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Neue Wege in der Therapie der

Multiplen Sklerose

II. Herbsttagung Herz-Hirn-StoffwechselSchkopau, 05.11.2016

Prof. Dr. F. Then Bergh

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Diagnose MS: Grundprinzip

„Multiple Sklerose“, sofern keine andere Ursache

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Klinische Diagnose

„Multiple Sklerose“

Gültig seit Schumacher,1965

„Multiple Sklerose“, sofern keine andere Ursache

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Unterstützung

• Räumliche Disseminierung– Neuer Schub– Neurologischer

Befund– Evozierte Potentiale– cMRT– sMRT

• Zeitliche Dynamik

– Neuer Schub, Progression

– Evozierte Potentiale– cMRT– sMRT

• Entzündung– Liquor

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McDonald, 2010

MRT nativ

„Multiple sclerosis“

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McDonald, 2010

MRT nativ

„Multiple sclerosis“

3 Monate

MRT – nativU

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McDonald, 2010

MRT nativ

„Multiple sclerosis“

MRT – Gd+

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N=718; Leray E et al. Brain 2010

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KKNMS / DGN 2014

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CIS – „1. Schub“

• Copolymer-1• Interferon beta• (Teriflunomid?)

• Hirnstammsyndrom• Mäßige Rückbildung• Asymptomatische

MRT-Läsionen (>3 oder >9?)

• OKB positiv

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Moderate RR-MS

• Interferon beta• Copolymer-1

• Dimethylfumarat• Teriflunomid

• Präferenz für Bewährtes

• Robuste Haut, robuster Geist

• Schwacher Magen• Kinderwunsch

• „Spritzen, das schaffe ich nie!“

• Begleiterkrankungen Psoariasis bzwrheumatisch

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Moderate RR-MS

• Copolymer-1• Interferon beta

• Teriflunomid• Dimethylfumarat

… bis•nicht vertragen•nicht wirksam•besseres Medikament zur Verfügung

Nachsorge jährlich! >1 gut zurückgebildeter SchubEDSS progredientcMRT: > 3 neue T2-Läsionen, 1 KM+ Läsion

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(Hoch)Aktive RR-MS

• Aktive Erkrankung unter „Basis“therapie, s.o.

• 2 oder mehr Schübe / Jahr mit• mäßiger Rückbildung• cMRT aktiv in 6-12 Monaten

• Fingolimod• Natalizumab• Daclizumab• Alemtuzumab

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CIS – „1. Schub“

• Copolymer-1• Interferon beta• (Teriflunomid?)

• Warten und• klinische und MRT-

Kontrolle nach 3-6 Monaten

• Hirnstammsyndrom• Mäßige Rückbildung• Asymptomatische

MRT-Läsionen (>3 oder >9?)

• OKB positiv

• Optikusneuritis• Gute Rückbildung• <3 MRT-Läsionen • OKB negativ

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Starke Wirkung –manchmal starke Risiken

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(Hoch)Aktive RR-MS

• Aktive Erkrankung unter „Basis“therapie, s.o.

• 2 oder mehr Schübe / Jahr mit• mäßiger Rückbildung• cMRT aktiv in 6-12 Monaten

• Fingolimod• Natalizumab• Daclizumab• Alemtuzumab

• Lymphopenie• JCV-Infektion• Haut-NW• Sek Autoimmunität

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Fingolimod: Hirn-Herz-Stoffwechsel

• Sphingosin-1-P-Modulator

• Hemmt Lymphozyten-Egress aus LK

• Hirn: Second-line für (hoch-)aktive MS

• Herz: Passagere Bradykardie bei Erst-einnahme; RR-Anstieg um 5mmHg

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Fingolimod: Hirn-Herz-Stoffwechsel

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Aktive RR-MS – was für wen?

• Natalizumab: guter Effekt, gute Therapieüberwachung; je nach Situation evtl begrenzt auf zwei Jahre

• Daclizumab: z.B. persistierende Lymphopenie unter anderen Med, überwachte Therapie

• Fingolimod: Zuverlässige Patienten, Frauen ohne Kinderwunsch, sehr gut verträglich; gesamtes Sicherheitsspektrum?

• Alemtuzumab: Superzuverlässige Patienten, eher früherer Verlauf (Immun-Reset?)

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IG

Was kommt demnächst?

InterferonePhase I

Phase II

Phase III

Apotheke

Anti-proliferativa

Alemtuzumab

Mitoxantrone

IF N b1a

IF N b1b

Teriflunomid

N atalizumab

Zenapax

P ixantrone

Spezifische mAb/Fc-frg

Cladribin

F ingolimod

Azath ioprin

= oral = parenteral

Riluzol

Symptomatisch

Vaccinierung, Desensitisierung

Tov axin

ATL-1102

MM-093

AJM-300

In terferon Tau

In terferon omega

PEG IF N b

F c- IF b

ATX-MS-1467

F irategrast

Ofatumumab

THC

Lymphozyten-Transport

TBC4746

MLN -0002

ImmunregulationP I2301

R1295

Laquin imod

Cop-1

4-AP SR 683699 (T-0047)

LY-2127399

Siponimod

F umarat, BG 12

Ozanimod

Masitin ib

OcrelizumabRituximab

Cladribin: Zulassungsantrag RRMS in VorbereitungOcrelizumab: Phase III positiv für RRMS und PPMSSiponimod Phase III positiv für SPMSOfatumumab Phase III kommtLaquinimod p.o. Dosisvergleich

Daclizumab

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Idealisierte schubförmige MS

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Schubtherapie

•1 x Steroide ausreichend gesichert–Oral 100mg absteigend– i.v. (oder oral) 5x500mg– i.v. 3x1000mg–Überwiegend aus der Ära vor DMT

•Danach im „evidenzfreien Raum“, LL:–Nochmals Steroide, zB 3x2000mg–dann Plasmapherese, ggf

Immunadsorption mit Ansprechraten bis 70%

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Eskalation Schubtherapie

•Extrakorporale Therapie–Plasmapherese – Fallserien– Immunadsorption – Fallserien

•Kein prospektiver Vergleich•Durchführung wird einfacher, zumal

mit Immunadsorption–Oft peripher, oft täglich möglich–Sehr selten Fremdeiweiß-Transfusion–Geringere Volumenschwankungen U

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Immunadsorption MS-Schub

-> offenbar andere Mechanismen als Steroide-> Evtl die bessere Therapie für manche MS-

Patienten?

241014

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609

0

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40

60

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120

Resp

onde

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]

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„EMMA“

• Escalating therapy in steroid-refractory relapses of Multiple sclerosis - comparing Methylprednisolone to immunoAdsorption

• DFG-Antrag wohlwollend zur Überarbeitung aufgefordert (Hürde 2 genommen…)

Busch, Stoppe, F ranke, N euhaus, Then Bergh

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IG

„EMMA“

Busch, Stoppe, F ranke, N euhaus, Then Bergh

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Vielen Dank!

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Vorsicht vor dem Gd+ Herd…

•Frau C.K., 26 J.•2 Monate re betonte Dysästhesie•„psychosomatisch“

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• Frau C.K., 26 J.•2 Monate re betonter Schmerz•„psychosomatisch“

Vorsicht vor dem Gd+ Herd…

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Martina N ov otna et al. N eurology 2015;85:722-729

Risiko für progredienten Verlauf:Geringer bei guter Schubrückbildung, n=600

Jahre

Daclizumab: Anti-CD25-Antikörper

Von T-Zellen nicht gebundenes IL-2

Durch IL-2 und dessen Bindung an den intermediär-affinen IL-2-Rezeptor werden NK-Zellen aktiviert und proliferieren

T-Zell-Rezeptor-Aktivierung

Phase-III “DECIDE”: Schubrate

*G eschätz t mit negativ em binomialen Regressionsmodell, angepasst an die Schubrate zur Baseline, v orherige Anwendung von IF N beta, Expanded Disability Status Scale Score (≤2,5; > 2,5) zur Baseline und Alter zur Baseline (≤35, >35 Jahre). Die Patien ten wurden nach dem frühesten der folgenden Ere ign isse zensiert: 1) Beginn e iner alternativ en Medikation für Multiple Sklerose, 2) 180 Tage nach Therapieabbruch oder 3) Ende der Behandlungsperiode. #Reduktion vs. IFN beta-1a i.m. KI, Konfidenz intervall; HYP, h igh -yield process; IF N, Interferon; i.m., intramusku lär; s.c., subku tan. Kappos L, e t al. N Engl J Med. 2015;373:1418–28.

IFN beta-1a 30 µg i.m.

(n=922)

Daclizumab HYP 150 mg s.c.

(n=919)

45%Relative Reduktion#

(95% KI: 36–53) p<0,001*

• >1800 Patienten, 1:1, Daclizumab vs IFN-beta 1a

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BL 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144Studiendaue r (Wochen)

Patie

nten

mit

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hind

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gsp

rog

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ion,

%

Ris ikoreduktion: 27%HR: 0,73 (95% KI: 0,55–0,98)p=0,03Prozentualer Anteil mit anhaltender Progression:

Woche 48: 4% vs. 7%Woche 96: 9% vs. 12%Woche 144: 13% vs. 18%

IF N beta-1a 30 µg i.m. 922 878 829 790 743 704 669 647 624 462 362 254 134

DAC HYP 150 mg s.c. 919 897 863 817 796 755 722 688 662 502 361 266 131

Phase-III “DECIDE”: Progression

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Daclizumab: s.c.

• Ein Präparat– Zinbryta® (Biogen)

• 150mg 1x alle 4 Wochen s.c.

• Beobachten– Allergische und nicht-allergische

Injekionsreaktionen– Leberwerte

• Vorsicht:– Hautausschläge bei bis zu 30%– Oft mild, aber immerhin 5% der

Studienpatienten brachen deshalb die Behandlung ab

– Autoimmunhepatitis, Colitis in Einzelfällen