9 r . 1/1953 1 P 1 i eiL i n g er 25

LiiDt man auf eine Losung der Verbindung mit der roten Halochromie in Kohlenstoff- tetrachlorid trockenes C h lor einwirken, YO wird zuerst eine unloslichc Additionsverbindung ausgeschieden, die bald wieder in Losung geht. Wenn kein Chlor mehr aufgenommen wird, wird der UberschnB mit trockener Luft entfernt, der Ruckstand in Athor auf- genommen, getrocknet und der Ather verdampft. Es blcibt ein 01 zuriick, daa keine Halochromie mehr zeigt und mit Tetrachlordithian nicht identisch ist.

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6. Hans P l i en ingor : Die Synthese von Modellsubstanzon fur die Lysergsaure, I. Nitteilung

[Aus dem Forscliungsleboratorium der Knoll A.-G., Ludwigshafen a. R h. J (Eingegangen am 7. Juni 1952)

Die Synthese der 1.6-Dimethyl-Fi-[4-methoxy-phonyl]-pyridin- carbonsiiure-(3), ihres Tetrahydro- und Hexahydro-Dcrivateu, sowie einer Hcihe andcrer uterusaktivcr Amine wird bcschrieben.

Vor kurzem wurden synthetischc I-erbindungen mit T'teruswirkung be- schrieben, die durch Anlagerung von Acrylsaureester an substituierte I'henyl- athylamine hergestellt wurden (I) l ) . Die wirksamsten I'erbindungen haben Methoxygruppen im Ring und besitzen etwa ein Zehntel der Aktivitlit des Ergobasins. Zu der Konstitution der Lysergsaure (11), die bekanntlich die Muttersubstanz aller naturlichen Mutterkornalkaloide ist, besteht nur eine entferntc Verwandtschaft. Fur die pharmakologische Wirkung kann man an- nehmen, daO die Methoxygruppen im Kcrn die Indolgruppierung teilweise ersetzen konnen. Wir versuchten, durch Einfuhrung einer Methylgruppe zu wirksameren Verbindungen zu gelangen. nurch Anlagerung yon Acrylsaure- athylestcr an 2-Methylamino-1- [4-methoxy-phenyl] -propan (111) wurde so die Verbindung IV hergestellt, die ebenfalls utcrusaktiv ist.

C02C2H, HJ('-H,C,

H,C IIc!:R ,N-CH3

Die Verbindung IV besitiit ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und wir haben, urn moglicherweise die Wirkung zu steigern, beide optisch-aktiven Isomercn hergestellt. Wir gingen hierbei von der optisch-aktiven Base I11 aus, die sich durch fraktionierte Kristallisation ihres weinsauren Salzes er- halten la13t2). 13ei der Anlagerung von Acrylsaureester bleibt die optische Ak. tivitiit trotz langerer Rehandlung bci erhohter Temperatur erhalten, und wir

I ) R. B a l t z l y , V. D v o r k o v i t z u. A. P. Phi l l ips , J. Amcr. chem. SOC. 71, 1162

2, Nach unvoroffentlichten Vcrsuchen von Dr. G. H i l d e b r a n d t in unserem La- p ~ a g l .

boratorium.

26 Plieninger: Die Synthese oon Modellsubstanzen [Jahrg. 86

konntcii die beiden optischen Antipoden dcr Verbindung IV als Oxalate kri- stallisiert erhalten. Die linksdrehende Verbindung zeigte sich der rechts- drehenden an Wirkung uberlegen.

Alle diese Verbindungen, die durch Anlagerung von Acrylsaureester her- gestellt wurden, zerfallen als Hydrochloride in waBriger TAosung wiedcr in Acrylester und Ausgangsbase.

Iim stabile Verbindungen zu erhalten und miiglicherweise eine Wirkungs- steigerung zu erzielen, haben wir wciter die Piperidin-Derivate 1- und VI her- pestellt. dic den Ring D der LysergsLure enthalten.

/ '\ I n 1

CO,C'H,

1.: R H YI: R -C'H,3 \'11 YIII

Die Synthese geht aus ron Methyl-p-mcthoxy-benzyl-keton (\-II), tlas sioh mit Formaldehyd und Piperidinhydrochlorid in guter Ausbeute zu der Man- nich-Base \-I11 koridensieren 1fiBt. Die Base wird mit einem Molekul Dimethyl- sulfat umgesctzt und das nicht isolierte quartare Salz mit Kaliumcganessigester umgesetzt. Hierbei tritt Austausch nach Mannich zu dem Cyanketori IX un- ter Abspaltung 1-011 Methylpiperidin ein.

I S X SI

Solche Cyanketone lassen sich durch katalytische Hydrierung in Piperidin- Derivate iiberfuhren 3-6). Auch bei IX erfolgte Reduktion unter Bildung des 6-Methyl-A- [4-methoxy-phenyl]-piperidin-carbonsaure- (3)-methylesters( V ) , der sls Oxalat kristallisiert werden konnte. Dabei trat Umesterung ein, da in Methanol hydriert wurde. oberraschenderweise entsteht. nebenher in nicht unerhehlichen Mengen das entsprechende Pyridin-Derivat. Es wurde in Form der schon kristallisierten freien Saure X identifiziert. Piperidin- und Pyridin- Verbindung lassen sich dank ihrer verschicdcnen Basizitat leicht voneinander trennen.

Einen Hitiweis dafiir, daS bei einer derartigen Reduktion ungesiittigte Verbindungen auftreteri konnen, haben Arbeiten von V. Bockolheide und S. Rotschi ld7) sowie in

3, A. Wohl 11. R. Maag, Rer. dtsch. chem. Ges. 4.3, 3280 [1910]. 4, H. Henecka, Angew. Chem. 60, 59 [1948]. ,) H. Henecka, Chem. Rer. 82, 104 [1949].

7, J. Amcr. rhem. SOC. 71, 879 [1949].

~~ .

N. F. Albertson, J. Amer. chem. SOC. 52, 2.594 [1950].

jiingster Zeit von N. F. Alber t son8) und R. Kal l ischniggp) ergeben. Es scheint da- mit, als ob dieser lteaktion eine allgemeinere Bedeutung zukommt.

Durch die Wahl des Katalysators und der Temperatur kann man das Verhiiltnis Piperidin- zu Pyridin-Verbindung variieren. Iianey-Xickcl begunstigt das Entstehen der erstgenannten, Raney-Kobalt das der letztgenann ten Verbindung.

Die Bildung der Pyridin-Verbindung konnte man sich durch intramolekulare Wasser- stoffverschiebung und Wasserabspaltung aus dem Cyankcton IX vorstellen. Eine Hy- drierung ist formal nicht notwendig, und doch gelingt die Reaktion nur bei Gegenwart von Wasserstoff. Es ist daher eher der Reaktionsmechanismus anzunehmen, wie ihn H. Heneckas) vorschliigt, wonach die erste Stufe in einer Hydrierung der Nitrilgruppe zum Aldimin besteht und in diesem Stadium bereits Ringschlul3 zu einem Dihydropyridin er- folgt. Von hier a m kann Disproportionierung zum Piperidin- und Pyridin-Derivat erfol- gen. Unsere Beobachtung ist somit eine Bestiitigung der Heneckaschen Vorstellung.

Mit Dimethylsulfat erhielten wir aus X das schon kristallisierende Metho- sulfat, dessen Hydrierung mit Platinoxyd in guter Ausbeute zum Ziel der Synthese (VI) fuhrt,e. Diese Verbindung ist natiirlich auch als Salz in wa8riger Losung stabil.

Auch von der Yiperidin-Verbindung V aus kann V I durch Methylierung mithls Dimethylsulfats - allerdings in sehr schlechter Ausbcute - erhalt,en werdcn.

:Bei den Verbindungen V und V I kann man wegen der drei vorhandenen Asvmmetriezentren drei Racemate erwarten.

Da wir aber aus den.entsprechenden Basen in guter Ausbeute krist. Oxalate erhielten, deren Schmelzpunkte sich beim Umkristallisieren nur wenig ver- anderten, mu8 man annehmen, da13 vorwiegend nur ein Racemat bei der re- duktiven Cyclisierung entstanden ist. Es handelt sich hierbei um eine energie- reiche und daher verhaltnismafiig unbestiindige Form, wie sie bekanntlich ijfter bei Hydrierungen beobachtet wird.

Rei der Destillation der Base V bei mLDigem Vakuum und daher zu hoher Temperatur (220O) stellten wir eine ITmlagerung fest und konnten danach kein krist. Oxalat mehr fassen. DaB keine Zersetzung eingetreten ist, zeigt das folgendc Verhalten : Verseift man die erhitzte Base zur freien Piperidincarbon- siiure und acetyliert am Stickstoff, so erhalt man eine Acetyl-Verbindung XI, die nach zweimaligem ITmkristallisieren in feinen Na.deln vom Schmp. 20To erhalten wird.

Verseift man dagegen die Base, von der wir das Oxalat, kristallisieren konn- ten, und acetyliert, so erhiilt man eine isomere Siiure vom Schmp. 209-210°, die aber in derben Prismen kristallisiert. Sie ergibt mit der obigen Siiure cine Schmclzpunktserniedrigung auf 180O.

Durch die hohe Temperatur ist anscheinend ein stabileres Oemisch von Hacematen entstanden, Ivobei wir nicht missen, an welchem C-Atom Umla- gerung erfolgt ist. Yon der Lysergsiiure (11), die in ihrem R'ing D unseren Ver- bindungen iihnlich ist, wissen wir, daB an dem C-Atom, das die Carboxygruppe triigt, leicht sterische Ilrnlagerung eintritt (Lysergsaure + Isolysergsaure) ; moglicherweise ist das bei uns auch der .Fall.

~. ... ~

8) J. Amer. chem. SOC. 74, 249 [1952]. 9) Rislrer unveriiffentlichte Versiiche.

28 P l i e n i n g e r : Die Synthese von Modellsubstanzen [Jahrg. 86

Da die Verbindungen V und VI auf den Kaninchenuterus in situ auch niir einc verhaltnismaflig schwache Wirkung ausiiben, wurde versucht, der Lyserg- saure-Konstitution naherzukommen. Bekanntlich tritt bei den hydriertcn Mutterkornalkaloiden die Uteruswirkung zugunsten der sympaticolytischeri Wirkung zuriick. In der Annahme, dafl die literuswirksamkeit auch bei un- seren Modellsubstanzen durch die Doppelbindung in 3.4-Stellung gesteigert wircl, haben wir die i'erbindung XIV und XV nach dem folgenden Formel- schema synthetisiert. Vorher hattcn wir vergeblich vcrsucht, die I'yridin-Vrr- bindung X bzw. ihr Methosulfat partiell zu hydrieren.

. ~ _ _ __ ___ ___ .

C0,R

XI11 C0,R

H,7 \HZ N-CTT, ';.- @ H,C!O.lT,C, CH, C!O,R

>, (HI CO R

I,!, ~ -\I12 Thioiiylahlurid 7 XV Ir,: 'K -(!H:j Pyridin \

p-Jf i4hoxy-p henyl- magimsiumbrumid

~- >

If,CO.II((.'G OH CH, I I c .H, M,( 'N--.CH,

XIV \-:. . / / \ II,co . H,c~, CH,

S V 1

iV-Methyl-alaniriester wird in bckaniiter Weise mit. Formylbernsteiiisiiure- ester umgesetzt 10) nnd clas Kondensationsprodukt mit Raney-Xickel hydriert.. Die hydriertc Base kondensiert sich unter dem EinfluB von Natriumat,hylat in Toluol zum Ketoester XI1 und gibt unter Ketonspaltung mit verdunnter Minerilsiiure und nachtriiglicher Veresterung den Piperidonester XIII. Diesc I'erbindung ist ein gelbes 0 1 von hasischeni Geruch.

Die Einwirkung von p-Methoxy-phenyl-magnesiumbromidll) auf eirien Uberschufl an Ket,aester fiihrt zu dem nicht kristallisierenden tert. Alkohol XI\' wobei die grofierc Reaktionsfiihigkeit der Ketogruppe gegeniiher der

I") C. A. G r o b 11. .P. Ankli, Helv. cliim. Acta 92, 2010 [1949]. ' I ) Die Herstellung d. AnisS.I-Grignttrd-Losung machte anfangs gro5e Schwieriglieiten.

Sic iut von L. H. Welsh u. K. L. Drake, J. Amer. chem. SOC. 60, 69 [1938], ohne naliere Anwcisungen fur die Darstellung beschrieben worden. Die Kcaktion ist aber nach unscrer Erfahrung nur durchfuhrbar, wenn man den im Vcrsuchsteil beschriebenen Kiinstgriff, eino Aktivierung des Magncsinms mit Mcthyljoditl, anwendet,.

Nr. 1/1953] fiir die L?ysergsanre (I.) 29 .___ .

Estergruppe ausgenutzt wird. Durch Wasserabspaltung mittels Thionyl- chlorids in Pyridin12) erhiilt man in maI3iger Ausbeute ein schon kristalli- siertes Oxalat der Formel XV bzw. XVI. Eine Ent,scheidung, in welcher Rich- tung die Wasserabspaltung erfolgt ist, steht vorlaufig noch am. Die Verbin- dung zeigte sich in ihrer pharmakologischen Wirkung den gesattigten Derivaten V und V I deutlich uberlegen.

Hrn, Dr. 11. K a l l i s c h n i g g binich fiir wertvollc Anregungen zuDank ~erpflichtet.

Beschrcibung der Versuchels)

3- [ N - Methyl - N - (4-methoxy-phenyl-propyl-(2))-aniino]-propionsaure- a t h y le s t e r (IV) : 50 g 2 -Met h y l a m i n o - 1 - [ 4 - m e t h o X y - p hen y I ] -pro p a n (111) wer- den mit 100 ccm A c r y 1 siiu reiit h y les t e r und etwas Hydrochinon 5 Stdn. unter RiickfliiD erhitzt. Dcr uberschuss. Acrylester wird i.Vak. abgedampft und der Ruckstand in verd. Salzsaure gcliist. Von nicht basischen Anteilen wird durch Ausat.hern abgetrennt. Die saure Losung wird mit Soda alkalisch gemacht und die ausfallende Base mit Ather auf- genommen. Nach dem Trocknen und Verdanipfen des Athers bleiben 60 g eines R,uck- staiides, der bei 1350/10-2 Torr destilliert werden kann.

C,,H,,O,N (279.4) Ber. C 68.79 H 9.01 N 5.01 Gef. C 68.94 H 8.92 N 5.02 Das O x a l a t schmilzt bei 139-140O. Die optisch-aktivcn Verbindungen werden analog aus den optisch-aktiven Ausgangs-

basen hergestellt; [a]'l;l : 23 (als HCI-Salz gemessen). H y d r o c h l o r i d des 1 -Piperidino-2-[4-methoxy - p h e n y l J - b u t a n o n s - (3)

(VIII): 164 g Methyl-p-methoxy-benzyl-keton (VII) werden mit 121 g P i p e r i d i n - h y d r o c h l o r i d und 120 ccm etwa 25-proz. Formalin-Losung in einem warmefesten Exsiccator auf dem Wasserbad i.Vak. erhitzt. Das Wasser destilliert ab und der Ruck- stand wird homogon; nach kurzer Zeit emtarrt er vollstandig. Aus vie1 Aceton sch(ine Kadeln vom Schmp. 165O.

C,,H,OJ-HCI (297.8) Ber. C 64.53 H 8.12 K 4.70 C1 11.90 Gef. C 64.41 H8.15 S 4.70 CI 11.97

:i-Keto-4-[4-methoxy-phenyl]-2-cyan-capronsaureilthylester (IX): Man lost 30 g des vorstehend beschriebenen Hgclrochlorids von VIII in moglichst nenig Wasser und verwandelt mit Soda-Losung in die Base. Diese wird in &her aufge- nommen und die Losung gut getrocknet. Nach dem Verdanipfcn des Athers nird mit 100 ccm absol. Alkohol verdiinnt und unter Kuhlung und Ruhren bei 2630° I/,,, Mol D i m e t h y l s u l f a t zugegeben; dann laat man 1 Stde. bei 20° stehen. In diese Losung gibt man auf einmal eine Suspension von K a l i u m c y a n e s s i g e s t e r (aus 5.6 g Kalium und 11.5 g Cyanessigester in 250 ccm Alkohol). Beim Zusammengeben tritt lebhafte Reaktion und Steigerung der Temperatur auf 50° ein; anschliel3end wird noch 30 Min. auf dem M'asaerbad erwarmt. Nach dem Abkuhlen fiillt reichlich N a t r i u m m e t h o s u l f a t &us, das abgcsaugt wird. Das Filtrat wird i.Vak. weitgehend cingeengt, mit Chloroform ver- setzt, die Chloroform-Losung grundlich mit Wasser und vcrd. SLurc ausgeschiittelt und das Losungsmittel verdampft. Es bleiben 25 g eines dickcn 01s zuruck, wclches bei 140 bis l.50°/10-2 Tom destilliert wird.

C,,H,,O,N (289.3) Ber. N 4.84 Gef. pu' 5.00 6-Methyl -5- [4-methoxy-phenyl]-piperidin-carbonsiiure-(3)-methylester

(V): Man lost 50 g des im vorstehenden Versuch beschriebenen C y a n k c t o n s I X in 40 ccm Methanol und hydriert bei 115O mit 7 g methanolfeuchtem R.aney-Nickel(lO0 Atu Wasser- stoff); nach 20 Stdn. ist die Wasserstoff-Aufnahme becndct. Kach dem Abkuhlen wird der Aut.oklaven-Inhalt filtriert und eingedampft. Der R.iickstand wird mit 50 ccm Ather

I2) W. C. S t o l l , Ch. J. Movet 11. Ch. F r e y , Helv. chim. Acta 38, 1194 [1950]. 1,) Die Mikroanalysen wurden in unserem Mikroanalyt. Laboratorium, Leitung lk.

F. Fischer , durchgefuhrt.

30 Plieninger: Die Synthese oon 'Modellsubslanzen [Jahrg. 86

vcrsetzt und noch vorhandenes Methanol mit Weaser ausgeschuttelt. Nun zieht man mit verd. Esaigsirure die ,,Piperidin-Fraktion" aus. Diem eseigsaure Lijeung wird mit Aktiv- b h l e ge- und die B ~ M mit Kaliumcarbonat in Freiheit geaetzt. Das abgeechiedene 01 wird in Ather aufgenommen und nach dem Trocknen und Verdampfen dea Athers bei 155-160°/10-3 Torr. destilliert; Ausb. 12 g. Die Bese w d e ale Oxalat zur Kriatallisa- tion gebracht; Schmp. 183-1840.

C,&O8N~CZHzO4 (353.4) Ber. C 57.78 H 6.56 N 3.96 Gef. C 67.80 H 6.63 N 3.99 6-Methyl-5-[4- methoxy-phenyl] -py r id in -c~rbons i iu re - (3)(X): Bei dern

letzten Versuch sind die ,,Pyridinanteile" in dem Ather geblieben. Dieser Ather wird ver- dampft und der Ruckstand mit alkohol. Natronlauge unter Ruckf€uB erhitzt, bia all- waaerlijelich geworden iat. Die alkal. Lasung wird mit Tierkohle geklht und mit Essig- &ure ange&uert. Der ausfallende schmierige Niederschlag wird in Ather aufgenommen, aus dem beim Stehen etwa 5 g Pyridincarbonsiiure X kristallisiert ausfallen; Schmp. 2540.

C14Hm08N (243.3) Ber. C 69.12 H 5.39 N6.76 Gef. C69.20 H 5.43 N6.72 1 .6-Dimethyl-5- [ 4- methoxy - phenyl] - 3 - carbomethoxy - pyridinium-me-

thosulfat: 5 g der vorstehend beschriebenen Carbonsiiure X werden in methylalkohol. SaMure 80 lange unter RuckfIuB erhitzt, bie vtillige Auflijeung eingetreten iet. Der uber- schiise. Alkohol wird eingedampft und der Ruckstand mit Soda-Lasung behandelt. Die abgeschiedene Baae wird in &her aufgenommen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des idthers bleibt ein Sirup zuriick, der mit 2.5 ccm Dimethylsulfat vermischt wid. Beim Erwiirmen auf dem Weaserbad tritt bald Kris taht ion ein; aus Methanol und Ather farblose Nadeln vom Schmp. 1930.

4,H,O,NS (383.4) Ber. (263.26 H6.52 N3.66 Gef. C53.14 H5.68 N3.69 1.6-Dimethyl- 5 - [4 - methoxy - phenyl] - piperidin - carbonsiiure - (3) -me-

thylester (VI): 1.8 g dea vorstehend beschriebenen Methosulfats werden in Methanol, gelijet und mit Platinoxyd bis zur Aufnahme von 360 ccrn Waaerstoff hydriert; dann wird fltriert und eingedampft. Die Base wird durch Soda-Lijsung in Freiheit geaetzt und dann in Ather aufgenommen. Nach dem Trocknen wird zu der &,her-Lasung eine Liisung von 450 mg waaerfreier Oxaleiiure in 2 ccm Methanol zugegeben. Das zuerst als 01 ausge- fallene 0 x a 1 a t von VI kristahiert beim Reiben; aue Methanol derbe, farbloee Nadeln vom Schmp. 191O. C1&OJ?*Cs&O4 (367.4) Ber. C 58.85 H 6.86 N 3.81 Gef. C 58.81 H 6.89 N 3.79.

6-Methyl-5-[4 - methoxy - phenyl l - 1 -acetyl-piperidin-carbons&ure-(3) (XI): Man erhitzt 10 g der Piperidinbase V mit alkohol. Natronlauge kurze %it unter RuckfluB. Nachdem ellee weaserlijelich geworden iet, wird mit Waeser verdiinnt und die Mischung unterhalb 100 mit 5 ccm Eseigsiiureanhydrid behandelt. Beim AnSauern allt ein 01 am, daa bald kristallisiert. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Alkohola erhiilt man derbe, farblose Prismen vom Schmp. 209-2100.

Fiihrt man den gleichen Versuch bei einer ,,Pipridinbaae" durch, die bei der DestiUa- tion auf etwa 2200 erhitzt worden ist, 80 erhiilt man nach der gleichen Aufarbeitung feine Nadeln vom Schmp. 207O; Misch-Schmp. 1800.

Gef. C 65.95 H 7.29 N 4.85 (Priip. v. Schmp. 210O) Gef. C 65.90 H 7.31 N 4.84 (Priip. v. Schmp. 207O)

C&,O,N (291.3) Ber. C 66.98 H 7.26 N 4.81

Kondensationeprodukt von N-Methyl-alanin-iithylester mit Formyl- bernsteinsiiure-iithylestern: 280 g Formylbernsteinseure-&thylester werden in 800 ccrn reinem Benzol gelijet und 181 g N-Methyl-aleninester unter Ktihlung zu- gegeben. Das entstandene Waeser entfernt man durch Abdestillieren des Benzols; der Ruckstand wird fraktioniert:

Vorlauf bia 130°/0.3 TOIT 42 g Hauptfraktion lp6160°/0.4 Torr 309 g. Hydrierung des Kondensationsproduktes: 286 g des vorstehend angegebenen

Kondeneationsproduktes werden in 700 ccm Essigester gelijet und mit 300g Raney- Nickel bei 140-1500 und 100 Atu Waeeerstoff hydriert. Nach dem Filtrieren wird die-

Nr. 1/1953] jiir die Lysrrgsaure (I,) 31 ~ ~ ~ ~~~~ -~ .-

basische Lijsung mit verd. Salzsaure mehrmals extrahiert und hieraus mit festem Kalium- carbonat die Base in der Kiilte in Freiheit gesetzt. Nach grundlichem Ausathern wird uber Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ather hinterliiot beim Verdampfen 106 g Base, aus der man 81 g reine h y d r i e r t e B a s e vom Sdp. o.4 120-1350 erhiilt.

1 .2 - D i m e t h y 1 - p i p e r i d o n - ( 3 ) ~ c a r b o n s ii u r e - ( 5 ) - a t h y le s t e r (XIII) : Eino Na- triumiithylat-Losung aus 9 g Natrium in 200 ccrn absol. .4lkohol wird i. Ggw. von 300 ccm Toluol eingedampft und unter krilftigem Ruhren 80 lange nenes Toluol zugegeben, bis aller Alkohol durch Toluol verdriingt ist. Auf die zuriiokblcibende Aufschlammung von Xatriumiithylat liiBt man bei der Siedetemperatur des Toluols 81 g der im vorstehenden Versuch beschriebenen Base langsam unter ltuhren zutropfen. Infolgo der Abspaltung von Alkohol fitllt die Siedetemperatur der Toluol-Losung. Die R,eaktion ist beendet, wenn wieder eine Temperatur von 1100 crreicht wird.

Das entstandene Enolat wird mit 100 ccm konz. Salzsaure unter RucMufi zum Sieden erhitzt, bis eine Probe mit Eisen(II1)-chlorid keine Rotfilrbung mehr gibt. Vom ausge- fallenen Illatriumchbrid wird abgesaugt und daa Filtrat i.Vak. vollstiindig eingeengt. Uer Ruckstand wird mit Alkoliol und Toluol so lange am Sieden gehalten, bis alle Wasser- spuren vcrdrkngt sind. SchlieBlieh wird mit 500 ccm absol. Alkohol verdiinnt und Chlor- wasserstoff bie zur Sattigung eingeleitet. Nach 40 Stdn. wird die alkohol. Losung i.Vak. bei gowohnlicher Temperatur zur Trockne eingodampft, der Ruckst,and mit Eis und Ka- liumcarbonat versetzt und der sich abscheidende P i p e r i d o n e s t e r XI11 in Ather aufge- nommen. Nach dem Trocknen iiber Kaliumcarbonat und Abdestilliercn dcs Athers w i d der Piperidonester destilliert. Sdp.,, 15&103O; Ausb. 35 g.

C,,H,,O,N (199.2) Ber. C60.27 H 8.59 N7.03 Gef. C60.88 H8.89 N 6.60 3 - O x y - 1.2 - d i m e t h y l - 3 - [ 4 - m e t h o x y - p h e n y l ] - p i p e r i d i n - carbonsa i l re -

(5) - a t h y l e s t e r (XIV) : 9 g Magnosiumspane werden in einem 500-ccm-Dreihalskolben mit 60 ccm absol. Ather uberschichtet und rnit 15 g Methyljodid zur Reaktion gebracht. Wenn die Reaktion nachgelassen hat, wird alle Fliissigkeit durch Stickatoff herausgedriickt und mehrmals mit absol. Ather nachgespult. Zu dem so aktivierten Magnesium gibt man jetzt 50 ccm hither und 30 ccm p-Brom-anisol . Nach kurzer Zeit tritt heftige Reaktion ein; nacli 2 Stdn. ist sic zu Ende. Die erhaltene Losung, aus der sich die Grignard-Verbin- dung olig absetzt, wird unter starkem Ruhren unter Stickstoff in eine Lasung von 24 g P i p e r i d o n e s t e r XI11 in 100 ccm hither eingotropft; die Magnesium-Verbindung scheidet sich feinflockig ab. Nach 1 Stde. wird mit Ammoniurnchlorid-Losung versetzt und griind- lich ausgeathert. Xach dem Wasohen mit Wasser wird der Ather mit vord. Siiure ausgc- zogen und die erhaltene C a r b i n o l b a s e XIV unter Eiszusatz mittels Kaliumcarbonats wieder frei gemacht. Der Atherruckstand betrrigt 22 g ; boi der Destillation erhalt man neben 7 g Vorlauf 10 g einer Fraktion von Sdp.,:, 16@-1800.

C,,H,,O,N (307.2) Ber. C 66.44 H 8.17 N 4.56 Gef. C 65.40 H 7.89 N 4.93 1.2 - D i m e t h y l -3- [4 - m e t h o x y - p h e n y l ] -A3(bzw. A2) - p i p o r i d e i n - c a r h o n -

s i i u r e - ( 5 ) - a t h y l c s t e r (XV bzw. XVI): Man tragt 10 g C a r b i n o l b a s e XIV unter starker Kuhlung mit Aceton-Kohlensiiure in ein Gemisch von 5 ccm Thionylchlorid und 20 ccm reinstem Pyridin langsam ein. Trotz der Kuhlung steigt die Temperatur auf ROO an und die Mischung wird dunkel. Danach werden nochmale 4 ccm Thionylchlorid in 15 ccm Pyridin zugogeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, wobei ein brau- ner, flockigor Niederscblag ausfrillt. Kach Zugabe von etwas Kohle wird filtriert. Das Pil- trat wird unter Kuhlung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die entstandone Base ausgeiithert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des hithers bleiben 5 g Base zuruck. Durch Zugabe von 0.7 g Oxals i iure in 6 ccm Alkohol erhalt man nach liingerem Stehenlassen bei 00 Kristalle des O x a l a t s von XV bzw. XVI, die nach einmaligem Um- kristallisieren bei 129O schmelzen. C,,H,O,N.C,H,O, (379.3) Ber. C 60.14 H 6.64 N 3.69 Grf. c' 59.80 H 6.61 X 4.90