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DIFFERENTIALDIAGNOSTIK DER ANÄMIE

Holger-Andreas Elsner

Hamburg, 30.03.2019

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Grundlagen

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EINLEITUNG: ZAHLEN UND FAKTEN

Jelkmann V. J Physiology 2011; 589: 1251-1258.Normozelluläres Knochenmark(Pappenheim-Färbung)

Definition der Anämie

• Zustand der Blutarmut mit Verminderung der Hb-Konzentration, des Hämatokrits und/oder der Erythrozytenzahl im Verhältnis zu Altersnorm/Geschlecht

• Häufigkeit: 1-2% bei Männern, bei Frauen im gebärfähigen Alter 5-10%

Erythrozyten

• Entwicklung im Knochenmark: 7 Tage, Lebensdauer: ca. 120 Tage

• Neuproduktion der Erythrozyten: 1 %/Tag = etwa 200 Milliarden/Tag

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AUTOMATISIERTE BLUTBILDERSTELLUNG: MESSPRINZIPIEN

Gemessene Größen

• Hämoglobinkonzentration

• Erythrozytenzahl ggf. Retikulozytenzahl

• Thrombozytenzahl

• Leukozytenzahl incl. Untergruppen

Berechnete Größen

• Hämatokrit

• Erythrozytenvolumen (MCV)

• Mittleres erythrozytäres Hämoglobin (MCH)

• Mittlere erythrozytäre Hb-Konzentration (MCHC)

• Erythrozytenverteilungsbreite

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EINTEILUNG DER ANÄMIEFORMEN NACH ERYTHROZYTENGRÖSSE

Diagnostisches Kriterium: MCV

Normozytäre Anämie

Akute Blutung, renale Anämie, ACD, KM-Verdrängung

Mikrozytär

Genügend Erythrozyten aber zu wenig Hämoglobin vorhanden.

Es werden kleinere Erythrozyten gebildet.

Eisenmangel, Hämoglobinsynthesestörungen

Makrozytär

Genügend Hämoglobin aber zu wenig Erythrozyten vorhanden.

Es werden weniger, aber große Erythrozyten gebildet.

Vitamin B12- und/oder Folsäuremangel

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EINTEILUNG DER ANÄMIEFORMEN NACH HÄMOLYSEVERHALTEN

Diagnostische Kriterien: LDH, Haptoglobin, ggf. Hämopexin

Hämolytische Anämien

Verkürzte Erythrozyten-Lebensdauer

z.B. Megaloblastäre Anämie, Sphärozytose,

autoimmunhämolytische Anämie

Nicht-hämolytische Anämien

Eisenmangel, Hämoglobinsynthesestörungen

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EINTEILUNG DER ANÄMIEFORMEN HINSICHTLICH ERYTHROZYTENREGENERATION

Diagnostisches KriteriumRetikulozytenzahl (absolut)

Hypo-/Normoregenerative AnämienVerminderte bis normale Retikulozytenzahlz.B. bei Megaloblastärer Anämie

Hyperregenerative AnämienErhöhte Retikulozytenzahlz.B. chronischer Blutverlust bei noch ausreichendem Eisenspeicher,autoimmunhämolytische Anämien

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PRIMÄRE UND SEKUNDÄRE URSACHEN

Primäre Ursachen Störungen der Hämoglobinsynthese Störungen der Erythrozytenproduktion

Sekundäre UrsachenVerstärkter Abbau (immunologisch)

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Hämoglobin-Synthesestörungen

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STÖRUNGEN DER HÄMOGLOBIN-SYNTHESE

AminosäurenGlycin Succinyl-CoAFerritin

-Aminolävulinsäure

Porphobilinogen

Porphyrine

Protoporphyrin

Häm

Hämoglobin

Eisen

Häm-Synthesestörungen(Porphyrien)

Seitenketten-Synthesestörungen (Thalassämie,Sichelzellenanämie)

Eiseneinbau-Störung/Eisenmangel

Bild: Ferrel JE Jr. J Biology 2009; 8: 53

-,-, -, -Ketten

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HÄMOGLOBIN-SYNTHESTÖRUNGEN:(A) SPEICHEREISENMANGEL

EpidemiologieHäufigste Anämieform (ca. 80%)

UrsachenUrsachen: Mangelnde Fe-Zufuhr,chronischer Blutverlust (Tumor), erhöhter Bedarf

(Schwangerschaft)

Typische Befunde Hypochrome, mikrozytäre Anämie

(MCV < 70 fL, MCH < 20 pg, normalebis erhöhte Erythrozytenzahl)

Erythrozytenmorphologie: Anisozytose, Poikilozytose, Targetzellen

Normale Leukozyten und Thrombozyten Niedriges Ferritin (cave: Akute Phase-Protein !)

Bilder: Hemosurf

Normal Hypochrome Erythrozyten

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HÄMOGLOBIN-SYNTHESTÖRUNGEN:(A) SPEICHEREISENMANGEL

Symptome Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Glossitis, anguläre Stomatis, Koilonychie, blaue Skleren, Schwimmhautbildung des Ösophagus (Plummer-Vinson-Syndrom), Restless Legs Syndrom

Pathomechanismus Anämie limitiert Sauerstofftransports in die Zelle Mangel an Gewebseisen hemmt die zelluläre Energieversorgung, da die Aktivität eisenhaltiger

Enzyme vermindert ist. Anämie ist ein Spätsymptom eines Eisenmangels !

TherapieEisen (Fe++) ggf. mit Folsäure

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HÄMOGLOBIN-SYNTHESTÖRUNGEN:(B) ANEMIA OF CHRONIC DISEASES

Ursachenbei chronischen Erkrankungen, z.B. chronischen Infektionen,chronisch entzündlichen Erkrankungen, Tumorerkrankungen

PathomechanismusEntzündung (proinflammatorische Zytokine / Hepcidin) vermehrte Eisenspeicherung in den Makrophagen (nicht verfügbar für Hb-Synthese)

Typische Befunde Überwiegend normozytäre, normochrome Anämie Jedoch in 10-20 % der Fälle hypochrome, mikrozytäre Anämie

wie bei Eisenmangelanämie Normale Leukozyten und Thrombozyten

Diagnostisches ProblemCRP-Erhöhung verfälscht die Eisenstoffwechsel-Parameter Eisen (), Ferritin (),Transferrin () (Akute-Phase-Reaktion)

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HÄMOGLOBIN-SYNTHESTÖRUNGEN:(C) EISENMANGEL VS. ANEMIA OF CHRONIC DISEASES

Löslicher Transferrinrezeptor (sTFR) Transferrinrezeptor: Andockstelle für Transferrin auf Zellen der Hämatopoese Indikator des Eisenbedarfs der Hämatopoese Kein Akute-Phase-Protein Erhöhte Spiegel bei Eisenmangel oder verstärkter Erythropoese Verminderung bei Einschränkung der Erythropoese (KM-Erkrankungen)

sTRF-Ferritin Index [sTFR (mg/l) / log Ferritin (µg/l)] Erkennung von Speichereisenmangel unabhängig von Akuter-Phase-Reaktion Normales Speichereisen: Index < 1,5 wenn CRP < 5 mg/l

Index < 0,8 wenn CRP > 5 mg/l

Störung Ferritin (ng/mL) sTFR TfS%1. Eisenmangel <13 162. ACD 13 normal 16 3. Kombination 1+2 13 16

L. Thomas. Labor und Diagnose, 8. Aufl. 2012, S. 458

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HÄMOGLOBIN-SYNTHESESTÖRUNGEN:(D) THALASSÄMIE

Hb-Elektrophorese indiziert

Quelle: Ferrel JE Jr. J Biology 2009; 8: 53

Pathomechanismus Unzureichende Produktion einer Hb-Kette,

zumeist der -Kette (-Thalassaemie) Aggregation der überschüssigen Ketten

Diagnostik Hypochrome, mikrozytäre Anämie

(MCV < 70 fL, MCH < 20 pg, normale bis erhöhte Erythrozytenzahl)

Erythrozytenmorphologie: Anisozytose, Poikilozytose, Targetzellen Normale Leukozyten und Thrombozyten Normales Ferritin Persistierende Anämie trotz Fe-Substitution Wichtige Differentialdiagnose zur Eisenmangelanämie bei Patienten

von der Mittelmeerregion bis Südostasien

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HÄMOGLOBIN-SYNTHESESTÖRUNGEN:(D) DIAGNOSTIK BEI V.A. THALASSÄMIE

Hämoglobin-Elektrophorese

Quelle: Genetics Home Reference, NIH, US National Library of Medicine

Molekulargenetik

Quelle: Sebia

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Störungen der Erythrozytenproduktion

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STÖRUNGEN DER ERYTHROZYTENPRODUKTION:(A) MEGALOBLASTÄRE ANÄMIE

Hämatologische Veränderungen Hyperchrome Anämie (MCV > 100 fL) Anisozytose und Poikilozytose der Erythrozyten Hypersegmentierte neutrophile Granulozyten bei schweren Formen: Granulozyto- undThrombozytopenie Hämolyse

Ursachen Vitamin B12-Mangel Mangel- oder Fehlernährung (Vegetarier, C2-Abusus) Intrinsic Factor-Mangel / chronisch-atrophische Gastritis Malaborptionssyndrome (Zöliakie, M. Crohn) Fischbandwurmbefall (Diphyllobothrium) Bakterielle Überwucherung des Dünndarms

Ursachen Folsäuremangel Mangelernährung (z.B. bei Alkoholismus) Erhöhter Bedarf (z.B. Schwangerschaft) Malabsorptionssyndrome Medikamente (z.B. Phenytoin) Folsäureantagonisten Bildquellen

Oben: HemosurfUnten: PD Dr. S. Gromer

Vitamin B12 und Folsäure: Essentielle Bestandteileder Purinbiosynthese

Cave: Durch hochdosierte Folsäure-Gabe kann ein Vitamin B12-Mangel maskiert werden !

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STÖRUNGEN DER ERYTHROZYTENPRODUKTION:(A) MEGALOBLASTÄRE ANÄMIE

Weitere Maßnahmen: Gastroskopie bei V.a. chronisch-atrophische Gastritis Knochenmark-Biopsie nicht erforderlich, wenn Vitamin B12-Mangel

als Ursache der megaloblastären Anämie klar belegt Schilling-Test routinemäßig nicht erforderlich

Vitamin B12- Folsäure-Mangel mangel

Megaloblastäre AnämieHunter-GlossitisFunikuläre Myelose

BildquellenOben: HemosurfMitte: www.doctorspiller.comUnten:Sobotta/Hammersen 1985

X X

X

X

nicht ursächlich

nicht ursächlich

Zu empfehlende Labordiagnostik: Differentialblutbild LDH, Haptoglobin Vitamin B12 Folsäure fakultativ: Parietalzell-Autoantikörper

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STÖRUNGEN DER ERYTHROZYTENPRODUKTION:(B) MYELODYSPLASIE

Wann an ein Myelodysplastisches Syndrom denken ?

Anämie (normozytär oder makrozytär) mit morphologischen Erythrozytenveränderungen(Anisozytose, Poikilozytose, Polychromasie,Howell-Jolly-Körperchen)

Niedrige Retikulozytenzahl Neutropenie, Hyposegmentierte Granulozyten Thrombozytopenie

Charakteristisch:Zytopenie beizwei oder drei Zellreihen

Knochenmarkbiopsie:Typischer Befund: HyperzelluläresKnochenmark mit Reifungsstörung

Quelle: Hemosurf

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STÖRUNGEN DER ERYTHROZYTENPRODUKTION:(C) MYELOPROLIFERATIVE SYNDROME

KM-Ausstrich Polycythaemia vera

Wichtige Erkrankungen aus dieser Gruppe Chronisch-myeloische Leukämie Osteomyelofibrose Polycythaemia vera Essentielle Thrombozythämie

Knochenmarkbiopsie indiziert

Blutausstrich CML

Auffälligkeiten im Blutbild Anisozytose der Erythrozyten Anämie aber auch Polyglobulie möglich Pathologische Linksverschiebung

(auch Myelozyten, Promyelozyten, Blasten) Eosinophilie, Basophilie, Monozytose Thrombozyten-Anisozytose

Bildquellen: Hemosurf

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Sekundäre Anämieursache:Verstärkter Erythrozytenabbau

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AUTOIMMUNHÄMOLYTISCHE ANÄMIE

Autoimmunhämolytische AnämieBeladung der Erythrozytenoberfläche mit Antikörpern, die gegeneigene Erythrozytenantigene gerichtet sind

Postinfektiös zumeist Kälteagglutinine, selten Donath-Landsteiner Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr-Virus, Influenza zumeist asymptomatisch, schwere Verläufe möglich

Medikamentös induziertAblagerung eines Immunkomplexes aus Medikament und IgG-oder IgM-Antikörpern an der Erythrozytenoberfläche

Diagnostik Hämolyseparameter Direkter Coombstest Kälteagglutinin-Nachweis ggf. Donath-Landsteiner-Test

Quelle: A. Rad

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ANÄMIEURSACHEN: ZUSAMMENFASSUNG

Störungen der Hämoglobinsynthese Mikrozytose steht im Vordergrund zumeist Eisenmangel, Anemia of Chronic Diseases, Thalassaemie

Störungen der Erythrozytenproduktion Makrozytose steht im Vordergrund Megaloblastäre Anämie, Knochenmarkverdrängung (Neoplasien) äußern sich als makro- oder normozytäre, teils hämolytische Anämien

Verstärkter Erythrozytenabbau Hämolyse (oftmals hyperregenerativ) steht im Vordergrund Autoimmunhämolytische Anämie, Sphärozytose, Megaloblastäre Anämie

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Zusammenfassung und diagnostische Empfehlungen

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VORSCHLAG FÜR EINE RATIONELLE ANÄMIEDIAGNOSTIK

DifferentialblutbildHämoglobin, MCV, Leukozytendifferenzierung, Thrombozytenplus RetikulozytenzahlFerritinTransferrinsättigungsgrad EisenstatusCRPLDHBilirubin HämolysestatusHaptoglobinKreatininGPT

bei MakrozytoseVitamin B12Folsäureggf. KM-Biopsie

bei Mikro- und Normozytosewenn CRP hoch: sTFR/Ferritin-IndexBlutungsquelle ausschließenggf. Hb-Elektrophorese, Sequenzierung

bei Hämolyse ohne MakrozytoseDir. Coombstestggf. Kälteagglutinineggf. Donath-Landsteinerggf. EMA-Test (Sphärozytose)

Zusatzdiagnostik

Basisdiagnostik

Niere/Leber