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Die Rolle des Darmmikrobioms in der frühkindlichen Entwicklung. David Endesfelder Helmholtz Zentrum München Scientific Computing Research Unit. Wien, 13.09.2014. Das Darmmikrobiom. Mikrobielle Gemeinschaften finden sich in vielen Körperregionen (z.B. Haut, Mund, Lunge und Darm) - PowerPoint PPT Presentation
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Die Rolle des Darmmikrobioms in der frühkindlichen Entwicklung
David Endesfelder
Helmholtz Zentrum München Scientific Computing Research Unit
Wien, 13.09.2014
Das Darmmikrobiom
• Mikrobielle Gemeinschaften finden sich in vielen Körperregionen (z.B. Haut, Mund, Lunge und Darm)
• Die meisten Mikroorganismen befinden sich im Darm
• Der menschliche Darm beherbergt 10 mal mehr bakterielle Zellen (ca. 1014) als menschliche Zellen im Körper
• Das Darmmikrobiom hat ein ca. 150 mal größeres genetisches Repertoire (ca. 5 Mio Gene) als der menschliche Körper
• Die metobolische Kapazität der Darmbakterien entspricht in etwa der Leber
• Das Darmmikrobiom wird daher oft als vergessenes Organ bezeichnet
•
From the August, 18 2012 cover of "The Economist"
Das Mikrobiom verschiedener Körperregionen
Spor et al.Nature Reviews Microbiology 2011
Chordatiere
Säugetiere
Primaten
Hominidae
Homo
Homo sapiens
Taxonomische Einordnung
Aufgaben des Darmmikrobioms
Entwicklung des Immunsystems
Schutz vor der Invasion mit Pathogenen
Abbau von nicht verdaulichen Nahrungsprodukten
Synthese essentieller Vitamine (z.B. K und B)
Bereitstellung von Energie Entwicklung der Mucusschicht
Messung des Darmmikrobioms
• Die meisten Bakterien sind nicht kultivierbar
• 16S rRNA Sequencing und Metagenom-Sequencing
• Schätzung der Zusammensetzung des Mikrobioms
• Identifikation neuer Bakterienarten
Sommer et al. Nature Reviews 2013
Der Einfluss von Umweltbedingungen
Besiedlung des kindlichen Darmmikrobioms
Spor et al.Nature Reviews Microbiology 2011
Entwicklung zum adulten Mikrobiom
Dominguez-Bello et al.Gastroenterology, 2011
Yatsunenko et al.Nature 2012
Geburtsmodus beeinflusst die Besiedlung des frühen Darmmikrobioms
Dominguez-Bello et al.PNAS 2010
Dominguez-Bello et al.PNAS 2010
Einfluss der Ernährung
Koenig et al.PNAS 2011Kinder werden noch gestillt
De Filippo et al.PNAS 2010
Veränderung des Darmmikrobioms über die Zeit
Endesfelder et al., Diabetes 2014
3 stabile bakterielle Gemeinschaften werden zum Alter 0.5 Jahre identifiziert
Bakterielle Interaktionsnetzwerke
early
late
Frühe und späte bakterielle Gemeinschaften
ErwachsenesMikrobiom
Frühes Mikrobiom
Bacillus
Stillen
pro/anti-inflammatorische Signale
Taxonomische Verteilung
Assoziation mit Stillen
Charakterisierung nach Phenotypen
Taxonomie vs Funktion
Einfluss der Behandlung mit Antibiotika (Cyprofloxacin)
Dethlefsen et al., PNAS 2011
Einfluss der Behandlung mit Antibiotika
Dethlefsen et al., PNAS 2011
Enterotypen des Darmmikrobioms
Arumugam et al.Nature 2011
Assoziation mit Krankheiten
Kinross et al. Genome Medicine 2011
Hygiene Hypothese
Gern & BusseNature Reviews Immunology 2002
• Die Anzahl chronisch-inflammatorischer Krankheiten ist in den letzten Jahrzehnten dramatisch angestiegen
• Erhöhte Hygiene durch westlichen Lebensstil
• Verminderter Kontakt mit Krankheitserregern, symbiotischen Mikroorganismen und Parasiten
• Natürliche Entwicklung des kindlichen Immunsystems wird gestört
• Entstehung von Allergien und Autoimmunerkrankungen
Einfluss auf die Entwicklung des Immunsystems
•Umweltfaktoren haben eine entscheidende Rolle in der frühkindlichen Entwicklung des Immunsystems
•Die Kolonisierung der Mucusschicht durch symbiotische und kommensale Mikroorganismen ist essentiell wichtig
•Symbiotische Bakterien können inflammatorische Reaktionen verhindern
•Die Kolonisierung des Darms mit Bakterien spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung des frühen Immunsystems
Renz et al.Nature Reviews Immunology 2011
Einfluss auf die Entwicklung des Immunsystems
Dysbiose
Round & MazmanianNature Reviews Immunology 2009
Darm-Hirn-Achse
O`Mahony et al.Psychopharmacology 2011
• Bidirektionale Kommunikation zwischen Darm und Gehirn
• Das mukosale und das systemische Immunsystem können sich auf das Gehirn und den Darm auswirken
• Der Hirnstamm kann als Schaltzentrum für die Schmerzverarbeitung dienen und kann Signale mittels dem Rückenmark und dem autonomen Nervensystem in beide Richtungen senden
• Im Verdauungstrakt und dem enterischen Nervensystem können Neurotransmitter und Neuropeptide die Physiologie des Darms und somit auch das zentrale Nervensystem beeinflussen
• Mikrobiota beeinflussen die Entwicklung und die Funktion des Verdauungstrakts und des zentralen Nervensystems
Darm-Hirn-Achse
• Veränderungen in Gehirn-Darm Interaktionen wurden mit Darmentzündungen, chronischen Bauchschmerzen, Essstörungen und Veränderungen in der Reaktion auf Stress und im Verhalten assoziiert
• Es treten häufig Doppeldiagnosen von Stress assoziierten psychiatrischen Symptomen und Krankheiten des Verdauungstrakts auf
• Darmbakterien haben möglicherweise einen signifikanten Einfluss auf die Darm-Hirn-Achse
• Die Darm-Hirn-Achse ist ein interessantes Ziel für neue Behandlungsstrategien für zahlreiche Krankheiten (z.B. Adipositas, Angststörungen, entzündliche Darmerkrankungen)
Mausexperimente: Einfluss des Darmmikrobioms auf Gehirnfunktionen
Cryan et al.Nature Reviews Neuroscience 2012
Effekt des Mikrobioms auf das Gehirn in keimfreien Mäusen
Sudo et al.Journal of Physiology 2004
Diaz Heijtz et al.PNAS 2011
Erhöhte Produktion von Stresshormonen in keimfreien Mäusen
Weniger ängstliches Verhalten keimfreien Mäusen
Bakterielle Infektionen
Bercik et al.Gastroenterology 2010
Trichuris muris Infektion verursacht ängstliches Verhalten
chronic mucosal inflammationMedikamente für entzündliche Darmerkrangen
WAS=water avoidence stress
Citrobacter rodentium Infektion beeinflusst Gedächtnis
7 tage vor InfektionGareau et al.Gut 2011
Autismus und das Darmmikrobiom
Kang et al.PLOSone 2013
Probiotika und die Darm-Hirn-Achse
• Kombination aus Lactobacillus helveticus und Bifidobacterium longum vermindert ängstliches Verhalten in Experimenten mit Ratten (Messaoudi et al, Br. J. Nutr. 2011)
• Lactobacillus rhamnosus vermindert ängstliches Verhalten in Mausexperimenten (Bravo et al., PNAS 2011)
• Probiotische Bakterien vermindert Angstsymptome in Patienten mit chronischem Erschöpfungssyndrom (Rao et al., Gut Pathogens 2009)
Zusammenfassung
• Der Darm ist ein komplexes Ökosystem
• Zahlreiche Faktoren beeinflussen die Zusammensetzung des Darmmikrobioms (z.B. Ernährung, Geburtsmodus, Hygiene, Medikamente, Lebensstil, etc.)
• Das Darmmikrobiom hat eine zentrale Rolle in der Entwicklung des Immunsystems
• Das Darmmikrobiom hat möglicherweise einen Einfluss auf Gehirnfunktionen (Darm-Hirn-Achse)
• Das Darmmikrobiom wurde mit zahlreichen Krankheiten assoziiert (Depression, Angststörungen, Autismus, Diabetes, entzündliche Darmerkrankungen, Adipositas, etc.)
• Ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen dem Darmmikrobiom und der Entstehung von Krankheiten kann neue Therapiestrategien ermöglichen (z.B. durch Probiotika, Antibiotika und fäkale Transplantation)
• Zusätzliche Experiment in humanen Samples werden benötigt
Danksagung
PD Dr. W. zu Castell
Scientific Computing Research UnitHelmholtz Zentrum München
Prof. Dr. E. Bonifacio
Center for Regenerative Therapies , Dresden
Prof. Dr. A.-G. Ziegler
Dr. M. PflügerPD Dr. P. Achenbach
Institute for Diabetes ResearchHelmholtz Zentrum München
Prof. Dr. E. Triplett Dr. A. Davis-Richardson
Department of Microbiology and Cell Science, University of Florida
Prof. Dr. D. Schatz
Prof. Dr. M. Atkinson
Department of PediatricsUniversity of Florida
Dr. D. Gevers Dr. R. Xavier
Broad Institute MIT and Harvard
M. Hagen
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