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Die Mevalonsäure: Eine wichtige Zwischenstufe auf dem Weg zu Terpenen. Beispiele für Aldolreaktionen und Redoxreaktionen in der Biochemie. Überblick: Der Stoffwechselweg zu den Terpenen. Die Glycolyse wurde im Zusammenhang mit der Dehydra-tisierung von Phosphoglycerat dargestellt. - PowerPoint PPT Presentation
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Die Mevalonsäure: Eine wichtige Zwischenstufe auf dem Weg zu Terpenen
Beispiele für Aldolreaktionen und Redoxreaktionen in der Biochemie
Überblick: Der Stoffwechselweg zu den Terpenen
Glucose
CHO
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OH
O
O O-
Pyruvat
Glycolyse
O
O
OH
HO
Mevalonat
OPP
Isopentenyl-PP
Terpene und Steroide z.B. Squalen, Cholesterin, Campher, Menthol, …
Die Glycolyse wurde im Zusammenhang mit der Dehydra-tisierung von Phosphoglycerat dargestellt
Die Glycolyse wurde im Zusammenhang mit der Dehydra-tisierung von Phosphoglycerat dargestellt
Die Terpen- und Steroidbiosyn-these wurde mit der En-Kaskade gezeigt.
Die Terpen- und Steroidbiosyn-these wurde mit der En-Kaskade gezeigt.
Die nächste viertel Stunde….Die nächste viertel Stunde….
NAD+/NADH: Oxidationen in biologischen Systemen
NAD+ dient der Natur als ein häufig verwendetes 2e- Oxidationsmittel.
Die Elektronen werden formal mit einem Hydrid-H übertragen.
Beispiel:
Alkohol Keton + 2e-
N
NH2
O
R
H
B + +
R
C
H
R
O
H0
N
NH2
O
R
HH
B-H + +O C
R
R
II
NAD+ NADH
Die Reoxidation des entstandenen NADH erfolgt in der Elektronentransportkette der Mitochondrien. Diese exergonischen Reaktion ist eine wesentliche ATP-Quelle.
NAD+/NADH: Oxidationen in biologischen Systemen
N
NH2
O
R
H
N
NH2
O
R
HH
2e- + H+
0.5 O2 + H+
3 ADP + 3 Pi
H2O3 ATP
1. Schritt: Pyruvat Ac-SCoA
Pyruvat wird in einer mehrstufigen Reaktionsfolge oxidativ decarboxyliert. Seine Acetylgruppe wird dabei auf das Coenzym A (CoA-SH) übertragen.
Ac-SCoA ist ein Thioester. Es dient als vielfältiges biochemische Äquivalent für eine aktivierte Acetylgruppe.
O
O
O-
+ CoA-SH
NAD+NADHCO2
O
S
CoA
2. Schritt: Ac-SCoA HMG-SCoA
Im nächsten Schritt der Mevalonsäuresynthese wird das HMG-SCoA gebildet.
Dieses Molekül weist zwei Funktionalitäten zu Carbonylfunktionen auf.
Eine retrosynthetische Überlegung würde zu entsprechenden Schnitten in Position zu den Carbonylfunktionen kommen.
C
SCoAO
O HO O
-Hydroxy--methylglutaryl-SCoA
SCoAO
O HO O
C C C
SCoAO
O HO O
SCoAO
O HO O
2. Schritt: Ac-SCoA HMG-SCoA
Die gezeigte retrosynthetische Überlegung ist in der Natur durch eine Abfolge von aldolartigen Reaktionen realisiert.
Zunächst reagieren zwei Moleküle Ac-SCoA ähnlich einer Claisen-Esterkondensation.
HMG-SCoA entsteht nach einer weiteren aldolartigen Reaktion und Hydrolyse.
OH
SCoA
CoAS
O
+
O
S
CoA
O
CoAS
H
O
SCoA
O
OH
SCoA
O
CoAS
O
+
O
CoAS
OH
SCoA
O O
CoAS
OH
O
O
3. Schritt: HMG-SCoA Mevalonat
HMG-SCoA. ist der direkte Vorläufer der Mevalonsäure.
Die Reduktion erfolgt durch die HMG-CoA-Reduktase mit 2eq. NADPH. Die Hemmung dieses Reaktionsschrittes wird medizinisch oft angewandt.
OHOH
O
OO
SCoA
OH
O
O
CH2
OHOH
O
O
-IC
O
SCoA
OH
O
O
III
2 NADPH2 NADP+
CoAS-H
Mevalonat
O
O
OH
HO
Mevalonat
Die letzten Schritte von der Mevalonsäure zum IsopentylPP umfassen eine Phosphorylierung des Mevalonats und eine abschließende Decarboxylierung.
OPP
ATP ADP + Pi
-CO2
5PP-Mevalonat
O
O
OPP
2ATP 2ADP
HO
Isopentyl-PPDimethyl-allyl-PP
OPP
Isomerase
4. Schritt: Mevalonat Isoprenäquivalente
Statine: HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren
O
O
O
SCoA
HO
O
O
H
O
HO
OH
O
OHO
N
F
O
Mevalonat Compactin Cevastatin
