01/2016 ONKOLOGIE heute

UPDATE 41

Bis heute verbreitet der schwarze Hautkrebs aufgrund der raschen Krankheitsprogression im metasta-sierten Stadium Angst und Schrecken unter der Bevölkerung. Fehlende Therapieansätze bereitetenÄrzten und Forschern bis vor kurzem Kopfzerbrechen. Nun stehen vielversprechende Therapeutika imFokus der aktuellen Expertendiskussion. Im Folgenden werden die neuesten Diagnose- und Therapie-schemata präsentiert. Speziell wird die neue zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK- Inhibitorensowie die Immuntherapie mit CTLA-4 und PD-1 Inhibitoren vorgestellt.

Das maligne Melanom geht vonbösartig transformierten Melano-zyten aus. Es neigt dazu, früh Me-tastasen über Lymph- und Blutbah-nen zu streuen, und ist die am häu-figsten tödlich verlaufende Haut-krankheit mit weltweit stark stei-gender Anzahl an Neuerkrankun-gen. Typischerweise tritt das Mela-nom kutan auf.Dieses wird klinisch-histologischeingeteilt in das superfiziell sprei-tende maligne Melanom (SSM), dasnoduläre maligne Melanom(NMM), das akrolentiginöse mali-gne Melanom (ALM) und das Lenti-go-maligna-Melanom (LMM). DerVollständigkeit halber wird hiernoch das amelanotische maligneMelanom aufgeführt. Außer derHaut betrifft es sehr viel seltener dieSchleimhäute oder das Auge (Bin-dehautmelanom, Aderhautmela-nom). Des Weiteren kann der Pri-märherd in allen inneren Organenoder im zentralen Nervensystem lie-gen. Charakteristisch für das maligeMelanom ist die oft tiefschwarzeFarbe der durchsetzten Organe be-ziehungsweise Metastasen, die be-reits mit bloßem Auge auf diese Tu-morentität schließen lassen kann.Die Krankheitsprogression, beson-ders im metastasierten Stadiumkann rasch erfolgen, und die Morta-

lität in diesem Stadium sehr hochsein.Deutschlandweit erkrankten imJahre 2012 ca. 21.000 Patienten aneinem malignen Melanom [RobertKoch-Institut]. Doch mit seiner ag-gressiven Wachstumsform und ra-schen Progredienz im metastasier-ten Stadium stellt es eine der prog-

nostisch ungünstigsten Tumorfor-men dar [Long, 2015a].ZudenRisikofaktorenaneinemma-lignen Melanom zu erkranken,zählt hauptsächlich die familiäreBelastung, ein heller Hauttyp undeine starke Sonnenexposition mitSonnenbränden in der Kindheit. Ei-ne Übersicht der Risikofaktoren ist

Diagnostik und Therapie des malignen Melanoms

Raphael Reinhard 1,2, Christoffer Gebhardt 1,2, Jochen Utikal 1,2

1. Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie und Exzellenzzentrum Dermatologie Mannheim desLandes Baden-Württemberg, Universitätsmedizin Mannheim, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Mann-heim 2. Klinische Kooperationseinheit Dermatoonkologie des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) Hei-delberg, Mannheim

CME

ONKOLOGIE heute 01/2016

UPDATE42

in �Tabelle 1 zusammengefasst.Die genetische Disposition spieltbeim malignen Melanom eine gro-ße Rolle. Es betrifft im Wesentlichenhellhäutige Menschen. In Popula-tionen dunklerer Hautfarbe tritt eskaum auf. Auch gibt es verschiede-ne Mutationen wie CDKN2A oderTERT, die zu einem familiär gehäuf-ten Auftreten führen können [Hornet al., 2013; Read et al., 2016].Vor allem in der Ära der zielgerich-teten Therapien spielen genetischeMutationen innerhalb der Tumor-zellen eine immer bedeutendereRolle. So weisen 40-50% aller mali-gnen Melanome eine BRAF V600E-Mutation auf [Chapman et al.,2011]. Das BRAF-Gen spielt in derMelanom-Entstehung eine ent-scheidende Rolle, da beispielsweiseeine unverhältnismäßig hohe UV-Belastung entscheidend zum Ent-stehen dieser Treibermutation bei-trägt. Dies hat zur Folge, dass derMAPK-Signalweg (RAS-RAF-MEK-ERK), der am normalen Wachstumund Überleben von Zellen beteiligtist, hochreguliert wird. Apoptose-Mechanismen werden dadurch in-hibiert und die Zellproliferationentscheidendgefördert [Virosetal.,2014]. Neben BRAF spielen weitereMutationen in „Melanom-Genen“in der Pathogenese des malignenMelanoms eine Rolle wie NRAS, c-KIT, NF1, GNAQ und GNA11.

Diagnostik

Die Diagnostik und Therapie ist inder aktuellen Leitlinie „Diagnostik,Therapie und Nachsorge des Mela-noms“ (aktuelle Fassung vom Stand2013) zusammengefasst [Pflugfel-der et al., 2013]. Grundsätzlich rich-tet sich das Staging nach der TNMKlassifikation und der darauf basie-renden Stadieneinteilung gemäßdes American Joint Committee onCancer (AJCC) von Stadium I bis IV[Balch et al 2009].Im Vordergrund der Diagnostik ste-hen die Früherkennung suspekter

Hautveränderungen mittels Ganz-körperinspektion des gesamten In-teguments einschließlich der ein-sehbaren Schleimhäute und die Pal-pation der Lymphabflussgebiete.Die qualifizierte Dermatoskopievon Pigmentläsionen durch einenerfahrenen Hautfacharzt trägt starkzur diagnostischen Sicherheit bei.Ein suspekter Herd im klinischen (�siehe Abb. Seite 41) und auflichtmi-kroskopischen Bild wird primär mitkleinem Sicherheitsabstand exzi-diert und einer gründlichen histolo-gischen Aufarbeitung zugeführt.Das histologische Bild ist vor allemdurch atypische, nekrotische mela-nozytäre Zellen charakterisiert undweist oft Mitosen im gesamten Tu-morparenchym auf.Ist das maligne Melanom histolo-gisch gesichert, wird die vertikaleTumordicke in mm (Breslow-Index)bestimmt, sowie eine mögliche Ul-zeration und die Mitoserate promm2. Dem schließt sich eine Nach-exzision des Primärherdes mit ei-nem Sicherheitsabstand je nachBreslow-Index von bis zu 2 cm an.Grundsätzlich sollte sich - ab einerTumordicke von≥1,0 mm nach Bres-low - eine Sentinel-Lymphknoten-Diagnostik anschließen. Beim Vor-liegen weiterer ungünstiger Pro-gnose-Parameter wie zum Beispiel

einer Ulzeration des Primärtumorsund/oder einer Mitoserate von> 1/mm2 sollte sie auch ab einer Tu-mordicke von ≥ 0,75 mm durchge-führt werden. Hierfür hat sich diesogenannte Sentinel Lymph NodeDissection (SLND) durchgesetzt. Da-bei erfolgt die Detektion über einLymphabflussszintigramm und derprimär drainierende Lymphknotenwird in Lokalanästhesie entnom-men. Anschließend wird dieser his-tologisch und immunhistologischaufgearbeitet.Im Blut spielen serologische Ver-laufstumormarker für das maligneMelanom eine Rolle. Hier ist dasProtein S100B, welches im periphe-ren Blut als unabhängiger Progres-sionsmarker bei Patienten mit mali-gnemMelanomabStadiumIB(nachAJCC 2009) geeignet ist [Gebhardtet al., 2016]. Weiterhin wichtig undvor allem mit einer schlechten Pro-gnose im Stadium IV assoziiert undTeil der AJCC Klassifikation in die-sem Stadium ist die Höhe der LDH-Aktivität [Ugurel et al., 2009]. Auchdas Protein „melanoma inhibitoryactivity“ (MIA) wurde neben eini-gen weiteren Serumproteinen alsPrognosemarker beim Melanombeschrieben [Riechers & Bosserhoff,2015].Die Metastasierung erfolgt sowohl

Hohes Risiko Hohe Anzahl an melanozytären Naevi (> 100)

>5 "atypische" melanozytäre Naevi aus Familien mit gehäuft auftretenden malignen Melanomen (mindestens 2 Verwandte 1. Grades)

Vorangegangener nicht-melanozytärer Hauttumor

Kongenitaler melanozytärer Naevus (> 20 cm)

Melanom in der Anamnese

positive Familienanamnese

Immunsuppression

Moderat erhöhtes Risiko

Dysplastisches Naevussyndrom (> 5 atypische melanozytäre Naevi und > 50 "gewöhnliche" melanozytäre Naevi)

chronische UVA Belastung (z. B.: Solarium, PUVA Behandlungen [>250] bei Psoriasis)

Geringgradig erhöhtes Risiko

Sonnenempfindlichkeit

erhebliche, kumulative Sonnenbelastung

zahlreiche Sonnenbrände in der Kindheit, Jugendzeit und im Erwachsenenalter

Tab. 1: Risikofaktoren, die die Entwicklung eines malignen Melanoms begünstigen[in Anlehnung an Habif, 2016]

CME

01/2016 ONKOLOGIE heute

UPDATE 43

lymphogen als auch hämatogen. Et-wa 2/3 aller Erstmetastasierungensind zunächst auf das loko-regionä-re Lymphabflussgebiet (lympho-gen) begrenzt und betrifft Lymph-knoten aber auch Haut und Unter-hautgewebe. Später erfolgt die hä-matogene Metastasierung, vor al-lem in Lungen, Leber, Gehirn oderKnochen.Die Wichtigkeit der frühzeitigenFeststellung von Lymphknotenoder Organmetastasen ist vor allemfür die Metastasen-orientierte The-rapie wichtig. Es konnte gezeigtwerden, dass ein Melanom im Stadi-um III (Befall des loko-regionärenLymphabflussgebietes) prognos-tisch günstiger ist als ein Melanomim Stadium IV (Organbefall). Inner-halb des Stadiums IV zeigen Haut-metastasen eine bessere Prognoseals Lungenmetastasen, diese wie-derum eine bessere Prognose alsbeispielsweise Leber- oder Hirnme-tastasen [Balch et al., 2009]. Dies hatentscheidenden Einfluss auf dieWahl der Therapeutika.

Zielgerichtete Therapie desmetastasierten malignenMelanoms

Die primäre Therapieform beimmalignen Melanom bildet die früh-zeitigeEntdeckungunddieoperati-veEntfernungdesPrimärtumors. Imfortgeschrittenen Stadium verlän-gert die operative Entfernung ein-zelner Metastasen das Gesamtüber-leben. Die Strahlentherapie stelltebenfalls eine Therapieoption wiez.B. bei Hirnmetastasen dar.In späteren Stadien, wenn der Tu-mor bereits Metastasen in verschie-denen Organen gebildet hat, ist dieTherapie palliativ. Hier ergaben sichmit den zielgerichteten Therapeuti-ka und Immuntherapeutika auch inder medikamentösen Tumorthera-pie des metastasierten malignenMelanoms vielversprechende The-rapieansätze mit einer deutlichenVerlängerung des Gesamtüberle-

bens was mit Chemotherapeutikawie Dacarbazin (DTIC), Paclitaxel,Carboplatin und anderen nie ge-zeigt werden konnte [Stadler etal.,2015].Ein grundlegendes Prinzip ist dieEntdeckung von sogenannten Trei-bermutationen in Schlüsselmolekü-len von Signalwegen wie dem RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg (� Abb.:1). Dieser Signalweg wird in Mela-nom-Zellen mit einer Häufigkeitvon ca. 40% durch die sogenannteBRAF V600E-Mutation aktiviert, et-was seltener treten die V600K sowieandere BRAF-Mutationen auf[Chapman et al, 2011]. Ebenfalls ak-tiviert wird er durch ein mutiertesNRAS-Gen in 20-30% der Tumore[Hodis et al., 2012] sowie seltenerdurch andere Mutationen wie z.B.im NF1-Gen, GNAQ-Gen oderGDA11-Gen.Eine Seltenheit sind BRAF-Mutatio-nen in Tumorzellen keineswegs, un-ter anderem finden sie sich in Zellenvon anderen soliden Tumoren wieKolon-, Lungen- und Brustkarzino-men [Jylling et al., 2014] oder auchin multiplen Myelomen [Andrulis etal., 2013].

1-2% der Melanome weisen ein mu-tiertes c-KIT-Gen auf. Dies betrifftvorwiegend die Subgruppen derSchleimhautmelanome, der Mela-nome an akralen Lokalisationenund der Melanome auf chronisch-lichtgeschädigter Haut. Mit Medi-kamenten wie Imatinib besteht beidieser Subgruppe ebenfalls dieMöglichkeit einer zielgerichtetenTherapie [Hodi et al., 2013].Interessanterweise sind die Muta-tionen bei Melanom-Patienten ex-klusiv, das heißt meistens tritt nureine der oben genannten Mutatio-nen auf.Dieses Jahr wurde in Deutschlandmit der Zulassung von zwei ver-schiedenen Kombinationsthera-pien bei BRAF-mutierten Melano-men ein weiterer Meilenstein in derMelanom-Therapie gelegt. Bei derzielgerichteten Kombinationsthe-rapie wird ein BRAF-Inhibitor (Ve-murafenib oder Dabrafenib) mit ei-nem MEK-Inhibitor (Cobimetiniboder Trametinib) kombiniert. DieseKombinationstherapie blockiertzielgerichtet das mutierte BRAF-Protein sowie das MEK-Protein undhemmt so den überaktiven

Melanomzelle

Wachstums- faktoren

SCF

Rezeptorthyrosin-kinasen

Imatinib Sunitinib, u.a.

BRAF

NRAS

MEK1/2

Vemurafenib Dabrafenib Encorafenib

Trametinib Cobimetinib Binimetinib

ERK1/2

C-KIT

Zellwachstum

NF1

QNAQ

QNA11

Abb. 1: MAPK-Singnaltransduktionsweg

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ONKOLOGIE heute 01/2016

UPDATE44

BRAF/MEK/ERK-Signalweg auf zweiEbenen. Studien zeigten die deutli-che Überlegenheit im Hinauszö-gern einer Resistenzentwicklunggegenüber der Monotherapie miteinem BRAF-Inhibitor.Die Resistenzentwicklung bei derMonotherapie stellte sich nachdurchschnittlich 7–9 Monaten ein.Weiterhin jedoch bleibt die Ent-wicklung von Resistenzen eingrundlegendes Problem der zielge-richteten Therapie. Zahlreiche Me-chanismen der Resistenzentwick-lung konnten bereits beschriebenwerden [Trunzer et al., 2013; John-son et al., 2015].In der COMBI-d Studie, bei der dieKombinationstherapie von Dabra-fenib und Trametinib gegenüber ei-ner Dabrafenib-Monotherapie eva-luiert wurde, verbesserte sich nichtnur die Ansprechrate von 53% (Da-brafenib Monotherapie) auf 69%sondern auch das progressionsfreieÜberleben auf 11,0 Monate, das Ge-samtüberleben auf 25,1 Monate so-wie das Zwei-Jahres-Überleben auf51% [Long et al., 2014; Long et al.,2015b].In der CoBRIM Studie, bei welcherdie Kombinationstherapie von Ve-murafenib mit Cobimetinib der Ve-murafenib Monotherapie vergli-chen wurde, zeigte sich eine verbes-serte Ansprechrate von 50,0% (Ve-murafenib Monotherapie) auf69,6% sondern auch das progressi-onsfreie Überleben auf 12,2 Mona-te [Larkin et al., 2014; Larkin et al.,2015a].Beide Kombinationstherapien zei-gen eine ähnliche Wirksamkeit, ha-ben aber ein unterschiedliches Ne-benwirkungsspektrum. Wesentli-che Nebenwirkungen von Vemura-fenib sind Arthralgien, makulopa-pulöse Exantheme, Fatigue, Alope-zien, Keratoakanthom-artige Plat-tenepithelkarzinome, Photosensiti-vität, Übelkeit und Durchfälle[Chapman et al., 2012; Manousari-dis et al., 2013]. Unter Dabrafenib

kommt es interessanterweise imVergleich zu Vemurafenib gehäuftzumAuftretenvonPyrexien [Ascier-to et al., 2013]. Auch gibt es Unter-schiede der Substanzen auf die Wir-kung auf Leukozyten [Orouji et al.,2014; Schilling et al., 2014]. Bei denMEK-Inhibitoren stehen außerakneähnlichen Hautveränderun-gen kardiale und ophthalmologi-sche unerwünschte Wirkungen imVordergrund [Flaherty et al., 2012;Manousaridis et al., 2013].EineweitereKombinationstherapiewird mit Encorafenib (BRAF-Inhibi-tor) und Binimetinib (MEK-Inhibi-tor) im Rahmen von klinischen Stu-dien geprüft. Die ersten Auswer-tungen zeigen auch hier eine viel-versprechende Wirkung [Sullivan etal., 2015].Somit ist seit diesem Jahr die Kombi-nation von BRAF- und MEK-Inhibi-tor für BRAF-mutierte, nicht opera-ble, metastasierte Melanome zurStandardtherapie geworden.Die Resistenzentwicklung zeigt sichaber auch unter der Kombinations-therapie als therapeutische Heraus-forderung. Zwar können Kombina-tionstherapien binnen kurzer Zeitzu einem starken, klinisch oft beein-druckenden Regress der Metasta-senlast führen [McArthur et al.,2014]. Allerdings folgt diesem Re-gress fast regelhaft ein Wiederauf-treten und/oder Wachstum von Me-tastasen im Verlauf.Die Therapiestrategien bei Resis-tenzentwicklung des BRAF-mutier-ten Melanoms sind Gegenstand vonklinischen Studien. Gleichzeitig mitder Entwicklung der BRAF- undMEK-Inhibitoren machten die Im-muntherapeutika ebenfalls einenentscheidenden Fortschritt.

Immuntherapie mitCheckpoint-Inhibitoren

Der Wirkmechanismus der Immun-therapie mit Checkpoint-Inhibito-ren zielt unter anderem auf die Blo-ckade von eingebauten Bremsen

(Checkpoints) des körpereigenenImmunsystems mit dem Ziel der ver-stärkten Antitumorantwort. Ipili-mumab, ein monoklonaler Antkör-per, der den Checkpoint CTLA4 aufT-Zellen blockiert, konnte als erstesMedikament eine Verlängerungdes Gesamtüberlebens beim metas-tasierten Melanom zeigen. Es weisteine moderate Ansprechrate vonbis zu 20% mit Langzeitüberlebernunter der Therapie auf bei jedochschweren autoimmun-vermitteltenNebenwirkungen (u.a. Colitis, He-patitis, Hypophysitis) bei einem Teilder Patienten [Hodi et al., 2010,Schadendorf et al., 2015].Prädiktive Marker für das Anspre-chen von Ipilimumab sind u.a. dieMutationsraten in den Tumorzel-len, die die Expression von Neoanti-gen und damit die Immunogenitätder Tumore bedingen [Snyder et al.,2014; Van Allen et al., 2015] sowieunter Therapie das Ansteigen derEosinophilen und Absinken vonsog. myeloiden Suppressor-Zellen(MDSC) im peripheren Blut [Geb-hardt et al., 2015].Ebenfalls kürzlich zugelassene Im-muntherapeutika – Nivolumab undPembrolizumab - nehmen denCheckpoint PD-1 als Zielstruktur insVisier. Pembrolizumab wie auch Ni-volumab steigern im Vergleich zuIpilimumab die Ansprechratendeutlich auf ca. 45% bei relativ gu-ter Verträglichkeit [Daud et al.,2015; Hodi et al., 2015; Robert et al.,2015].Die Checkpoint-Inhibitoren habensich als wirksame und gut verträgli-che Standardtherapeutika für dieErstlinientherapie bei nicht-BRAF-mutierten metastasierten Mela-nom-Patienten durchgesetzt. Ge-genstand der aktuellen Forschungist, unter welchen Bedingungen Im-muntherapeutika auch beim BRAF-mutierten metastasierten malignenMelanom als Erstlinientherapie ein-gesetzt werden sollten [Topalian etal., 2014].

CME

01/2016 ONKOLOGIE heute

UPDATE 45

Die Kombinationstherapie aus Ipili-mumab und Nivolumab zeigt ver-glichen mit den Monotherapien ei-ne verbesserte Ansprechrate undverlängertes PFS (11.5 Monate (Ni-volumab plus Ipilimumab), 2,9 Mo-nate (Ipilimumab) und 6,9 Monate(Nivolumab). Die Kombination wirdgegenwärtig nur in klinischen Stu-dien verabreicht und zeichnet sichdurch eine erhöhte Nebenwir-kungsrate - hier vor allem eine He-patitis - aus [Larkin et al., 2015b].Im Fokus der aktuellen Melanom-Forschung steht die Suche nach neu-artigen Biomarkern zur Selektionvon Patienten für die Erst- undZweitlinientherapie sowie der früh-zeitige Nachweis und die Verhinde-rung einer Therapieresistenz beiBRAF-mutierten Patienten. Weitereneue zielgerichtete Therapeutikawie auch neue Checkpoint-Inhibito-ren befinden sich in der Entwick-lung. Ein ebenfalls vielversprechen-der Ansatz ist die Kombination derPD-1/PD-L1- Inhibitoren mit BRAF-und MEK-Inhibitoren. Die sichereKombination und Sequenz dieserSubstanzen wird derzeit noch in viel-versprechenden Studien getestet.

Fazit:Die therapeutischen Erfolge derneuen zielgerichteten Therapienund der Immuntherapien beim in-operabel metastasierten malignenMelanom in den letzten fünf Jahrenlassen sich als revolutionär bezeich-nen. Sowohl die zielgerichteteKombinationstherapie von BRAF-und MEK-Inhibitoren als auch dieImmuntherapeutika zeigen hoheAnsprechraten bei insgesamt guterVerträglichkeit.In Zukunft hofft man hierdurch dasfortgeschrittene Melanom von ei-nem als kaum therapierbar gelten-den Tumor zu einer beherrschbarenErkrankung zu machen. Eine lang-fristige Tumorkontrolle mit den ak-tuellen Therapieansätzen konntebislang jedoch nur bei einer be-

grenzten Gruppe von Patienten er-reicht werden. Daher gilt weiterhin,dass die Behandlung des fortge-schrittenen Melanoms vorzugswei-se im Rahmen von klinischen Studi-en an erfahrenen Hauttumorzent-ren erfolgen sollte.

Korrespondenzadresse:Prof. Dr. Jochen UtikalTheodor-Kutzer-Ufer 1-368135 MannheimTel.: 0621-383-4461Fax: 0621-383-3815E-Mail: Jochen.Utikal@umm.de

Literatur:

1. Andrulis M, Lehners N, Capper D, Pen-zel R, Heining C, Huellein J, Zenz T, vonDeimling A, Schirmacher P, Ho AD, Gold-schmidt H. Targeting the BRAF V600Emutation in multiple myeloma. CancerDiscovery. 2013 1;3(8):862.

2.AsciertoPA,MinorD,RibasA,LebbeC,O'Hagan A, Arya N, Guckert M, Schaden-dorf D, Kefford RF, Grob JJ, Hamid O,Amaravadi R, Simeone E, Wilhelm T, KimKB, Long GV, Martin AM, Mazumdar J,Goodman VL, Trefzer U. Phase II Trial(BREAK-2) of the BRAF Inhibitor Dabra-fenib (GSK2118436) in Patients with Me-tastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2013Sep 10;31(26):3205-3211

3. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ,Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, Bu-zaid AC, Cochran AJ, Coit DG, Ding S, Eg-germont AM, Flaherty KT, Gimotty PA,Kirkwood JM, McMasters KM, Mihm MCJr, Morton DL, Ross MI, Sober AJ, SondakVK. Final version of 2009 AJCC melano-ma staging and classification. J Clin On-col. 2009 Dec 20;27(36):6199

4. Chapman PB, Hauschild A, Robert C,Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, DummerR, Garbe C, Testori A, Maio M, Hogg D,Lorigan P, Lebbe C, Jouary T, Schaden-dorf D, Ribas A, O'Day SJ, Sosman JA,Kirkwood JM, Eggermont AM, Dreno B,Nolop K, Li J, Nelson B, Hou J, Lee RJ, Fla-

herty KT, McArthur GA; BRIM-3 StudyGroup. Improved survival with vemura-fenib in melanoma with BRAF V600Emutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16.

5. Daud A, Ribas A, Robert C, Hodi FS,Wolchok JD, Joshua AM, Hwu W, WeberJS, Gangadhar TC, Joseph RW, DroncaRS, Patnaik A, Zarour HM, Kefford R, Lin-dia JA, Li XN, Ebbinghaus S, Kang SP,Hamid O. Long-term efficacy of pembro-lizumab (pembro; MK-3475) in a pooledanalysis of 655 patients (pts) with advan-ced melanoma (MEL) enrolled in KEY-NOTE-001. J Clin Oncol 33, 2015

6. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Na-than P, Garbe C, Milhem M, Demidov LV,Hassel JC, Rutkowski P, Mohr P, DummerR, Trefzer U, Larkin JM, Utikal J, Dreno B,Nyakas M, Middleton MR, Becker JC, Ca-sey M, Sherman LJ, Wu FS, Ouellet D,Martin AM, Patel K, Schadendorf D;METRIC Study Group. Improved survivalwith MEK inhibition in BRAF-mutatedmelanoma. N Engl J Med. 2012 Jul12;367(2):107-14.

7. Gebhardt C, Sevko A, Jiang H, Lichten-bergerR,ReithM,TarnanidisK,Holland-Letz T, Umansky L, Beckhove P, Sucker A,Schadendorf D, Utikal J, Umansky V.Myeloid Cells and Related Chronic In-flammatory Factors as Novel PredictiveMarkers in Melanoma Treatment withIpilimumab. Clin Cancer Res. 2015 Dec15;21(24):5453-9

8. Gebhardt C, Lichtenberger R, Utikal J.Biomarker Value and Pitfalls of SerumS100B in the Follow-Up of High-risk Me-lanoma Patients. J Dtsch Dermatol Ges.in Press

9. Habif, Thomas P., Clinical dermatolo-gy : a color guide to diagnosis and thera-py Sixth edition. St. Louis, Missouri: Else-vier, [2016]

10. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF,Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gon-zalez R, Robert C, Schadendorf D, HasselJC, Akerley W, van den Eertwegh AJ,Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, LinetteGP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbé C,Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD,Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM,Hoos A, Urba WJ. Improved survival withipilimumab in patients with metastaticmelanoma. N Engl J Med. 2010; 363:711-23.

11. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-HurderA, Fletcher JA, Zhu M, Marino-EnriquezA, Friedlander P, Gonzalez R, Weber JS,Gajewski TF, O'Day SJ, Kim KB, LawrenceD, Flaherty KT, Luke JJ, Collichio, Ern-stoff, Heinrich, Beadling, Zukotynski,Yap, Van den Abbeele, Demetri, Fisher.

Prof. Dr.

Jochen UtikalKlinische Koopera-tionseinheit fürDermatoonkologiedes DKFZ, Klinik fürDermatologie, Uni-versitätsmedizinMannheim

CME

ONKOLOGIE heute 01/2016

UPDATE46

Imatinib for Melanomas Harboring Mu-tationally Activated or Amplified KITArising on Mucosal, Acral, and Chroni-cally Sun-Damaged Skin. J Clin Oncol.2013 Sep 10;31(26):3182.

12. Hodi FS, Postow MA, Chesney JA,Pavlick AC, Robert C, Grossmann KF,McDermott DF, Linette GP, Meyer N, Gi-guereJK,AgarwalaSS, ShaheenMF,Ern-stoff MS, Minor DR, Salama A, TaylorMH, Ott PA, Horak CE, Gagnier P, Wol-chok JD. Clinical response, progression-free survival (PFS), and safety in patients(pts) with advanced melanoma (MEL) re-ceiving nivolumab (NIVO) combinedwith ipilimumab (IPI) vs IPI monotherapyin CheckMate 069 study. J Clin Oncol 33,2015

13. Hodis, Watson, Kryukov, Arold, Imie-linski, Theurillat, Nickerson, Auclair, Li,Place, Dicara, Ramos, Lawrence, Cibuls-kis, Sivachenko, Voet, Saksena, Stransky,Onofrio, Winckler, Ardlie, Wagle, War-go, Chong, Morton, Stemke-Hale, Chen,Noble, Meyerson, Ladbury, Davies, Ge-rshenwald, Wagner, Hoon, Schaden-dorf, Lander, Gabriel, Getz, Garraway,Chin. A landscape of driver mutations inmelanoma. Cell. 2012 Jul 20;150(2):251-63.

14. Horn S, Figl A, Rachakonda PS, Fi-scher C, Sucker A, Gast A, Kadel S, Moll I,Nagore E, Hemminki K, Schadendorf D,Kumar R. TERT promoter mutations infamilial and sporadic melanoma.Science. 2013 Feb 22;339(6122):959.

15. Johnson DB, Menzies AM, Zimmer L,Eroglu Z, Ye F, Zhao S, Rizos H, Sucker A,Scolyer RA, Gutzmer R, Gogas H, KeffordRF, Thompson JF, Becker JC, Berking C,Egberts F, Loquai C, Goldinger SM, PupoGM, Hugo W, Kong X, Garraway LA, Sos-man JA, Ribas A, Lo RS, Long GV, Scha-dendorf D. Acquired BRAF inhibitor re-sistance: A multicenter meta-analysis ofthe spectrum and frequencies, clinicalbehaviour, and phenotypic associationsof resistance mechanisms. Eur J Cancer.2015 Dec;51(18):2792-9.

16. Jylling AM, Rasmussen AA, JakobsenEH, dePont Christensen R, Sørensen FB.Are mutations in K-RAS, BRAF andPIK3CA genes critical for response to ad-juvant trastuzumab treatment in pati-ents with HER-2 positive breast cancer?Journal of Cancer Therapeutics and Re-search. 2014 Apr 14;3(1):3.

17. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, Atkin-son V, Liszkay G, Maio M, Mandalà M,Demidov L, Stroyakovskiy D, Thomas L,de la Cruz-Merino L, Dutriaux C, Garbe C,Sovak MA, Chang I, Choong N, Hack SP,McArthur GA, Ribas A. Combined vemu-rafenib and cobimetinib in BRAF-muta-

ted melanoma. N Engl J Med. 2014 Nov13;371(20):1867-76

18. Larkin J. et al.: Update of progressi-on-free survival (PFS) and correlative bi-omarker analysis from coBRIM: Phase IIIstudy of cobimetinib (cobi) plus vemura-fenib (vem) in advanced BRAF-mutatedmelanoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl;abstr 9006). (a)

19. Larkin et al.: Combined Nivolumaband Ipilimumab or Monotherapy in Un-treated Melanoma. N Engl J Med. 2015Jul 2;373(1):23-34. (b)

20. Long GV. et al.: Combined BRAF andMEK inhibition versus BRAF inhibitionalone in melanoma. N Engl J Med. 2014Nov 13;371(20):1877-88.

21. Long GV. Med J Aust. 2015 Feb16;202(3):115

22. Long GV. et al.: Dabrafenib and tra-metinib versus dabrafenib and placebofor Val600 BRAF-mutant melanoma: amulticentre, double-blind, phase 3 rand-omised controlled trial. Lancet. 2015Aug 1;386(9992):444-51. (b)

23. Manousaridis, Mavridou, Goerdt S,Leverkus M, Utikal J. Cutaneous side ef-fects of inhibitors of theRAS/RAF/MEK/ERK signalling pathwayand their management. J Eur Acad Der-matol Venereol. 2013 Jan;27(1):11-8.

24. McArthur GA, Chapman PB, Robert Cet al. Safety and efficacy of vemurafenibin BRAF(V600E) and BRAF(V600K) muta-tion-positive melanoma (BRIM-3): ex-tended follow-up of a phase 3, randomi-sed, open-label study. Lancet Oncol2014; 15: 323–32.

25. Orouji E, Ziegler B, Umansky V, Geb-hardt C, Utikal J. Leukocyte count resto-ration under dabrafenib treatment in amelanoma patient with vemurafenib-induced leukopenia: case report. Medi-cine (Baltimore). 2014 Dec;93(28):e161

26. Robert Koch-Institut (2015) Krebs inDeutschland, Reihe Gesundheitsbericht-erstattung des Bundes, Malignes Mela-nom der Haut, www.krebsdaten.de

27. Pflugfelder A. et al.: Malignant Mela-noma S3-Guideline „Diagnosis, Therapyand Follow-up of Melanoma“. J DtschDermatol Ges. 2013 Aug;11 Suppl 6:1-116.

28. Read J, Wadt KA, Hayward NK. Mela-noma genetics. J Med Genet. 2016Jan;53(1).

29. Riechers A, Bosserhoff AK. Melano-ma inhibitory activity in melanoma diag-

nostics and therapy - a small protein islooming large. Exp Dermatol. 2014Jan;23(1):12-4.

30. Robert C. et al.: KEYNOTE-006 inves-tigators. Pembrolizumab versus Ipili-mumab in Advanced Melanoma. N EnglJ Med. 2015 Jun 25;372(26):2521-32.

31. Schadendorf D. et al.: Pooled Analy-sis of Long-Term Survival Data From Pha-se II and Phase III Trials of Ipilimumab inUnresectable or Metastatic Melanoma. JClin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94

32. Schilling B, Sondermann W, Zhao F,Griewank KG, Livingstone E, Sucker A,Zelba H, Weide B, Trefzer U, Wilhelm T,Loquai C, Berking C, Hassel J, Kähler KC,Utikal J, Al Ghazal P, Gutzmer R, Goldin-ger SM, Zimmer L, Paschen A, Hillen U,Schadendorf D; DeCOG. Differential in-fluence of vemurafenib and dabrafenibon patients' lymphocytes despite similarclinical efficacy in melanoma. Ann On-col. 2014 Mar;25(3):747-53.

33. Snyder A. et al.: Genetic basis for cli-nical response toCTLA-4blockade inme-lanoma. N Engl J Med. 2014 Dec4;371(23):2189-99

34. Stadler S, Weina K, Gebhardt C, Uti-kal J. New therapeutic options for ad-vanced non-resectable malignant mela-noma. Adv Med Sci. 2015 Mar;60(1):83-8.

35. Sullivan R et al.: A phase Ib/II study ofBRAF inhibitor (BRAFi) encorafenib (EN-CO) plus MEK inhibitor (MEKi) binimeti-nib (BINI) in cutaneous melanoma pati-ents naive to BRAFi treatment. J Clin On-col 33, 2015 (suppl; abstr 9007)

36. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF,et al. Survival, durable tumor remission,and long-term safety in patients withadvanced melanoma receiving Nivolum-ab. J Clin Oncol. 2014;32(10):1020–1030.

37. Trunzer K. et al.: Pharmacodynamiceffects and mechanisms of resistance tovemurafenib in patients with metastaticmelanoma. J Clin Oncol. 2013 May10;31(14):1767-74.

38. Ugurel S, Utikal J, Becker JC. Tumorbiomarkers in melanoma. Cancer Con-trol. 2009 Jul;16(3):219-24.

39. Van Allen EMet al.: Genomic correla-tes of response to CTLA-4 blockade inmetastatic melanoma. Science. 2015 Oct9;350(6257):207-11.

40. Viros A et al.:. Ultraviolet radiationaccelerates BRAF-driven melanomage-nesis by targeting TP53. Nature. 2014 Jul24;511(7510):478-82.

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