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Dominik Heim

PML

Neue Entwicklungen in der Therapie von Leukämien CLL CML AML

-

+

Volu

men

- Peroxidase +

Auto Leukdiff

•  Morphologie der Erythrozyten und der Thrombozyten

•  Leukozyten –  Differenzierung von 200

Leukozyten –  Morphologische

Anomalien –  Abnorme Zellen

•  ZNS-Symptome •  Sehstörungen •  retinale Blutungen •  Fingergangrän •  Priapismus •  Knochenmarkinfarkte und – nekrosen •  respiratorische Probleme

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Neutrophilie Toxische Veränderung, Linksverschiebung

Infekt, Entzündung, Medikamentös

Neutrophilie mit unreifen myeloischen Vorläuferzellen

Basophile, Eosinophile, Thrombozytose

Chronische myeloische Leukämie Myeloproliferative Neoplasie

Leukozytose mit Reifungsstopp Blasten Akute Leukämie

Eosinophilie Normal versus abnormal Reaktiv (Allergie, Parasiten) Myeloische Neoplasie

Transiente Lymphozytose Atypische Lymphozyten Pleomorphie

Virus Infekt

Progrediente Lymphozytose Unterschiedliche Formen je nach Neoplasie

CLL Leukämische Ausschwemmung eines Lymphoms

•  Raucher •  Medikamente

–  Cortison –  Lithium –  Antibiotika –  Allopurinol

•  Entzündungen •  Infekt •  Schwangerschaft

Monoklonale B-Zell Lymphozytose (MBL)

Diagnostische Kriterien für eine MBL: • Klonale B-Zell Population

• Leichtketten Monoklonalität • Monoklonales Rearrangement der Schweren Kette

• Krankheitsspezifischer Immunphänotyp • B-Lymphozten absolut < 5 x 109/l • Keine Hinweise für Autoimmunerkrankung/ lymphoproliferative Erkrankung

• Lymphadenopathie, Organomegalie, B-Symptome, Infektion

Analyse Resultat Referenz Einheit

Leukozyten 6.60 3.50 – 10.00 109/l

Neutrophile 2.10 1.30 – 6.70 109/l

Lymphozyten 4.50 0.90 – 3.30 109/l

Prävalenz: 5% – 20% bei > 60 Jährigen

Risiko für Progression zu einer behandlungsbedürftigen CLL ca. 1 – 2% pro Jahr für Menschen mit MBL-Diagnose

• Immunphänotypisierung der Lymphozyten (Flowzytometrie)

• Immunglobuline quantitativ • Coombs-Test • Bildgebende Verfahren • Knochenmarkuntersuchung • Prognostische Marker suchen (genetische Marker: del 17p)

CLL – 8 Studie

CLL – 10 Studie GCLLSG – SAKK

Bendamustin – R vs.

FCR

CLL–11 Studie

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Myeloische Reihe Infekt

CML

AL

Blutbild •  Leukozytose •  Unreife myeloische

Vorstufen •  Basophilie •  Eosinophilie •  evt. Thrombozytose

•  Reaktives Geschehen höchst unwahrscheinlich (Leukozytenzahl, Basophilie, unreife Vorläuferzellen)

•  am ehesten eine CML •  anderes MPN nicht sicher ausgeschlossen

•  Wie weiter (ein Test für die Diagnose)? •  BCR-ABL1 (Philadelphia Chromosom)

•  Für Diagnose braucht es ausschliesslich Blutbild und BCR-ABL1 Nachweis

•  Stadieneinteilung •  Knochenmarkuntersuchung

(Zytologie / Biopsie) •  Zytogenetik •  eventuell Bildgebende

Verfahren (Milz)

CML heute vielmals Zufallsdiagnose bei asymptomatischen Patienten

Leukozytenzahlen häufig < 100 x 109/l bei Diagnose

Krankheit im Frühstadium (erste chronische Phase) Gutes Therapieansprechen

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A l i v e , %

Estimated overall survival at 8 years was 85%

(93%, considering only CML related deaths)

0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0

1 0 0

0 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2 8 4 9 6 1 0 8 M o n t h s S i n c e R a n d o m i z a t i o n

S u r v i v a l : d e a t h s a s s o c i a t e d w i t h C M L O v e r a l l S u r v i v a l

% A

live

Deininger et al. Blood ASH 2009 vol 114 #1126

•  Nilotinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia

•  Nilotinib at a dose of either 300 mg or 400 mg twice daily was superior to imatinib in patients with newly diagnosed chronic-phase Philadelphia chromosome–positive CML. June 5, 2010 (DOI: 10.1056/NEJMoa0912614)

•  Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia

•  In patients with newly diagnosed chronic-phase CML, dasatinib, as compared with imatinib, induced significantly higher and faster rates of complete cytogenetic response and major molecular response. June 5, 2010 (DOI: 10.1056/NEJMoa1002315)

•  Nationale Phase II Multizenter Studie •  Open label •  CML Patienten ≥2 Jahre in kontinuierlicher CMR mit IM •  bisher 100 Patienten eingeschlossen

Ein molekularer Rückfall (Verlust der CMR in 2 konsekutiven Proben) wurde in 40 von 69 analysierten Patienten innerhalb der ersten 6 Monate und bei einem Patienten nach 7 Monaten beobachtet

Mahon FX et al. ASH 2009 #859

• Akute Leukämie –  Blasten ≥20% im Blut/oder im Knochenmark

• Akute myeloische Leukämie –  Blasten mit Auerstäbchen –  Blasten Peroxidase positiv

• Weitere Untersuchungen für –  Subklassifizierung (Zytogenetik, Molekulargenetik, Morphologie) –  prognostische Kriterien (good risk vs poor risk) –  Verlaufsparameter (MRD= minimal residual disease) –  Komplikationen der Leukämie (Hämostase, Infekte, Tumorlyse)

Incidence of AML in 1997 to 2005 (new cases per 100 000 inhabitants, based on the Swedish population in 2005) according to age and sex.

Overall survival according to age irrespective of management (n 2767)

Leukämie Inzidenz Ueberlebenskurve

Juliusson et al, Blood 2009

Das mediane Alter der Patienten mit AML ist 72 Jahre. Die höchste Inzidenz findet sich bei den 80 – 84 Jährigen

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Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the

Swedish Acute Leukemia Registry

•  Die Studie basiert auf dem Schwedischen Register für Akute Leukämien welches 98% aller Patienten mit akuter Leukämie erfasst.

•  Mit intensiver, aplasierender Behandlung kann bei etwa der Hälfte der älteren Patienten eine komplette Remission erreicht werden

•  Die meisten Patienten bis zu einem Alter von 80 Jahren profitieren von einer intensiven Behandlung.

Patienten in Remission von der AML brauchen weniger unterstützende Therapie (Transfusionen, Antibiotika), weniger Hospitalisationen und haben eine bessere

Lebensqualität verglichen mit Patienten welche palliativ behandelt werden.

Juliusson et al, Blood 2009

Eine Remission, auch wenn sie nur von kurzer Dauer ist, ist auch bei älteren Patienten anzustreben

Studie in Patienten mit high risk MDS (medianes Alter 69 Jahre)

Azacytidin (n=175) Low dose Ara-C (n=44) Best Supportive Care (n=102) Intensive Chemotherapie (n=19)

R

 Bisher kein Nachweis, dass der klinische Nutzen auf der Hypomethylierung und nicht auf der Zytotoxizität beruht

Fenaux P et al, LancetOncology 2009

Ueberleben nach 2 Jahren: 50% im Azacytidin-Arm

vs 25% im „konventionellen“ Arm

Azacytidine und Decitabin hemmen in vitro die DNA-Methyltransferase und wirken in höherer Dosierung auch zytotoxisch

•  Blutbildanalyse –  automatisiert – mikroskopisch

•  CLL –  Mabthera Kombination auch bei älteren Patienten

mit Komorbidität sinnvoll? •  AML

–  Intensive Therapie vs demethylierende Substanzen bei älteren Patienten

•  CML –  Ablösung der ersten „targeted therapy“ Imatinib

durch 2. Generationen TKI ? –  STIM ?

1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008

2. Shanafelt TD, Ghia P, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010 Review

Literatur

3.  Noens L, van Lierde MA, De Bock R, Verhoef G, Zachée P, Berneman Z, Martiat P, Mineur P, Van Eygen K, MacDonald K, De Geest S, Albrecht T, Abraham I. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood. 2009

4.  Juliusson G, Antunovic P, et al. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood. 2009

5.  Fenaux P, Mufti GJ, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010

Literatur