Archly fiir Dermatologie und Syphilis, Bd. 193, S 460--467 (1951).

Aus der Hautklinik des Allgemeinen Kmnkenhauses Iteidberg, Hamburg-Langenhorn I I (Chef~rzt Prof. Dr. reed. G. Hm'~).

Die Resorption yon intramuskuliiren Wismutdepots.

Von WALTER ~-~[OLLER und CARL-GUNTHER SCHMI'JCKING,

Nit 5 Textabbildungen.

(Eingegangen am 8. Juli 1951.)

In einer frfiheren Arbeit ~ haben wir fiber Untersuchungen iiber die Verteilung yon Wismut im Organismus berichtet, die mig Hilfe yon radioakgivem Wismut durehgeffihrt wurden. Dorg haben wir die ver- wendete Technik ausffihrlich dargestellt.

I m Ansehlug an die Ungersuchungen fiber das Verhalten yon in 0[ suspendiergem WismutsubsMieylag ersehien es uns wichtig, auch die Wismu~ver~eilung yon anderen Wismutverbindungen zu prfifen. Dazu wurde in der gleichen Weise wasserlSsliches Wismuteitr~g und Wismut- oleag, beide in 51iger Suspension, appliziert. AuBerdem wurde das Cigrat auch in w~Briger LSsung, und zwar intramuskul~r und intravenSs, gegeben.

Als Versuchstiere dienten wiederum Kaninehen.

Das radioaktive Wismugisotop Bi el° wurde uns aus England auf dem fiblichen Wege dutch Vermitglung der Medizinisehen Forschungs- anstalt tier Nax-Planek-Gesellsehafg in GSttingen geliefert.

Das NeBverfahren ffir die von den Tieren gewonnenen Pr~parate wurde gegeniiber der frfiheren Arbeit nieh~ gegndert. Es ist hervor- zuheben, dab wghrend der fiber 2 Nonage laufenden Versuche mehrmals Naeheichungen mig in ihrer Ingensig~t bekanngen radioaktiven Wismut- priiparagen vorgenommen werden mugten. Je i~lter das radioaktive Wismutpr~parag wird, um so mehr trigt die Gammastrahlung des Poloniums in Erseheinung, Dieses bildeg sieh ja aus dem zerfallenden Wismug. Darfiber hinaus ergabenunsere Nessungen, dab die mit 5,0 Tagen angegebene Halbwertzeit des Wismutzerfalles yon einer Sendung etwas iiberschritten wurde. Wir muSten daher berfieksiehtigen, dal~ in un- seren Versuehsprg~paraten vielleieht eine geringffigige Verunreinigung mig dem Wismutisotop Bi 2°~ mit der Halbwertzeit yon 6,2 Tagen vorlag.

Die Trennung des Poloniumanteiles der Strahlung veto Wismutanteil wird am einfachsten d~durch erzielt, dab d~s gleiche Pr~p~rat 2mM im Abst~nd yon etwa 10 Tagen gemessen wird. Die PoloniumstraMung bleibt in diesem Zeitraum

Die /~,esorpt~ion yon intrumuskul~ren Wismutdepots. 461

konstant (Halbwertzeit des Poloniums 130 Tage), w/~hrend der Wismutanteil auf !,~ heruntergeht. Die Differenz tier beiden ~Ief~ergebnisse gibt daher 3/4 des hier interessierenden Wismutgehaltes.

Messung 1: 1po 21° -~- ~rBi21° = A ~[essung 2: Ieo ~° @ ki Im ~!° = E (nach 10 T~gen)

Messung 1 - - Messung 2 : ~/~ I B y ° == A - - B IBi ~1° = *h ' (A--B)

Der Wismutgehalt selbst ist somi~ dutch 5[ultiplfl(ation dieser Differenz mit 4/a zu erhalten. Im Zeitabschnitt bis zu einem Monat nach der Herstellung des

,a% Bi/cra~8/u/=rrN Bi,fl, a/u/ r~g % 0.5 i 0.05 • ] " I " I 4 o,o

I I ! "..1 I J ' + . . 4o, °,; I- I I l I ] , ffo, os

° ,5U t I ', I I - - - 7 ~ I0, o5

437 - - - % . ~ I 1 ~ ' _2 I fl°, os

'o l i , ~ r r _ v ~ 7,O5 70V 9,O3 7,02 7,0I P O, O5 O, Og 0,03 O, O2 0,07

,9 12 75 18 2q 2d ;'L 3 ~ ,9 ~'u

Abb. 1, Tagos rhy thmus des Wismu~-Blu~spiegels 4 Tage nach der In j ek t ion yon (100 rag/era3).

1 em 3 Bismogcnol

Pr/iparates ist jedoch die Poloniumstrahlung noch so unbedeutend, dab sie vern~ehl~issigt werden kann.

Die Messungen des Blutspiegels, i iber die H o o f 2 zum Tell bere i ts ber ieh te t hat , e rgaben das folgende Bi ld :

Naeh I n j e k t i o n kleinerer Depots yon 1 cm 3 Bismogenol oder Wismut - oleat ergeben sieh geringe W i s m u t k o n z e n t r a t i o n e n im Blur, die zunfi.ehst in der Tageskurve (siehe Abb. 1) sehwanken. K a e h d e m in den e rs ten 2 Tagen k a u m W i s m n t naehzuweisen ist, pflegen abe t naeh einigen Tagen mi t t l e re W e r t e yon 0,1 mg ~/o e inzutreten. W e n n m a n die Gesam~- blugmenge eines Kan inehens im Durehsehn i t t au f 250 em ~ ansetz t , so is t demnaeh die im Blur kreisende Wismutmenge naeh einigen Tagen au f 0,25 mg zu veransehlagen.

Nach intravenSser Applikation yon wasserlSslichem W i s m u t finde~ sich demgegen/ iber kurz nach der I n j e k t i o n der gr5gte Teil im Blu te wiede r . Oemgem/~B t r e t en in d iesem Fal le W i s m u t k o n z e n t r a t i o n e n im

462 W. M~LLEI~ und. C.-G. SC~iiCK~e :

Blute auf, die bis zu 100mal so groB wie naeh intramuskulErer Injektion wasserunl6slicher Priparate sein kSnnen. Dieses Wismut wird ~ber ver- hi~ltnismiBig sehnell aus dem Blute entfernt, teils dutch Ausseheidung, teils dutch starke Speieherung in den einzelnen Organen. Naeh 6--8 Std werden dann Wismutwerte beobaehtet, wie sie nach intramuskul~rer Injektion gelegentlich vorkommen. Ein Weft yon I m g Wismut pro

Kilogramm Blur (= 0,1 mg~o ) wird dann 1 ~ 0 ~ unter Sehwankungen noeh 2 bis 3 Tage

% 'I/ I geh~lteu.

laollJ~ ~ gel6stem Wismutcitrat nimmt insofern eine 'I /[ { Zwischenstellung ein, als sich bier schon eine

7. 2. 3. ~. f 6. 7. g, Taff

Abb. 2. Wismut -Blu t sp iege l n a c h I n j e k t i o n yon W l s m u t - C i t r a t und Bismogenol .

. . . . . . ]3i-Citrat in W a s s e r i.v. al)gliziert

Bi -Ci t ra t in Ol i .m. appl iz ie r t

. . . . . Bi -Ci t ra t in Wassel" i .m. al)plizier t

. . . . . . . . . . B ismogenol i .m. aopl iz ier t

gewisse Depotwirkung zeigt. In den ersten Stunden steigt der Wismut- blutsl~iegei an, hi~lt sieh etw~ I- -2 Tage auf der 3--4faehen HShe wie bei wasserunlSsliehen Priparaten und wird dann meist im Verlaufe einer Woehe vollstindig abgebaut. In 01 susloendiert und intramuskulir injiziert, gibt dubei d~s Citrat eine noeh ausgepri~gtere Depotwirkung. mit einer noeh andauernderen Wismutversorgung des Blutes als Wismut- subsylieylat und -oleat. Eine vergleiehende Darstellung der MeBergeb- nisse gibt Abb. 2 wieder.

l~ber die Konzentration des Wismuts in den inneren Organen haben wir bereits in unserer friiheren Arbeit 1 berichtet, soweit es sich um die intramuskulgre Anwendung yon Wismutsubsalicylat handelt. Bei In- jektion yon Wismutoleat zeigen sich in der Wismutverteilung keine grunds/itzlichen Untersehiede im Vergleich zum Bismogenol. Gewisse Abweiehungen treten jedoeh bei Injektion der wasserlSslichen Wismut- verbindungen ein. Eine Vergleichsm6glichkeit bietet die Tab. 1. Bei wasserl6slichem Wismut dringt das Wismut wegen der h6heren An- fangskonzentration im Serum in eine t~eihe yon Organen ein, die in den anderen Fgllen wenig oder gar nicht mit Wismut angereichert sind.

Die gesorpgion yon intramuskulSxen Wismutdepots. 463

TabelIe 1. Wismutl~onzentration in mg Bi pro #g Substa~z.

Injizicrtes Pr~parat :

1 , 0 t i n a 1~0 t i n s 1 ,0 cI l l a

Bismogenol i .m. Wismuteitrat in Wismuteitrat in Wasser gel6st i .v . Ol suspendiert i.m.

I naeh : i

1Tag 3½ Ta ge n ]2½ Std 3~2Tagen 5Tagen t

Niere . . . . . . . . . . . 9,5 Leber . . . . . . . . . . . 0 G~llenblase . . . . . . . . . I 0,2 Darm (Mittelwert aus Diinn- i

und Dickdarm) . . . . . . 0,2 Milz . . . . . . . . . . . 0 Lunge . . . . . . . . . . . 0 l{oden . . . . . . . . . . . 0,7 Herz . . . . . . . . . . . 0 Muskulatur . . . . . . . . . ~ 0 Blut . . . . . . . . . . . . i 0,13

• Gehirn . . . . . . . . . . . I 0 Rfiekenmark . . . . . . . . 0 Liquor . . . . . . . . . . . 0

17,5 0,85 3,0

2,8 1,3 0,4 1,3 1,46 0 0,85 0 0,2 0

185,0 60,0 5,7 12,0 4,6 35,0

3,0 6,0 4,0 12,0 8,6 4,5 6,9 3,0 7,4 1,6 0 0,6 3,4 0,3 1,9 0,2 0 0 2,58 0,4

71,0 9,2

16,0

35,8 16,2 2,7

2,2 1,5 0,35 1,2 1,0 0,2

In teressant ist dabei, dab in diesen F~llen der Wismutgehal t mit der Zeit zuriickgeht, dab also das Wismut yon den betreffenden Organen nicht festgehalten wird. Dies trifft zu fiir Lunge, Herz, Gehirn, gi iekcn- mark und Liquor. Andere Organe, wie Leber, Gallenblase, D a r m und Milz, vergrSBern dagegen im Laufe der ersten Tage ihren Wismutgehal t . Diese Anreieherung ist wohl nieht so sehr im Sinne einer Speicherung, sondern mehr im" Sinne ihrer akt iven Funk t ion bei der Ausscheidung des Wismuts zu verstehen.

Um nun zu einer Wismutbi lanz zu gelangen, haben wir bei einer Reihe yon Tieren die Gesamtmenge tier in den Organen zu einem be- s t immten Zeitlounkt vorhandenen Wismutmenge errechnet. Zu diesem Zwecke wird die gemessene Konzent ra t ion mit dem Gesamtgewicht des betreffenden Organes multipliziert. Derart ige Zahlenwerte sind in der Tab. 2 zusammengestell t . Die Gesamtmenge des auf diese Weise im Organismus erfal3baren Wismuts , natiirlich ohne Berfieksiehtigung des im Wismutdepo t befindlichen, betr£gt nur wenige 1V[illigramm.

Es ist nun interessant, diese Menge mit der durchschnit t l ichen t~g- lichen Ausscheidung in H a r n und Kot zu vergleichen. Man finder bei- spielsweise bei A10plikation yon 1 em 3 Bismogenol mit 50 nag Wismut in den ersten 14 Tagen eine durehschnitt l iehe ti~gliche Ausscheidung yon etwa 1 rag. Spi~ter wird diese Menge allerdings wesent]ich geringer. Demgegeniiber f~llt der Wismutgehal t des KSrpers nieht sehr ins Ge- wicht. Es dfirfte also schon nach wenigen Tagen die mittlere t~gliche

464 W. M~LLER und C.-G. SC~4~CKI~¢ :

. . . . . . . . . . . . i

°7t . ~ ~ 1

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. . . . i

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R w . . .

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z . = 1

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Die Resorption yon intramuskul/£ren Wismutdepots. 465

Ausseheidungsmenge auch anniihernd der t~glich aus dem Depot re- sorbierten Wismutmenge entspreehen. Jedenfalls spielt die Speieherung in den 0rganen im Verh~iltnis zum Durehgang des Wismuts vom Depot in die Ausseheidung keine bedeutende Rolle. Die ausgesehiedene Wismut- menge stellt naeh Absgttigung des 0rganismus mit Wismut den Betrag dar, um den sieh das Wismutdepot verringert. Es kann daher aus den t tarn- und Kotuntersuchungen ein Uberblick fiber die tatsi~ehliehe Resorption gewonnen werden. Auf dieser Basis ist in Abb. 3 ffir ver- schiedene F/~lle der zeitliche Abbau des Wismuts aus dem Depot dar-

B/smoqenol 50 ~ Ham > I.

q0-

> ~ Woch

o J

B~,- O/eat - Ham ~ Z

/~i Wo. - / a d O,:ganen

- - D e p o i r e s ~

B~-Citrat

-,Cot J

-/n d Organen -De#o/rest.

Abb. 3. Abbau des Wismutdepots bei i.m. Injektion yon Bismogenol, Bi-Oleat und Bi-Citrat.

gestellt, wobei die in H a m und Kot ausgeschiedenen ~engen getrennt angezeigt sind. Die Gesamtsi~ule stellt das injizierte Wismutdepot dar, die kleineren X/istehen die in jeder Woche ausgeschiedenen Wismut- mengen.

Unter gewShnlichen Bedingungen nimmt die Resorptionsgesehwin- digkeit immer mehr ab, und das Wismutdepot verschwindet auch in l~ngeren Zeitri~umen nicht vollst/indig. Dies konnte dutch Untersuchung der Injektionsste]le besti~tigt werden. Bei einer Reihe yon Tieren nnter- suchten wir naeh der Sektion den das Depot enthaltenden GesiiBmuskel auf seinen Wismutgehalt.

Zu diesem Zwecke wurde der Muske] verascht, die Asche gut vermengt, so dab eine gleichm/~gige Verteflung des Wismuts im Prgparat gew~thrleistet war. Eine Probe yon 1 g der Asche wurde daraufhin in der fiblichen Weise unter dem Z/~h]rohr ausgez/~hlt, wobei die gesamte Wismutmenge durch Multiplikation mit der Gesamt- Grammzahl der Asche zu erhalten ist.

So konnten wir in einem Falle 9 Wochen nach der Injektion yon Bismogenol noch 30~o der injizierten Wismutmenge nachweisen. Die GrSBe dieses Depotrestes ist aber bei den einzelnen Tieren ziemlich unter- schiedlich und hi~ngt offensichtlich yon versehiedenen Einfliissen ab. lV[ehr ~Is die Durchblutungsgesehwindigkeit ist die Verteilung des Depots

Archly f. Dermatologie u. Syphilis, Bd. 193. 32

4 6 6 W . Mi)LLER u n d C. -G. SeKMi)OKING:

im ~[uskel bestimmend auf die GrSl~e des Restdepots. So fanden wir bei einem Tiere, bei dem sieh das injizierte Bismogenol fiber den ganzen Muskel verteilt hatte (siehe Abb. 4 und 5), aueh einen geringeren Depot- rest. Die Resorptionsmenge war hier infolge der grSl~eren Kontaktfl~ehe

Abb. 4. Abb. 5.

Abb. 4. Verteilung eines 1 cm 3 Bismogenoldepots hn Muskel, dutch die Fascie gesehen.

Abb. 5. Das Depot hat sich fiber den g~nzen lYJ[uskel verteilt.

des Wismutclepots mit dem umgebenden ~uskel grSl~er. ~ber den Ein- flul~ der Durchblutung des Injektionsmuske]s ~uf die Resorption werden wir sparer berichten. Weiterhin konnten wir n~chweisen, dal~ die Re- sorptionsgeschwindigkeit fiir d~s Wismutoleat nur hMb so grol] ist wie fiir Bismogenol. Auch das ~us wasserlSslichem Wismutcitrat bestehende Depot zeigte eine Lebensdauer yon fiber 1 Woche. Nach Abl~uf dieser Zeit war es aber nuhezu vollst£ndig ~ufgelSst.

Aus den ~/[essungen kann man weiterhin entnehmen, d ~ das zu irgendeinem Zeitpunkt vom BIute resorbierte Wismut einige Stunden im Blute kreist, bis es yon den Ausscheidungsorganen eliminiert wird. Wie schon erw~hnt, betr~gt beispielsweise die im Blute kreisende Wismutmenge insgesamt 0~25 mg (errechnet a.us der gemessenen

Die Resorption yon intramuskul~iren Wismutdepots. 467

Konzentrat ion yon 0,1 mg ~o und dem angenommenen Blutvolumen yon 250 eroS), wghrend die Ausseheidung pro Tag beispielsweise 1 mg betrggt. Ein resorbiertes Wismutteilehen mug sich somit durehsehnittlich einen viertel Tag im Blute aufhalten, bis es zur Ausseheidung gelangt. Dieser Weft dfirfte im Einzelfalle sehr starken Sehwankungen unterworfen sein, er soll nur zur Veransehauliehung des Resorptionsvorganges dienen.

Uber die Elementarvorg~nge bei der Aufl6sung der Wismutdepots ffihren wir zur Zeit noeh Versuehe dureh.

Zusammenfassung. Es wird fiber Untersuchungen mit Hilfe des radioaktiven Wismut-

isotopes Bi 21° berichtet, die sich auf das VerhMten verschiedener Wis- mutverbindungen in bezug auf den Wismutblutspiegel, die Verteilung in den Organen und die I~esorption aus den intramuskuli~r gesetzten Depots beziehen.

Den Einblick in den ]~esorptionsvorgang erhglt man durch laufende Harn- und Kotuntersuchungen aus Wismut. Da die im Organismus retinierte Menge gering gegenfiber der ausgeschiedenen ist und schnell einem Abs~ttigungswert zustrebt, stellt die t~glich in Harn und Kot ausgesehiedene Menge nach einigen Tagen den Betrag dar, um den sieh das Depot tgglich verringert.

Die einze]nen Wismutverbindungen zeigen charakteristische Unter- sehiede in ihrem Resorptionsverha]ten. Die Resorptionsgeschwindigkeit ffir Wismutoleat ist nur etwa halb so grog wie ffir Wismutsubsalicylat. Beide Depots haben abet eine Lebensdauer yon mehreren Wochen. Die GrSBe des Depotrestes ist yon der Durchblutung des Injektionsmuskels und vor allem yon der Verteilung der Injektionsflfissigkeit im Muske] abhi~ngig. Aueh wasserlSs]iches Wismutci trat zeigt intramuskuli~r in- jiziert eine Depotwirkung yon etwa 1 Woche.

An dieser Stelle mSchten wir noch der,,Notgemeinschaft der Deutsehea Wissen- schaft" in Bad Godesberg danken, die uns bei der Durehffihrung dieser Arbeit unterstiitzte.

Literatur.

1MDLLER, W., u. SCttMffCKING:Arch. £ Dermat. 192, 113--123 (1951). - - 2 Horr, G. : Dermat. Wschr. 1951. - - Mfinch. med. Wsehr. 1951.

Dr. phil. WALTER MffLLV.a, Hamburg-0thmarschen, jetzt: Melbourne (Australien).

Dr. C.-G. Sen~iiieKi~G, I-Iamburg-Langenhorn 2, Hautklinik des Allgemeinen Krankenhauses Heidberg.

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