+RBV

Woche 24 SVR12

Woche 12 SVR12

Chronische HCV GT2/3, nicht vorbeh.(n = 44)

n = 16Follow-up

D: DCV+SOF Follow-up

F: DCV+SOF+RBV Follow-upn = 14

B: 7 T Lead-in SOF, dann DCV+SOF

n = 14

Follow-up

Woche 24 SVR12

I: DCV+SOF Follow-up

J: DCV+SOF+RBV Follow-upn = 21

n = 20

Chronische HCV GT 1, Versagenvon TVR oder BOC(n = 41)

7dLI

7dLI

Genotyp 2/3 Genotyp 1B

LI SOF+DCV(n = 16)

D DCV+SOF

(n = 14)

F DCV+SOF

+RBV(n = 14)

ALI SOF+DCV

(n = 15)

CDCV+SOF

(n = 14)

E DCV+SOF

+RBV(n = 15)

G DCV+SOF

(n = 41)

H DCV+SOF

+RBV (n = 41)

Alter, median in Jahren 51

50 52 56 54 54 55 54

Männer, n (%) 11 (69) 6 (43) 5 (36) 7 (47) 9 (64) 7 (47) 20 (49) 21 (51)

ethnische Zugehörigkeit a n (%)

WeißSchwarz

16 (100)0

10 (71)2 (14)

12 (86)0

11 (73)4 (27)

11 (79)3 (21)

12 (80)2 (13)

33 (81)5 (12)

33 (81)7 (17)

HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA)

6,5 (0,7) 6,8 (0,5) 6,6 (0,6) 6,5 (0,5) 6,6 (0,3) 6,7 (0,6) 6,2 (0,5) 6,4 (0,6)

HCV-Genotypb n (%) 1a1b23

00

9 (56)7 (44)

00

8 (57)6 (43)

00

9 (64)5 (36)

11 (73)4 (27)

00

10 (71)4 (29)

00

11 (73)4 (27)

00

34 (83)7 (17)

00

33 (80)8 (20)

00

IL28B (rs12979860) CC, n (%) 8 (50) 5 (36) 7 (50) 4 (27) 8 (57) 4 (27) 9 (22) 15 (37)

Metavir-Score für Fibrosec, n (%)F0 oder F1: keine oder minimalF2 oder F3: mittelgradigF4: klinisch signifikant

6 (38)7 (44)3 (19)

6 (43)7 (50)1 (7)

6 (43)6 (43)2 (14)

4 (27)8 (53)3 (20)

6 (43)7 (50)1 (7)

6 (40)6 (40)2 (13)

15 (37)19 (46)6 (15)

13 (32)22 (54)5 (12)

a “Andere” (D, n=2; F, n=2; E, n=1; G, n=3; H, n=1). b Die Genotypen 2 und 3 sind für die Gruppen B, D und F angegeben, die Genotypen 1a und 1b für die Gruppen A, C, E und G-J. c Der Metavir-Score (auf einer Skala von F0 bis F4, wobei ein höherer Wert eine höhergradige Fibrose bedeutet) leitete sich aus dem FibroTest-Score ab und wurde entsprechend der Anleitung des Herstellers errechnet (www.biopredictive.com). Patienten mit einem Score von F4 durften keinen Nachweis einer Zirrhose mittels Leberbiopsie aufweisen. Für einen Patienten in Gruppe E, einen Patienten in Gruppe G und einen Patienten in Gruppe H waren keine Daten verfügbar.

Studie AI444-040: Baseline Charakteristika – naive Patienten

Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21.

Genotyp 1 nach Therapieversagen von TVR oder BOC

IDCV+SOF

(n=21)

JDCV+SOF+RBV

(n=20)

Alter, median in Jahren 59 57

Männer, n (%) 13 (62) 12 (60)

ethnische Zugehörigkeita n (%)WeißSchwarz/AA

19 (91)2(10)

18 (90)1 (5)

HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA) 6,3 (0,4) 6,3 (0,4)

HCV-Genotyp,b n (%) 1a1b23

16 (76)5 (24)

00

17 (85)3 (15)

00

IL28B (rs12979860) CC, n (%) 1 (5) 0

Metavir-Score für Fibrosec, n (%)F0 oder F1: keine oder minimalF2 oder F3: mittelgradigF4: klinisch signifikant

2 (10)14 (67)3 (14)

3 (15)11 (55)6 (30)

a”Andere” (J, n=1). bGenotypen 1a und 1b für die Gruppen I und J. cDer Metavir-Score (auf einer Skala von F0 bis F4, wobei ein höherer Wert eine höhergradige Fibrose bedeutet) leitete sich aus dem FibroTest-Score ab und wurde entsprechend der Anleitung des Herstellers errechnet (www.biopredictive.com). Patienten mit einem Score von F4 durften keinen Nachweis einer Zirrhose mittels Leberbiopsie aufweisen. Für einen Patienten in Gruppe I waren keine Daten verfügbar.


Studie AI444-040: Baseline Charakteristika – naive Patienten

0

20

40

60

80

100100% 100% 100% 100% 95%

a

ALIb SOF,

DCV+ SOF

HDCV

+ SOF+ RBV

CDCV

+ SOF

E DCV

+ SOF+ RBV

G DCV

+ SOF

24 Wochen

HC

V R

NA

<L

LO

QP

atie

nte

n,

%

Studie AI444-040: SVR12 primärer Endpunkt (mITT)für nicht vorbehandelte Patienten

Der SVR12-Anteil betrug 98 % bei GT1a und 100 % bei GT1bDer SVR24-Anteil betrug 93-100 % bei GT1 und 88-100 % bei GT2/3c

LI, Lead-in; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (25 IE/ml), mITT, modifizierter Intent-to-treata) Bei einem Patienten fehlten die Daten nach Behandlungswoche12, der jedoch ein SVR24 erreichte, ein Patient erschien nicht mehr zur Nachkontrolle, nachdem er ein SVR4 erreicht hatteb) Die LI (Lead-in) mit SOF wurde in den nachfolgenden Studien nicht durchgeführtc) Der prozentuale Anteil betrug im Lead-in Arm 93 % und 88 %.


1515

1414

4141

3941

1515

12 Wochen

HC

V R

NA

<

LL

OQ

Pa

tien

ten

, %

0

20

40

60

80

10092% 89%

2426

1618

DCV + SOF ± RBV

24 Wochen

DCV + SOF ± RBV

a

GT1 GT2 GT3

JDCV + SOF

+ RBV

0

20

40

60

80

100100% 95%

aEin Patient mit fehlenden Daten in Follow-up Woche 12 erreichte ein SVR24

IDCV + SOF

2121

1920

24 Wochen

a

HC

V R

NA

<LL

OQ

Pat

ient

en,

%

• Die Ansprechrate bei Behandlungsende (EOT) betrug mit oder ohne RBV 100 %


Studie AI444-040: SVR12 primärer Endpunkt (mITT) für GT1-Patienten, bei denen es zu einem PI-Therapieversagen gekommen ist

Studie AI444-040: virologischer Durchbruch und Rezidiv

Virologischer Durchbruch, definiert als bestätigter Anstieg des HCV RNA-Wertes von ≥ 1 log10 IE/ml von Nadir oder ein bestätigter HCV-RNA-Wert von ≥ 25 IE/ml in oder nach Woche 8. Ein Rezidiv war definiert als bestätigter HCV-RNA-Wert von ≥ 25 IE/ml bei Patienten mit einem HCV-RNA-Wert am Behandlungsende von < 25 IE/ml.


• Bestätigt bei einem GT3-infizierten Patienten (LI SOF + DCV Gruppe B)• Vorbestehender NS5A-A30K-Polymorphismus bei Studienbeginn und Rezidiv

_̶ Beim Rezidiv wurden keine anderen resistenzbedingten Veränderungen festgestelltRezidiv

• GT3-Patient (LI SOF + DCV Gruppe B)_̶ RNA nachweisbar in den Wochen 8 und 10 (aber < 25 IE/ml)

_̶ in Woche 12 keine HCV-RNA nachweisbar_̶ SVR wurde nach Rescue-Behandlung (Peginterferon alpha + RBV) erreicht

Virologischer Durchbruch

• GT1a-Patient (LI SOF + DCV Gruppe A)_̶ intravenöser Drogenkonsum in der Vorgeschichte_̶ HCV-RNA 670,722 IE/ml bei der Nachkontrolle nach Woche 24 _̶ andere Virussequenzen als bei Studienbeginn, was gegen ein Rezidiv spricht

Neue HCV-Infektion

30H/R

M28T

Q30H, Y93H

Q30E, Y93N

Y93C

Q30H

L31M

Q30H, L31M

Y93N

R30Q, L31M

Y93H

L31M, P58S

A30K

A30K, L31M

0 2 4 6 8 10 12 14

1

1

1

1

1

1

1

1

1

2

1

1

13

13

1

1

GT3GT2GT1bGT1a

Anzahl der Patienten

Bei 97 % (31/32) der Patienten mit vorbestehenden DCV-Resistenzvarianten wurde ein SVR erzielt– Bei nur einem Patienten wurde ein Rezidiv bestätigt

(GT3 des SOF-Lead-in Arms)

NS3-Polymorphismen im Zusammenhang mit Resistenzen gegen TVR und BOC wurden bei 45 % (19/41) der Gruppen mit einem PI-Therapieversagen festgestellt – Bei allen Patienten wurde nach Behandlungswoche

12 oder später ein SVR erzielt

Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21 (supplementary material).

Bei einem von 32 Patienten kam es zum Rezidiv

Studie AI444-040: vorbestehende Resistenzvarianten gegen DCV und virologisches Ergebnis

BehandlungsdauerNicht vorbehandelte Patienten

Nach Therapieversagen von TVR oder BOC

24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen

Patienten mit Ereignis, n (%) A und BSOF 7 T Lead-in

SOF +DCV (n = 31)

C und DDCV+SOF

(n = 28)

E und FDCV+SOF +RBV

(n = 29)

GDCV+SOF

(n = 41)

HDCV+SOF +RBV

(n = 41)

IDCV+SOF

(n=21)

JDCV+SOF +RBV

(n=20)

Alle UE 25 (81) 26 (93) 26 (90) 38 (93) 38 (93) 16 (76) 20 (100)

UE, die bei ≥25 % in einer beliebigen Gruppe vorkommena

Ermüdung Kopfschmerzen Übelkeit

9 (29)5 (16)5 (16)

14 (50)8 (29)9 (32)

9 (31)11 (38)9 (31)

16 (39)14 (34)8 (20)

15 (37)9 (22)8 (20)

6 (29)7 (33)

0

9 (45)7 (35)2 (10)

UE 3. oder 4. Grades 0 2 (7)b 2 (7) 1 (2) 0 0 1 (5)

Abbruch aufgrund Ued 0 1 (4) 1 (3) 0 0 0 0

SUEc 2 (6) 4 (14) 2 (7) 1 (2) 0 0 1 (5)

Laboranomalien 3. oder 4. Grades, die bei ≥ 3 Patienten einer beliebigen Gruppe auftraten

Phosphor < 2,0 mg/dlGlukose

Nüchternwert > 250 mg/dlWert nicht nüchtern > 250 mg/dl

0

00

1 (4)

1 (4)0

1 (3)

1(3)1 (3)

0

1 (2)0

3 (7)

00

0

1 (5)1 (5)

0

01 (5)

Studie AI444-040: unerwünschte Ereignisse

a Alle aufgeführten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. B 2 Patienten hatten insgesamt 4 Ereignisse. c5 Ereignisse einer Überdosis (zusätzliche Gaben des Prüfpräparats), die als SUE eingestuft wurden, sind in der Tabelle nicht enthalten; es wurden bei keiner Überdosis klinisch relevante Auswirkungen angegeben. d1 Patient aufgrund von Fibromyalgie / 1 Patient aufgrund eines Apoplexes



DCV + SOF (±RBV) zeigte hohe Ansprechraten unabhängig vom Virus-Subtyp oder einem vorherigen Versagen auf eine Behandlung mit Proteaseinhibitoren (PI)

– Der SVR12-Anteil betrug 89 bis 100 % bei nicht vorbehandelten Patienten und 98 % bei GT1-Patienten, bei denen es zu einem PI-Therapieversagen gekommen war

– Die Ergebnisse mit und ohne RBV fielen ähnlich aus

DCV + SOF war mit hohen Raten eines anhaltenden virologischen Ansprechens bei schwer zu behandelnden Populationen assoziiert

– Der SVR12-Anteil betrug 89 % bei GT 3 und 98 % bei GT 1a

– Die Wirksamkeit wurde auch gezeigt bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose

Die Wirksamkeit von DCV + SOF bleibt auch bei Vorliegen eines NS5A-Polymorphismus oder bei NS3-Polymorphismen erhalten, die mit Resistenzen gegen TVR und BOC einhergehen.

DCV war gut verträglich und wies somit ein günstiges Verträglichkeitsprofil auf:– Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Ermüdung, Kopfschmerzen und Übelkeit) waren gering

bis mittelgradig ausgeprägt

– Die beiden Patienten, die die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, erreichten dennoch ein SVR24

Studie AI444-040: Zusammenfassung

Daclatasvir Anwendungsgebiete 4.1

Daclatasvir wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen HCV-Genotypen, siehe Abschnitte 4.4 und 5.1


Daclatasvir: Kurze Therapiedauer


Die Therapiedauer richtet sich nach dem Genotyp, der Vorbehandlung und der Krankheitsprogression

Tabelle 5: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1

therapienaiv nach Versagen einer vorausgegangenen Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir

Daclatasvir + Sofosbuvir

N=70

Daclatasvir + Sofosbuvir +

Ribavirin

N=56

Alle

N=126


N=21


Ribavirin

N=20

Alle

N=41

Behandlungsende

HCV-RNA nicht nachweisbar

70 (100%) 56 (100%) 126 (100%) 19 (91%) 19 (95%) 38 (93%)

SVR12 (insgesamt)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%)

12 Wochen Behandlungsdauer 41/41 (100%) 40/41 (98%) 81/82 (99%) -- -- --

24 Wochen Behandlungsdauer 29/29 (100%) 15/15 (100%) 44/44 (100%) 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%)

F3 Leberfibrose -- -- 41/41 (100%) -- -- 20/20 (100%)

*Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war. Für einen therapienaiven Patienten fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende als auch zu Woche 24.

Daklinza® Fachinformation Stand 2014

Ansprechraten, Daclatasvir in Kombinationmit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1

Tabelle 6: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 24 Wochen; therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3

Genotyp 2 Genotyp 3


N=17


Ribavirin

N=9

alle mit Genotyp 2 Infizierten

N=26


N=13


Ribavirin

N=5

alle mit Genotyp 3 Infizierten

N=18

Behandlungsende

HCV-RNA nicht nachweisbar

17 (100%) 9 (100%) 26 (100%) 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%)

SVR12* 17 (100%) 8 (89%)* 25 (96%)* 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%)

F3 Leberfibrose 8/8 (100%) 5/5 (100%)

Virologisches VersagenVirologischer Durchbruch **

0 0 0 1 (8%) 0 1 (6%)

Rückfall ** 0 0 0 1/11 (9%) 0 1/16 (6%)

*Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war. Für einen Patient infiziert mit Genotyp 2 fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende als auch zu Woche 24.**Der Patient erfüllte die ursprünglich im Protokoll definierten Kriterien für einen virologischen Durchbruch (bestätigter HCV RNA-Wert <LLOQ, nachweisbar in der Behandlungswoche 8). Rückfall war definiert als HCV-RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach HCV-RNA < LLOQ am Behandlungsende. Rückfall beinhaltet alle Beobachtungen bis zur Nachbeobachtungswoche 24.

Daklinza® Fachinformation Stand 2014

Ansprechraten, Daclatasvir in Kombinationmit Sofosbuvir für 24 Wochen; therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3

Daclatasvir -Zusammenfassung

* Langzeit-Follow-up-Studien haben gezeigt, dass eine SVR12 in über 99% der Fälle einer endgültigen Ausheilung der HCV-Infektion entspricht. 3, 4

** Proteaseinhibitoren (Boceprevir oder Telaprevir)

1. DAKLINZA® Fachinformation, Stand 20142. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M., et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med.

2014;370:211-221.3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 60:392-420.4. Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, et al. A sustained virologic response is durable in patientes with chronic hepatitis C treated with peginterferonalfa-2a and ribavirin.

Gastroenterology. 2010; 139:1593-1601

Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, www.dgvs.de oder www.gastromed-bng.de

Empfehlungen für eine aktuelle antivirale TherapieDGVS und bng Empfehlungen





EASL Guidelines

Empfehlungen für Genotyp 1, 4, 5, 6

Simeprevir(Olysio®) SMV + Peg + RBV

24 Wochen, Naive/Relapser48 Wochen Part./Null(GT 1, Ø Q80K, GT 4)

Sofosbuvir(Sovaldi®)

SOF + Peg + RBV12 Wochen(GT 1, 4, 5, 6)

Simeprevir + Sofosbuvir

SMV + SOF 12 Wochen (ev. RBV bei Null Responder/Zirrhose)(GT 1, 4 IFN-Intoleranz)

Daclatasvir(Daklinza®)

DCV + Peg + RBV24 Wochen RGT(davon 12 PR oder 12 PRD)(GT 1b)

12 Wochen

12 Wochen

Sofosbuvir +Daclatasvir

SOF + DCV 12 Wochen Naive (evl. RBV bei Zirrhose)24 Wochen, vorbehandelt(evl. + RBV bei (Null Responder/Zirrhose))(GT 1, 4)

SOF + RBV 24 Wochen bei IFN- Intoleranz, BOC und TVR nur wenn keine andere DAA verfügbar

EASL Guidelines

Empfehlungen für Genotyp 2, 3

Sofosbuvir(Sovaldi®)

SOF + Peg + RBV 12 Wochen(GT 2, 3)

Sofosbuvir SOF + RBV24 Wochen(nicht bei vorb. Pat. Zirrhose)

Sofosbuvir +Daclatasvir(Daklinza®)

SOF + DCV 12 Wochen Naive24 Wochen bei vorbehandelten Patienten

Sofosbuvir SOF + RBV12 Wochen(16-20 bei vorb. Patienten insbes. + Zirrhose)(GT 2)

Daclatasvir: Kurze Therapiedauer1

1. DAKLINZA® Fachinformation, Stand 20142. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection, J Hepatol. 2014;60:392-420.

Alternativen (Back-ups)

040 Studie

Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28 2013

n = 21

n = 20

Woche 24

N=14

n = 15

N=15

60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up

60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up

400 mg SOF 1 x tgl. x 7 Tage,

dann 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl.Follow-up

SVR4 SVR12 SVR24 SVR48

n = 41

n = 41

60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl.

Follow-up

60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV

Follow-up

Woche 12 SVR4 SVR12 SVR24 SVR48

60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up

60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up

Woche 24 SVR12SVR4

Nicht vorbehandelt (GT-1a/1b):

Nach Therapieversagen von TVR/BOC (GT-1a/1b):

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040:Studiendesign GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC

Parameter

24-wöchige Behandlung 12-wöchige Behandlung Therapieversagen von TVR/BOC

SOF LI + DCV

N=15

DCV + SOF

N=14

DCV + SOF + RBVN=15

DCV + SOF

N=41

DCV + SOF + RBVN=41

DCV + SOF

N=21

DCV + SOF + RBV N=20

Alter, median in Jahren 56 54 54 55 54 59 57

männlich, n (%) 7 (47) 9 (64) 7 (47) 20 (49) 21 (51) 13 (62) 12 (60)

Ethnische Zugehörigkeit, n (%) Weiß Schwarz/AA Andere

11 (73)4 (27)

0

11 (79)3 (21)

0

12 (80)2 (13)1 (7)

33 (80)5 (12)3 (7)

33 (80)7 (17)1 (2)

19 (90)2 (10)

0

18 (90)1 (5)1 (5)

HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA) 6,5 (± 0,5) 6,6 (± 0,3) 6,7 (± 0,6) 6,2 (± 0,5) 6,4 (± 0,6) 6,3 (± 0,4) 6,3 (± 0,4)

HCV-Genotyp, n(%) 1a 1b

11 (73)4 (27)

10 (71)4 (29)

11 (73)4 (27)

34 (83)7 (17)

33 (80)8 (20)

16 (76)5 (24)

17 (85)3 (15)

IL28B-Genotyp, n (%) CC CT oder TT

4 (27) 8 (57) 4 (27) 9 (22) 15 (37) 1 (5)20 (95)

020 (100)

METAVIR-Score, n (%) F0-F1 F2-F3 F4

4 (27)8 (53)3 (20)

6 (43)7 (50)1 (7)

6 (40)6 (40)2 (13)

15 (37)19 (46)6 (15)

13 (32)22 (54)5 (12)

2 (10)14 (67)3 (14)

3 (15)11 (55)6 (30)

Nach TVC1, n (%)Nach BOC1, n (%)

15 (71)7 (33)

18 (90)2 (10)

Nach Durchbruch oder ausbleibendem Ansprechen, n (%) 12 (57) 17 (85)

TVR- oder BOC-Resistenz durch NS3-Polymorphismus, n (%) 10 (48) 9 (45)

DCV-Resistenz durch NS5A-Polymorphismus, n (%) 2 (10) 1 (5)

1 1 Patient in der Gruppe DCV/SOF erhielt sowohl TVR als auch BOCAdaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012;

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040:Demographische Daten zu Studienbeginn GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC


DCV + SOF (24 Wochen)

DCV + SOF + RBV (24 Wochen)


HC

V R

NA

< L

LOQ

(%

Pat

ient

en)

SOF LI + DCV (24 Wochen)


DCV + SOF Therapieversagen von TVR/BOC

DCV + SOF + RBV Therapieversagen von TVR/BOC

Fehlende Werte

100

80

60

40

20

0Woche 4 EOT* SVR4 SVR12 SVR24

95 98 95 9595 95* 93 95 93*

* 1 Patient erschien nicht zum Follow-up

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040: Virologisches Ansprechen GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

NS3 polymorphism (N=19)

No NS3 polymorphism (N=22)

StudientagM

edia

ne

Ver

änd

eru

ng

vo

n H

CV

RN

A

(lo

g10

IE

/ml)

NS3-Polymorphismus in

der Aminosäure-position NS3

Anzahl der

Patienten

HCV-Genotyp (1a/1b)

Virologisches Ansprechen

V36M-R155K 6 1a SVR12 (alle Patienten)

R155K 3 1a SVR12 (alle Patienten)

V36L-R155K 1 1a SVR12

T54S-R155K 1 1a SVR12

T54S-V55I-R155K 1 1a SVR12

V36M 1 1a SVR12

V36M-V55I 1 1a SVR12

V36M-V55A-R155K 1 1a SVR12

V36M-R155K-I170T 1 1a SVR12

V36A 1 1b SVR12

V55A 1 1b SVR12

V170T 1 1b SVR12

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040:Virologisches Ansprechen GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC


Parameter SOF LI + DCV (N = 16) DCV + SOF (N = 14) DCV + SOF (N = 14)

Alter, median in Jahren 51 50 52

männlich, n (%) 11 (69) 6 (43) 5 (36)

Ethnische Zugehörigkeit, n(%) Weiß Schwarz/AA Andere

16 (100)00

10 (71)2 (14)2 (14)

12 (86)0

2 (14)

HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA) 6,5 (± 0,7) 6,8 (± 0,5) 6,6 (± 0,6)

HCV-Genotyp 2 3

9 (56)7 (44)

8 (57)6 (43)

9 (64)5 (36)

IL28B-Genotyp (rs12979860), n (%) CC 8 (50) 5 (36) 7 (50)

METAVIR-Score, n (%) F0-F1 F2-F3 F4

6 (38)7 (44)3 (19)

6 (43)7 (50)1 (7)

6 (43)6 (43)2 (14)

60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-upN=14

60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV

Follow-upN = 14

400 mg SOF 1 x tgl. x 7 Tage, dann 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl.

Follow-upN=16

Woche 24 SVR4 SVR12 SVR24 SVR48

Nicht vorbehandelt (GT-2/-3):

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040: Studiendesign GT 2 & 3 nicht vorbehandelt


86b 86b



100

80

60

40

20

HC

V R

NA

< L

LOQ

(%

P

atie

nten

)

0Woche 4 EOT* SVR4 SVR12 SVR24

SOF LI + DCV (24 Wochen)94a

88a 88a 88a

93b

a 1 Patient (GT-3) hatte ein Rezidiv; NS5A-A30K-Polymorphismus (in Verbindung mit DCV-Resistenz) bei Studienbeginn und nach 4 BW festgestellt. 1 Patient (GT-3) erfüllte die Prüfplan-Definition des virologischen Durchbruchs; zusätzliche Gabe von peg-IFN alpha /RBV – SVR24 erreicht

b 2 erschienen nicht zum Follow-up nach EOT; 1 kehrte nach 24 BW HCV RNA < LLOQ-TND zurück

Fehlt

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040:Virologisches Ansprechen GT 2 & 3 nicht vorbehandelt

Documents

Daclatasvir: Eine neue Therapieoption 1392DE14PR07861 Stand: Sept2014