Das Data Monitoring Committee

T. Fischer

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn, BRD

Das Data Monitoring CommitteeDie dritte Säule in der methodischen Durchführung von klinischen Prüfungen

Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch -

Gesundheitsschutz 2008 · 51:793–796

DOI 10.1007/s00103-008-0588-4

Online publiziert: 23. Juni 2008

© Sprin ger Me di zin Ver lag 2008

Nach Umsetzung der Richtlinie 2001/

20/EG des Europäischen Parlamentes und

des Rates vom 4. April 2001 in nationales

Recht und Überführung des impliziten

Vorlageverfahrens in das explizite Geneh-

migungsverfahren in Deutschland sind

Bundesoberbehörde und federführende

Ethikkommission zuständig für die Ge-

nehmigung bzw. Bewertung von Anträgen

von klinischen Prüfungen. In den neuen

gesetzlichen Bestimmungen hat der Spon-

sor die zentrale Rolle in der Durchfüh-

rung einer klinischen Prüfung. Aufgrund

seines Zugangs zu allen sicherheitsrele-

vanten Informationen kann der Sponsor

unverzüglich alle erforderlichen Maßnah-

men zum Schutz der Prüfungsteilnehmer

in die Wege leiten.

Im Rahmen des Genehmigungsverfah-

rens wird vonseiten der Bundesoberbe-

hörde bei der Antragstellung bereits über-

prüft, ob die zweite Säule für die Durch-

führung einer klinischen Prüfung – das

Monitoring und das Auditsystem – adä-

quat in den methodischen Ablauf der kli-

nischen Prüfung integriert wurden. So-

wohl der Sponsor als auch die Prüfärzte

haben hier eine fachgerechte, GCP-kon-

forme Umsetzung zu gewährleisten, um

ihrer Hauptverantwortung gerecht wer-

den zu können.

Seit Januar 2006 ist die Guideline on

Data Monitoring Committees (DMC) [1]

in Kraft. Das wesentliche Ziel dieser Guide-

line besteht darin, die Sicherheit in der

Durchführung von klinischen Prüfungen

durch eine dritte Säule zu erhöhen. Ge-

mäß der ICH-GCP-Guideline [2] besteht

die Kernaufgabe von diesen unabhän-

gigen Datenüberwachungskommittees

darin, in bestimmten Abständen den

Fortgang einer klinischen Prüfung, die

Sicherheitsdaten sowie die Hauptzielpara-

meter für die Wirksamkeit zu bewerten

und dem Sponsor Empfehlungen zu ge-

ben, ob die klinische Prüfung fortgesetzt,

geändert oder abgebrochen werden sollte.

Dabei werden in der Literatur zahlreiche

synomyme Begrifflichkeiten für Data Mo-

nitoring Committees verwendet [z. B. Da-

ta and Safety Monitoring Board (DSMB),

Independent Data Monitoring Commit-

tee (IDMC) und Monitoring Committee

(MC)]. Insgesamt können durch eine enge

Kooperation von Sponsor und unabhän-

gigem DMC frühzeitig Veränderungen in

der Nutzen-Risiko-Bewertung bei der


erfasst werden, um rasche, adäquate Ent-

scheidungen für die Sicherheit der Prü-

fungsteilnehmer treffen zu können.

Mithilfe dieses Artikels soll eine diffe-

renzierte Darstellung für die Implemen-

tierung von Data Monitoring Committees

in klinischen Prüfungen auf der Grundla-

ge der europäischen Guideline und der

publizierten Literatur gegeben werden.

Methodische Konstruktion und Kriterien

Bei der Etablierung eines Data Monito-

ring Committees sind viele Gesichts-

punkte zu berücksichtigen. Vor allem

müssen die berufenen Mitglieder unab-

hängig vom Sponsor sein, um ihrer Auf-

gabe unbeeinflusst nachkommen zu kön-

nen. Die Prämisse der Unabhängigkeit in

der Berichterstattung gegenüber den

Hauptverantwortlichen ist gleichfalls es-

senziell für die zweite Säule – das Monito-

ring und das Auditsystem – in der metho-

dischen Durchführung von klinischen

Prüfungen.

Sowohl das Monitoring wie auch Au-

dits können Hinweise geben, die sich auf

die Durchführung der klinischen Prüfung

auswirken können. Während bei dieser

zweiten Säule GCP-konforme, qualitätssi-

chernde Maßnahmen im Vordergrund

stehen, wird von einem implementierten

DMC nicht nur die kontinuierliche, si-

cherheitsrelevante Überwachung der kli-

nischen Prüfung, sondern auch die Vor-

bereitung grundlegender Entscheidungen

des Sponsors erwartet. Zur Ausübung die-

ser wichtigen Aufgabe ist eine transpa-

rente Vorgehensweise des Commitees mit

nachvollziehbaren Kommunikations-

strukturen eine notwendige Arbeitsvor-

aussetzung.

Aufgrund der zu leistenden Vorarbei-

ten und der Arbeitsweise eines DMCs

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Aus den Herausgeberinstituten

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kommen nicht alle klinischen Prüfungen

für die Implementierung dieses unabhän-

gigen Gremiums infrage. Wenn der Fokus

in erster Linie auf ein „Safety monitoring“

seitens des DMCs ausgerichtet ist, so soll-

ten die folgenden Kriterien beachtet wer-

den:

F aktueller Wissensstand über das

(Entwicklungs-)Prüfpräparat,

F geplante Dauer der klinischen

Prüfung (> größer 6 Monate),

F lebenslimitierende (Grund-)Erkran-

kung,

F Bekannte, schwerwiegende

Nebenwirkung(en) des

(Entwicklungs-)Prüfpräparates.

Falls ein Data Monitoring Committee

aber für eine möglichst zeitnahe und ad-

äquate Entscheidung für das weitere Pro-

cedere der klinischen Prüfung benötigt

wird („Possible modification“), sind die

anzusetzenden Kriterien in diesem Fall

unterschiedlich. Für eine methodisch ad-

äquat belastbare Konstruktion sind aber

bei dieser Zielintention vor allem a prio-

ri klar definierte, individuelle bzw. allge-

meine Abbruchkriterien und ggf. Inte-

rimsanalysen im Prüfplan aufzuneh-

men.

Aufgaben des Data Monitoring Committees

Die Hauptaufgabe eines Data Monitoring

Committees besteht darin, den verant-

wortlichen Sponsor bei der Durchführung

der klinischen Prüfung zu beraten. Die

mitgeteilten Empfehlungen sollen in ers-

ter Linie dem Sponsor Entscheidungshil-

fen über den weiteren Fortgang, Modifi-

kationen oder eine Beendigung der kli-

nischen Prüfung geben.

Eine wesentliche Voraussetzung ist ne-

ben der Qualifikation die Unabhängigkeit

der berufenen Mitglieder gegenüber dem

Sponsor. Außerdem ist zu gewährleisten,

dass die Informationen innerhalb des

DMCs streng vertraulich behandelt wer-

den, um die Aussagekraft der klinischen

Prüfung nicht zu gefährden („Access to

unblinded treatment information“!). Die

methodische Struktur und die Arbeits-

weise des DMCs sind in einer sogenann-

ten Charta vor Beginn der klinischen Prü-

fung festzulegen und zu beschreiben. Im

Prüfplan sollte a priori ein eigenständiges

Kapitel aufgenommen werden. Nach Be-

ginn der klinischen Prüfung ist der Infor-

mationsfluss entsprechend zu dokumen-

tieren (z. B. Protokolle sowohl der offenen

als auch der geschlossenen Meetings). Die

Empfehlungen des DMCs gegenüber dem

Sponsor sollten schriftlich benannt wer-

den.

Aufgaben des Sponsors

Die zentrale Funktion des Sponsors spie-

gelt sich sowohl in den gesetzlichen Be-

stimmungen als auch bei der Implemen-

tation eines Data Monitoring Committees

wider. Bereits die Entscheidung über die

Einrichtung eines DMCs in der klinischen

Prüfung obliegt allein dem Sponsor. Das

DMC kann nur Empfehlungen gegenüber

dem Sponsor für den weiteren Verlauf der

klinischen Prüfung machen. Die Ent-

scheidungsverantwortung kann vom

Sponsor nicht auf dieses Gremium über-

tragen werden.

Wenn auch ein Monitoring und ein

entsprechendes Auditsystem eine „condi-

tio sine qua non“ für eine GCP-konforme


darstellen, so geben diese unabhängigen

Qualitätssicherungselemente in gleicher

Weise nur Empfehlungen für korrektive

Maßnahmen. Die Entscheidung für die

Umsetzung liegt wiederum beim Spon-

sor.

Außerdem hat der Sponsor im Rah-

men der gesetzlichen Regularien unver-

zügliche Mitteilungspflichten gegenüber

der zuständigen Bundesoberbehörde und

Ethikkommission, wenn sich aufgrund

neuer, sicherheitsrelevanter Erkenntnisse

Veränderungen in der Nutzen-Risiko-Be-

wertung für den weiteren Verlauf der kli-

nischen Prüfung ergeben sollten. Bei der

Ausübung der Pharmakovigilanz hat der

Sponsor der klinischen Prüfung insbe-

sondere das „expediting reporting“ von

SUSARs sicherzustellen. Dabei kann ein

DMC infolge der Möglichkeit des Zugangs

zu entblindeten Studiendaten dem Spon-

sor bei der Einhaltung der Meldeverpflich-

Abb. 1 8 Schematische Darstellung des methodischen Aufbaues einer klinischen Prüfung mit Data Monitoring Committee


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Übersicht 1

Die wichtigsten Kriterien für die Implementierung eines Data Monitoring

Committees

Guideline on Data Monitoring Committees (Chapter 2)

F Monitoring Safety of the Clinical Trial

Life-threating diseases

Long-term trials

Paediatric population and mentally disabled patients

F Possible modification of the Clinical Trial

Preplanned interim analyses for early stopping

Complex study designs

Planung Genehmigung Durchführungsphase Abschluss

Supervision

[Prüfplan - Individuelle und allgemeine Abbruchkriterien, ggf.

Interimsanalysen]

1. Säule Sponsor Überwachung BOB und EK

2. Säule Monitoring und Audit

[partiell unabhängig]3. Säule Data Monitoring Committee

[unabhängig]


tungen behilflich sein. Gemäß der Guide-

line ENTR/CT3 [3] ist der Sponsor weiter-

hin gehalten, nach dem ersten

Genehmigungsdatum der klinischen Prü-

fung in der europäischen Gemeinschaft

einen Jahressicherheitsbericht [Annual

Safety Report (ASR)] zu erstellen. Dabei

sollten im Part 1 der Zusammenfassung

des Berichtes Empfehlungen und Schluss-

folgerungen eines implementierten DMCs

aufgeführt werden.

Diskussion

Eine zunehmende Implementierung von

Data Monitoring Committees in die Ver-

laufskontrolle von klinischen Prüfungen

kann in den letzten Jahren festgestellt wer-

den. Bei „kritischen“ Entwicklungspro-

jekten besteht für die Sponsoren in der

Zusammenarbeit mit einem DMC vor

allem die Möglichkeit, eine kontinuier-

liche, sicherheitsrelevante Überwachung

der klinischen Prüfung zu gewährleisten,

um frühzeitig, adäquate Entscheidungen

treffen zu können. Auf der Grundlage der

vor 2 Jahren in Kraft getretenen Guideline

on Data Monitoring Committees (DMC)

wurden für die Sponsoren Kriterien und

Prämissen für die Implementierung von

DMCs in klinischen Prüfungen etabliert.

Dabei sollte die methodische Integration

eines DMCs in die klinische Prüfung stets

lege artis erfolgen, um das bestehende Ri-

siko eines möglichen „Bias“ zu vernach-

lässigen [4]. Aus diesem Grunde ist eine

adäquate Charta und vor allem die Unab-

hängigkeit dieses Gremiums eine „condi-

tio sine qua non“, um nicht die Aussage-

kraft der Studienergebnisse zu gefährden

[5].

Der Einsatz von DMSBs (Data and

Monitoring Safety Board) in klinischen

Prüfungen ist bereits im Jahre 1981 in den

Vereinigten Staaten zu beobachten [6].

Seit diesem Zeitpunkt haben diese unab-

hängigen und externen Commitees er-

heblich an Bedeutung in der klinischen

Prüfung gewonnen. Bisher haben sich nur

relativ wenige publizierte Arbeiten mit

den Voraussetzungen und der Arbeitswei-

se von DMCs auseinandergesetzt. Die

notwendige Unabhängigkeit dieses Gre-

miums gegenüber dem Sponsor und den

Prüfärzten wurde dabei herausgestellt.

Außerdem wurde auf den „ethischen

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Zusammenfassung · Abstract

European Guideline EMEA/CHMP/EWP/

5872/03 Corr and based on published litera-

ture, criteria and crucial aspects for imple-

menting this independent committee are

being named If, in the course of a clinical

trial, the implemented DMC notices an

alteration in the risk-benefit assessment in

the context of pharmacovigilance, immedi-

ate notification obligations of the Sponsor

to the higher federal authorities and to the

ethics committees arise.

Keywords

data monitoring committee · clinical trials ·

pharmacovigilance

Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 2008 · 51:793–796

DOI 10.1007/s00103-008-0588-4

© Sprin ger Me di zin Ver lag 2008

T. Fischer

Das Data Monitoring Committee. Die dritte Säule in der methodischen Durchführung von klinischen Prüfungen

Zu sam men fas sung

Data Monitoring Committees (DMCs)

werden zunehmend in den methodischen

Ablauf von klinischen Prüfungen integriert,

um den Sponsor in seiner zentralen Rolle

zu unterstützen. Während der Monitor

bzw. Auditor GCP-konforme qualitäts-

sichernde Empfehlungen gibt, kann ein

implementiertes DMC weitreichende Vor-

schläge gegenüber dem Sponsor infolge

des Zugangs zu nicht verblindeten Daten

geben. Neben der Kernintention einer

Erhöhung der Sicherheit in der Durchfüh-

rungsphase der klinischen Prüfung kann

im Ergebnis gleichfalls der frühzeitige

Abbruch wegen nicht ausreichender Wirk-

samkeit des Prüfpräparates resultieren. Auf

der Grundlage der europäischen Guideline

EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr und der

publizierten Literatur werden Kriterien und

wichtige Gesichtspunkte für die Imple-

mentierung dieses unabhängigen Gremi-

ums genannt. Wenn im Verlauf einer kli-

nischen Prüfung das eingerichtete DMC

eine Veränderung des Nutzen-Risiko-Ver-

hältnisses feststellt, so ergeben sich im

Rahmen der Pharmakovigilanz von kli-

nischen Prüfungen unverzügliche Mittei-

lungspflichten des Sponsors gegenüber

der Bundesoberbehörde und den Ethik-

kommissionen.

Schlüs sel wör ter

Data Monitoring Committee · Klinische

Prüfungen · Pharmakovigilanz

Data monitoring committees. Third pillar in the methodical conduct of clinical trials

Abstract

Data Monitoring Committees (DMC) are

increasingly becoming integrated into the

methodical procedure of clinical trials, in

order to support sponsors in their central

role. Whereas monitors and auditors, re-

spectively, give quality assuring recommen-

dations in compliance with GCP, an imple-

mented DMC is able to give sponsors

far-reaching recommendations owing to its

access to unblinded data. Besides the main

intention of enhancing safety during the

conduction of clinical trials, the premature

termination of clinical trials due to insuffi-

cient efficacy of the investigational medici-

nal product may be a result. Based on the


Grundkonflikt“ jedes DMCs hingewiesen,

weder zu schnell noch zu langsam zu rea-

gieren [7]. Interessanterweise kam eine

Analyse von publizierten, klinischen Stu-

dien mit und ohne Monitoring Commit-

tee zu dem Ergebnis, dass ein signifikanter

Zusammenhang zwischen der Implemen-

tierung eines Monitoring Committees

und der Häufigkeit von erfolgten Studien-

abbrüchen bestand [8].

Aufgrund der großen Variabilität von

Struktur und Organisation von DMCs

wurde die DAMOCLES (DAta MOnitor-

ing Committees: Lessons, Ethics, Statis-

tics) Studiengruppe in Großbritannien

beauftragt, Vorschläge für eine mehr ein-

heitliche Arbeitsweise von DMCs zu erar-

beiten. Nach eingehender Analyse der

veröffentlichten Literatur von randomi-

sierten, kontrollierten klinischen Prü-

fungen empfahl die Studiengruppe eine

detaillierte Charta für jedes DMC vor dem

Beginn der betreffenden klinischen Prü-

fung. Der publizierte Vorschlag für eine

Charta umfasst insgesamt 10 Unterpunkte,

die präzise vom Sponsor beschrieben wer-

den sollen [9]. Neben einem berichteten

Anstieg von DMCs in randomisierten,

kontrollierten klinischen Prüfungen über

das letzte Jahrzehnt konnten Regressions-

modelle in der Auswertung der Literatur

angewandte Kriterien für einen Einsatz

von DMCs aufzeigen: Mortalitätsend-

punkte, multizentrische klinische Prü-

fungen, Anzahl der Prüfungsteilnehmer

und Placebokontrolle [10, 11].

Wenn auch die europäische Guideline

von der rechtlichen Seite her grundsätz-

lich nur empfehlenden Charakter haben

kann, so sollten jedoch die Sponsoren

einer klinischen Prüfung die Kriterien für

die Implementierung eines Data Monitor-

ing Committees beachten und das DMC

mit einer substanziellen Charta adäquat in

den Ablauf der klinischen Prüfung imple-

mentieren, da insbesondere ein enger Zu-

sammenhang zu den gesetzlichen „Phar-

makovigilanz-Tools“ von klinischen Prü-

fungen besteht („expedited reporting“ von

SUSARs und Annual Safety Report). In-

folge des Zugangs zu unverblindeten Da-

ten können DMCs eine kontinuierliche,

sicherheitsrelevante Überwachung von

klinischen Prüfungen gewährleisten. Au-

ßerdem ist das frühzeitige Erkennen

(„early detection“) von Veränderungen

des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der kli-

nischen Prüfung möglich, indem in ers -

ter Linie schwerwiegende und unerwar-

tete Nebenwirkungen der Prüfpräparate

(„SUSARs“) zusammenfassend bewertet

werden. Auf diese Weise kann der Spon-

sor mithilfe eines DMCs rasch, adäquate

Entscheidungen treffen und seine unver-

züglichen Meldepflichten gegenüber der

Bundesoberbehörde und den Ethikkom-

missionen wahrnehmen.

Außerhalb der europäischen Gemein-

schaft haben sowohl die Weltgesundheits-

organisation als auch die amerikanische

Gesundheitsbehörde eine Guideline zur

Etablierung von Data Monitoring Com-

mittees in klinischen Prüfungen verfasst

und publiziert. Während sich die WHO in

ihren Empfehlungen neben der Charta

vor allem auf die operativen Abläufe in-

nerhalb des Gremiums konzentriert [12],

setzt sich die Guideline der FDA in erster

Linie mit den verschiedenen Möglich-

keiten eines „Interim-Monitorings“ diffe-

renziert auseinander [13]. Die amerika-

nische Guideline sieht den Einsatz von

Data Monitoring Committees vorwiegend

in der späten Phase 2 oder Phase 3 eines

klinischen Entwicklungsprogramms. Für

die frühe klinische Entwicklungsphase

werden „formal monitoring groups“ emp-

fohlen.

Kor re spon die ren der Au tor

Dr. Thomas Fischer

Bundesinstitut für Arzneimittel und MedizinprodukteSachgebietsleiter Klinik/Klinische PharmakologieFachgebiet Klinische PrüfungKurt-Georg-Kiesinger-Allee 353175 Bonn, BRDE-Mail: [email protected]

Literatur

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Ref. EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr)

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(Doc. Ref. CHMP/ICH/135/95)

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12. Operational Guidelines for the Establishment and

Functioning of Data and Safety Monitoring Boards

(Doc. Ref. TDR/GEN/Guidelines/05.01)

13. Guidance for Clinical Trial Sponsors – Establish-

ment and Operation of Clinical Trial Data Monitor-

ing Committees (Doc. Ref. FDA CBER/CDER/CDRH

March 2006)


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