“Die Arznei entwirft der Computer”

Marcus Weber

Molekuldynamik Gruppe desZuse Instituts Berlin (ZIB)

Entwurf neuer Medikamente

Marktreife(500 Mio EU pro Erfolg)

klinische Tests

Tierversuche

physiologische Untersuchungen

Wirkungsweise

Vorabauswahl moglicher Wirkstoffe(computational drug design)

2 Drug Design

Chemisches Labor

AnalytiCon Discovery GmbH,

Potsdam

3 Drug Design

Virtuelles Labor

numerische Losung vonDifferentialgleichungen:Molekuldynamik

nichtlineare Dynamik:fast-invariante Mengen

Statistik:fast-entkoppelteMarkov Ketten

numerische lineareAlgebra:Perron Cluster Analyse

Biochemie:RNA Molekule,Prionen (BSE,...)

4 Drug Design

ZIB Mitarbeiter:

Numerische Analyse und Modellierung

Peter Deuflhard, Frank Cordes, Tobias Galliat, Marcus Weber,Rainer Roitzsch, Alexander Steidinger

Wissenschaftliche Visualisierung

Hans-Christian Hege, Daniel Baum, Johannes Schmidt-Ehrenberg,Timm Baumeister

Kooperationen:

FU Biocomputing Gruppe

Christof Schutte, Alexander Fischer, Wilhelm Huisinga

Berliner Centrum fur genombasierte Bioinformatik (BCB)

5 Drug Design

Modellierung (Kraftfeld)

H(q, p) =12pTM−1p +

∑k,l

Vbond(qk, ql) +∑k,l,j

Vangle(qk, ql, qj)

+∑k,l,j,m

Vout−of−plane(qk, ql, qj , qm) +∑k,l,j,m

Vdihedral(qk, ql, qj , qm)

+∑k,l

VLennard−Jones(qk, ql) +∑k,l

VCoulomb(qk, ql)

q: Geometrie des Molekules p: Impulsvektorenp, q ∈ R3N , N : Anzahl an Atomen

q = Hp, p = −Hq, q(0) = q0, p(0) = p0

6 Drug Design

Schlechtkonditioniertes Problem

Eindeutige Losung

x(t) = (q(t), p(t)), x0 = (q0, p0)

x(t) = Φtx0

x0x(t)

Φt

Kondition

||δx(t;x0)|| ≤ κ(t)||δx0||

κ(t) =∥∥∂Φt/∂x0

∥∥ ∼ exp(νt)

Molekuldynamik: ν > 0

δx0 δx(t;x0)

7 Drug Design

Das Mengenkonzept

Molekuldynamik

Punktkonzept:

Simulation einerTrajektorie

deterministischesmathematisches Modell

−→Konformationsdynamik

Mengenkonzept:

metastabile Konformationen

stochastischesmathematisches Modell

8 Drug Design

Perron und Frobenius

Oskar Perron

* 07.05. 1880 Frankenthal,Pfalz

† 22.02. 1975 Munchen

Ferdinand Georg Frobenius

* 26.10. 1849 Berlin

† 03.08. 1917 Berlin

9 Drug Design

Perron–Frobenius Operator

Markov Operator P definiert uber Maße

Perron (1907) , Frobenius (1912)

Phasenraum x = (p, q) ∈ Γ ⊂ R6N

Pµ(B) = µ(Φ−τ (B)), B ⊂ Γ

Invariantes Maß: Invariante Menge:

µ(B) = µ(Φ−τ (B)) B = Φ−τ (B)

Pµ(B) = µ(B)

Perron Eigenwert: λ1 = 1.

Deuflhard, Dellnitz, Junge, Schutte, 1997

10 Drug Design

Mittelung uber Impulse

Markov Operator T (Schutte, 1998)

Geometriekoordinaten q ∈ Ω ⊂ R3N , A,B ⊂ Ω , χ(A): charakt. Funktion

Γ = Ω× R3N , Γ(A) := A× R3N

Wahrscheinlichkeit, in A zu sein

π(A) =∫

Γ(A)

f0(p, q)dq dp =∫A

Q(q)dq

Wahrscheinlichkeit fur den Ubergang A → B in der Zeitspanne τ

w(A,B, τ) = 〈χA,TχB〉Q/π(A)

A Ω

Γ(A)

p

11 Drug Design

Diskretisierung von T

Konfigurationenraum Ω −→ N “Boxen” B1, ..., BN

Operator T −→ (N,N)-Matrix T

T : Ubergangsmatrix

Perron Eigenwert: λ1 = 1

Eigenvektoren von T :

πTT = πT , Te = e, πT e = 1

πT = (π(B1), ..., π(BN )) diskretes invariantes Maß

eT = (1, ..., 1) diskrete invariante Menge

12 Drug Design

Hybride Monte-Carlo Methode

• Kopplung Determinismus/Stochastik

zur Berechnung der Ubergangsmatrix T

deterministic

dynamics

statistic

distribution−

p

qq2

q0

q3

q1

Markov Kette (π(q, p) = q):

qk+1 = πΦτ (qk, pk)pk P-verteilt

Tij = #qk+1∈Bj ∧ qk∈Bi#qk∈Bi

13 Drug Design

Vollstandig entkoppelte Markov Ketten

T =

T1

T2

T3

0

0 0

0 0

0

λ1(T1,2,3) = 1

e′i = χAiA1 A2 A3

e1′

e2′

e1

1

e2,3

λ1,2,3(T ) = 1

e1(T ) = (1, . . . , 1)

e2,3(T ) =“Treppenfunktion”

14 Drug Design

Fast-entkoppelte Markov Ketten

T =

T1

T2

T3

E12~

~

~

E23

E13

E32E31

E32

e1

1 N

invariante Menge

e2,3

1 N

fast-invariante Untermengen

||E|| ≤ ε∗, “klein”:

λ1(T ) = 1

λ2,3(T ) ≈ 1, < 1

e1(T ) = (1, . . . , 1)

e2,3(T ) ≈ “Treppenfunktion”

Deuflhard, Huisinga, Fischer, Schutte, 2000:

Perron cluster (cluster) analysis - PCCA

15 Drug Design

Spektrum des Markov Operators

Markov Operator T ist selbst-adjungiert

r=1

spectral gap

Perron-Cluster

16 Drug Design

Ungeloste Probleme

1. “Trapping”: Markov Kette bleibt in den einzelnen Konformationen stecken.

2. Diskretisierung des Konfigurationenraumes: Schrecken der Dimension

Ideen???

17 Drug Design