Down Syndrom

Vorgetragen von Maria Fraune und Jochen Nickels

Gesunder Junge Junge mit Down-Syndrom

Phänotyp

Geschichte

1866 : John Langdon-Down, engl. Neurologe und Apotheker bezeichnet Syndrom als „mongoloide Idiotie“ (aufgrund phänotypischer Ähnlichkeit mit Mongolen)

der Begriff wurde 1965 von der WHO verboten

1959 : genetische Ursachen der Krankheit wurden von dem frz. Genetiker Jérôme Lejeune erkannt

freie Trisomie 21

1960 : Polani entdeckt die „Translokationsform“

1961 : Clarke entdeckt die „Mosaikform“

John Langdon-Down

Gesunder Junge Junge mit Down-Syndrom

Karyogramme

Chromosom 21

Anfang Mai 2000 wurde die vollständige Sequenz vom Chromosom 21 veröffentlicht (zweites vollständig sequenziertes Chromosom)

besteht aus ca. 34 Millionen Bausteine

kleinstes menschliches Chromosom

enthält insgesamt 225 Gene

es wurden mittlerweile mehrere Gene identifiziert, die an bestimmten Aspekten des Down-Syndroms beteiligt sein könnten

rot: DNA-Strang grün: ein Genort

Meiose 1. Reifeteilung haploider Zwei-Chromatid- Chromosomensatz

2. Reifeteilung haploider Ein-Chromatid- Chromosomensatz

Formen und Ursachen

freie Trisomie 21 : bei ca. 95% aller Menschen mit Down-Syndrom Chr.21 ist in allen Körperzellen dreifach vorhanden

entsteht aufgrund einer unüblich verlaufenden Meiose (=> Non-Disjunction in 1. oder 2. Reifeteilung)

Formen und Ursachen

Translokations-Trisomie 21 : bei ca. 3-4% der Menschen mit DS Chr.21 ist in allen Körperzellen dreifach vorhanden jedoch an ein anderes angelagert

(Oft an eines der Nummern 13, 14, 15 oder 22, selten auch an eines mit der Nummer 21)

Formen und Ursachen

Mosaik-Trisomie 21 : bei ca. 1-2% der Menschen mit DS Chr.21 ist nicht in allen Körperzellen dreifach vorhanden Non-Disjunction findet erst nach der ersten Zellteilung einer befruchteteten Eizelle statt

=> unterschiedliche Zellinien

(Betroffene zeigen oft nur geringe Anzeichen der Krankheit)

Aufgrund des Vorliegens zweier verschiedener Zelllinien kann esprinzipiell vorkommen, dass bei einer Chromosomenanalyse eine Freie Trisomie 21 diagnostiziert wird!

Formen und Ursachen

partielle Trisomie 21 : nur bei wenigen hundert Fällen bekannt Chr.21 liegt in allen Körperzellen zweifach vor

jedoch sind einige Fragmente davon dreifach vorhanden (=> eines der beiden Chr.21 ist daher etwas länger)

Dieser Typus der Trisomie 21 ist sehr interessant für die Forschung, da man hier schon eingrenzen kann, welche Gene des Chromosoms 21 etwas mit der Krankheit zu tun haben!

Symptome

äußerliche Fehlbildungen Zusätzliche Oberlidfalte Muskelhypotonie (Zunge)

innerliche Fehlbildungen Magen-Darm-Trakt (Verschluss) Herzfehler Hypothyreose Myopie Schwerhörigkeit Gestörtes Immunsystem Alzheimersche Krankheit

=> Variabilität der Symptome

Genetische und Neurologische Ursachen der

Symptome

2 Hypothesen: Instabilität der Entwicklung: Gleichgewicht der Genexpression

in Pathways die die Entwicklung regulieren, wird durch „dosage- imbalance“ aller Gene auf Chr 21 unterbrochen

„gene-dosage“ Effekt: „dosage-imbalance“ eines spezifisch individuellen Gens oder einer Gruppe ist verantwortlich für verschiedene Züge des Down-Syndroms

Chromosom 21

Gen mögliche Funktion

SOD1 mögliche Rolle bei der Alzheimerschen Krankheit, Antioxidant, mögliche Auswirkung auf Immunsystem

COL6A1 Möglicher Effekt auf Herzkrankheiten

ETS2 kann Veränderungen des Skeletts bewirken

DYRK Möglicher Effekt auf die mentale Entwicklung

CRYA1 Möglicher Grund für Katarakt

IFNAR Verantwortlich für Interferon-Expression; Einfluss auf das Immunsystem

„gene-dosage“

Gene sind in 87 biologischen Prozessen involviert, haben 81 verschiedene molekulare Funktionen und sind in 26 verschiedenen Zellkomponenten lokalisiert.

„gene-dosage-imbalance“ resultiert nicht immer in Überexpression.

Warum resultiert eine überzählige Genkopie in einen abnormalen Phänotyp?

Gene kodieren für Untereinheiten multimerer Proteine: Verhältnis muss stimmen

Gene der Transkriptions-Regulatoren: abnormale Expression der regulierten Gene

Rezeptoren der Zelloberfläche und Liganden Transportermoleküle Morphogene

Therapie

Behandelbar: kognitive und psychische Symptome

Mangel an Forschungsgeldern wegen „einfacherer“ prophylaktischer Maßnahmen

Weitere Aufklärung der Pathogenität für zielgerichtete Therapie notwendig

=>Ansatzpunkt: neurodegenerative Prozesse im DS Gehirn

Nootropische Medikation: erhöht Blutfluss zum Gehirn, steigert Neurotransmitter - Level

Cholinerges System: Cholinesterase Inhibitoren

Serotinerges System : SSRI

Antiinflamatorische Agenzien

Antiepileptische Medikamente

spezifisch, pharmakologische Behandlung

Unspezifische Behandlung

Nährstoff Therapien

Behandlung mit Hormonen

„Early Intervention“

Frühe kognitive Förderung durch spezialisierten Unterricht

Gen Transfer

=> Gene delivery vectors

=> Genspezefische downregulation

=> RNAi

Kontroverses

=> Pränatal Diagnostik & Oldenburger Baby <=

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