Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit/it Heidelberg (Direktor: Prof. Dr. F. ErCm~OLTZ).

Die Wirkung einiger aliphatiseher Amine am Frosehdurehstriimungspriiparat *.

Von

F. HAUSCHILD u n d H. LA~DnECK.

Mit 1 Textabbildung.

(Eingegangen am 18. Juni 1947.)

Zur pharmakologischen Priifung gef/il~wirksamer Substanzen finder seit einem Vorschlage STRAUBS unter anderem das yon A. L:~w~N ~ und P. TRE~- D~.LENBURG 2 ausgearbeitete Verfahren und allgemein nach letzteren Autoren benannte Froschdurchstr6mungspr~parat Verwendung. Schon 0LIVER und SCH2F~.R 8 untersuchten die Gef~Bwirkung yon Rrebennierenextrakten in ~ihn- ]icher Weise am Frosch. Durch Enthirnung und ZerstSrung des Rfickenmarkes befinden sich bekanntlich die Gef~l~e bei diesem Verfahren in einem Zustand der Erschlaffung und damit ist dieses Pr~parat zun~chst nur zur Priifung vasokonstriktorisch wirksamer Substanzen geeignet. Es lassen sich unter Beriicksichtigung und Einhaltung konstanter und zwecken~sprechender Ver- suchsbedingungen quantitativ vergleichbare Befunde recht beachtlieher Exaktheit erzielen. Doch miissen gewisse Fehlerquellen, so zum Beispiel die Abh~ngigkeit der ZerstSrung zu priifender Substanzen yon der GrSi~e des durchstrSmten Gef~- gebietes, welche durch das Pharmakon selbst variiert, die allmiihliche Verarmung etwa der mit dem Pharmakon reagierenden Gewebszellen an normalerweise vor- handenen und nachgelieferten Fermenten und Stoffwechselprodukten usw. in Kauf genommen werden bzw. Beriicksichtigung bei der Beurteilung finden, wie dies ja auch seinerzeit LKwE~ beziiglich der Zerst6rung des Adrenalins w~hrend der Durchs~rSmung bereits zeigen konnte und worauf wahrscheinlich auch die gestoigerte Adrenalinempfindlichkeit des ,,gealterten" Pr~parates zuriickzufiihren sein diirfte.

Es ist somit im Sinne yon CA~NO~ und LY~AN~¢ 4, welche seinerzeit schon postulierten: ,,The contracted muscle is prepared for relaxation, the relaxed muscle is prepared for contraction" verst/indlich, wenn am genannten Versuchs- objekt gef/if~erweiternde Pharmaka, etwa solche vom Typus des Cho]ins, bei der Durchstr6mung oft keine Effekte aufweisen bzw. erst in Konzentrationen wirksam werden, welche der pharmakologischen Aktivit/it derartiger K6rper in vivo uicht entsprechen oder gar entgegengesetzt sind, wie dies S. SAM~,LSON 5 im Jahre 1911 fiir die Wirkungen des Cholins bzw. Azetylcholins unter anderen zeigte. In diesem Sinne priiften dann J. BAueR und A. FR6m~mrr e gef/il]erwei- ternde Substanzen am Froschgef/il~pr/~parat, welches rnittels Adrenalin-Ringer- ])auerdurchstr6mung in einen gewissen Kontrakturzustand versetzt wurde. Diese Art der ,,Tonisierung" wendete dann auch F. HmDEBRA~DT v zur Priifung der spasmolytischen Atropinwirkung an. Es lies sich in diesen Untersuchungen am

* Herrn Professor Dr. W. H~UBNER zum 70. Geburtstag gewidmet.

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20~ F. HAUSCHILD und ~t. LANDB:ECK:

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,,tonisierten" Gef~Bpr~parat des Frosches dann auch stets die erwartete gef~13- erweiternde Wirkung deral~iger Pharmaka darstellen. So erzeugt z. B. Cholin be- kanntlich am nur mit normaler RingerlSsung durchstrSmten Pr~parat in Konzentrationen yon etwa 1:1000 eine leichte Konstriktion, w~hrend nach Tonisierung mittels Adrenalin eine Gef~l~erweite~ung gefunden wird. J~hnliche Befunde, welche auf die Bedeutung der Ausgangsla ge der Erfolgsorgane hinweisen, ergeben sich in Analogie etwa bei der DurchstrSmung des isolierten Kaninchen- ohres oder bei anderen derartigen Versuchsanordnungen.

l~achdem erstmalig Cs]~PAI und DOLI~CttALL S im ldinisehen Versuch die auf- fallend st~rkere Adrenalinwirkung nach Vorbehandlung mit Ephedrin feststellen konnten und Sc~Avz~A~ 9 im Versueh am Frosehgef~I~pr~parat diese Befunde tierexperimentell best~tigte, wurde der Begriff der ,,Sensibilisierung" der Gef~l]e ffir Adrenalin dutch das Ephedrin, und dann weiterhin auch durch ephedrin- ~bnliche K6rper, gepr~g~. Diese Sensibilisierung der Sympathikusenden bzw. der ,,myoneural-junction" liel~ sich auch bei anderen Versuchsanordnungen und am ganzen Tier eindeutig feststellen, so im Blutdruckversuch an der Katze mittels Adrenalin- bzw. Ephedrindauerinfusion an sich unwirksamer Konzentra- tionen. Durch die bekannten Befunde yon RICHTER, SCn~OSS~AN~ und Mit- arbeitern 1° fand diese Sensibilisierung der Adrenalinwirkung durch Ephedrin usw. eine anscheinend fiberzeugende Deutung, ergaben sich doch zwischen ferment- hemmender F~higkeit and Ausmal~ der Sensibilisierung yon Epbedrin und ephe- drin~hnliehen Substanzen gewisse Analogien, urn im Sinne GADDUI~IS die Wir- kungen der sympathomimetischen Amine letzten Endes als Adrenalinwirkungen zu deuten. Jedoch ist auch diese Auffassung, so yon D. Rmn~rER 5 selbst nich~ unwidersprochen geblieben und bezfiglieh der begrfindeten Bedenken gegen eine derartige Deutung sei bier nur auf die Arbeiten yon O~Z~CHOWSKI und Mit- arbeitern n verwiesen. Recht sicher erscheint es jedoch - - a u c h im hier inter- essierenden Falle des DurchstrSmungspr~parates - - , dab diese so erheblich nach AdrenalindurehstrSmung verst~rkten Effekte des Ephedrins ein spezifischer Vor- gang sind, der sich nicht allein durch die veranderte Ausgangslage, also etwa die Tonisierung ganz allgemein, deuten lal~t, sondern eben spezifisch an die Adrenalin- konfiguration und deren Eigenheiten gebunden sein dfirfte.

An dieser Stelle soll - - nur in Kfirze - - fiber einige Befunde berichtet werden, die bei der vergleichenden Prfifung einer Reihe yon aliphatischeu Aminen am DurchstrSmungspr~parat des Frosches erhoben wurden. Hierbei war zun~ehst nur bezweckt, gewisse Gesetzm~Bigkeiten bezfiglich cbemiseher Konstitution und pharmakologischer Wirkung dieser Amine zu iiberpriifen, welehe die Fortsetzung seinerzeit nicht abgeschlossener Versuche des einen yon uns (HAusCHmD) in gewisser Richtung darstellen und fiber welche damals bereits berichtet wurde ~.

Es sei bezfiglich Literatur und allgemeine Fragestellung auf diese Arbeit verwiesen und nur kurz erw~hnt, dal~ eingehendere pharmakologische Unter- suchungen fiber die Gruppe der einfachsten aliphatischen Mono- und Diamine vom Typus des Methylamins, Athylamins, )~thylendiamins usw. sowie analoger hydroxylhaltiger Amine in der Literatur nur wenig zu linden sind (]=[ILDEBRANDT, FORMANECK, CLOETTA und WUNSCItE, B~F.G]~R und D~LE, ABELOUS, D]~O~EE u. a.). Vor allem fiber Wirkungsart und Angriffspunk~e dieser Amine, die im pbysio- ]ogiscben und pharmakologischen Geschehen auf Grund ihres Vorkommens etwa in gebundener Form (Seitenketten) oder als Abbauprodukt e yon Aminos~uren vielleieht doch irgendwelcbe Rolle spielen kGnnten, besitzen wir nur recht geringe Kenntnisse. Weiterbin sei noch erwahnt, da[~ einige dieser Amine infolge ihrer Verwendung als LSsungsv~rmittler ffir das Tbeopbyllin (Atbanolamin, Di~hanol- amin, Athy]endiamin u.a.) in Form yon viel gebrauchten Fertigfabrikaten

Die Wirkung einiger aliphatischer Amine am FroschdurchstrSmungspr/~parat. 205

(Euphyllin, Deriphyllin usw.) eine zum Teil recht umfangreiche therapeutische Anwendung finden und nicht ohne Einflul3 auf die therapeutische Wirkung und Wertseh/~tzung derartiger ttandelspr/~parate sein diirften.

Im allgemeinen jedoch gelten diese Amine als pharmakologisch wenig aktiv und dementsprechend als uninteressant, was ja auch im Vergleich zu der so erheblichen Wirksamkeit der entsprechenden aromatischen Amine durchaus verst~ndlich ist. Lediglich das f i i r den Physiologen interessante Athanolamin (Colamin) ist eingehender untersucht, ferner finder neuerdings die diuretische Wirksamkeit einiger dieser Amine Beachtung (C~tABRIEL, SALLrT U.a.). Es sei in diesem Zusammenhang noch auf Befunde yon M. S. SCrIWARZ la hingewiesen, welcher ganz erhebliche Wirkungen des Xthylamins auf die Gef/~13e des isolierten tIundekiefers feststellen konnte und erweiternde Effekte des Xthylamins dosis- m~Big bis fast zu der GrSl~enordnung der Adrenalinwirksamkeit hin feststellte. Auch SOBU land noch 0,02 mg des Xthanolamins am Kaninehenohrgef~Bpr/~parat im Sinne einer Gef/~$erweiterung wirksam. Im iibrigen sei noeh vermerkt, dab uns die neuere Literatur (ab 1939/40), bis auf wenige Ausnahmen, infolge der Zeit- verh/~ltnisse nieht verfiigbar war und somit unberiieksiehtigt bleiben mui~te.

W i t p r i i f t en die Gef~13wirksamkeit e iner Re ihe a l ipha t i sehe r A m i n e a m m i t R inger lSsung d u r c h s t r S m t e n Froschgef/~Bpr/~parat in de r f ibliehen A n o r d n u n g und Methodik , auBerdem abe r auch a m dureh A d r e n a l i n - R i n g e r ton is ie r ten Pr/~parat in An lehnung an das Vorgehen yon SCEAUMANS 9. Es k a m e n u n t e r a n d e r e m die fo lgenden A m i n e in F o r m yon LSsungen ih re r sa lzsauren Salze zur U n t e r s u e h u n g *:

1. Ohne Hydroxylgruppe: Xthy lamin , Di~ thy lamin , Tr i /~thylamin: X t h y l e n d i a m i n .

2. Mit Hydroxylgruppe: X t h a n o l a m i n (Colamin), D i~ thano lamin , Tri /~thanolamin, Di~thylamino/~thanol , N-~onooxy/~thyl /~ thylendiamin , sym. N, N' -Dioxy/~thyl /~thylendiamin.

Der Zweck der Un te r suchungen war zun/~ehst, eventue l le Unte r sch iede zwisehen prim/~ren, sekund~ren und terti/~ren A m i n e n einersei ts , de r E in f i ih rung yon H y d r o x y l - bzw. Oxy/~thylgruppen andererse i t s , festzu- s tel len, wie dies bere i ts se inerzei t begonnen war.

Auf Grund der damaligen Befunde, die nut zum Teil berichtet wurden, war in Analogie zur Cholingruppe am nicht tonisierten DurehstrSmungspr~parat erst bei sehr hoher Dosierung eine Wirksamkeit im Sinne einer leiel~en Vaso-- konstriktion zu erwarten. ~aturgem/~B wiirde bei einem derartigen Vorgehen mit massiven Dosen eine vergleichende Auswertung ersehwert sein, und, es war zu erwarten, am spastisch verengten Pr/~parat gef/~Berweiternde Effekte auch schonbei niederer Dosierung unter erleichterten Versuchsbedingungen zu erhalten. Insbesondere bestand diese Vermutung zu Recht, als der eine yon uns dies-bereits fiir einige aliphatische Amine am dutch Tonephin spastisch verengten Kaninchen- ohrgef/~13pr/iparat feststellen konnte, was in der erw/~hnten Arbeit ~ bereits fiir

* Die Substanzen wurden zum Teil selbst hergestellt und yon den reinen Basen zun~chst HCl-neutrale, konzentrierte StammlSsungen in destilliertem Wasser angefertigt. Die LSsungen wurden nut friseh verwendet und besonders die LSsungen der Diamine nicht zu konzentriert gehalten.

• 206 F. I-IAVSCHILD und ]-I. LANDBECK:

das Di~ithylamino~hanol mitgeteilt ~vurde (s. S. 577/78). Aus der dort dar- gestellten Abb. 9 ist zu ersehen, wie 3 mff DidthylaminoSthanol am normal dutch. str6mten Ohrprdpara$ eine Konstriktion bedingen, die yleiche Dosis ]edoch am durch Tonephiu verenytem Prgparat e~ne krd/tige Ge/dfldilatation hervorru/t, wie sie ja aueh auf Grund der ganz allgemein diesen Aminen zukommenden ttauptwirkungen - - Blutdrucksenkung, Spasmolyse usw. - - zu erwarten war. Aueh die anderen seinerzeit gepriiften Amine ergaben am durch Tonephin verengerten Pr~parat analoge dilatatorische Effekte mehr oder weniger starken Ausmal]es, und zwar lag die wirksame Dosis, welche gerade zu einem eindeutigen Effekt fiihrte, etwa um das 3--5faehe niedriger als diejenige Dosis, welche am nicht mit Tonephin durchstrSmten Pr~parat zu einer Vasokonstriktion ffihrte.

I n unseren jetzigen Versuchen am Froschgefi~l~pr~parat erzeugten wir n u n in A n l e h n u n g an das Vorgehen SCHAU~NNS eine leichte Tonis ierung dadurch, dab wir un t e r Beach tung aller erforderlichen Kau te l en der RingerlSsung in geeigneter Menge Adrena l in zusetzten u n d nach dem E i n t r i t t e iner ausre ichenden Kons t anz der auf etwa das 3--4fache ve rminder t en Tropfenzahl die zu pri i fenden LSsungen in fib- licher Weise in den Gummischlauch oberhalb des Kan i i l enansa tzes inj iz ier ten. Wir erwarteten nun, au/ Grund der erwghnten vergangenen Er- /ahrungen am durch Tonephin spastisch verencjten Prdparat, ge/~ifl- erweiternde WirIcungen, was ~edoch nicht der Fall war. I m Gegentell wurde bei den zundchst verwendeten relativ hohen Dosen, abet auch bei den dann gebrauchten niederen Dosen, stets eine starke bis stdrkste Vasokonstriktion /estgestellt, die bei den hSheren Dosierungen zu maximals te r Gef~t~-

Tabdle 1.

Dosisangabe bezogen auf freie Base. - - Die Zahlen geben die durchschnitt- liche Zeit in Sekunden an, welehe zum AusfluB yon 10 Tropfen beniitig~ wird. Adrenalinkonzentration: 1 : 10000000inRinger. Injel~ionsfliissigkeit stets0,5 ccm. Kontrollinjektionen mit Ringer bzw. Adrenalinringer warden h~ufig eingesehoben.

Substanz

Athylamin (4) * . . . .

Diathylamin (3) . . .

~thylendiamin il)" : :

Di~thanolamin . . . .

Dii~thylaminoathanol (2)

• Dioxy~t hyl~thylendiami~ ,, (5)

Dosis in mg

2O 0,0005

20 0,0005

20 0,0005

30 0,0005

30 0,0005

20 0,0005

Zeit bei DurchstrSmung mit

RingerlSsung allein Adrenalin-Ringer- 15sung

usgangs- 5he- wer._..._.~t -- lnk~t

28 50

A u s g a n g s - I

;; ,

8L

88

93

9 4

HShe- punkt

138

119

189

108

160

128

* Die Zahlen in Klammern beziehen sieh auf die Kurven der Abbildung.

Die Wirkung einiger aliphatischer Amine am FroschdurchstrSmungspraparat. 207

verengerung irreparabler Art ffihrte, so dal3 die Pritparate nicht weiter verwendet werden konnten. Aus diesem Grunde wurden nunmehr er- heblich grSBere Verdfinnungen hergestellt und ungef~hr diejenige Grenz- dosis ermittelt, welche einen noch deutlichen, nicht zu intensiven Effekt bedingt.

Die tabellarisehe Aufstellung sowie die in der Abbildung ersicht- liche Kurvenschar gibt die Verh£1tnisse schematisch zu erkennen. Es erweisen sich am mit Ringer durchstrSmten Pr~parat meist Dosen in der GrSl3enordnung von 5--20 mg als konstriktorisch wirksam, w~hrend nach Adre- nalindauerdurchstrSmung nur mehr Dosen in der GrSl3en- ordnung yon etwa 0,5~ zur Er- zielung eines deutlichen kon- striktorischen Effektes not- wendig waren.

An dieser Stelle soil auf eine n~here B espreehung dieser Ver- suchsergebnisse, insbesondere aber auf das verschiedene Ver- halten der einzelnen Amine untereinander, verzichtet wer- den ebenso wie auf gewisse Gesetzm/~13igkeiten infolge der chemischen Abwandlung, die sieh einigen friiheren Befunden anschlieBen. Es mull diesbeziig-

t, ~ Adr~nalln-Ringe I \ (Du:chst:b~nun~ i \ (,.'WM/IZ; ~

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I¢In~er-Durchslrb'- mun]

~ V 1 ° I I I 2 # 6' 6' 10 ~

Ze# A b b . 1.

1 ~ t h y l e n d i & m i n ; 2 D i g ~ t h y l a m i n o ~ t h a n o l ; 3 D i a t h a n o l a m i n ; 4 D i ~ t h y l a m i n ;

5 D i o x y a t h y l a t h y l e n d i a m i n .

lich, auch beziiglich n/iherer zahlenm/~l]iger Angaben, auf die Dissertation des einen yon uns * (LANDBE~K) verwiesen werden.

Die vorliegenden Befunde lassen klar erkennen, dab sich die unter- suchten einfachen aliphatisehen Amine ganz/~hnlieh verhalten, wie dies yon SCHAV~tA~N ftir das Ephedrin und Ephedrinderivate beschrieben wurde, und dal3 man berechtigt ist, hiernach von einer Sensibilisierung der Adrenalinwirkung im Sinne SCHAUM~s durch die aliphatischen Amine zu sprechen, denn dosism/~Big betrachtet liegen die entsprechenden Zahlenwerte, z. B. fiir das Ephedrin, in einer ~hnlichen GrSBenordnung.

Ephedrin verenger~ in einer Dosis yon 1 mg bei normaler RingerdurchstrSmung die Gef~Be schwach, naeh AdrenalindauerdurchstrSmung ithnlicher Konzentra- tionen jedoch wirken bereits 0,1--0,5 7 Ephedrin sehr intensiv.

• LANDBECK: Dissertation Heidelberg 1947.

208 F. ]:[AUSCHILD und H. LAI~DBECK'-

Wir kSnnen zusammen]assend zun/~chst feststellen, d a ] eine Anzahl einfachster aliphatischer Mono- und Diamine mit und ohne Hydroxyl- gruppen am Froschpr/~parat nach LXW~c-TRE~D~LENBU~G bei normaler DurchstrSmung mi t RingerlSsung in hohen Dosen yon 5 - - 3 0 m g niemals eine Gef/~$erweiterung zeigen, wie sie ja aueh nicht erwartet werden kann, sondern zum T~il bei dieser Dosierung eine mehr oder weniger ausgepr£gte Gef£$kontraktion in Analogie zum Cholin herbei- fiihren. Bei DauerdurchstrSmung dagegen mit ge~igneten Adrenalin- konzentrationen in Anlehnung an die Versuchsanordnung SC~UMA~Ns treten nicht die erwarteten spasmolytischen bzw. gef~l~dflatatorischen Effekte auf, sondern, ganz analog, wie dieser Autor es fiir das Ephedrin und seine Derivate beschrieben hat, recht erhebliehe und st/~rkste vasokonstriktorische Effekte bereits bei einer Gammadosierung. Es kann somit zun/~ehst yon einer ,,Sensibilisierung" der Adrenalinwirkung durch die im allgemeinen bisher als wenig wirksam betrachteten ali- phatischen Amine gesprochen werden.

Auf die ErSrterung eventueller Erld~rungsmSglichkeiten der vorliegenden Befunde sei zun~chst verzichtet, aber schon angedeute~, dab ger~de das sonstige aUgemein-pharmakologische Verhalten der aliphatischen Amine (Blutdruck. senkung, Spasmolyse usw.) die Annahme einer Adrenalinsensibilisierung auf der Basis unserer bisherigen Erkenntnisse nicht ohne weiteres zul~l~t. Nach BARGER und DALE 14 kommen zwar einigemauch in diese Reihe gehSrigen aliphatisehen Aminen gewisse angedeutete sympa£homime~ische Grundwirkungen zu, wie sie j~ in ausgepr~gtem MaBe die KSrper der Ephedrin-Adrenalinreihe aufweisen, jedoch ist uns yon einer etwa hemmenden Wirkung der aliphatischen Amine in den in Frage kommenden Verdtinnungen auf die adrenalinabbauenden Fermente (Aminoxyd&sen) nichts bekannt geworden. Es bestehen danach kaum Griinde, die vorliegenden Befunde etwa im Sinne GADDV~S auf eine ttemmung der Aminoxydasen zuriickzufiihren. Hinzu kommt, daI~ ja RICHTV.R und TIN(~E¥ 15 selbst yon der Hypothese GADDUI~S abriicken und fiir das ]~phedrin die zur Fer- menthemmung notwendigen Konzen~rationen in vitro als unphysiologisch hoch und deshalb eine derartige Fermenthemmung zur Erkl~rung der Ephedrinwirkung in vivo als unwahrscheinlich bezeichnen.

F~s sind weitere Untersuchungen zur Kl~rung der vorliegenden Befunde notwendig und es kSnnten sieh hieraus auch neue Erkenntnisse beziiglieh des Wirkungsmechanismus nicht nur der aliphatischen Amine, sondern auch der aromatischen Sympathomimetika der Adrenalin-]~phedrinreihe anbahnen.

Zusammen]assung. In DurchstrSmungsversuch~n am Froschgef~Bpr~parat wurde ffir

eine Anzahl yon aliphatischen Aminen eine Sensibilisierung derAdrenalin - wirkung im Sinne SCHAUM~NNS festgestellt.

Am nur mit RingerlSsung durchstrSmten Pr~para t ergaben in der lYiehrzahl der F~lle erst hohe Dosen von 5 bis fiber 30 mg eine leichte Gef~]verengerung.

Die Wirkung einiger aliphatischer Amine am FroschdurchstrSmungspr~parat. 209

N a c h D a u e r d u r c h s t r S m u n g des G e f ~ B p r ~ p a r a t e s m i t A d r e n a l i n -

R i n g e r l S s u n g d a g e g e u g e n i i g t e n b e r e i t s y - D o s e n , u m d e u t l i c h e , z u m

Tell s t a r k e k o n s t r i k t o r i s c h e E f f e k t e h e r b e i z u f f i h r e n .

A u f d ie S c h w i e r i g k e i t e i n e r D e u t u n g d i e se r u n e r w a r t e t e n B e f u n d e

w i r d h i n g e w i e s e n .

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Archly fiir experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 205. ]4