Research Collection

Doctoral Thesis

Ueber die Identitäts-, Reinheitsprüfung undGehaltsbestimmung einiger oberflächenaktiver, quaternärerAmmoniumverbindungen (Desinfektionsmittel)

Author(s): Külling, Emil

Publication Date: 1961

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000089132

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ETH Library

Prom. Nr. 3050

Über die Identitäts-, Reinheitsprüfiingund Gehaltsbestimmung

einiger oberflächenaktiver,

quaternärer Ammoniumverbindungen(Desinfektionsmittel)

VON DER

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

ZUR ERLANGUNG

DER WÜRDE EINES DOKTORS DER

NATURWISSENSCHAFTEN

GENEHMIGTE

PROMOTIONSARBEIT

VORGELEGT VON

Emil Küllingeidg. dipl- Apotheker

von Wildlingen (SH)

Referent : Herr Prof. Dr. J. Büchi

Korreferent : Herr Prof. Dr. H. Flück

Zürich 1961

Offsetdruck: Schmidberger & Müller

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Meiner lieben Frau

Meinem hochverehrten Lehrer,

Herrn Prof. Dr. J. BUchl,

Direktor des Pharmazeutischen Institutes an der Eidgenössischen Technischen

Hochschule in Zurich, möchte ich ftlr das grosse Wohlwollen, das er mir per¬

sönlich entgegenbrachte und für das lebhafte Interesse, mit welchem er den

Verlauf meiner Arbeit leitete, recht herzlich danken.

Mein Dank richtet sich auch an die Direktion der CILAG-CHEMIE Aktienge¬

sellschaft Schaffhausen, vorab an Herrn Dr. K. Habicht von meiner Arbeitge¬

berfirma, die mir die Durchfuhrung der vorliegenden Arbeit ermöglichte.

Auch Herrn R. Schwegler, Verwalter des Pharmazeutischen Institutes an der

Eidgenössischen Technischen Hochschule, gilt mein aufrichtiger Dank für seine

stets freundschaftliche Hilfsbereitschaft.

-I -

Wir danken den nachfolgend aufgeführten Hersteller- und Vertriebs-Firmen

für die Ueberlassung von Substanzmustern für die Untersuchungen:

Astra, Sodertälje, Sweden

Farbenfabriken Bayer A.G., Leverkusen

Bayer-Pharma A.G., Zürich

CIBA, Aktiengesellschaft, Basel

CILAG-CHEMIE, Aktiengesellschaft,Schaffhausen

Eggopharma GmbH., Baden (AG)I.R. Geigy A.G., Basel

Imperial Chemical Ind. Ltd., Manchester (GB)Ketol A.G., Zürich

Wm.S.Merrell Co., Cincinnati, Ohio (USA)Parke, Davis Co., Detroit, USA

Pharmakon A.G., Zürich

Polak und Schwarz A.G., Reinach (AG)Max Ritter, Zürich

Rohm + Haas Co., Philadelphia 5 (USA)Aktiengesellschaft vorm. B.Siegfried, ZofingenSchülke + Mayr GmbH., HamburgDr. A. Wander A.G., Bern

Winthrop Prod. Inc., New York 18

ABKÜRZUNGEN

A.K.L.

B.P.

B.P.C.

D.C.I.

N.N.R.

(Tests and Standards)

Ph.Dan., Add.

U.S.A.

U.S.P.

Apotekens Kontroilaboratoriums Monografisamling

British Pharmacopoeia

British Pharmaceutical Codex

Nations Unies, Organisation Mondiale de la Santé:Dénominations Communes Internationales Recommandées

New and Nonofûcial Remedies containing Tests and Standards

for Nonofficial Drugs and Dosage Forms which stand acceptedby the Council on Pharmacy and Chemistry of the American

Medical Association (A.M.A.), Issued by the Chemical Labora¬

tory A.M.A. Chicago 1953/1955.

Pharmacopoea Damca, Addendum

United States of America

Pharmacopoeia of the United States of America

In den Tabellen sowie im Text der Prufungsbestimmung bedeutet:

potentiom. = potentiometnschverd. = verdünnt

konz. = konzentriert- bedeutet : negativer Ausfall der Reaktion

+ bedeutet : positiver Ausfall der Reaktion

proz. = Prozent

Std. = Stunden

Tr. = TropfenTitr. = Titration

II

INHALTSVERZEICHNIS

Seite

A. Einleitung 1

B.Allgemeiner Teil 2

I. Kurze Uebersicht über das Vorkommen und die Verwendungquatemärer Ammoniumverbindungen 2

II. Definition 3

III. Chemie der oberflächenaktiven quatemären Ammoniumver¬

bindungen (Quatemäre Ammoniumsalze oder Ouats) 5

IV. Konstitution und Wirkung 7

V. Wirkungsmechanismus, Nebenwirkungen, Toxizität und

Inaktivlerung 13

VI. Bakteriologische Wertbestimmung 17

VII. Bedeutung der oberflächenaktiven, quatemären Ammonium¬

salze (Quats) als Desinficientia, Antiseptica und Conservantia 19

VIII. Oberflächenaktive, quatemäre Ammoniumverbindungen als

Desinfektionsmittel des Handels 20

C. Spezieller Teil 26

I. Problemstellung und Arbeitsplan 26

a) Auswahl der zu bearbeitenden Verbindungen 26

b) Leitende Gesichtspunkte ftir die Bearbeitung und Auswahl

von Reaktionen und Methoden 27

II. Theoretisches 27

A) Zu den Darstellungsmethoden 27

B) Identitätsreaktionen 28

1. Gruppenreaktionen 29

a) Fällungsreagenzien 29

b) Reagenzien zur Bildung von Farbstoff-Komplexen(Chemische Methoden zur Bestimmung des Ionencharakters) 31

c) Physikalische Methoden zur Bestimmung des Ionen¬

charakters und der Identität 32

d) Ueberführung der Salze in die freien Hydroxyde (Basen) 33

2. Einzelreaktionen 33

3. Spaltungen der Moleküle 34

- m -

Seite

C) Physikalische Eigenschaften 34

1. Oberflächenaktivität 34

2. Assoziation, Diffusion, Adsorbierbarkeit und Hautaffinität 36

3. Schaumbildung und Netzvermögen 37

4. Waschaktivität und Reinigungsvermögen 38

5. Stabilität und Haltbarkeit 38

D) Allgemeine Reinheitskriterien 39

E) Gehaltsbestimmungsmethoden 40

1. Gravimetrische Methoden (Fällungsmethoden) 40

2. Tltrimetrische Methoden unter Anwendung von "Kalignost" 42

3. Argentometrische Methoden 43

4. Jodometrische Methoden 44

5. Kolorimetrische bzw. photometrische Methoden 46

6. Methoden der Titration von Alkylkation mit Alkylanion in

Gegenwart eines Farbstoffindikators 50

7. Andere Methoden 52

8. Gehaltsbestimmung durch Ionenaustausch 54

9. Titration der Basen mit Perchlorsäure in Eisessig 54

III. Experimentelle Untersuchungen 55

A) Die Handelsprodukte als Prtifmaterial 56

B) Zu den Stammlösungen 56

C) Zu den IdenötätsprUfungen 56

a) Nachweis der Kationkapillaraktivität 57

1. Die Fällungsreaktionen mit anionkapillaraktivenVerbindungen 58

o) Komplexbildung mit anionaktiven Farbstoffen vom

Typus der Sulfonphthaleine 60

0) Komplexbildung mit anderen anionaktiven Farbstoffen 62

t) Fällungen mit Methylorange 62

2. Die Fällungen mit nicht anionkapillaraktiven Verbindun¬

gen, Jodprobe und Jodkomplexverbindungen 64

b) Chemische Reaktionen zum Nachweis kationkapillaraktiverVerbindungen mit der charakteristischen quatemären

Ammoniumgruppe 67

-IV-

Seite

1. Die Permanganatprobe 67

2. Diejodprobe 68

c) Identifizierung und Differenzierung / Fällungsreaktionen /

Bildung von kristallisierenden Reaktionsprodukten und

Bestimmung der Schmelzpunkte 69

1. Fällung mit "Kalignost" (Boronate) 69

2. Fällung mit Reineckesalz (Reineckate) 72

3. Fällung mit Pikrinsäure und Pikrolonsäure

(Pikrate bzw. Pikrolonate) 73

4. Platin- und Goldkomplexverbindungen 75

5. Verschiedene weitere Fällungsreagenzien 75

6. Zusammenfassung 78

d) Physikalische Methoden zum Nachweis der Oberflächen¬

aktivität 79

1. Schaumprobe 79

2. Messung der Oberflächenspannung 79

D) Zu den ReinheitsprUfungen 86

1. Schmelzpunkte 86

2. Löslichkeit, Prüfung auf unlösliche und färbende

Verunreinigungen 86

3. Bestimmung und Begrenzung des pH 86

4. Chemische ReinheitsprUfungen 87

a) Prüfung auf konz. Schwefelsäure färbende

Verunreinigungen 87

b) Prüfung auf Abwesenheit nicht quaternärer Stickstoff¬

verbindungen 87

a) Wasserdampfdestillation 87

ß) Ausäthern 88

t) Prüfung auf Abwesenheit von fluchtigen Ammonium-

verbindungen und flüchtigen, niederen Alkylaminen 89

E) Zu den quantitativen Bestimmungen 89

1. Bestimmung des Feuchtigkelts- bzw. Wassergehaltes und

des VerbrennungsrUckstandes 89

2. Gehaltsbestimmungen 92

F) Inkompatibilitäten 99

G) Zur Haltbarkeit und Aufbewahrung 102

- V-

Seite

H) Anordnung des Textes der Einzelartileel 102

I ) Prüfung der Handelsmuster 103

K) Verwendete Reagenzien 104

IV. Einzelartileel 107

Cetrimoniumbromid (DCI) 107

Benzalkoniumchlorid (DCI) 114

Dichlorbenzalkoniumchlorid * (-Lösung) 125

Tolytrimoniummethosulfat * (-Lösung) 127

Benzethoniumchlorid (DCI) 134

Laurophenoniumchlorid *142

Phenododeciniumbromid (DCI) 148

Dodecarboniumchlorid *154

Phenamyliniumchloiid *163

Cetylpyiidiniumchlorid (DCI) 169

* Eigene Kurzbezeichnungen

D. Zusammenfassung 176

E. Literaturzusammenstellung 177

1

A. EINLEITUNG

Aus der grossen Bedeutung, welche die oberflächenaktiven, quaternären Ammo¬

niumverbindungen in den letzten Jahrzehnten erlangt haben und aus der Tatsache, das s

darüber nur vereinzelte offizineile Monographien bestehen, erwächst das Bedürfnis der

Aufnahme einiger Vertreter dieser Stoffklasse in die Pharmacopoea Helvetica.

Auf Vorschlag von Herrn Prof. Dr. J. BUchi unternahm ich es, die Identitäts-

Reinheits- und Gehaltsprtifungen einer Anzahl von Vertretern dieser Wirkstoffklasse zu

untersuchen, um fur Pharmakopöe-Zwecke die erforderlichen Grundlagen und für einige

besonders interessierende Substanzen Artikelvorschläge auszuarbeiten.

Die vorliegende Arbeit gliedert sich in zwei Teile. Ein Allgemeiner Teil um-

fasst eine kurze Uebersicht über das Vorkommen von quaternären Ammoniumverbin¬

dungen, ihre Definition, den Chemismus, die Konstitution und Wirkung, den Wirkungs¬

mechanismus, die bakteriologische Wertbestimmung und die Bedeutung der oberflä¬

chenaktiven Vertreter. Der zweite Teil widmet sich in einem theoretischen Abschnitt

der Analytik von kation-kapillaraktiven quaternären Ammoniumsalzen (Quats) in bisher

publizierten Arbeiten und anschliessend, im experimentellen Abschnitt, unseren eigenen

Untersuchungen.

- 2 -

B. ALLGEMEINER TEIL

I. KURZE ÜBERSICHT ÜBER DAS VORKOMMEN UND DIE VERWENDUNG QUATER-

NÄRER AMMONIUMVERBINDUNGEN

Nachdem Stoffe vom quaternären Ammoniumtypus aufgefunden worden waren,

deren Wirkungen in engem Zusammenhang mit den Funktionen des Acetylcholins stehen,

setzte eine intensive Erforschung des komplexen Geschehens der Reizübertragung bzw.

Unterbrechung von Nerven auf die Muskeln und Organe des menschlichen Körpers ein.

Durch systematische Abwandlung des Acetylcholin-Moleküls ist es gelungen, Überaus

zahlreiche quaternäre Ammoniumsalze zu synthetisieren, die in verschiedener Weise

auf Nerven und willkürliche Muskeln zu reagieren vermögen. Man unterscheidet Stoffe,

die den Parasympathikus erregen (parasympathomimetische oder cholinergische Stoffe)

und solche, die als ihre Antagonisten die willkürlichen Muskeln lähmen, die Reizüber¬

tragung unterbrechen (Muskelrelaxantien, Gangllenblocker, Parasympatholytica, anü-

cholinergische oder curarimimetische Stoffe). Als wesentliche Strukturerfordernis hat

sich für die meisten dieser Stoffe die quaternäre Stickstoffgruppe ergeben.

Zahlreiche neuere Patentschriften weisen auch auf die Verwendbarkeit von

Quats als Lokalanaesthetica, Spasmolyüca, Anthelmlntlca und als Schädlingsbekäm¬

pfungsmittel hin.

Eine durch ihre Oberflächenaktivität charakterisierte Untergruppe hat

eine bedeutende Stellung unter den Desinfektionsmitteln erobert. Seit JAKOBS

und HEIDELBERGER (1) bereits im Jahre 1916 die antibakteriellen Eigenschaften einer

grossen Zahl von quaternären Ammoniumsalzen des Hexamethylentetramins entdeckt,

und später durch weitere Arbeiten von HARTMANN und KAEGI (2), von DOMAGK (3) so¬

wie von HORNUNG (4) die Eignung ähnlicher oberflächenaktiver quaternärer Verbindun¬

gen als Desinfektionsmittel erkannt worden ist, haben zahlreiche Vertreter dieser Stoff¬

klasse unter den verschiedensten Markenbezeichnungen Eingang in Medizin, Wirtschaft

und Technik gefunden. Diese, als kationkapillaraküv bezeichneten quaternären Ammo¬

niumverbindungen, neutrale Salze von Basen mit hohem Molekulargewicht, zeichnen sich

durch starke Wirkung gegenüber pathogenen Mikroorganismen (Bakterien, Sporen, Pilze),

durch hohen Benetzungsgrad ("wetting agents"), Reinigungsvermögen und Beständigkeit

aus und sind sowohl als Desinfizientien wie auch als Antisepüca zu gebrauchen.

-3-

In der Textilindustrie finden sie ausgedehnte Anwendung als Weichmacher oder

Lösungsvermittler. Zufolge ihres hohen Dis soziationsgrades und ihrer Affinität zu Fa¬

serstoffen besitzen sie auch eine bessere Waschaktivität als die anionischen Seifen (5).

Von universaler Bedeutung sind die oberflächenaktiven Quats in der Getränkeindustrie

und Hauswirtschaft in den U.S.A. Auch die kosmetische Industrie macht von diesen

Antisepticis Gebrauch.

II. DEFINITION

Quaternäre (quartäre) Ammoniumverbindungen oder Tetraalkylammonium-

salze sind als vollkommen alkylierte Ammoniumsalze aufzufassen. Dabei können die

Alkylreste alle gleichartig oder verschiedenartig sein. Allgemein lassen sich diese

Verbindungen wie folgt formulieren:

-N—

I

R, bis R. = Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest

X = OH = Hydrat oder Base

X = Säurerest: Cl", Br", j", HCOO", CHgOSOg", S04", P04""", u.a.

Dabei stehen sowohl die Alkylreste R. bis R., als auch das Anion mit dem

Stickstoffatom in direkter ionogener Bindung. Die Alkyle befinden sich in der "inneren

Sphäre", das Anion ausserhalb des Komplexes.

Die Fähigkeit des Stickstoffatoms, eine Komplex- oder Koordinativ-kovalente

Bindung einzugehen, beruht auf der Anwesenheit eines einsamen Elektronenpaares des

tertiären Aminstickstoffes:

R2?

"•3

• x

N@x»

Elektronenformulierung

4

Solche Verbindungen, die ein einsames Elektronenpaar besitzen, sind befähigt, Verbin¬

dungen höherer Ordnung, Koordinationsverbindungen, zu bilden. Man bezeichnet diese

allgemein als " Onium" -Verbindungen wie Ammonium, Oxonlum, Phosphonium

und Sulfo ni um-Verbindungen, je nach dem Atom, das als Elektronendonator funktioniert

und von dem die positive Ladung aufgenommen und getragen werden kann.

Bei der Darstellung von quaternären Ammoniumverbindungen, wie sie schon

HOFFMANN (6) vor mehr als hundert Jahren durch Einwirkung von Alkylhalogeniden auf

Ammoniak erhalten hat, löst bei der Ouaternisierung des tertiären Alkylamins der posi¬

tive Alkylrest des Halogenalkyls seine Bindung mit dem Halogenion und lagert sich an

das einsame Elektronenpaar des Stickstoffs vom tertiären Alkylamin an. Dadurch wird

das neu entstandene komplexe Ammonium-Ion el ektropositiv einwertig. Aus

der elektronenchemischen Formulierung:

<*/ (?§])" « R2?N:~R4|

R,

©'

geht hervor, dass der Stickstoff der Elektronendonator ist und seine beiden Elektronen

an das AlJcylkaÜon abgibt und dafür ein Proton aufnimmt. Der in den Komplex eingetre¬

tene Alkylrest R^ ist der Elektronenakzeptor.

Das Atom, welches die positive Ladung trägt und um welches sich die Alkyl-

reste gruppieren, wird von WURZSCHMITT (7) auch als Zentralatom (Z) aller

Onium-Verbindungen bezeichnet. Bei den quaternären Ammoniumverbindungen ist dem¬

nach der Stickstoff das Zentralatom des ganzen Komplexes.

In wässeriger Lösung zerfallen die Tetraalkylammoniumsalze in die substitu¬

ierten Ammonium-Ionen und in die Säure-Ionen. Die elektropositiv geladenen Tetraalkyl-

ammonium-Ionen zeigen als grosse Kationen Kationenaktivität und sind lipophil.

5

in. CHEMIE DER OBERFLÄCHENAKTIVEN QUATERNÄREN AMMONIUMVERBIN¬

DUNGEN (-SALZE ODER QUATS)

Sämtliche als Desinfektionsmittel anwendbaren quaternären Ammoniumverbin¬

dungen stellen Salze dar, die teilweise als kristalline oder amorphe farb-

und geruchlose Chloride und Bromide, einzelne als Sulfate, Methosulfate oder Pentachlor-

phenate, mehrheitlich aber nur in Form ihrer wässerigen, oft aromatisierten Lösung im

Handel angetroffen werden.

Damit diese Alkylammoniumsalze aber als Desinfektionsmittel und Antiseptica

zu wirken vermögen, müssen sie, wie dies schon DOMAGK (3) forderte, mindestens

ein Radikal am zentralen Stickstoffatom enthalten, das ein lang-

kettiges, aromatisches, einfaches oder substituiertes Alkyl oder Alkylgemisch

von C8Hj7 bis CjgHß^ ist. Die übrigen drei Radikale können niedere Alkyl-, Aryl- oder

Aralkylreste sein. Es kann aber das zentrale Stickstoffatom auch in ringförmiger Bin¬

dung auftreten, wie z.B. bei den Alkylpyridiniumsalzen. Als chemische Grundstrukturen

der Quats mit bakterizider Wirkung können somit angesehen werden:

•Î2langer Alkylrest XT RC0H17"*

kis CiqH"8n17 18n37I

lipophile (hydrophobe) Gruppe hydrophile Gruppe

Rl- R2' R3 kurze Alkylreste

= saure Gruppe (Cl ,Br

, usw.)

+R2

langer Alkylrest+

.

J~\C8H17- bis C18H37 |

2 \_/

Alkyl - aralkyl - Verbindung

langer Alkylrest ,r\C8H17" bis C18H37

Alkyl - pyridyl - Verbindung

-6-

Durch diese Gruppierung des Komplexes um das zentrale Stickstoffatom ent¬

steht eine Polantat zwischen den beiden entgegengesetzt elektrisch geladenen Teilen

des Moleküls Alle Quats bilden demnach Dipole mit erhöhter Wasserlöslichkeit.

Durch den einen eingeführten langkettigen Alkylrest erhalten die Quats auch erhöhte,

wertvollste oberflachen- oder kapillaraktive Eigenschaften, wie sie die ge¬

wöhnlichen Tetraalkylammoniumverbindungen mit nur kurzen Alkylresten nicht aufwei¬

sen. Damit klassieren sich die als Desinfizientia wirksamen Quats in die Reihe der

kationkapillaraktiven Verbindungen.

Diese langen aliphatischen Alkylreste bedingen auch die Tendenz zur Asso¬

ziation der einzelnen Moleküle in der wässerigen Lösung (vgl. S.36).

Obschon diese kanon-kapillaraktiven Quats in ihrem molekularen Bau den

fettsauren Salzen (Seifen)

.langer Alkylrest - COO" Na

grosses oberflächenaktives Anion

oder Fettalkoholsulfonaten

langer Alkylrest O - SO3" • Na

grosses oberflächenaktives Anion

gleichen, unterscheiden sie sich von diesen dadurch, dass ihr grosses Alkyl-Radikal

positiv

langer Alkylrest - N = R1 R2 R3• Cl"

grosses oberflächenaktives Kation

aufgeladen ist und somit als Kation wirkt. Die Quats bilden also "umgekehrte" Seifen

oder "Invertseifen". Sie haben auch ähnliche Eigenschaften wie die echten Seifen:

in Wasser ergeben sie stark schäumende Lösungen und zeigen infolge ihrer Oberflächen-

akùvitat auch hohes Benetzungs-, Reimgungs- und Durchdnngungsvermogen. Dagegen

fällen sich die echten Seifen und die Invertseifen gegenseitig aus, was zur Inakavierung

der Quats fuhrt.

In Wasser ionisieren die Invertseifen, wodurch sich der lange hydrophobe

Kettenanteil des Moleküls positiv aufladt. Die Invertseifen bilden m Wasser Kolloid-

elektrolyte. Die Quats schmecken sehr bitter. In wasseriger Losung reagieren sie

meist neutral, vereinzelt schwach alkalisch oder schwach sauer. Auch sind die Salze gut

- 7

alkohol- und chloroformlöslich. Sowohl in neutraler, wie in saurer oder alkalischer

Lösung zeigen die Quats hohe Stabilität und sind bei richtiger Aufbewahrung über Jahre

hinaus unverändert haltbar.

IV. KONSTITUTION UND WIRKUNG

In allen bakterizid wirksamen Substanzen las st sich die komplexe, einwertig-

elektroposltlv (kationenaktive) quartäre Stickstoffgruppe

R ^N =

mit R als langkettigem , aliphatischem oder aliphatisch-zyklischem Fettsäure¬

rest verfolgen. Das zentrale Stickstoffatom kann durch weitere Alkyl- oder Aralkyl-

reste oder durch den Einbau in einen ungesättigten Ring quatemlsiert sein. Meistens be¬

steht nur eine, bei einigen Substanzen sind zwei quartäre Stickstoffgruppen vorhanden.

Immer aber ist diese Gruppe die Trägerin der elektropositiven Ladung bzw. des Kations

des komplexen Salzes. Wesentlich für die bakterizide Wirkung ist die genügende Länge

mindestens einer der Liganden am zentralen Stickstoffatom und die Erhaltung der elek¬

tropositiven Ladung, das heisst, der Kationenaktivität der Zentralatom-Gruppe. Alle kat¬

ionenaktiven quatemären Ammoniumverbindungen sind auch oberflächenaktiv, sofern sie

einen genügend langen hydrophoben Fettsäurerest aufweisen und sind daher auch stark

bakterizid wirksam.

Untersuchungen über den Einfluss der Kettenlänge und der Konstitution dieses

einen Liganden und der Konstitution der gesamten Gruppierung um das zentrale Stick¬

stoffatom auf das Keimtötungsvermögen und auf die Oberflächenaktivität sind von zahl¬

reichen Autoren gemacht worden, von denen wir hier nur einige Beispiele erwähnen. So

haben SHELTON und Mitarbeiter (8) eine optimale bakterizide Wirkung bei Verbindungen

festgestellt, die das Cetylradikal, 0^1133, enthielten, wogegen die übrige Gruppierung

durch sehr einfache Radikale oder in cyclischer Konfiguration angeordnet sein kann.

RAWLINS (9) und andere Forscher (10) betrachteten Verbindungen, deren Fettsäurerest

durch einen Oxyalkyl-, Carboxyl-, oder Amidrest unterbrochen ist, hinsichtlich des

Desinfektionsvermögens als am meisten versprechend.

-8-

=langes/TA

1 Alkyl \J (°-CH2CH2)n-1j'-R3

O O,

CH3-(CH2)n-C-0-CH2CH2-NH-C-CH2- N V

Andere Autoren fanden hingegen, das s die Einführung einer Estergruppe in das Molekül

keinen bemerkenswerten Effekt hervorrufe. Es wird aber die sehr geringe Toxizität der

Verbindungen mit Sauerstoffbrticken (Amide, Ester, Aether) hervorgehoben.

Eine maximale keimtötende Wirkung wurde von VALKO und DU BOIS (11) den¬

jenigen Verbindungen zugesprochen, welche eine ungesättigte Gruppe in der langen ali¬

phatischen Kette enthalten und Dimethyläthyl, Dimethylpropyl oder Dimethylbenzyl als

weitere Gruppierung um das zentrale Stickstoffatom aufweisen.

CH,

CH3-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-+N-CH2-^\CH3

KUHN, JERCHEL und WESTPHAL (12) untersuchten den antibakteriellen Effekt der Kern-

substituenten am eingeführten Benzolring, wobei der Fettsäurerest durch diesen oder

durch einen Oxychinolinring vom quaternären Stickstoffatom getrennt ist. Viele dieser

Aminophenoläther

ÇH3C12H25-°-0"+1? " C"3

CH3o-, m- oder p-

CH3-0-S03

Stellung

erwiesen sich gleich oder doch noch wirksamer als Alkyldimethyl-benzylammonium-

chlorid (8).

Hingegen blieben die Stellungsisomeren der Lauryloxy-Gruppe in den Oxychino-

lin-Verbindungen der allgemeinen Formel

-9 -

C12H25-°-+ 1

CH,

CH3-0-S03

ohne Einfluss auf die bakterizide Wirksamkeit (13).

LAWRENCE (14) und andere (15) führten den Chlor- oder Dichlorbenzyl- und

den p-Nitrobenzylrest

CH,-(CH„-

v3 v 2'n I()„-+l!j

-CH,-f\

Cl,CH,-(CH,)„-+N

- CH2-(JV C1-2 \—/

CH3-(CH2)n-+^ " CH2"0" N°:

'2'n

n = 6 bis 18

in den quatemären Stickstoffkomplex ein und fanden, das s im allgemeinen die Salze mit

2 oder 3 Chloratomen im Benzylrest wirksamer sind, als jene mit nur einem oder ohne

Halogenatom. Die Nitrobenzylderivate sind weniger wirksam als die unsubsütuierten

Verbindungen.

Mit einigen Verbindungen deren quaternärer Stickstoff im Morpholinring einge¬

baut ist, wie bei

Clin — Oflo

+ /2

2\

C14H29" NK /°I CH2 - CH2

N-Benzyl-N-myristyl-morpholinium-halogeniden,

sind von amerikanischen Autoren (16) ebenfalls hohe Phenolkoeffizienten erzielt worden.

Mit zunehmender Kettenlänge fiel hier die Wirkung aber wieder rasch ab.

Imidazol- (17) und Imidazolinsalze (18)

?12H25

Aryliden' + „C - R,

SN^l

I

R,

HC - N - C.oH,-II ||

12 25

HC C - R,

I

RlImidazolium - Verbindungen

- 10 -

bei denen das quartäre Stickstoffatom in einem azotierten Kern auftritt, wurden von

SHEPARD und SHONLE (19) getestet, wobei auch hier wieder die Dodecyl- und Tetra-

decyl-Verbindungen die beste Wirkung zeigten. MOLL (20) bezeichnete die Triazolium-

salze vom Typus:

^12H25

')C2H5

l-Lauryl-3-äthyl-benztriazoliumsalz

als die am stärksten wirksamen Bakterizide unter den Invertseifen.

Zur Verhinderung der Wundinfektion in der Zahnheilkunde ist von TROTTER

(21) in letzter Zeit das Decamethylen-bis-(4-amino)-quinaldiniumchlorid, das vonden

Serumproteinen nicht inaktiviert werden soll, als Dequadinchlorid im Dequaspon^-'inHandel gebracht worden:

NH„ NH,

"(CH2)10

2C1

Von britischen Autoren (22, 23) wurde die fungizide Wirkung von Bis-isoquinolinium-

und Bis-quinolinium-salzen

(CH2)10 bis 14

2J

hervorgehoben, die bis zur Kettenlänge von Tetradeca-methylen-Gliedern gesteigert

werden kann.

Die Wirkung von Dinaphtol-diquartären Ammoniumverbindungen (24) mit nur

kurzen Alkylketten auf pathogène Keime ist in neuerer Zeit von KRAUSHAAR (25) näher

untersucht worden. Dabei wurde die relativ niedrige Toxizität neben einer stärker bakte-

11 -

riziden Wirkung der Verbindung hervorgehoben, obwohl auch nur 12 C-Atome an den

quatemären N-Atomen, die aber in Ringstruktur und nicht als Kette angegliedert sind,

wie es die folgende Formel zeigt:

J3R.- N-CH,CH,-04

|2 2

R3

R,

C-CH„CH„- N-R,2 2

i4

*3

2X

Auch von bestimmten Akridin-Analogen der basischen Di- und Tri-phenyl-

methan-Farbstoffe (Acridin-orange, Brillant-Acridin-orange, Malachitgrün), die eben¬

falls quaternäre Ammoniumverbindungen darstellen,

CH

CH

Hl

I

,*N/CH3

VCH,-j^

und von Triphenylmethanfarbstoffen (Kristallviolett)

CH,

CH

CH, CH,

3+\ /3

N

Noco, /CH3

CH,

OH

sind die Beziehungen zwischen bakteriostatischer Aktivität und chemischer Konstitution

untersucht worden (26, 27).

Von JERCHEL (28) und später von LAWRENCE (29) und ZIENTY (30) wurde die

Sulfonamid-Gruppe in den Kationteil des Moleküls eingeführt und gefunden, das s der

antibakterielle Effekt allein von der quatemären Ammoniumkomponente abhängt, im all-

12 -

gemeinen aber bei diesen Verbindungen gegen verschiedene Gramposiüve Keime bedeu¬

tend weniger ausgeprägt ist. BARRY und PUETZER (31) fanden solche Verbindungen ge¬

eignet für nasale Arzneipräparate.

Eine Reihe von ZIENTY (32) beschriebene Nicoönsauredenvate der allgemei¬

nen Formel

R/

,- CO - N

N

S.

wurden ebenfalls als gute Bakterizide bezeichnet. Diese sind spàter von MARTIN und

HABICHT (33) chemisch modifiziert und geprüft worden.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel

ÏCH„

CO-NV

./Rl

*2

CO -R,

'2—

"3

zeigten mcht nur bakterizide, sondern auch ausgesprochen fungizide Wirkung.

HOFMANN (34) kam in seinen Untersuchungen zum Ergebnis, dass keine ein¬

deutigen Schlüsse über die Zusammenhänge zwischen der chemischen Konstitution und

der bakteriziden Wirkung seiner neu hergestellten, sowie bereits handelsüblichen Ver¬

bindungen bestehen. Auch die Annahme von ALBERT (27), dass die Eigenschaft einer ho¬

hen Oberflächenaktivität die bakterizide Wirkung möglicherweise fordert, kann wohl als

richtig, aber nicht allein für den erwünschten Effekt ursächlich angesehen werden. Auch

die Annahme von schweizerischen Forschern, wie sie von GRUMBACH (35) zitiert wird,

dass die Stellung der Subsütuenten im eingeführten Benzolkern und das Mischungsver¬

hältnis der einzelnen Fettsäurekomponenten für ein hohes Netz- und Durchdnngungsver-

mögen sowie die Grösse und Reichweite der bakteriziden Wirkung ausschlaggebend sind,

kann wohl kaum allein, wenn überhaupt, richtig sein.

ROSSNER (36) weist darauf hin, dass der Schwerpunkt der germiciden Wirkung

bei den Radikalen des quartären N-Atoms hegt.

- 13-

Zutreffender durfte die Ansicht von KUHN, JERCHEL und WESTPHAL (12) sein,

wonach die Länge des Alkylrestes von entscheidendem Elnfluss auf die anti¬

septische Wirkung ist, jedoch mit unterschiedlicher Empfindlichkeit auf die verschiede¬

nen Bakterienstämme reagiert. Auch wird, nach diesen Autoren, die Konstitution der

einzelnen chemischen Verbindung einen Einflus s auf die erforderliche Alkyl-

kettenlänge ausüben.

Ausschlaggebend dürfte wohl die genügend lange Alkylkette an einem zentralen

quartären Stickstoffatom und die Eigenschaft der Kationkapillaraktivität sein,

worin sich alle Autoren einig sind, sowie nach unserer Auffassung auch die genügende

Reinheit und die Erhaltung der unbeeinträchtigten chemischen und chemisch-physika¬

lischen Eigenschaften aller Produkte in reiner oder zu Präparaten verarbeiteter Form.

V. WIRKUNGSMECHANISMUS, NEBENWIRKUNGEN, TOXIZITÄT UND INAKTIVIERUNG

KUHN und BIELIG (37) untersuchten die Wirkungsweise von reinem, kristalli¬

siertem Lauryldimethylbenzyl-ammonlumbromid auf reine Proteine, Fermente und

Symplexe. Verschiedene Symplexe und Proteine werden durch die Inverts eifenlösung ge¬

fällt. Sie stellten dabei fest, dass diese Stoffe nur in Form ihrer Anionen, durch die

Anion-Katlon-Reaktion, fällbar sind und dass die Lage des isoelektrischen Punktes ent¬

scheidend fUr die Reaktion ist. Durch Erhöhung der Wasserstoffionenkonzentration, in

saurer Lösung, werden die Proteine durch die Invertseife nicht gefällt. Hohe Verdünnun¬

gen (1: 15'000) der Quats bewirken wohl keine Fällung, verursachen aber bereits eine

chemische Veränderung des Proteins. Diese Forscher betrachten dennoch jene Grössen-

ordnung der Konzentration der Invertseifen für die Bakterzidie erforderlich, wie sie für

die Spaltung bzw. Denaturierung der Symplexe und zur Fällung der Proteln-Anionen be¬

nötigt wird. Mit diesen ursächlichen Zusammenhängen erklären die genannten Autoren

die Theorie der Desinfektionswirkung, die sie als Reaktion der kationkapillaraktiven,

quatemären Ammoniumverbindungen mit den lebenswichtigen Zellprotein- und Symplex-

Anlonen der Bakterien bezeichnen.

WNTERMAIER (38) hält den Wirkungsmechanismus der Quats für noch nicht

genügend abgeklärt, weist aber doch auf ihre starke Affinität zu den Zellprotelnen

hin, die zur Denaturierung derselben und zur Lähmung der Lebenstätigkeit fuhrt. Andere

Forscher (39) beobachteten charakteristische Gestaltsänderungen, ein "Verschmelzen"

- 14-

der Zellen der Escherichia Coli-Bakterien unter dem Einfluss der chemischen und physi¬

kalischen Noxen von Quats und anderen Desinfizienuen. VALKO und DU BOIS (40) be¬

trachten die Wirkung als einen Ionenaustausch durch die Bakterien. ROBERTS und

RAHN (41) untersuchten die Einwirkung verschiedener Desinfizienuen auf die Enzyme

der Baktenenzelle in der Warburg-Apparatur. Gleichartige respiratorische Untersu¬

chungen wurden von SCHULER (42), LAMBIN (43) und KRAUSHAAR (25) unternommen,

um den der anabaktenellen Wirkung zugrunde liegenden Mechanismus möglicherweise

naher charakterisieren zu können. Mit diesen Versuchsanordnungen wird die Beeinflus¬

sung der Vermehrungsfahigkeit und der Atmung durch Messung des Sauerstoffverbrau¬

ches einer Baktenenkultur geprüft. Dabei resultierten teilweise oder völlig irreversible

Schädigungen unter Verlust der Fortpflanzungsfàhigkeit, die von der Konzentration der

einwirkenden Prtifsubstanz und von der Einwirkungszeit abhängt. Partielle Schädigungen

können schon bei Verdünnungen von 1: 500'000 auftreten. Mit zunehmender Konzentra¬

tion nimmt der Sauerstoffverbrauch der Bakterien mehr und mehr ab, um bei einer Kon¬

zentration der quaternären Ammoniumbase von 1: 250'000 bereits volle bakterizide

Wirkung zu erreichen. BECK und MEIER (44) machten den Reaktionsverlauf zwischen

den Invertseifen und den hpoidreichen Erythrozytenzellen dafür wahrscheinlich, dass

die ersteren mit den Lipoiden der Erythrozytenmembran reagieren und es infolgedessen

zu einer Permeabilitätsänderung und Haemolyse kommt.

Man hat m neuerer Zeit mehr und mehr versucht, Wirkung und Wirkungsinten¬

sität mit den physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pharmaka's, die

auch weitgehend durch die chemische Konstitution bedingt sind, in Beziehung zu bringen.

So versuchte BECK (45) die Erklärungen fUr den Wirkungsmechanismus durch physika¬

lisch-chemische Untersuchungen (Adsorptionsversuche und Oberflächenspannungsmes¬

sungen) zu erweitern. Neben den Vorgängen der chemischen Reaktion mit nega¬

tiv geladenen Zellbestandteilen, weist der Autor auf die zunehmende Atmungshemmung

der Baktenenzellen hin, die mit steigender Konzentration des Pharmakon's auf dessen

Adsorption am Mikroorganismus beruht, die wiederum von der Oberflächenakti-

vitat der Invertseife abhängt. Es besteht also auch ein Zusammenhang zwischen der

Oberflàchenspannungserniedngung und der physiologischen Wirkung. Dass aber nicht

allein aus Oberflächenaktivitätsmessungen direkt auf die anübaktenelle Wirkung ge¬

schlossen werden darf, bestätigen verschiedene Autoren (9, 46, 47). Auch die Tatsache,

dass stark oberflächenaktive Verbindungen nicht îomschen Charakters, wie z.B. Glycenn-

monostearat, keine bakterizide Wirkung entfalten, beweist die grössere Bedeutung

15 -

der Beziehungen zwischen elektropositiver Aufladung, der Kationaktivität, der

Quats und ihrer Baktenostase bzw. Baktenzidie. Von anderer Seite (48) wurde die La-

dungsdichte und die micellare Ionisation in Beziehung zur antibakteriellen Wirkung ge¬

bracht. Der Betätigung starker elektrostatischer Wechselwirkungen zwischen polaren

Gruppen bis zur schwachen Attraktion der Van der Waals'sehen Kräfte, die gesamthaft

als sekundäre Bindungskrafte bezeichnet werden, kommt nach SCHWIETZER (49) eine

besondere Bedeutung für die Auslosung einer baktenostaUschen Wirkung zu.

Alle diese Untersuchungen der interferierenden Wechselwirkungen zwi¬

schen den kauon-kapillaraktiven quaternären Ammoniumsalzen und den erweis shaltigen

Komplexen und Symplexen, den Zellprotemen und anderen lebenswichtigen Zellbestand¬

teilen der Mikroorganismen sowie die Feststellungen Über gewisse AdsorptionsVorgänge

und Oberflachenspannungserniedngung können zur Erklärung der antibakteriellen Wir¬

kung beitragen. Wie weit noch andere spezifische Angriffspunkte als Ursache für den

Wirkungsvorgang in Betracht zu ziehen sind, werden vielleicht weitere Untersuchungen

im Zusammenhang mit der weiteren Entwicklung von Desinfektionsmitteln, wie sie

noch immer im Gange ist, zu zeigen vermögen. Eine zusammenfassende Uebersicht über

Methoden zur Untersuchung des Wirkungsmechanismus von Anüsepticis, insbesondere

von kationkapillarakaven Verbindungen, hat HUGO (50) gegeben.

Feststehend ist, dass die hohe bakteriostaasche und bakterizide, die anusepti-

sche und desinfizierende Wirkung der Quats als Funktion ihrer chemischen Struktur,

ihrer chemischen und chemisch-physikalischen Eigenschaften, der Kationkapillar-

aktivität, zu betrachten ist. Die Wirkungsintensitat dagegen bleibt von weiteren Fak¬

toren wie Konzentration, Einwirkungszeit, pH-Wert, Temperatur sowie Art und Grosse

inhibitorischer Beeinflussung abhängig.

Wie aus verschiedenen pharmakologischen und klinischen Untersuchungen, so

von NEIPP und GROSS (51), ENZLER, PHILIPP und SEIDENBERG (52), HANNE (53), NEU¬

FELD (54), HORNUNG (55) u.a. hervorgeht, zeigen die Quats in zweckmas sig ver¬

dünnter Gebrauchslösung auf Gewebe und Organe recht gute Verträglichkeit.

Nebenwirkungen, wie Reizerscheinungen auf Körper- und Schleimhaut, Rötun¬

gen, Austrocknungen oder Schuppenbildungen treten recht selten und nur bei chroni¬

scher Anwendung auf und fuhren auch nicht zu Dauerschàdigungen.

Von einem Desinfektionsmittel, das gleichzeitig m der Humanmedizin zur pro¬

phylaktischen und therapeutischen Anwendung gelangt, wird neben hoher bakterizider

- 16-

Wirkung auch eine geringe Toxizität verlangt Viele der in den Handel eingeführten

Quats werden als "ungiftig" bezeichnet. Nach bekannten Prüflings ergebni ssen besitzen

die Quats tatsächlich geringe akute und chronische Toxizität. FUr Cetylpyndinium-

chlond wird eine mittlere letale Dosis (LD 50) an der Maus von 0,030 g/kg nach intra¬

venöser, von 0,250 g/kg nach peroraler Verabreichung durch NELSON und LYSTER (56)

angegeben. Von Benzalkomumchlond betragt nach ALFREDSON und Mitarb. (57) die

akute LD 50 an der Ratte 0,234 g pro kg Korpergewicht nach peroraler Verabreichung.

Die akuten Letaldosen für Phenododeclmumbromid betragen nach NEIPP und GROSS (51)

am Kaninchen 0,0175 g/kg intravenös und 1,0 g/kg per os. Auch die chronische Giftig¬

keit einiger bekannter Quats wurde von verschiedenen Autoren (51, 57, 58, 59) unter¬

sucht oder mitgeteilt. Mit den geprüften Dosen, die oft weit über den in der Humanme¬

dizin angewandten therapeutischen Dosen liegen, wurden keine sichtbaren Zeichen (Ge-

webs- oder Organschädigungen) einer toxischen Wirkung festgestellt.

lieber Inaktivierungsvorgänee bei der Anwendung von Quats berichteten ver¬

schiedene Autoren, nachdem beobachtet worden war, dass in eiweisshalùgem Medium

diese Desinfektionsmittel eine Abnahme der bakteriziden Wirkung zeigten. BECK (45)

stellte in seinen Untersuchungen den Antagonismus zwischen Invertseifen und Lezithin

fest. Durch Untersuchungen von MEIER (60) und JANNER (61) über die Wirkung anü-

bakteneller Stoffe, u.a. Invertseifen, am isolierten Froschherz konnte qualitativ und

quantitativ ein ähnlicher Antagonismus mit Lezithin festgestellt werden, wie er bei der

antibakteriellen Wirkung vorliegt. In dem Verhältnis, wie die Invertseife gegenüber

dem Lezithin der lebenden Baktenenzelle wirkt, reagiert sie auch gegenüber dem Lezi¬

thin am isolierten Froschherz. Dieses erforderliche antagonistische Verhältnis von

Invertseife : Lezithin wird von JANNER (61) mit etwa 1 • 6 angegeben. Ein Ueberschuss

von antagonistisch wirkenden Stoffen (Inhibitoren) im umgebenden Medium müsste das

Desinfiziens unwirksam machen, einen baktenostatischen oder bakteriziden Effekt in

oder an der Bakterienzeile verhinaern. In Gegenwart von Serum oder andern eiweiss-

artigen Flüssigkeiten konnte in bakteriologischen Untersuchungen bei den Quats wie auch

bei andern Desinfektionsmitteln stets eine Herabsetzung der bakteriziden Wirkung be¬

obachtet werden (62, 63). Eine Möglichkeit zur partiellen Behebung gewisser Inakavie-

rungen und zur Gewinnung grosserer universeller Anwendungsbreite ist durch die

Mischung verschiedener anûbakterieller Substanzen vorgeschlagen worden (64). Es sind

auch bereits quaternäre Ammoniumverbindungen zum Patent (65) angemeldet worden,

die der Beeinträchtigung ihrer bakteriziden Eigenschaften durch hartes Wasser, auf

17 -

welche von verschiedener Seite (53, 66) hingewiesen wurde, zu widerstehen vermögen.

Auf dieses Phänomen der Hartwassereinwirkung weisen wir unter den Inkompatibilitäten

hin. Diese Vorgänge der Inaktivierung und die Möglichkeiten von Inkompatibilitätsreak-

tionen sind daher sowohl bei der Herstellung, wie auch bei der bakteriologischen Prü¬

fung und der Anwendung von Präparaten mit quaternären oberflächenaktiven Ammonium¬

verbindungen stets zu beachten, wenn Misserfolge oder unerwünschte Vorfälle, wie sie

immer wieder vorkommen können und auch in neuerer Zeit bekannt geworden sind (67),

ausbleiben sollen.

VI. BAKTERIOLOGISCHE WERTBESTIMMUNG

Die Forderungen, welche die Klinik und Praxis an ein ideales Desinfektions¬

mittel stellen müssen, sind in jedem Lehrbuch der Hygiene zu finden, werden aber im¬

mer wieder von Untersuchern (3, 35, 62) betont. Zusammenfassend wird von einem viel¬

seitig verwendbaren Desinfektionsmittel verlangt: Hohe Wirksamkeit, geringe Giftigkeit

und geringes Sensibilisierungsvermögen, allgemeine Verwendungsfähigkeit am lebenden

Organismus wie an totem Material, farblose und leicht wasserlösliche, geruchlose,

leicht dosierbare Substanz, gute Haltbarkelt und Wirtschaftlichkeit. Desinfektionsmittel,

die diesen Anforderungen sehr weitgehend entsprechen, stellen die oberflächenaktiven

quaternären Ammoniumsalze (Quats) dar.

Ueber die bakteriologische Prüfung und Auswertung von Quats besteht eine

überaus zahlreiche Literatur, sodass wir uns nur mit einigen Angaben über die gewähl¬

ten und bewährten Methoden und Bewertungen begnügen müssen. Zur Prüfung werden

heute allgemein nur Reinkulturen von Testbakterien, meistens pathogener

Bakterienarten, in rein wässerigen und eiweisshaltigen Medien verwendet. Je nach dem

Virulenzgrad der verfügbaren Erreger, je nach der angewandten PrUfungsméthode und

andern beeinflussenden Faktoren werden verschiedene Resultate erzielt und deshalb von

den Prüfern recht auseinandergehende Ansichten über die Brauchbarkeit und Wertigkeit

der einzelnen Desinfektionsmittel geäussert. Schon DOMAGK (3) wies darauf hin, dass

sowohl mit der Suspensions- als auch mit der Keimträger- oder Faden-Methode die Ver¬

suche nie unter ganz gleichen Bedingungen ausgeführt werden und daher die Ergebnisse

verschieden sein können. Stets werden aber Vergleiche mit bisher gebräuchlichen

Desinfizienzien, meistens mit Phenol, herangezogen, um so die Wertigkeit des Testprä¬

parates, vielfach mit dem Phenolkoeffizienten, angeben zu können. Wird die

- 18

Wirkung von Phenol = 1 gesetzt, so geben die Phenolkoeffizienten jenen Faktor an, um

welche die Wirkung des Testpräparates gegenüber Phenol stärker ist. In den U.S.A.

sind durch die "U.S. Food and Drug Administration" Normen zur Prüfung der Abtötungs-

wirkung (bakterizide Wirkung), der Entwicklungshemmung (bakteriostatische Wirkung)

und zur Bestimmung des Phenolkoeffizienten von Antisepticis und Deslnfizientien aufge¬

stellt worden. KLARMANN und WRIGHT (68) haben diese F.D.A.-Methode bereits modi¬

fiziert und die Filter-Papier-Technik als adaequate Testmethode für Desinfizientien be¬

zeichnet. Dazu forderten sie eine Standardisierung der Kulturmedien mit besserer che¬

mischer Definition ihrer Ingredientien. NEIPP und GROSS (51) bezeichneten das Arbei¬

ten mit der "Direktmethode" als weitgehend konstant und reproduzierbar. Jedoch ist die

Suspensionsmethode von den meisten Autoren (10, 69, 70, 71) angewendet worden. Dane¬

ben wurde noch vielfach von der Plattenmethode Gebrauch gemacht (72, 73). Es ist dabei

jedoch eine merkliche Beeinträchtigung der antibakteriellen Wirkung durch den anionen-

aktiven Charakter der verwendeten Substrate wie Agar-Agar zu erwarten. Amerikanische

Autoren (74) bezeichneten deshalb die Agar-Plattenmethode als ungeeignet für die Aus¬

wertung von Quatsenthaltenden Präparaten. In neuester Zeit bezeichneten schweizerische

Autoren (75) die Membranfilter-Technik für experimentelle bakteriologische Untersu¬

chungen als den bisherigen überlegen. Es wurden weitere, die antibakterielle Wirkung

beeinflussende Faktoren, wie pH-Wert, Temperatur u.a. erwähnt (76, 77, 78).

LAWRENCE (66) und HENN (77) geben in ihren Monographien bzw. Arbeiten

zusammenfassende Uebersichten über die Mannigfaltigkeit der Testmethoden, wie sie

zur Prüfung von Desinfektionsmitteln zur Anwendung gelangen.

Die Wertbestimmung und Brauchbarkeit eines vielseitig verwendbaren Desinfi-

ziens wird auch noch durch die Resultate der Sterilisationsprüfung von Instrumenten¬

material und der Händedesinfektionsversuche beeinflusst. Ueber die dabei anzuwendende

Technik berichteten KAYSER (79), HANNE (53), THOMANN und GSCHWIND (80), GRUM-

BACH (35) und eine Reihe anderer Autoren (52, 69, 81, 82).

Wenn die mit irgend einem geeigneten Testverfahren erzielten Ergebnisse des

antibakteriellen Effekts von Quats auch nur relative sind, sowohl von der Testmethodik

als auch von andern Bedingungen abhängen, muss doch festgehalten werden, dass eine

bakteriologische Prüfung in erster Linie über die Brauchbarkeit eines Produktes oder

eines daraus hergestellten Arzneipräparates entscheidet und deshalb in jedem Fall un-

erlässlich ist.

19-

VII. BEDEUTUNG DER OBERFLÄCHENAKTIVEN QUATERNAREN AMMONIUM¬

SALZE (QUATS) ALS DESINFIZIENTIA, ANTISEPTICA UND CONSERVANTIA

Seit DOMAGK (3) im Jahre 1935 auf die bakterizide Wirkung der schon früher

hergestellten Quats aufmerksam gemacht und diese Verbindungen als eine "Neue Klasse

von Desinfektionsmitteln" bezeichnet hat, bedeutet dies einen allseits anerkannten Fort¬

schritt auf dem Gebiete der Desinfektion und der allgemeinen Hygiene, eine Bereiche¬

rung der Medizin und Pharmazie. Wenn diese oberflächenaktiven Stoffe auch noch nicht

als ideale oder universelle Desinfizienüen betrachtet werden, weil sie z.B. gegenüber

Tuberkelbazillen unwirksam sind, so weisen sie doch für viele Zwecke beträchtliche

Vorteile gegenüber den bisher gebrauchlichen Desinfektionsmitteln auf. Trotz der, seit

der Erkennung ihrer Wirkung, zahlreich synthetisierten Quats, sind aber auf dem Gebiet

der Desinfektion und Antisepsis keine weiteren Fortschritte von entscheidender Bedeu¬

tung mehr gelungen. Zahlreiche Publikationen zeugen von der grossen Bedeutung und

Verbreitung der Quats als Desinfektionsmittel in vielen Ländern. Eine besonders grosse

Verbreitung erlangten diese Desinfektionsmittel in den U.S.A. Darüber geben AUNIS (83)

und LAWRENCE (66) Aufschluss. In seiner Monographie führt letzterer bereits über 80,

unter verschiedensten Markennamen bis 1948 in den Handel eingeführte quaternäre

Ammonium-Bakterizide auf.

Die hohe Wirksamkeit gegen Gram-posiüve und Gram-negative pathogène Keime

gegen verschiedene Hefen und Pilze ermöglicht eine recht verbreitete Anwendung. Gegen¬

über Gram-positiven Kokken wirken sie noch in Verdünnungen von 1: 250'000 bis

1: 500'000 baktenostatisch und noch bis 1 : lOO'OOO bakterizid. Für die Entwicklungs¬

hemmung und Abtötung von Gram-negativen Bakterien werden meist grossere Konzentra¬

tionen benotigt, um in nützlicher Frist wirksam zu sein. Dagegen zeigen manche Vertre¬

ter dieser Desinfektionsmittel beträchtliche fungizide Wirkung. Wie schon erwähnt, ist

die erforderliche Konzentration der Gebrauchslösungen stark von der Einwirkungsdauer

und der Beschaffenheit des Desinfektionsgutes abhangig. In der Verwendungsmöglichkeit

so stark verdünnter Gebrauchslösungen liegt auch die gute Wirtschaftlichkeit begründet.

In der Medizin und Chirurgie finden die Quats so mannigfache Anwendung, das s

sie von keiner Klinik oder Praxis mehr wegzudenken sind. Bei der Sterilisation von In¬

strumenten, der Handedesinfektion, in der Urologie und Gynaekologie, bei der Desinfek¬

tion von infiziertem Krankenmaterial und in der allgemeinen Antisepsis (84, 85) sind die

Quats zuverlässige Hilfsmittel.

- 20 -

FUr die pharmazeutischen Belange spielen die Quats eine bedeutende Rolle als

ConservanUa (86, 87) und Emulgatoren (88) in verschiedenen Arzneipraparaten wie

Collynen und andern Losungen. Durch die Verwendung in Arzneipräparaten als Mund-

und Rachenantiseptica (73), zur Wundbehandlung und Hautdesinfektion und zur Erhöhung

der Wirksamkeit und Penetration durch Kombination mit andern lokalwirkenden Arznei¬

stoffen (90, 91, 92) bereichern sie den modernen Arzneischatz (90, 91, 92).

Neben ihrer antibakteriellen Wirkung werden die Quats wegen ihres hohen Netz-

und ReimgungsVermögens in der Medizin und Pharmazie bevorzugt (93).

Aus denselben Gründen erlangten die Quats, besonders in den U.S.A., eine Über¬

aus grosse Bedeutung in der Molkereitechnik und in der Lebensmittelindustrie, als des¬

infizierende Reinigungsmittel für Gerate. Allein schon die Tatsache, dass einfach durch¬

fuhrbare chemische Wertbestimmungsmethoden für die Handhabung durch Laienpersonal

ausgearbeitet wurden, weist darauf hin, welche Bedeutung den Quats auf allen Gebieten

der Hygiene m gewissen Landern beigemessen wird.

VIII OBERFLÄCHENAKTIVE, QUATERNÄRE AMMONIUMVERBINDUNGEN ALS

DESINFEKTIONSMITTEL DES HANDELS

In der folgenden Tab. 1 sind bekanntere, handelsübliche Produkte zusammenge¬

stellt. Als Sachbezeichnungen wählten wir die von der "Organisation Mondiale

de la Santé des Nations Unies" bereits vorgeschlagenen und bekannten D.C.I.-Namen,

und wenn solche fehlen, die von uns willkürlich gewählten Kurzbezeichnungen.

- 21 -

Tabelle 1

Uebersicht der Desinfizientia vom oberflächenaktiven, quatemaren Ammoniumtypus

(Stand Ende 1958)

I. Verbindungen mit reinen Alkylresten am quatemaren Stickstoff

CH,

CH3 - (CH2)14 - CH2- +N - CH3

CH,

Br

C19H42NBr Mol.-Gew. 364,47

CH,

CH3 - (CH2)14 - CH2 - +N - CH3

CH,

C25H42NOC15

clrïclCl -ks^JJ- Cl

Cl

Mol.-Gew. 549,90

CH,

CH3 - (CH2)H - CH2 - +N - CH2 - CH3

CH3

C20H44NBr

Br

Mol.-Gew. 378,50

CH,

4CH3 " <CH2>16 " CH2 " V - CH2 - CH3

CH,

Br

C22H48NBr Mol.-Gew. 406,55

CH, OH

ICH,

CH3 - (CH2)10 - CH2 -+N - CH2 - CH - CH2 - +N - CH2 - (CH,,)^ - CHg

CH, CH,

2C1

C31H68N2OC12 Mol.-Gew. 555,82

21a -

Chemische Bezeichnung Sachbezeichnung Markenname

Cetyl- (od. Hexadecyl-)trimethyl-ammonium-

bromid

Cetrimoniumbromid

(DCI)(Cetrimide)

CETAVLON*4* CETAVLEXV

(Imperial Chemical Ltd.

(ICI) Manchester)

Trimethyl-cetyl-ammonium-pentachlor-

phenat

T - CAP10'

(Wallace Laborat.

New Brunswick)

Aethyl-cetyl-dimethyl-ammonium-bromid

ETHYL - CETAB^

(Rhodes Chemical Co.

Cleveland)

Octadecyl-dimethyl-äthyl-ammonium-bromid

OCTIMET®(Rhodes Chemical Co.

Cleveland)

N,N'-Tetramethyl-N-N'-didodecyl-ß-oxypropylen-diammonium-dichlorid

DONTALOL^

(Bayer, Leverkusen)

22.

CH, OH CH,

3,

3

CH3 - (CH2)10 - CH2 - +N - CH2 - CH - CH2 - ^N - CH2 - (CH2)1Q - CHg

CH, CH,

2 Br"

C31H68N2OC12 Mol.-Gew. 644,73

II. Verbindungen mit reinen Alkyl- und Aralkylresten am quatemären Stickstoff

CH,

CH3-(CH2)7.17-+N-CH2-(QCH3

C23H42NC1 ^Im Mlttel)

CI

Mol.-Gew. 368,05

CH,

CH3-(CH2>16-CH2-yCH2-0CH,

Br

C27H50NBr Mol.-Gew. 468,62

CH,

CH3-(CH2)7.17-+N-CH2^CH3

C46H84N2S°4 (Im Mittel)

SO,

Mol.-Gew. 761,26

III. Verbindung mit reinen und substituierten Alkylresten

CH,

CH3 - (CH2)8.10 -

ÇH- +N - CH3

CH,

CH3

C23H43NS04 (wenn n = 10)

CH3 - O - S03

Mol.-Gew. 429,67

- 22a -

N.N'-Tetramethyl-N-N'-DAMOL'0'

didodecyl-/9-oxypropylen- (Winthrop-Stearns Inc.

dlammonlum-dibromidNew York)

Gemisch höherer Alkyl- Benzalkoniumchlorid ZEPHIROL®dimethyl-benzyl- (Da) ( Leverkusen)ammonium-chloride

x

OCTAB^Octadecyl-dimethyl- Benzalkoniumbromid (Rhodes Chemical Co.

ben^l-ammonlum- {fja) Cleveland)

Alkyl-dlmethyl- Benzalkoniumsulfat PHARMAROL®

ben^l-ammonium- (Da) (Pharmakon, OberwU BL)

decyl-

o-(p-Tolyl-)undecyl- Tolytrimonium-DESOGEN®

dodecyl- methosulfat (LR. Geigy A.G., Basel)

trimethyl-ammonium-

methosulfat

- 23

IV. Verbindungen mit reinen Alkyl- und halogen- oder hydroxy-substituierten Aralkylresten

CH, Cl

|3 /

CH3 - (CH2)10 - CH2 - +N - CH2 -^J- Cl

CH3

Cl

C21H36NC13 Mol.-Gew. 408,90

CH,

CH3 - (CH2)H - CH2 - +N - (^yCHgdiH

Br

C24H50NOBr Mol.-Gew. 448,59

V. Verbindungen mit Aethergruppena) einfache Aether

CH,

CH3 " (CH2>10 ' CH2 - N - CH2CH2

CH,

C22H4()NOBr

°o Br

Mol.-Gew. 414,49

3 ÇH3 ?2H5

CH3 - C - CH2 - C -/ \-0- CH2 CH2 - +N - CH2 / \

CH3 CH3 C2H5

C27H42NOCl

Cl

Mol.-Gew. 432,10

CH,

CH3 " (CH2>10 " C "0"'° " CH2 CH2 " +ï " CH2 "OCH,

C29H44N02C1

Cl

Mol.-Gew. 474,14

- 23a -

d£tr?-te*y1'3'4" Dichlorbenz- RISEPTIN®Y,"

. .alkoniumchlorid (Bayer, Leverkusen)

ammonium-chlond

N-Cetyl-dimeftyl-1- BIOCIDAN®cyclohexanol-2- {Lab clin.Comar> Parls)ammonium-bromid

/3-Phenoxy-à'thyl- Phenododeclnium- RRAnoSOL®dimethyl-dodecyl- bromid (DCI) ,„., . _ „ ,>

• u .j fr. • u i. .j\ (Ciba, A.G., Basel)ammonium-bromid (Domiphenbromid)

ß-p-Tert-octyl-phenoxy-„

„.,... .,

OCTAPHEN®..»iT i j-„.u iu i

Phenoctidiumchlond ,,„ _._,.. ,-,

àthyl-diàthylbenzyl- ,_ . (Ward, Blenklnsop Co.,

ammonium-chlorid London)

p-Lauroyl-phenoxy-äthyl- bdrtasfpt®

benzyl-dimethyl- Laurophenonlumchlorld fjf. „,

*.. „ _ >

ammonium-chlorid(Dr. A. Wander A.G., Bern)

- 24

b) Doppelaether

CH, CH,

i 3 I 3 CH,I

CH.,

- C - CH,, - C - / \-0- CH2 CH2 - O - CH2 CHj - +N - CH,^ %

CH,CH3 CH3

C27H42N02C1 + H2°

CI +H20

Mol.-Gew. 466,11

CH3 ÇH3 CH,

CH3 " Ç ' CH2 - C "O" ° " CH2 CH2 " ° ' CH2 CH2 " +? * CH2 "OI*

I

CH3 CH3 CH3

C28H44N02C1 + H20

CH,

CI +H20

Mol.-Gew. 480,14

VI. Verbindungen mit ungesättigtem Alkylrest

CH,

CH3 - (CH2)6 _ CH^ _ CH = CH _(CHja

_+N

_CH^

_ CH

CH

2'8"

~"2 3

3

C22H46NBr

Br

Mol.-Gew. 404,53

VII. Verbindungen mit Alkylamid oder Carbonsäureamid-Gruppen

ÇH3CH3 - (CH2)12 - CH2 - NH - CH2 CH2 CH2 - +N - CH2 -^J

CH,

CI

C26H49N2C1 Mol.-Gew. 425,15

CH,

CH3 - (CH2)10 - CH2 - NH - C - CH2

C23H41N2OC1

4r^-QCH,

CI

Mol.-Gew. 397,05

- 24a -

Benzyl-dimethyl (2-[2-{p-l,1,3,3-tetramethylbutyl- Benzethoniumchlorid

phenoxyjäthoxy] äthyl-) (DCI)ammonium-chlorid-mono-

hydrat oder

Dilsobutyl-phenoxy-äthoxy-äthyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid-mono-

hydrat

Benzyl-dimethyl(2-[2-{p-l,1,3,3-tetramethylbutyl- Methylbenzethonium

cresoxy]äthoxy]äthyl-) chlorld

ammonium-chlorid-mono-

hydrat

PHEMEROL-chloride^

(Parke, Davis Co., Detroit)

BENZALCAN^

A.G. vorm. B.Siegfried,Zofingen)

DIAPARENE-chlorideVD'

(Homemakers Prod. Corp.,New York)

9-Octadecenyldimethyl-äthyl-ammonium-bromld

QUARTOL®ONYXIDE ©

(Onyx Oil an Chemical Co.,

Jersey)

Myristamido-propyl-di-methyl-benzyl-ammonium-chlorid

AERSOL -M14"

(American Cyanamid Co.

New York)

Dodecyl-carbamyl-methyl-benzyl-dimethyl-ammonium-chlorid

Dodecarbonium-

chlorid

STRAMINOL®

(Cilag-Chemie,Schaffhausen)

- 25

CH, O

+1 » J-\

CH3 - (CH2)10 - C - N - CH2 CH2 - +N - CH2 - C - NH -f JCH,

ICH,

C25H44N3OC1

CI

Mol.-Gew. 454,11

VIII. Verbindungen mit dem quatemären Stickstoff im Ring

CH3-(CH2)14-CH2-TN,

C21H38NC1•

H20

+m^Cl + H20

Mol.-Gew. 358,02

CH3 - (CH2)H - CH2 - +NQ>C21H38NBr

Br

Mol.-Gew. 384,46

CH3-(CH2)12-CH2-+Nf3-CH\—/ 3

Cl

C20H36NC1 Mol.-Gew. 325,97

Il H+ /TA

CH3 - (CH2)10 - C - O - CH2 CH2 - NH - C - CH2 - N J

C21H35N2°3C1

Cl

Mol.-Gew. 398,98

CH3-(CH2)U^NQQC21H32NBr

Br

Mol.-Gew. 378,41

- 25a -

(Dodecanoyl-N-methyl-amino-äthyI)-(phenyI-carbamyl-methyl)-di¬methyl-ammonium-chlorid

Phenamylinium-chlorid

DESOGËN FEST®

(i.R.Geigy A.G., Basel)

Cetyl-pyridinium-chlorid-monohydrat

Cetylpyridinium -

chlorid (DCI)

CEEPRYN )**(CEPACOL ®)(Wm.S.Merrell Co.

Cincinnati)

Cetyl-pyridinium-bromid

FIXANOL ^

(E.I. Du Pont de Nemours Co.,

Wilmington)

Myristil-T-picollnlum-chlorid

QUATRESIN ^

(Upjohn Co., Kalamazoo)

N-(Myristinsäureesterdes Colamino-formyl-methyl-)pyridinium-chlorlds

EMULSOL E 607 M^

(Emulsol Co., Chicago)

Lauryl-isoqulnolinium-bromld

ISOTHANQ- 15 ^

(Onyx Oil and Chemical Co.,

Jersey)

- 26-

C. SPEZIELLER TEIL

I. PROBLEMSTELLUNG UND ARBEITSPLAN

a) Auswahl der zu bearbeitenden Verbindungen

Bei der Auslese einer beschränkten Gruppe aus der grossen Zahl der Handels¬

präparate waren folgende Gesichtspunkte zu berücksichtigen:

1. Es kommen fUr Pharmakopöezwecke an erster Stelle solche Verbindungen in

Frage, die sich zur Zeit auf Grund ihrer UeberprUfung gut eingeführt haben

und als bewährte Desinfektionsmittel gelten.

2. Die zu bearbeitenden Verbindungen sollen unter normalen Verhältnissen im

Schweizer Handel zugänglich sein.

3. Bei der Wahl einer Verbindung wurde auch auf ihre Bedeutung in der modernen

Literatur und ihre Berücksichtigung in den offiziellen Monographiesammlun¬

gen wie Pharmakopoen, "New and Nonofficial Remedies" oder "N.N. Drugs",

"U.S. Dispensatory" u.a. abgestellt.

Unter diesen Gesichtspunkten ergab sich folgende Auswahl, mit Bezug auf die

in Tab. 1 getroffene Unterteilung in die verschiedenen Untergruppen:

Verbindung mit reinen Alkylresten am quaternären Stick¬

stoff

Cetrimonium-bromid (DCI)

Verbindung mit reinen Alkyl- und Aralkylresten

Benzalkonium-chlorid (DCI)

Verbindung mit reinen und substituierten Alkylresten

Tolytrimonium-methosulfat *

Verbindung mit reinen Alkyl- und substituierten Aralkyl-resten

Dichlorbenzalkonium-chlorid * P)

Verbindungen mit Aethergruppen

Phenododecinium-bromid (DCI)Phenoctidium-chlorid * P/

Laurophenonium-chlorid*

Benzethonium-chlorid (DCI)

- 27 -

Verbindungen mit Alkylamid- oder Carbonsäureamid-

Gruppe

Phenamylinlum-chlorid *

Dodecarbonium-chlorid *

Verbindung mit dem quaternären Stickstoff im Ring

Cetylpyridinium-chlorid (DCI)

* Eigene KurzbezeichnungP) Nur teilweise, nicht aber als Pharmakopöe-Vorschrift bearbeitet.

b) Leitende Gesichtspunkte für die Bearbeitung

und Auswahl von Reaktionen und Methoden

Die vorliegende Arbeit ist durch ihren praktischen Zweck, wie sie die Bear¬

beitung von Arzneimitteln im Hinblick auf die Aufnahme in die Hiarmakopöe darstellt,

an genau umschriebene Bedingungen (Pharmakopöe-Normen)gebunden.

Entsprechend diesen Grundsätzen waren nun die vorwiegend aus der Literatur

und den wenigen Monographien bekannten Reaktionen und Methoden zu beurteilen, aus¬

zuwählen und zu bearbeiten, so dass sie sich in den Rahmen der Ph.Helv. einpassen

Hessen. Obschon wir stets darnach trachteten, mit dem Rüstzeug der Pharmakopoe aus¬

zukommen und kompliziert erscheinende Verfahren auszuschalten, so konnten wir doch

einzelne neue Reaktionen und Methoden nicht umgehen, die uns zur Beurteilung der cha¬

rakteristischen Eigenschaften und der Identität der untersuchten Stoffe als wertvoll er¬

schienen. Dies trifft besonders für die Identifizierung durch den Schmelzpunkt der

kristallisierten Tetraphenylboronate zu.

II. THEORETISCHES

A) Zu den D a r s t e 11 u n g s m e t h o d e n

Wie wir festgestellt haben, umfassen die quaternären Ammonium-Antiseptica

verschiedene chemische Strukturen, denen entsprechende abweichende Synthesewege

zugrunde liegen. Die meisten der bekannteren oberflächenaktiven quaternären Ammo¬

niumverbindungen haben ihren primären Ursprung in den natürlichen, vegetabilischen

- 28 -

oder animalischen Oelen und Fetten, wie Palmöl, Cocosnussöl, Walrat u.a. Diese Fette,

Ester von langkettigen Fettsäuren mit Glyzerin oder höheren Fettalkoholen, werden

durch Hydrolyse mit überhitztem Wasserdampf oder durch alkalische Verseifung in

langkettige Fettsäuren und Glyzerin oder Fettalkohole gespalten. Bei der Spaltung

pflanzlicher und tierischer Fette und Oele werden aber Fettsäuren mit Alkylresten

von verschiedener Kettenlänge, z.B. aus Palmkernfetten solche von durchschnittlich 11

bis 13 C-Atomen neben niedrigeren und höheren Alkylresten, erhalten. Durch fraktio¬

nierte Destillation des Fettsäuregemisches kann man ein einheitlicheres Gemisch von

den Übrigen Anteilen abtrennen. Die Reduktion der freien Fettsäuren zu Fettalkoholen

kann nach BOUVEAULT und BLANC (94) mit Natrium und Alkohol oder durch kataly-

tische Hydrierung unter Anwendung von hohem Wasserstoffdruck erfolgen. Die Fett¬

alkohole werden durch Behandlung mit Salzsaure in ihre Alkylchloride übergeführt. Ein

Prinzip der Synthese haben aber alle oberflächenaktiven Quats gemeinsam, die Qua -

ternisierung bzw. die Kondensation von primären, sekundären und tertiären Ami¬

nen mit Alkyl-, oder Aralkyl- oder Dialkyl-halogemden oder -Sulfaten.

Quaternäre, oberflächenaktive Ammoniumsalze können aus Azeton, Essig¬

ester, Weingeist, Isopropylalkohol, Benzol, Xylol oder Essigester-, Weingeist- und

Wasser-Azeton-Mischungen umkris tallisxert und dadurch gereinigt werden. Von

HUGHES und VERNON (95) sind Löslichkeiten und Umknstallisaaonsmdghchkeiten für

quaternäre, nicht oberflächenaktive Ammoniumsalze in bzw. aus verschiedenen orga¬

nischen Lösungsgemischen untersucht worden. Nach einem patentierten Isoherungs-

und Reinigungsverfahren (96) können quaternäre Ammoniumverbindungen aus wässeri¬

ger Lösung durch Trihalogenessigsäure als entsprechende Azetate gefällt und als

schwer wasserlösliche reine Salze abgetrennt und für bestimmte Zwecke verwendet

werden.

Wir besprechen die Darstellungsmethoden der einzelnen Verbindungen im

praktischen Teil unserer Bearbeitung, da sich daraus auch die zu erwartenden Verun¬

reinigungen ergeben.

B) I d e n t i t à t s r e a k 11 o n e n

Da es sich bei diesen oberflächenaktiven antiseptisch wirkenden Stoffen che¬

misch um nahe verwandte Verbindungen handelt, zeigen sie, vom analytischen Stand¬

punkt aus betrachtet, auch gemeinsame Merkmale: Es sind durchwegs Salze sehr

-29-

starker Basen, die ausser dem gemeinsamen Stickstoff als Zentralatom und dem da¬

mit durch vollständige Alkylierung gebildeten quaternären Ammonium-Ion arm sind an

funktionellen für den Nachweis geeigneten Gruppen. Demgegenüber zeigt aber der aus¬

geprägte kationenaktive Charakter des Alkylammoniums m wässeriger Lösung sehr re¬

aktionsfähige Eigenschaften gegen eine erstaunlich grosse Anzahl organischer wie an¬

organischer Verbindungen.

Diese Tiannigfaltige Reaktionsfähigkeit führt zu chemischen Identitätsreaktio-

nen, die praktisch sämtlichen Vertretern dieser Stoffklasse gemeinsam sind; sie genü¬

gen daher mcht zur Differenzierung der einzelnen chemischen Individuen. In allen Fal¬

len müssen deshalb auch physikalische Konstanten zuhilfe gezogen werden. Zur eindeu¬

tigen Identifizierung ist man gezwungen, mit Fällungs-Reagenzien diejenigen Komplex¬

verbindungen zu erhalten, welche leicht kristallisierter sind und zu physikalisch-che¬

mischen Untersuchungen verwendet werden können. Hingegen wird man mit spezifi¬

schen Reagenzien den allgemeinen Charakter der Kationenaktivität zu er¬

mitteln versuchen.

1. Gruppen-Reaktionen

a) Fällungsreagenzien

Kaliumferncyamd, Natriumsüikat, Quecksilberchlorid und verdünnte Salpeter¬

säure sind die in der Arzneimittelprüfung verwendeten Fällungsmittel (N.N.R. 1953 (97),

Ph.Dan.Add.1954, B.P.1958, U.S.P.XV). Von verschiedener Seite sind für quaternäre,

oberflächenaktive Verbindungen charakteristische Fällungs reagenzien vorgeschlagen

worden. So hat insbesondere WURZSCHMITT (7) m systematischen, qualitativen Unter¬

suchungen an kapillarakoven Verbindungen eine Reihe spezifischer Fällungsmittel be¬

arbeitet. Zu diesen zählen Ammoniumkobaltriiodamd, Ammonmolybdat, Ammomum-

rhodanid und anionenkapillaraktive Stoffe mit grossem, langem Alkylrest und alkali-

metalltragender saurer Gruppe, wie z.B. die Sulfosäure-Gruppe bei den Farbstoffen

Enozyanin A, Methylorange, Naphtholgelb-SXX, Naphtholgrün, Säurefuchsin u.a. Wei¬

tere charakteristische Proben, die zu Fallungen führen, sind die Reaktionen mit Ammo-

mumbromid, -bromat, -jodid, -nltrat, -persulfat, Brombromkali, Bromwasser, Jodjod-

kali, Jodwasser, Nitroprussidnatnum, die wässerigen, mit Natronlauge auf pH 4-5 ein¬

gestellten Lösungen der Heteropolysäuren (Kieselwolframsäure, Phosphorwolframsäu-

re (98) und Phosphormolybdänsäure) und die Erythrosin- und Eosin-Farbstoffe. Mit

-30-

Brechweinstein (Stibio-Kalium tartaricum) gelingt nach WURZSCHMITT (7) nur dann

eine Fällungsreaktion, wenn mindestens einer der Liganden am Zentralatom ein lang-

kettiges Alkyl ist. Dies trifft aber immer zu flir die als Antiseptica verwendbaren qua¬

temären Ammoniumsalze. Mit Eosin (Tetrabromfluorescein), Erythrosin und verschie¬

denen Lebensmittelfarbstoffen werden unlösliche Komplexe gebildet, wobei die Empfind¬

lichkeit der verschiedenen quatemären Ammoniumverbinduagen verschieden sein kann

(99).

Neben diesen erwähnten Reagenzien wurden in Reihenuntersuchungen noch

andere, weniger spezifische Fällungsmittel wie Flaviansäure, Pikrinsäure, Pikrolon-

säure, Styphninsäure, Trinitrophloroglucin, Gold- und Platinchlorwasserstoffsäure

u.a.m. verwendet. Viele dieser Fällungsmittel sind zur Fällung quaternärer, nicht ober¬

flächenaktiver Stoffe (z.B. Methonlum-Verbindungen) mit nachfolgender Rekristallisa¬

tion und Schmelzpunktsbestimmung angewendet worden (100, 101, 102). Ammonium¬

oder Kaliumbicbromat, Dipikrylamin (-2', 4', 6'-Hexanitrodiphenylamin), Kaliumferro-

und -ferricyanld, Kaliumwismutjodid (Dragendorffs-Reagens), Natriumkobalthexanitrit

und Reineckesalz ergeben gefärbte Niederschläge. Cerisulfatschwefelsäure, Mayers-

Reagens, Millons-Reagens, Nessler's-Reagens, Palladiumchlorlir-Reagens, Perchlor¬

säure-Reagens, Phenole, Trichloressigsäure und eine Reihe von Alkalisalzen organi¬

scher Säuren (z.B. Adipinsäure, Benzoesäure, Celluloseglykolsäure, Gerbsäure, Sali-

cylsäure, Sulfanilsäure u.a.m.) erzeugen weisse, zusammenballende Fällungen oder

Trübungen. Viele neuere Alkaloid-Fällungsreagenzien sind ebenfalls zum Nachweis von

stickstoffhaltigen Arzneistoffen und quatemären Ammoniumverbindungen vorgeschlagen

worden, so von verschiedenen Autoren (103, 104, 105, 106, 107, 108) das "Kalignost"-

Reagens (=Tetraphenylbor-Natrium) und das "Caesignosf'-Reagens (109) (=Triphenyl-

cyanobor-Natrium). Es lassen sich aber noch keine Beschreibungen Über das Schmelz¬

verhalten kristallisierter Boronate, Aureate, Plateate, Pikrate, Pikrolonate, Flavia-

nate, Reiaeckate oder anderer Kristallisate von kationkapillaraktiven Anüsepticis in

der uns zugänglichen Literatur finden. Es handelt sich bei diesen Fällungen durchwegs

Um Reaktionen des Stickstoffs, welcher zur Salz- und Komplexbildung neigt.

Ausser den spezifischen Fällungsmitteln erhalten die übrigen Reaktionen kei¬

nen beweisenden Charakter, solange die Reaktionsprodukte nicht zusätzlich physika¬

lisch ausgewertet werden (Schmelzpunkt, Brechungsindex, Kristalloptik). Währenddem

solche physikalische Daten bei Fällungen nichtkapillaraktiver, quaternärer Ammonium¬

verbindungen untersucht wurden, so von RUNGE (110) die Kristallisate durch Umsetzung

-31 -

mit Disulfimiden, von SIMON-DORLET (102) die Pikrate von Stoffen mit Curarisiereil-

der Wirkung, bestehen bis anhin noch keine physikalischen Bestimmungen, wie Schmelz

punkte, von Fällungsprodukten oberflächenaktiver AnUsepÖca. Dies mag seinen Grund

darin haben, dass Derivate dieser Stoffklasse mit langkettigen Alkylresten wenig zur

Kristallisation neigen und vielmehr amorphe zusammenballende Komplexe ergeben.

Da aber für Pharmakopöe-Zwecke in erster Linie die Schmelzpunktsbestim-

mung solcher Derivate in Frage kommt, von den genannten Reagenzien aber nur die

Pikrinsäure und Palladiumchlortlrlösung in der Ph.Helv.V offlcinell sind, kommen wir

zum Schluss, die Pikrate oder dann jene Derivate herzustellen, die relativ leicht zu¬

gänglich gemacht werden können und zur Identifizierung und Differenzierung nützlich

erscheinen und demnach eine Neuaufnahme der erforderlichen Reagenzien in die Ph.

Helv.VI rechtfertigen lassen.

b) Reagenzien zur Bildung von Farbstoff-Komplexen

(Chemische Methoden zur Bestimmung des Ionen-Charakters)

Es ist bereits bekannt, dass die oberflächenaktiven, quaternären Ammonium¬

verbindungen mit vielen Farbstoffen, die sich durch ein grosses Anion auszeichnen,

aber auch mit anorganischen gefärbten Verbindungen charakteristische Komplexe zu

bilden vermögen, die entweder unlöslich sind und ausfallen, oder aber sich mittels or¬

ganischen Lösungsmitteln aus der wässerigen Lösung extrahieren lassen. Solche was¬

serunlösliche Farbstoffkomplexe werden gebildet mit Sulfonphthaleinen wie:

Bromphenolblau = Tetrabromphenolsulfonphthaleln

Bromthymolblau = Dibromthymolsulfonphthalein

Phenolrot = Phenolsulfonphthalein

Thymolblau = Thymolsulfonphthalein

ferner mit BromkresolgrUn, Bromkresolpurpur, Fluoresceln-Farbstoffen, Indigocarmln,

Kongorot, Methylrot, Thymolphthalein sowie mit Kaliumpermanganat nach

FLOTOW (111).

Die auch als Additionsprodukte bezeichneten Farbkomplexe der Sulfonphthaleine

ergeben bei bestimmten pH-Werten verschieden gefärbte Chloroformauszüge.

Die charakteristischen Reaktionen mit Farbindikatoren werden einerseits zur

Prüfung der Kationenaktivität bzw. des Ionentyps (112) und anderseits zur quantitativen

Bestimmung (vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S.40) ausgewertet.

- 32-

c) Physikalische Methoden zur Bestimmung des Ionen-Charak¬

ters und der Identität

Von GOLDSTEIN (113) ist eine elektrometrische Methode zur Unter¬

scheidung von anion- und kationaktiven Verbindungen vorgeschlagen worden, welche

zum raschen Nachweis dienen kann. In eine wässerige Lösung tauchen zwei Kupferstrei¬

fen, die mit einer Gleichstromquelle verbunden sind. An der Kathode sammelt sich die

kaüonische organische Substanz als schleimig anfuhlbare Masse.

Durch die spekt rographis che Bestimmung im ultravioletten Licht

sind durch amerikanische Forscher (114) sowohl der ionische Charakter als auch die

Anwesenheit reiner aliphatischer oder einzelner aromatischer Substituenten von qua-

ternären AmmoniumVerbindungen in Spektrogrammen dargestellt und bestimmt worden.

Ueber einige weitere Details der Identifizierung einiger weitbekannter Vertreter dieser

Stoffklasse mittels der U.V.-AdsorptionsSpektren berichten PERNAROWSKI und

CHATTEN (115).

BENNEWITZ (112) hat zur Bestimmung des Ionentyps kapillaraktiver Verbin¬

dungen (kation- bzw. anlonaktive bzw. nichtionogene) verschiedene Farbindikato¬

ren vorgeschlagen, welche in auf ihren Umschlagbereich gepufferter Lösung vorlie¬

gen müssen. Solche Lösungen wechseln ihre Färbung auf Zusatz von kationaktiven Stof¬

fen in wässeriger Lösung. Für solche Indikator-Reagenzien eignen sich eine ganze

Reihe von Farbstoffen, wie Bromphenolblau, Bromkresolpurpur, Bromthymolblau, Me¬

thylorange, Phenolrot und Thymolblau in Säure- bzw. Pufferlösung. Diese Wechselwir¬

kungen zwischen Indikatorfarbstoffen und Kolloidelektrolyten beruhen nach dem genann¬

ten Autor auf der selektiven Adsorption einer der beiden tautomeren Formen des disso¬

ziierten Indikators an der Grenzfläche der positiv geladenen Mizellen kaüonaküver

Stoffe. Dadurch erfolgt eine Verschiebung des Indikatorgleichgewichtes (nach dem Autor

eine "scheinbare pH-Verschiebung"), nach der alkalischen Seite und täuscht einen höhe¬

ren pH-Wert vor. Der Umfang der Verschiebung hängt nicht nur von der Art des Indika¬

tors, sondern auch von der Konzentration der Mizellen in der Lösung des kationenakti¬

ven Stoffes ab. Bekanntlich liegen kapillaraktive Stoffe nur in sehr stark verdünnter Lö¬

sung molekulardispers gelöst vor. Von der "kritischen" Konzentration an zeigen sie die

Tendenz zur Assoziation (Assoziations-Kolloide).

- 33-

d) UeberfUhrung der Salze in die freien Hydroxyde (Basen)

Aus den wässerigen Lösungen der Salze lassen sich die Basen durch Alkalien

weder abscheiden noch zerlegen, da der basische Charakter der quaternären Ammo¬

niumbasen weit ausgeprägter ist.

Eine Methode (116) beruht auf der Zersetzung der schwerlöslichen Komplex-

Verbindungen mit Ferrocyanwasserstoffsäure durch Kupfersulfat, wonach die über¬

schüssigen Reagenzien zu entfernen sind bevor es gelingt, das quaternäre Ammonium¬

hydroxyd durch Einengung der wässerigen Lösung zu erhalten. Zur Gewinnung der

freien Ammoniumbase von quaternisierten Alkaloidsalzen ist die Behandlung mit feuch¬

tem frisch gefälltem Silberoxyd angewendet worden (117).

Als wohl einfachste Methode kann das Ionenaus tausch-Verfahren, wie es

bereits zur quantitativen Bestimmung vorgeschlagen worden ist (118, 119), bezeichnet

werden (vgl. Gehaltsbestimmungsmemoden S.40). Die Basen lösen sich weniger leicht

in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Sie können durch Einengung und Trocknung

der durch lonenaustausch erhaltenen wässerigen Eluate als schmierige, amorphe, stark

hygroskopische Massen, seltener in kristallinischer Hydrat-Form, erhalten werden.

Schon in 1 bis 5-proz. wässeriger Lösung können die freien Basen ausfallen, oder bei

tieferen Temperaturen stark viskose Lösungen bilden. Das Einengen bis zur völligen

Wasserfreiheit ist sehr erschwert. Ausser zur titrimetrischen quantitativen Bestim¬

mung ist aber die Isolierung der Basen für andere Zwecke noch nicht erfolgt.

2. Einzelreaktionen

Hierzu gehört der Nachweis des Säure-Anteils der Salze, also Bromid-, Chlo¬

rid-, Methosulfat-, Pentachlorphenat-, Sulfat-Nachweis; auf ihre Anwesenheit ist direkt

in der alkoholischwässerigen Lösung des Salzes oder nach Isolierung mit bekannten Me¬

thoden zu prüfen. Der Nachweis des Benzolkerns in einigen Verbindungen wird durch Bil¬

dung von Bromierungsprodukten als charakteristisch betrachtet (120), kann jedoch wegen

der Bildung von Brom-Additionsprodukten durch das quaternäre Ammonium-Ion nicht als

reaktions spezifisch bewertet werden.

34-

3. Spaltung der Moleküle

Spaltungsreaktionen sind dort zweckmässig, wo sie leicht durchfuhrbar sind

und den Nachweis von ein oder mehreren Spaltprodukten einfach und eindeutig gestal¬

ten. Hierher gehören auch Reaktionen, welche, nach Spaltung der Substanz (Ester,

Amide, Aether) durch saure oder alkalische Verkochung, die Fettsäuren oder Fettalko¬

hole oder beide nebeneinander nachweisen lassen.

Die wohl älteste und bekannteste Spaltungsmethode ist der Abbau durch trocke¬

ne Destillation nach HOFMANN (6). Dieser thermische Zerfall in tertiäres Amin er¬

folgt erst bei recht hohen Temperaturen von über 300 . Die Haftfestigkeit der verschie¬

denen aliphatischen oder aromatischen Radikale ist sehr unterschiedlich, währenddem

die Natur des Anions ohne Einfluss bleibt.

Nach U.S.P.XV (p.83) wird an Benzalkoniumchlorid der Abbau durch nascieren-

den Wasserstoff bis zum primären Amin durchgeführt und dieses mittels der Diazo-

reaktion nachgewiesen.

Weitere Methoden der Literatur (121) bestehen in der Spaltung durch Ammoniak

bei Temperaturen von 180 bis 190 und in der Spaltung durch Natriumalkoholate in ab¬

solut alkoholischer Lösung unter mehrstündigem Kochen. Diese Methoden werden u.E.

mehr zur Konstitutionsaufklärung als zum Nachweis von kationenaktiven Ammonium¬

verbindungen dienen können.

C) Physikalische Eigenschaften

1. Oberflächenaktivität

lieber die Eigenschaft der quaternären Ammoniumverbindungen, die Oberflä¬

chenspannung von Lösungen beträchtlich zu erniedrigen, berichteten schon verschiedene

Forscher (4, 12, 29, 45, 47, 122, 123, 124). Diese Oberflächenaktivität zeigt sich schon

in der starken Schaumbildung ihrer wässerigen Lösungen. Die Methoden zur Messung

der Oberflächenaktivität können verschiedenartig sein: Als die bekanntesten sind die

Tropfmethode (Messung der Tropfengewichte oder Tropfenzahl mittels normierter

Tropfpipette (125, 126) oder Stalagmometer nach TRAUBE (127, 128) ), die Abrel s s -

35-

methode oder die Messung mit dem Ring-Tensiometer nach DU NOUY (129, 130), und

die polarographische Methode (46) anzuführen.

BECK (45) hat die Oberflachenaktivität (Dyn/cm) von einigen Invertseifen der

homologen Reihe mit den Alkylresten Cg bis C,^ in steigenden molaren Konzentrationen

gemessen und gefunden, das s bei àquimolarer Konzentration die Herabsetzung der

Oberflächenspannung bzw. die Oberflachenaktivität, mit der Lange des Alkylrestes zu¬

nimmt. Bekanntlich lautet die TRAUBE'sehe Regel (131) fur oberflächenaktive homologe

Stoffe, das s mit zunehmendem Molekulargewicht bei gleichbleibender Aequivalenzzahl

die Erniedrigung der Oberflächenspannung zunimmt. An möglichst reinen Cetylpyndi-

nium- und Cetyltrimethylammoniumsalzen fanden HAUSER und NILES (122), dass die

Erniedrigung der Oberflächenspannung nicht allein vom Kation, sondern auch vom Säu¬

rerest abhängig sei. So zeigen nach diesen Autoren die Halogenide dieser Salze mit zu¬

nehmendem Molekulargewicht der Halogenamonen eine zunehmende OberflàchenakQvitàt.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften, insbesondere aber die Oberflä-

chenaktivität der Quats sind mit der antibakteriellen Wirkung in Zusammenhang ge¬

bracht worden. So stellte BECK (45) in seinen Versuchen fest, dass die bakteriostati-

sche Wirkung einer homologen Reihe einundderselben quaternären Ammoniumverbin¬

dung von ihrer Oberflächenaktivität abhängt und BERGZELLER (128) weist darauf hin,

dass zwischen oberflächenspannungserniedngender Wirkung und physiologischer Wirk¬

samkeit ein Zusammenhang besteht, wogegen amerikanische Forscher (132) die Ober-

flächenaktivität von sekundärer Bedeutung betrachten. Auch SEMERANO, BUECHI und

Mitarb. (46) schliessen aus ihren polarographischen Untersuchungen, dass keine direk¬

ten Relationen zwischen den Ergebnissen der Oberflàchenaktivitàtsmessungen und der

antibakteneilen Wirkung bestehen. Dennoch können vergleichende Ergebnisse der Ober-

flàchenaktivitàtsmessung von verschiedenen, gebrauchlichen Quats wertvolle Hinweise

und Schlussfolgerungen für besondere Verwendungszwecke geben. Solche Messungser¬

gebnisse sind aber nur dann streng vergleichbar, wenn aquimolare oder äquivalente

Konzentrationen von Lösungen, aus chemisch reinen, genau definierten Stoffen herge¬

stellt und unter gleichen Bedingungen gleichzeitig bestimmt werden. In verschiedenen

Arbeiten (47, 128) wird auch daraufhingewiesen, dass Zusätze von neutralen dissoziier¬

baren Salzen zu Lösungen von oberflächenaktiven Substanzen, die Oberflächenspannung

noch mehr herabsetzen. Nach BERCZELLER (128) ergeben Lösungen geringerer Konzen¬

tration von oberflächenaktiven Substanzen in Anwesenheit von Salzen dieselben bakteri¬

ziden Eigenschaften wie solche höherer Konzentration ohne Zusätze von Neutralsalzen.

36-

Es sind deshalb zu verschiedenen Arzneipräparaten der Quats, insbesondere zu den

wässerigen Lösungen des Handels, Zusätze von Phosphaten, Chloriden u.a. Salzen ge¬

macht worden.

2. Assoziation, Diffusion, Adso rbierbarkeit und Hautaffinität

Bedingt durch die chemische Konstitution bilden die antiseptisch wirkenden,

oberflächenaktiven quaternären Ammoniumverbindungen in wässerigen Lösungen Di-

polmoleküle. Solche Dipole zeigen Tendenz zur Anlagerung Ihrer langen hydrophoben

Kohlenwasserstoffketten, da diese einerseits keine Affinität zum Wasser haben, und

anderseits zwischen diesen die Von der Waals' sehen Kräfte als Bindungskräfte wirken.

Der Assoziationsgrad der oberflächenaktiven Quats ist in nicht zu stark verdünnten

Lösungen sehr hoch, weshalb diese Mizellen bereits kolloidale Dimensionen

annehmen und Kolloidelektrolyte zu bilden vermögen. Man kann dies schon

daran erkennen, dass höher konzentrierte Lösungen von Quats, je nach Konzentration

und Temperatur, kolloide Gelstruktur annehmen können. Durch Steigerung der Tempe¬

ratur wird der Dissoziationsvorgang der Assoziate begünstigt, und es tritt wieder Ver¬

flüssigung, ein Sol-Zustand ein. Durch steigenden Kochsalzzusatz erfolgt nach

SCHOLTAN (133) wieder eine Zunahme des Teilchengewichts, der Assoziationsgrad

nimmt zu (Aussalzungseffekt?). Derselbe Autor hat auch den Begriff der "kritischen

Konzentration" auf die Kolloidelektrolyte übertragen, bei welcher die physikalisch¬

chemischen Eigenschaften eine Aenderung erfahren können. Dies kann sich z.B. im Ver¬

lauf der Oberflächenspannungskurve insofern auswirken, als bei der "kritischen Konzen¬

tration" die Oberflächenspannung mit zunehmender Konzentration nicht weiter abnimmt.

Diese Zusammenhänge zwischen der Oberflächenspannung und dem Assoziationsgrad,

auf die auch KREMANN (134) hingewiesen hat, haben wir bei der Messung der Oberflä¬

chenspannung an einigen unserer kationaktiven Verbindungen bestätigen können.

Grösse der kolloiddispersen Teilchen, Assoziationstendenz und Assoziations¬

grad sind von der chemischen Struktur der Stoffe abhängig. Von der Grösse der assozi¬

ierten Teilchen (Mizellen) hängt auch der Diffusionsgrad ab. Kleine Teilchen,

Einzelionen, werden leichter und schneller diffundieren, eine gros sere Diffusions¬

konstante aufweisen als die Mizellen kolloidaler Struktur. Dies erklärt zum Teil

auch die physiologische Wirksamkeit von noch ausserordentlich stark verdünnten Lö¬

sungen quaternärer Ammoniumverbindungen, in denen die kationaktiven Teilchen nur

- 37-

noch als Einzelionen vorliegen. Vergleiche über die Diffusionseigenschaften quaternä-

rer, oberflächenaktiver Ammoniumverbindungen mit andern Antisepticis haben auch

ungarische Forscher (135) angestellt.

Dieleichte Adsorbierbarkei t von Invertseifen an chemisch indifferen¬

te Adsorbenzien (wie Kohle und Kaolin) und an Mikroorganismen (wie Hefezellen) ist

nach Beck (45) wohl verschieden voneinander, jedoch steht sie in engem Zusammen¬

hang mit der Oberflächenaktivität und der Wirkung dieser Stoffe. Aehnlich der Adsorp¬

tion der kationkapillaraktiven Verbindungen an die sauren Gruppen der Bakterienzelle

erklärt sich auch das grosse Adsorptionsvermögen der Körperhaut für diese Stoffe,

durch die starke Affinität zu deren Zellproteinen. Insbesondere NEUFELD (54) hat die

rasche Adsorbierbarkeit der Quats durch die Körperhaut, aber ebenso ihre leichte Ab¬

gabe durch diese, experimentell festgestellt. Von BROMMELHUES (136) und DOMAGK

(3) wird das sehr grosse Haftvermögen der Invertseifen auf der Haut der Hände

hervorgehoben. Diese aus s ergewöhnlich starke Affinität zum Hautorgan fuhrt zur

Bildung eines Hautfilms dieser Stoffe, der über mehrere Stunden anhält und wirksam

bleibt und sich durch Spulen mit Wasser nicht entfernen lässt (137). Durch Wegwaschen

mit viel Wasser lässt sich der auf den Händen haftende Anteil der desinfizierenden

Substanz und somit der Grad der Hautaffinität bestimmen.

3. Schaumbildung und Netzvermögen

HORNUNG (4), KUHN und JERCHEL (11) gaben schon früh zu verstehen, dass

gewisse Derivate des quaternären Ammoniumions eine Schaumbildung zu produzieren

vermögen. In einzelnen Monographien (U.S.P.XV und Ph.Dan.Add.1954) wird erwähnt,

dass wässerige Lösungen von Benzalkoniumchlorid beim Schuttein stark schäumen.

Auch die Werbeschriften der Herstellerfirmen heben die Bildung von grossen Schaum¬

volumen hervor, die allerdings weit weniger stabil sind, als jene der Seifen. Daneben

weisen die Hersteller von kationaktiven Desinfektionsmitteln auch auf die besondere

Netzwirkung ("wetüng action") hin, die ein rasches und vollständiges Benetzen der da¬

mit in Berührung gelangenden Gegenstände ermöglicht.

Beide Eigenschaften sind weitgehend von der chemischen Struktur und von der

Oberflächenaktivität der kationaktiven Verbindungen abhängig und deshalb im gleichen

Stoff vereinigt.

- 38

4. Waschaktivität und Reinigungs vermögen

Für einzelne unserer ausgewählten Stoffe wird die Wasch- und Reinigungs¬

kapazität hervorgehoben, welche jene der Seifen noch Übertrifft (136, 137). Verschiede¬

ne Autoren (4) führten die reinigende Wirkung auf die Schaumbildung zurück. Demge¬

genüber betrachtet LUETTGEN (138) in seiner Zusammenfassung der Patentliteratur

über Herstellung und Anwendung moderner, oberflächenaktiver Verbindungen, die

Schaumbildung als nicht massgeblich für den Wasch- bzw. Reinigungseffekt, sondern

diesen als physikalischen Prozess, der auf der Oberflächenaktivität, der Adsorptions¬

kraft und der kolloidalen Löslichkeit der synthetischen Stoffe beruht.

5. Stabilität und Haltbarkeit

Aus den zahlreichen Untersuchungen auf die keimtötende Wirkung der Quats,

die in neutraler oder sodaalkalischer Lösung und oft unter Anwendung von Sterilisa¬

tionstemperaturen (100-125 ) durchgeführt wurden, kann auf die recht hohe Tempera¬

turbeständigkeit dieser Stoffe hingewiesen werden. Das Abtötungsvermögen für Sporen,

die ohne die Gegenwart der Quats bei den angewandten Temperaturen widerstandsfähig

bleiben, beweist die Stabilität und erhalten gebliebene bakterizide Wirkung dieser Des-

infizientien. Auch gegenüber einigen anorganischen und niedermolekularen organischen

Säuren und gegenüber Alkali zeigen die Quats gute Stabilität. Sie lassen sich durch

Kalium- oder Natriumhydroxyd nicht zerlegen wie die anorganischen Ammoniumsalze,

da die quaternären Ammoniumbasen stärkere Basen sind (139).

Nach DUNN (140) widerstehen die Quats dem Einfluss tiefer Temperaturen hin¬

sichtlich chemischer oder bakteriologischer Eigenschaften. Wässerige Lösungen kön¬

nen wohl einfrieren oder gelieren oder präzipitieren, entsprechen aber nach Erwär¬

mung und Auflösung den Testprüfungen.

HANNE (141) weist darauf hin, dass unverdünnte wässerige Lösungen durch

längere Aufbewahrungszeit in verschlossenen Behältern keine Einbusse ihrer Wirksam¬

keit erleiden.

- 39-

D) Allgemeine R ei nh e 11 s k r 11 e r i e n

Die m der Literatur, insbesondere in den Monographien angewandten Rein-

heitsprüfungen umfassen die klare Loslichkeit, die Lösungsfarbe, den pH der wasseri¬

gen Losung, Halogemde niedriger Amine, nicht quaternäre fremde und fluchtige Am¬

moniumverbindungen, Feuchtigkeitsgehalt und Verbrennungsruckstand. Ph.Dan. prüft

auf Abwesenheit von Sulfat, wogegen B.P.1958 noch auf Abwesenheit von Arsen und

Schwermetallen in Form von Grenzreaktionen prüfen lasst. U.S.P.XV làsst die alkali¬

sche, 2-proz., zum Sieden erhitzte Stammlösung auf Ammoniakgeruch prüfen. GOLD¬

STEIN (113) schlagt für oberflächenaktive Stoffe, die in der Textilindustrie zur Anwen¬

dung gelangen, einen Ammoniaktest vor, mit dem m stark alkalischer, erwärmter Lö¬

sung Ammoniak und flüchtige, niedere Alkylamme durch Blaufärbung eines feuchten

roten Lackmuspapierstreifens in verschlossenem Reaktionsgefass erkannt werden. Da¬

mit sind eigentlich auch die wichtigsten, aus den Herstellungsverfahren sich ergeben¬

den Verunreinigungen, insbesondere die nicht quaternisierten Stickstoffverbindungen

aus Ausgangs- oder Zwischenprodukten, erfasst.

Ausser diesen Remheitsknterien geben nur noch die SinnenprUfungen einen

gewissen Aufschluss über den Reinheitszustand. Es werden meistens weisse bis gelb¬

lich weisse, charakteristisch oder aromatisch riechende, amorphe Pulver von stark

bitterem Geschmack gefordert. Schmelzpunktsangaben fehlen völlig in den offizinellen

Arzneibüchern. Nur N.N.R.1953 (162) gibt den Schmelzbereich für Benzethonlumchlorid

an. Neben den chemisch definierten Reaktionsprodukten mit physikalischen Konstanten

aus den IdenQtätsprUfungen können noch die Kristallwassergehalte zu den Unterschei¬

dungsmerkmalen gezahlt werden. Wegen der gleichartigen Wirkung und der praktischen

Anwendbarkeit bleiben Verwechslungen innerhalb der Antisepüca des quaternären

Ammoniumtyps von untergeordneter Bedeutung.

Die Methode der Papierchromatographie zur Bestimmung der Rein¬

heit und Einheitlichkeit der von uns untersuchten Substanzen ist in der Literatur nicht

aufgefunden worden. Hingegen wurde von HOLNESS und STOUB (142) über die papier-

chromatographische Trennung von Homologen berichtet.

40 -

E) Gehaltsbestimmungsmethoden

Zur Gehaltsbestimmung von oberflächenaktiven quaternären Ammoniumver¬

bindungen bestehen einige offizinelle Vorschriften in Monographien (97, 143, 144, 145,

146, 147). Daneben sind noch recht zahlreiche Vorschläge zur Bestimmung des Gehal¬

tes an quaternären Ammonlumsalzen in Arzneipräparaten und hohen Verdünnungen

(wässerige Gebrauchslösungen) gemacht worden. Es bestehen gravimetrische, argento-

metrische, jodometrische und kolorimetrische Methoden neben den Verfahren durch

Ionenaustausch, durch Neutralisation der elektrischen Ladung in Gegenwart eines anio-

nenaktiven Stoffes, polarographische und andere Spezialmethoden. Besonders gunstig

hat sich aber nach unseren Erfahrungen die wasserfreie Titration der quaternären

Stickstoff-Verbindung mit Perchlorsäure in Eisessig erwiesen.

1. Gravimetrische Methoden (Fällungsmethoden)

Die direkte Bestimmung des Ammoniumions ist erwünscht. So sind denn auch

viele Fällungsmethoden vorgeschlagen worden. Eine solche stellt die Fällung mit

Ammoniumreineckat dar (148, 149, 150). Dieses Reagens bildet einen in Wasser

schwerlöslichen Niederschlag von |r1-N=(R2+R3+R4J1 + fcrfNHgJjfSCN)^ ". Die Fäl¬

lungen sind mit stark verdünnten wässerigen (0,2- bis 0,5-proz.) Lösungen der quater¬

nären, oberflächenaktiven Ammoniumverbindungen durchzuführen. Das stets frisch be¬

reitete 1- bis 2-proz. Reineckesalz-Reagens wird tropfenweise im Ueberschuss zuge¬

setzt. Dadurch, dass die Fällung in stark verdünnten Lösungen vorgenommen wird, soll

eine Adsorption des Fällungsmittels an den Niederschlag und somit zu hohe Gehalts¬

werte vermieden werden; dies ist aber bei den langkettigen kationenaktiven Antiseptica

nicht zu vermeiden. Immerhin haben wir feststellen können, dass die Gewinnung von

kristallinen, abtrennbaren Reineckat-Fällungen, wenn überhaupt, nur aus sehr stark

verdünnten Stammlösungen gelingt. Noch mehr als von der gravimetrischen wird von

der kolorimetrischen Bestimmung der in Azeton mit purpurroter Farbe löslichen

Relneckate Gebrauch gemacht (vgl. S. 4b). DANSI (151) verwendet zur gravimetrischen

Bestimmung von quaternären Ammoniumbasen wie Tetramethylammonium, die freie

Reineckesäure als Fällungsreagens.

Da viele der handelsüblichen kationenaktiven Antiseptica nur in wässeriger

Lösung zugänglich sind, kann mitunter allein durch Eindampfung und Trocknung des

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Rückstandes der Gehalt solcher Lösungen bestimmt werden. Meistens bilden aber die

VerdampfungsrUckstände recht schmierige, leicht hygroskopische Massen und können

auch noch andere nichtfluchtige Stoffe (Puffersubstanzen, Karbonate aus mit Brunnen¬

wasser bereiteten Lösungen) enthalten. Eine weitere gravimetrische Methode stellt die

Fällung mit Phosphorwolfram säure (152, 153, 154, 155) oder anderen Hetero-

polysäuren, wie Silicowolfram s äure (156,157), Phosphormolybdänsäure

(158) in stark saurer Lösung dar. Gegenüber den niedermolekularen quaternären

Ammonium-Verbindungen bilden die hochmolekularen, langkettigen, kationaktiven

Bakterizide sehr schwer wasserlösliche Phosphor- bzw. Silicowolframate, weshalb ihre

Fällung in wässeriger Lösung vorgenommen werden kann. Diese Fällungen sind nicht

spezifisch. Flüchtige Amine als Verunreinigungen können, nachdem die Lösung wieder

alkalisch gemacht worden ist, durch Kochen aus der Reaktionsmischung entfernt wer¬

den. LINCOLN und CHINNICK (155) ermöglichen nach ihrer Methode, aus einer unbe¬

kannten Prüfsubstanz nicht nur den Gehalt, sondern auch das Molekulargewicht, durch

Bestimmung des getrockneten Phosphorwolframat-Niederschlages, (Q3POVI2WO3), und

anschliessend des VerbrennungsrUckstandes, HPC^-IOTC^, zu berechnen. Nach diesen

Autoren betragen die gefundenen Gehaltsabweichungen bei einer Reihe der geprüften

Stoffe weniger als 1 %. Die Methode verwendet eine mit 0,01-normaler Silbemitrat-

Lösung eingestellte 0,01-normale Standardlösung der unbekannten quaternären Ammo¬

niumverbindung. Sie kann zur Identifizierung eines Untersuchungsmusters wesentlich

beitragen.

Weitere Methoden stellen die Fällungen mit Kaliumdichromat (111, 159^

mit Dipikrylamin (160) (= 2,4,6-Hexanitrodiphenylamin) als Hexilate, mit

Kaliumferro- (161) und Ferricyanid (162) in schwefelsaurer Lösung und mit

Jodjodkali-Lösung (163) als Trijodide dar. Jedoch werden diese Methoden nicht

oder seltener gravimetrisch (höchstens zu Kontrollzwecken), sondern kolorimetrisch,

iodometrisch, permanganometrisch oder potentiometrisch ausgewertet. RUNGE und

Mitarb. (110) versuchten quaternäre Ammoniumverbindungen und andere basische or¬

ganische Wirkstoffe mit Hilfe von Disulfimiden zu fällen, zu isolieren und quanti¬

tativ zu bestimmen.

Bekannter sind die Fällungen mit "Cäsignost" (109) (= Triphenylcyano-

bornatrium) und mit dem zur Bestimmung des Kaliums in die Analyse eingeführten

"Kalignost" (= Tetraphenylbornatrium) (103, 105, 164, 165) als Tetraphenyl-

Boronate. Nachdem schon früher (166, 167, 168, 169, 170, 171) dieses letztere

-42-

Fällungsreagens zur Bestimmung des Ammoniumions verwendet worden war, ist auch

versucht worden, das quaternäre Ammoniumion in organischen Verbindungen, nieder-

und hochmolekularen Basen und Alkaloiden (104, 106, 107, 108, 172, 173, 174, 175, 176),

quantitativ zu bestimmen. ZEIDLER (172) basiert seine Vorschläge zur gravimetri¬

schen Bestimmung der quatemären Ammonium-Verbindungen auf der Schwerlöslich¬

keit ihrer Tetraphenylboronate in Wasser. PATEL und ANDERSEN (175) reservieren

die gravimetrische Bestimmung der Boronate flir gefärbte Lösungen von Antisepücis.

Jedoch ist die quantitative, gravimetrische Erfassung der Boronate von langketügen

quatemären Ammoniumverbindungen zufolge der nicht sehr leichten Abtrennung und

der sehr schwierigen Auswaschbarkeit der "verfilzten" Niederschläge sowie ihre In¬

stabilität gegenüber der Trocknungswärme wenig geeignet und kann zu unbefriedigen¬

den Resultaten fuhren. Hingegen eignen sich die kristallisierten Boronate durch ihren

scharfen Schmelzpunkt sehr gut zur Identifizierung der oberflächenaktiven quatemären

Ammoniumverbindungen. Wie überhaupt alle diese und andere Fällungen (vgl. Identi¬

tätsreaktionen) sehr schwierig quantitativ abgetrennt werden können, und sich erst

nach Umkristallisation aus Lösungsmittelgemischen in die kristalline, filtrierbare

Form überführen lassen. So sind auch die kristallinen Dichromate, Hexilate, Pikrate,

Pikrolonate, Reineckate, Molybdate, Wolframate u.a., aus quatemären Ammoniumver¬

bindungen mit langer Kette, sehr schwer kristallin, und noch schwieriger oder gar

nicht quantitativ zu erhalten. Aus diesem Grunde eignen sich diese Fällungs-Methoden

nicht zur gravimetrischen und nur in wenigen Fällen zur kolorimetrischen Auswertung

ihrer wasserunlöslichen Niederschläge.

2. Titrimetrische Methoden unter Anwendung von "Kalignost"

(= Tetraphenylbor-Natrium)

Die von verschiedenen Autoren (16, 17, 21, 104, 177) gemachten Versuche zur

quantitativen Bestimmung von stickstoffhaltigen Arzneistoffen mit Kalignost

(= TPB-Na) führten bereits zu Vorschlägen für die titrimetrische Bestimmung der

quatemären Ammoniumverbindungen nach ihrer Fällung als Tetraphenylboronate. Die

von SCHULTZ (17), SCOTT (176), FLASCHKA (171) und WORRELL (107) angewandte

alkalimetrische Titrationsmethode bei nicht quatemären Stickstoffverbindungen las st

sich auf die quatemären nicht übertragen. Bei der durch Quecksilberchloridzusatz er¬

warteten Salzsäurebildung aus den Boronaten würde gleichzeitig eine Quecksilber-

-43-

Fällung der quaternären Ammoniumverbindung entstehen. GAUTIER (173) bestimmte

daher die Boronat-Fällung in Dioxan durch Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.

Er gibt eine Fehlergrenze von 0,5 bis 1 % an. PATEL und ANDERSEN (175) titrierten

mit einer 0,02-m Tetraphenylbornatrium-Losung, nachdem sie vorher die quaternäre

Ammoniumverbindung in Gegenwart von Chloroform in ihren Bromphenolblau-Komplex

übergeführt hatten. Aus diesen Komplexen wird das oberflächenaktive Kation wieder

verdrangt und gegen den Endpunkt der Reaktion verschwindet die blaue Komplexfarbe

aus der Chloroformschicht. CRANE (108) schlagt eine volumetrische Bestimmung der

gefällten Boronate mit Silbenütrat in wasserig-azetonischer Lösung vor, die sich aber

aus bekannten Gründen nicht für die hochmolekularen quaternären Ammoniumverbin¬

dungen eignet. KIRSTEN (174) führte eine potenüometrische direkte und indirekte

Titration der organischen Basen mit Tetraphenylbornatrium durch. Wir betrachten je¬

doch alle diese Bestimmungsmethoden für die Festsubstanz und die konzentrierten

wässerigen Handelslosungen von quaternären Ammoniumverbindungen entweder als zu

umständlich oder bei den gravimetnschen Auswertungen als zu ungenau. Viel besser

eignen sich die Reaktionsprodukte mit dem TPB-Na-Reagens durch ihre relativ leichte

Knstallisierbarkeit und ihre scharfen Schmelzpunkte ausgezeichnet zur Identifizierung

der quaternären Ammoniumverbindungen für welche wir sie auch verwendet haben.

3. Argentometrische Methoden

Da die meisten der quaternären Ammoniumverbindungen als Halogenide

(Chloride, Bromide, Jodide) im Handel sind, ist die Möglichkeit zur Halogenid- bzw.

Chlondbestimmung nach Volhard oder Modifizierungen davon gegeben. Von DU BOIS

(178) ist die Methode unter Verwendung verschiedener Indikatoren vorgeschlagen wor¬

den und hat Eingang in eine Monographie (163) gefunden. Herstellerfirmen bedienen

sich noch häufig der Volhard-Methode. Es sind aber meistens zu hohe Halogenwerte

gefunden und damit Gehaltsabweichungen von 3-5 % festgestellt worden. Nach DU BOIS

(178) werden für Chloride und Bromide geringere Gehaltsabweichungen (0,3-0,5 %) er¬

halten im Vergleich zu den Ergebnissen der Stickstoffbestimmung, wenn Eosin oder

Dichlorofluorescein als Indikatoren verwendet werden. Jedoch können diese Stoffe von

kationenaktiven Verbindungen leicht adsorbiert werden oder mit ihnen reagieren. Wir

haben m einem Fall bei Anwendung des Eisen(III)-ammoniumsulfat-Indikators noch be¬

friedigende Resultate mit der Volhard-Methode erhalten. Nur muss in wässerig-alko-

-44

holischer Lösung gearbeitet werden, da sonst durch das Nitrat-Ion die quaternäre

Ammoniumbase in rein wässeriger Lösung ebenfalls gefällt wird.

Dennoch können wir diese Methode nicht empfehlen, da sie weder den wirk¬

samen Basenanteil erfasst, noch universell anwendbar ist. Bei einzelnen besonders hoch¬

molekularen quaternären Ammoniumverbindungen sind die Endpunkte auch bei Verwen¬

dung von Fluorescein als Adsorptionsindikator sehr unscharf erkennbar. ECKERT (179)

erklärt die mangelhafte Feststellung des Indikatorumschlages mit dem Hinweis auf die

Eigenschaft der kolloidalen Kationseifen, in wässeriger Lösung weitgehend Assoziaüons-

elektrolyte zu bilden. Diese wirken als Peptisatoren und vermögen das sich bei der Ti¬

tration bildende Silberchlorid zu einem hochdispersen Sol zu pepüsieren.

HARTLEY und RUNNICLES (180) stellten schon fest, dass der Endpunkt ihrer

Titrationsmethode nur erkennbar ist, wenn die Menge des quaternären Ammoniumions

unter der "kritischen Micellarkonzentration" liegt. Schon wegen der Fällbarkeit der

quaternären Ammoniumverbindunger- durch Kaliumdichromat, kann die Mohr' sehe Me¬

thode der Halogenidtitration nicht angewendet werden.

4. Jodometrische Methoden

FLOTOW (111) berichtete über eine von der Industrie übernommene und von

ihm modifizierte iodometrische Titrationsmethode. Darnach bildet die quaternäre

Ammoniumverbindung mit überschüssiger Dichromatlösung einen wasserunlöslichen

Komplex, der abfiltriert wird und entweder gravimetrisch oder nach Auflösung in orga¬

nischem Lösungsmittel direkt iodometrlsch zur Kontrolle der indirekten iodometrischen

Methode ausgewertet werden kann. Nach dieser wird der Dichromatüberschuss nach

Oxydation von zugesetztem Jodidjod zu freiem Jod und dasselbe mit Thiosulfat zurück-

titriert. Nachteilig ist hier die Notwendigkeit von zwei Normallösungen. Zudem eignet

sich diese Methode nur für wässerige Lösungen in den handelsüblichen Konzentrationen

1: 10 oder noch 1: 100 mit genügender Sicherheit. Gebrauchsfertige Verdünnungen von

1:1000 und noch verdünnter können damit nicht mehr bestimmt werden.

HAGER, YOUNG und Mitarb. (163) beschrieben gleichzeitig drei verschiedene

Bestimmungsmethoden, die alle auf den Trijodid-Fällungen und ihrer Wasserunlöslich-

keit basieren. Diese Trijodide oder "Perhalogenide" von hochmolekularen, quaternären

Ammoniumverbindungen können abgetrennt, in Alkohol gelöst und entweder kolorimetrisch

-45-

oder titrimetrisch mit Natriumthiosulfat bestimmt werden. Anderseits können sie

direkt durch potentlometrische Titration mit Jodjodkalilösung quantitativ erfasst wer¬

den. In alkoholischer Lösung sind diese gelb gefärbten Trijodide stabil und somit leicht

photometrisch bestimmbar. Auf diese Weise können sehr geringe Mengen von quatemä¬

ren Ammoniumverbindungen, wie sie vorwiegend in der Textil- und Papierindustrie ge¬

braucht werden, direkt auf dem damit imprägnierten Stoff bestimmt werden. Mit einem

als "Schnellmethode" bezeichneten Verfahren für stark verdünnte Lösungen (0,1- bis

0,01-proz.) vergleichen diese Autoren die verschieden stark gefärbten Trübungen, die

auf Zusatz von stark verdünnten, normierten Kaliumtrijodlösungen entstehen, gegen

Farbstandarde. Als präzise Methode wird jedoch die potentlometrische Titration

der Lösung eines quatemären Ammoniumsalzes mit Jodjodkaliläsung bezeichnet. Dieses

Verfahren beruht auf der Tatsache, dass das Fällungsreagens, Kaliumtrijodid, gleich¬

zeitig ein Oxydationsmittel ist. Solange das quaternäre Ammoniumsalz im Ueberschuss

vorhanden ist, wird nur ein niederes Oxydationspotential, sobald aber nur wenig mehr

Kaliumtrijodid über dem Titrationsendpunkt vorhanden ist, ein höheres Potential ange¬

zeigt, was gleichzeitig das Ende der Reaktion bedeutet. Bei der Bildung des unlöslichen

Trijodides (QNJ3) entsteht vorerst eine Trübung und gegen den Endpunkt eine visuell

feststellbare rasche Agglomeration. Von denselben Autoren werden noch eine Stärke-

jodid- und eine TrUbungsmessungsmethode, die beide gleichfalls auf der Entstehung

von Trljodiden (QNJ,) beruhen, als grob orientierende Verfahren erwähnt. Je nach Farb¬

wechsel des Testpapiers wäre auf eine Konzentration von mehr oder weniger als 0,5 %

zu schliessen. Je nach Verdiinnungsgrad einer Prüflösung sollen auf tropfenweisen Zu¬

satz von normierter Jodjodkaliumlösung Fällungen oder bei stärkerem Verdünnungen

von weniger als 0,01 % Gehalt, nur gefärbte Trübungen entstehen.

DU BOIS (181) fand, dass allgemein hoch molekulare Ammonium-, wie Phospho-

nium- und Sulfonium-Verbindungen das Charakteristikum der Adsorption von Jod aus

wässerigen Lösungen aufweisen. Er stellte auch fest, dass merkliche Unterschiede in

der, als Jodjodid-Anion adsorbierten Jodmenge unter den verschiedenen quatemären

Ammoniumverbindungen bestehen, und dass dieses Jod durch Thiosulfat reduziert und

durch anionenaktive Stoffe freigesetzt bzw. bestimmt werden kann. Die angelagerte Men¬

ge von Jodjodidion ist abhängig von der Struktur der positiv geladenen Mlcellen.

Bekannter sind die quantitativen Ferricyanid-Fällungen, die auf Zu¬

satz von normierter Kaliumferricyanid-Lösung entstehen. Die Ferricyanidkomplex-

salze der quatemären Ammoniumverbindungen wurden nicht nur zu Spaltungsreaktionen

-46-

sondern auch zur Bestimmung des Molekulargewichtes durch Verbrennung und zur Be¬

stimmung des Gehaltes an Alkylkation untersucht. Von der Tatsache, dass diese (QN)-—

Fe(CN)/ -Komplexe wasserunlöslich sind und nach Abtrennung das überschüssige

Fällungsreagens im angesäuerten Filtrat eine äquivalente Menge Jod aus zugesetztem

Jodid freizusetzen vermag, haben die anglo-amerikanischen Monographien (97, 146, 182)

Gebrauch gemacht. Dabei wird Ferricyanid zu Ferrocyanid reduziert und das ausge¬

schiedene Jod kann durch Thiosulfat zurUcktitriert werden.

Das Fällungs-Reagens ist wenig spezifisch für kationaktive Verbindungen und

der Niederschlag, wie wir festgestellt haben, nicht kristallinisch und deshalb schwer

filtrierbar.

5. Kolorimetrische bzw. photometrische Methoden

Solche werden vor allem nach vorangehender Fällung, Abtrennung und Wieder¬

auflösung des gefärbten Niederschlages in organischem Lösungsmittel angewendet. Da¬

zu sind die Erstellung einer Eichkurve mittels frisch hergestellten Standardlösungen

aus genormter Substanz und empfindliche Apparaturen wie Elektrophotometer oder an¬

dere empfindliche Kolorimeter (lichtelektrisches Universal-Kolorimeter nach B. Lange)

erforderlich. Es bestehen zahlreiche Publikationen und Möglichkeiten über quantitativ

auswertbare Farbreaktionen, teils von recht spezifischer Art. Ein Verfahren beruht

auf der Fällung der quatemären Ammoniumverbindungen als Reineckate, Isolie¬

rung und Auflösen in Azeton unter Auswertung der purpurroten Farbe dieser Lösungen

(149). Dieses Verfahren lässt sich auch in komplexen Arzneimittelgemischen leicht an¬

wenden (42, 151). Auf der quantitativen Fallbarkeit quaternärer Ammoniumverbindun¬

gen durch Heteropolysäuren beruht die Methode deutscher (17) und japanischer (158)

Forscher. Die japanischen Autoren basferen ihre kolorimetrische Methode auf der Fäl¬

lung als Phosphormolybdate (= Ammoniumsalze der Dodecamolybdatophosphor-

säure), lösen diese in Azeton und messen die tief blaue Farbe, die auf Zusatz von

Zinn(n)chlorür, durch Reduktion entsteht. Die maximale Farbbildung ist aber von der

Einhaltung gewisser Bedingungen, wie Zeit und Temperatur, abhängig. Die Fehlergren¬

ze der Bestimmung von Benzalkoniumchlorid soll weniger als 2 % betragen. Diese bei¬

den Methoden sind aber in ihren Fällungen wenig spezifisch, jedoch wirkea sie sich

vorteilhaft aus bei der Bestimmung sehr kleiner Mengen von 100 bis 300 Mikrogrammen

der quatemären Ammoniumverbindungen. Eine weitere kolorimetrische bzw. spektro-

47 -

photometrische Bestimmung basiert auf der in Schwefelsäure löslichen Fällung mit

Kaliumdichromat (159). Dieses Verfahren ist sehr spezifisch, da nur quatemäre kaäon-

kapillaraktive Verbindungen mit diesem Reagens reagieren. Zu den weniger spezifi¬

schen Fällungen, die zur kolorimetrischen Bestimmung vorgeschlagen werden, zählt

auch die Bildung von Tri Jodiden mit Jodjodkaliumlösung (163, 178). Tri-

jodide mit der äquivalenten Menge Jodlösung gefällt, sind gelb gefärbt. Sie ändern ihre

Farbe nach orange-braun wenn mehr Reagens zugesetzt wird. Nach der Isolierung wer¬

den sie in verdünntem Alkohol gelöst und kolorimetrisch bestimmt. REISS (183) hat

eine Reihe quaternärer AmmoniumVerbindungen in ihre entsprechenden Jodide,

durch Fällung mit überschüssigem Kaliumjodid in alkalischem oder saurem Medium

übergeführt. Nach Extraktion der weiss gefärbten Niederschläge mit Chloroform wird

das an die quatemäre Base gebundene Jodidion mit Natriumnitrit zu freiem Jod oxydiert

und die Farbintensität ausgewertet. Die Methode versagt bei quatemären Verbindungen

ohne lange Kette, nicht aber bei den von uns geprüften Antiseptica.

Neben der kolorimetrischen Bewertung der in Azeton gelösten Pikrate ist

auch die optische Dichte der gelb-orange gefärbten Azetonlösung der Hexilate aus

der Fällung mit 2,4,6-Hexanitrodiphenylamin photometrisch untersucht worden (160,

184). Neben der sehr grossen Reaktionsempfindlichkeit der untersuchten Stoffe gegen¬

über Dipikrylamin wird auch die sehr stabile, lichtunempfindliche Farbe der Lösung

dieser Hexilate hervorgehoben.

Aber bekannter sind die spezifischen, photokolorimetrischen Bestimmungen

der Farbstoffkomplexe, die durch anionenaktive Farbstoffe mit charakteri¬

stischen Atomgruppierungen erhalten werden. Es handelt sich hier um eine Komplex¬

bildung, der Entstehung elektroneutraler, einfacher Salze, durch die Reaktion zwischen

grossem oberflächenaktivem Ion und grossem Farbstoffion mit entgegengesetzten

elektrischen Ladungen. AUERBACH (185) hat Bromthymolblau und Bromphenolblau als

Farbstoffanionen zur Bildung des gefärbten Salzes verwendet und diese Salze mit orga¬

nischen Lösungsmitteln, insbesondere mit chlorsubstituierten Kohlenwasserstoffen,

wie Chloroform oder Aethylendichlorid, in denen Bromthymolblau oder Bromphenol¬

blau für sich allein unlöslich sind, extrahiert. Die Farbdichte des extrahierten Kom¬

plexes wird im photoelektrischen Kolorimeter gemessen. Der Autor hat diese seine

Methode später modifiziert (186) und das Extraktionsmittel Aethylendichlorid durch

Benzol ersetzt. Nach AUERBACH reagieren 1 Mol Bromthymolblau mit 2 Mol der unter¬

suchten quatemären Ammoniumverbindung. Wesentlich ist, dass die Reaktion in alka-

-48-

lischer Lösung vom pH 8 oder darüber, durchgeführt wird. Andere Autoren (187, 188)

haben diese Auerbach-Methode überprüft und einige Modifikationen vorgeschlagen.

Währenddem die Komplex-Salze der genannten Farbstoffe gelbe Lösungen ergeben, sind

die nach der Methode von FOGH, RASMUSSEN und SKADHAUGE (189, 190) mit B ro m -

kresolpurpur erhaltenen Farb-Komplexe blau gefärbt. Diese Blaufärbung wird im

Beckmann-Spektrophotometer gemessen. Die Reaktion zur Komplexbildung mit gefärb¬

ten, anionischen Sulfonsäurederivaten und die Extrahierbarkeit dieser Komplexe sind

spezifisch für alle quaternären Ammoniumverbindungen, ungeachtet der Kettenlänge

ihrer Alkyle oder Arylalkyle. Sie eignet sich nur für Kationen der Zusammensetzung

( Ri R2R3R4N )+, wobei R1 bis R3 einfache oder längere Alkyle und R. ein Butyl-,

Benzyl-, oder längerer Ketten-Arylalkyl-Rest sein können. Allfällig noch vorhandene

anorganische Alkalien sowie eine grosse Zahl von primären, sekundären und tertiären

Aminen ergeben nach dieser Methode keine extrahierbaren Farbstoffsalze und wirken

auch nicht störend. So ergibt z.B. Lauryldimethylamin, welches besonders in vielen der

geprüften Bakterizide als mögliche Verunreinigung vorhanden sein kann, keinen extra¬

hierbaren Farbkomplex mit den vorgeschlagenen Sulfonphtaleinen. Diese Auerbach-Me¬

thode ist aber nur spezifisch für kaüonkapillaraktive quaternäre Ammoniumverbindun¬

gen mit mindestens einer langen Seitenkette von mindestens Co. Sie kann aber im umge¬

kehrten Sinn zur Bestimmung anderer gefärbter, anionischer Sulfonsäuren durch Kom¬

plex-Bildung mit quaternärem Ammonium-Kation angewendet werden. Hiervon machen

BLANZ (93), OTT und BAECKER (66) Gebrauch, welche zur quantitativen Bestimmung

von Urineiweiss bzw. Serumeiweiss die Invertseifen in sehr starker Verdünnung vor¬

schlagen, mit welchen diese negativ geladenen Proteine bis zum Trübungsmaximum

titriert werden. Die Auerbach-Methode zeichnet sich allgemein durch hohe Empfindlich¬

keit und Selektivität aus, erlaubt die Bestimmung von sehr kleinen Konzentrationen (von

weniger als 1: 50'000) und liefert sehr gute Resultate, wenn das Verfahren mit äusser-

ster Sorgfalt und Präzision befolgt wird. Mit der weiteren Modifizierung der Auerbach-

Methode hat COLICHMAN (191) deren hohe Selektivität zu erhalten gewusst, dabei aber

viele ungünstige Faktoren eliminiert. So hat er die Farbintensität der Kation-Anion-Ver¬

bindung, das quaternäre Ammoniumbromphenolblausalz, ohne zu extrahieren, direkt im

wässerigen Reaktionsgemisch elektrophotometrisch gemessen, ebenfalls unter Verwen¬

dung einer Eichkurve. Bei dieser "direkten photometrischen Methode" soll die Anwesen¬

heit sehr kleiner Mengen von Aminen die Lichtdurchlässigkeit nicht stören. Auch ge¬

färbte, konzentrierte handelsübliche Lösungen (1 bis 10 %ig) können nach genügender

49

Verdünnung direkt bestimmt werden. Diese direkte Methode soll Sich fllr routinemäS-

sige Bestimmungen von Handelspräparaten mit der Auerbach-Extrakttons -Methode als

adäquat erwiesen haben (188). MUKERJEE (192) erhöhte die bereits recht grosse

Empfindlichkeit der Farbstoffkomplex-Bildung noch mehr, sodass es ihm gelang, Men¬

gen von 0,001 Milligramm der kationaktiven Verbindung bei einem Verdünnungsgrad

von 0,1 : l'000'OOO noch quantitativ zu bestimmen. BALLARD (193) gibt eine Uebersicht

der verschiedenen photometrischen und anderen Verfahren, die auf der Reaktion zwi¬

schen Farbstoffindikatoren mit grossem negativ geladenem Ion und quaternären Stick¬

stoff-Verbindungen mit grossem Kation basieren und deren Produkt in organischen Lö¬

sungsmitteln leicht löslich ist.

FLOTOW (111) berichtete über eine weitere, die sehr spezifische Perman-

ganat-Extraktions -Methode. Er extrahiert den wasserlöslichen Permanganat-

Komplex der quaternären Ammoniumverbindungen mehrmals mit Chloroform, entfernt

aus dem eingedampften Chloroform-Auszug die störenden Chloride nach Eindampfen

mit wenig Salpetersäure und fuhrt den in Wasser gelösten Rückstand durch Zusatz von

festem Kaliumpersulfat wieder in Kaliumpermanganat über. Die erhaltene Kaliumper-

manganatlösung wird hierauf photometrisch gemessen. Auch diese spezifische Methode

eignet sich vor allem für sehr geringe Mengen. Als Erfassungsgrenze wird eine Kon¬

zentration von 1 : lO'OOO angegeben.

Der Vollständigkeit halber erwähnen wir die auch auf quaternäre Bakterizide

anwendbare Ausschuttelung und kolorimetrische Bestimmung des Ammonium-Ko¬

balt rhodanat-Komplexes nach HELGREN (188) und der mit organischen Lö¬

sungsmitteln extrahierbaren Komplexe von verschiedenen Farbstoffen mit grossem ne¬

gativ geladenem Anion, wie Azofarbstoffe (Indigocarmin, Kongorot u.a.), mit den quater¬

nären Ammoniumverbindungen. BALLARD und Mitarb. (193) prüften mehr als 40

anionische Indikatoren, deren Salze mit Chloroform extrahierbar sind. Bromthymol-

blau reagierte mit den meisten quaternären Ammoniumsalzen. Sie untersuchten eine

Reihe von weiteren Faktoren wie Löslichkeit der Farbkomplexe, Stabilität der Kom¬

plexlösung, pH-Effekt u.a. Sie fanden, dass Extraktionsmethode und direkte photo¬

metrische Messung nur auf hochmolekulare quaternäre.Ammoniumverbindungen an¬

wendbar seien. Dît: direkte photometrische Bestimmung der Farbkomplexe ist nicht

anwendbar auf Verbindungen mit einem Molekulargewicht niedriger als Cetrimid. Sehr

niedermolekulare quaternäre Ammoniumverbindungen sind als Bromphenolblaukom¬

plexe mit organischen Lösungsmitteln nicht extrahierbar. Alle kolorimetrischen Me-

- 50 -

thoden erfordern eine genau eingestellte Standardlösung als Vergleichslösung. Die da¬

zu dienende Lösung muss vorher mittels einer anderen Methode z.B. der Ferricyanid-

Fällungs- und "Titrations-Methode (162, 194) bestimmt werden. Alsdann muss daraus

wieder eine weitere Verdünnung, von z.B. 0,1 mg Substanz pro ml Lösung, als Ver¬

gleichslösung hergestellt werden. So umständlich und zeitraubend diese kolorimetri-

sche Bestimmungs-Methoden erscheinen, so wertvoll sind sie bei der Bestimmung des

Gebrauchswertes von stark verdünnten wässerigen Lösungen oder Arzneistoffgemi¬

schen, wie sie zur praktischen und weitverbreiteten Anwendung gelangen, also bei Kon¬

zentrationen von 1 : lO'OOO und noch weniger. Diese exakten chemischen Bestimmungs¬

methoden ergänzen oder erübrigen vielfach die bakteriologischen Bestimmungen. Denn-

noch haben keine dieser kolorimetrischen Methoden Eingang in Monograpliien gefunden.

6. Methoden der Titration von Alkylkation mit Alkylanion in

Gegenwart eines Farbstoffindikators

Es handelt sich hier um die Titration von Lösungen sehr kleiner Mengen ober¬

flächenaktiver Stoffe von grossem Alkyl-Kation mit einer normierten Lösung anion-

aktiver Verbindungen von grossem Alkyl-Anion, wobei gewisse Indikatoren wie Sulfon-

phthaleine den Gleichstand durch Veränderung der Farbe oder durch Verlagerung in

eine andere Phase anzuzeigen vermögen. Auf der Tatsache, dass hochmolekulare,

kationische, oberflächenaktive Stoffe mit anionischen, oberflächenaktiven Stoffen, wie

Alkylsulfaten, Alkylsulfonaten, Alkylarylsulfonaten u.a., Salze zu bilden vermögen,

basieren diese titrimetrischen Bestimmungsmethoden. Diese sind nur auf stark ver¬

dünnte Lösungen anwendbar. Die für alle diese Verdrängungsreaktionen erforderliche

Menge an anionischen, oberflächenaktiven Stoffen ist proportional zur Menge der vor¬

handenen kationenaktiven Stoffe.

Diese Titrationen lassen sich sehr leicht zur Bestimmung der quaternären

oberflächenaktiven Ammoniumsalze in Arzneipräparaten wie Lutsch-Tabletten, Streu¬

puder, Salben und wässerigen Gebrauchslösungen anwenden. Die Endpunkte der Titra¬

tionen sind allgemein sehr scharf, die Verfahren leicht reproduzierbar, selbst mit sehr

wenig Untersuchungsmaterial.

HARTLEY und RUNNICLES (180) verwendeten Bromphenolblau in 1/5000-mo-

larer Konzentration als Indikator; in Gegenwart von Alkali nimmt derselbe Purpurfarbe

an. Mit dem Cetylpyridinium-Ion, das zur Untersuchung gedient hat, bildet dieser Indi-

- 51 -

kator, einen reinblau gefärbten, wasserlöslichen Komplex. Quaternàre Ammonium¬

ionen müssen im Ueberschuss vorhanden sein Bei der direkten Titration mit einem

langketögen Alkylamon bildet sich gegen den Endpunkt hin ein unlösliches Salz und so¬

bald das langketüge Kation entfernt ist, kehrt die alkalische Purpurfarbe des Brom-

phenolblau-Indikators wieder zurück. Es lassen sich auf diese Weise Lösungen von

1/1000 Normalität (Ca. 1: 2'500) titrieren. Niedere Konzentrationen sollen weniger

sichere Resultate ergeben. LAWRENCE (66) beschreibt die Methode genauer.

HARPER und Mitarb. (195) nützten für ihre Methode die bereits bekannte Tat¬

sache, das s Eosin-gelblich (= Tetrabromfluorescein) mit dem quaternären Ammonium-

îon reagiert und ein hellrotes Präzipitat bildet. Dasselbe wird in Gegenwart von anioni¬

schen oberflächenaktiven Stoffen scheinbar zerstört, Eosin in der Salzform ersetzt, un¬

ter Verlust der roten Färbung. Als anionische, oberflächenaktive Stoffe können Na-

triumdioctylsulfosuccinat (Aerosol ® ) oder Natnumlaurylsulfat (Duponol ® ) verwen¬

det werden. Diese Methode soll sich nach den Autoren für Konzentrationen von

1: 30'000 bis 1 • lOO'OOO eignen und sehr empfindlich sein. Sie soll insbesondere für die

Bedurfnisse der Milchwirtschaft, zur Prüfung der Wirksamkeit stark verdünnter Lösun¬

gen, die zur Desinfektion der Gefâs se dienen, als auch zur Auffindung von in roher

Milch gegenwärtigen quaternären Ammoniumverbindungen, entwickelt worden sein. Das

Procedere ist, wie die Autoren versichern, einfach und rasch. Jedoch erfordert die Her¬

stellung der Reagenzien viel Zeit und bildet das eigentliche Kriterium des Funktionie-

rens dieser Methoden.

EPTON (196) versuchte mit seiner allerdings im umgekehrten Sinn angewandten

"Schnellmethode" den Endpunkt dieser Titration genauer festzuhalten. In Gegenwart von

Chloroform, in welchem sich die blaue Farbe des Alkylsulfat-Salzes von Methylenblau

bei der Titration vorerst anreichert, transferiert bei fortgesetzter Titration allmählich

in die wässerige Schicht, währenddem der sich bildende farblose Alkylamon-Kanon-

Komplex m die Chloroformschicht extrahiert wird. Als Aequivalenzpunkt wird die vi¬

suell feststellbare Farbgleichheit in beiden Schichten betrachtet. In Gegenwart von Über¬

schüssigem quaternärem Ammoniumion bleibt die Chloroform Schicht völlig farblos.

Diese Methode beruht auf dem Prinzip, dass das Chlorid des basischen Methylenblau-

Farbstoffes in Chloroform unlöslich, die farblosen Komplexe von langkettigen Anionen

und Kationen hingegen besser chloroformlöslich sind als das Alkylsulfatsalz von Methy¬

lenblau und daher bevorzugt extrahiert werden. Mit zunehmender Kettenlange der Alkyle

über Cg wird auch der Titrationsendpunkt scharfer. Die Methode, die auch mit stark

-52-

verdUnnten, bis 0,004 normalen Lösungen arbeitet, soll dennoch eine Genauigkeit von

t 1 % aufweisen.

Auf demselben Prinzip wie die Epton-Methode beruht diejenige nach CARK-

HUFF und BOYD (197), nur dass diese anionische Titrationslösungen von Natnum-

laurylsulfat oder Dioctyl-natriumsulfosuccinat in stärkerer Verdünnung Methylgelb

(= p-Dimethylaminoazobenzol) als Indikator verwenden. Die Einstellung der anionischen

Titerlösung erfolgt mit einer quaternären Ammoniumsalzlösung von bekanntem Gehalt.

Da durch anionische oberflächenaktive Verbindungen der blau gefärbte Kom¬

plex zwischen Farbstoff und langkettigem quaternärem Ammoniumion wieder zerstört

werden kann, haben auch die skandinavischen Forscher SKADHAUGE, FOGH und RAS-

MUSSEN (189, 190) festgestellt, die allerdings Bromkresolpurpur als Austausch-Indi¬

katorfarbe verwendeten.

Schliesslich wird noch auf die weiteren Untersuchungen an der Titrationsme¬

thode von HARTLEY und RUNNICLES (180) durch BALLARD (193) verwiesen. Dieser

Autor hat gefunden, dass die Endpunktserkennung bei der Tltraoon in wässeriger Phase

nur möglich ist, wenn das Alkylkation unter der "kritischen Micellarkonzentraüon"

liegt. Der Farbwechsel von z.B. Bromphenolblau in Gegenwart von langkettigem Alkyl¬

kation resultiere von "inneren elektrostatischen Kräften" zwischen quaternären Alkyl¬

kation und grossem Indikatoramon. Als "Mlcellisaüon" wird die Bildung von zusammen¬

hängenden Ionenpaaren in konzentrierten wässerigen Lösungen bezeichnet.

7. Andere Methoden

Wir erwähnen die TrUbungsme s sungsmethode, basierend auf den

Alkylkation-Fàllungsreaktionen mit den negativ geladenen Serumproteiner, von relativ

grossem Anion. GAIN und LAWRENCE (198) haben eine "Schnellmethode" zur Bestim¬

mung verdünnter Gebrauchslösungen von quaternären Bakteriziden mit Hilfe von Nor¬

malpferdeserum und solchem mit Zusatz von standardisiertem Protein (Safranin-O w)

entwickelt. Damit kann im Milliliter der gebräuchlichen Verdünnung von 1 : l'OOO bis

1 • 6'000 der Gehalt an bakterizidem Wirkstoff gerade noch erkannt werden, nachdem

ein Tropfen des Serums zugesetzt worden ist. Höhere Verdünnungen ergeben keine

Trübung mehr. FLANAGEN (177) verbesserte diesen Schnelltest, indem er anstelle des

nicht leicht erhältlichen und wenig haltbaren Pferdeserums das Natriumsalz einer kon-

53-

densierten Arylsulfonsäure (Tamol N ) verwendete unter Zusatz eines Farbstoffes

zur besseren Sichtbarmachung der Fällung bzw. Trübung. Mit dieser stark verdünnten

Reagenslösung können noch Verdünnungen von bis 1 : lO'OOO erkannt werden, wenn ein

Ueberschuss des Reagens-Anions vermieden wird, indem sich das Reaktionsprodukt

lösen würde. Durch die Feststellung der Anzahl Normaltropfen des Reagens in einer

graduierten Tropfpipette, die zur Erreichung der stärksten Trübung erforderlich sind,

kann jeweils die Konzentration der Prüflösung auf rasche Weise bestimmt werden.

CUCCI (199) arbeitete die Bromphenolblau-Methode von HARTLEY und

RUNNICLES (180) zu einer "Feldtestmethode" aus. Die Titration des quaternä-

ren Alkylkations mit einem grossen Alkylanion unter Verwendung des austauschbaren

Farbstoffindikators führte er in einem graduierten Reagensglas aus, wo er die erfor¬

derliche Menge des Anions direkt ablesen und daraus den Gehalt an Kation berechnen

konnte. Damit vermied er die Aufstellung einer Eichkurve.

Noch gröbere Methoden stellen die Papiertests dar. CUCCI (199) und

andere, wie HAGER, YOUNG et al. (163) versuchten durch Farbstoff imprägnierte Pa¬

pierstreifen, die in die Prüflösung eingetaucht oder damit benetzt werden, den approxi¬

mativen Gehalt derselben zu ermitteln. Die dabei, je nach der Konzentration der Lö¬

sung an oberflächenaktiven Bakteriziden auftretenden Färbungen werden mit Farbkar¬

ten verglichen.

Alle diese Schnelltestmethoden, wie sie für die quantitative Bestimmung des

Gehaltes an quaternären Ammoniumverbindungen in den stark verdünnten Gebrauchs¬

lösungen empfohlen werden, sind wohl recht ungenau, aber sehr charakteristisch für

die mehr qualitative als quantitative Ermittlung des oberflächenaktiven quaternären

Ammonium-Kations. Sie reagieren nicht mit den meisten niederen Aminen und vielen

anderen Begleitstoffen in Arzneipräparaten und antiseptisch verwendbaren Lösungen.

Sie können daher als chemische Wertbestimmungsmethoden anstelle von langwierigen,

bakteriologischen Untersuchungen herangezogen werden. Sie sind insbesondere in den

U.S.A. für Laienpersonal, Gesundheitsinspektoren, Restaurateure usw. entwickelt wor¬

den, die damit die Wirksamkeit der zur Reinigung von Geräten der Ernährungs- und

Milchwirtschaft dienenden "Sanitizing agents" mit leicht zu interpretierenden Reaktio¬

nen feststellen können. Diese Methoden haben zweifellos auch zur raschen Wertbestim¬

mung von quaternären Ammoniumverbindungen enthaltenden Arzneipräparaten durch

Fachpersonal ihre Bedeutung, womit auf einfache Art festgestellt werden kann, ob die

bakterizide Wirkung noch vorhanden, teilweise oder gänzlich gehemmt ist.

- 54 -

Schliesslich sei noch auf die amerikanische Semimikromethode der Stick¬

stoffbestimmung nach Kjeldahl (97) verwiesen, die auch oft zur Kontrolle

anderer Bestimmungsmethoden angewendet worden ist.

8. Gehalts bes timmung durch Ionenaustausch

Ueber die Anwendung von Ionenaustauschharzen in der pharmazeutisch-che¬

mischen Analyse sind schon eine ganze Anzahl von Publikationen erschienen. Auch Über

die allgemeinen Eigenschaften und technischen Anwendungsmöglichkeiten solcher Ionen¬

austauscher besteht eine reichhaltige Literatur (201 bis 217). Ein besonders praktischer

Vorteil gegenüber Adsorptions Stoffen wie Aluminiumoxyd liegt darin, das s die Aus¬

tauscherharze auf einfache Art regeneriert werden können. Für eine Reihe von sympa-

thomimetisch wirkenden Aminen und von quaternären Ammoniumbasen haben verschie¬

dene Autoren (206), insbesondere aber KNABE (118, 119) versucht, diese acidimetrisch

zu bestimmen, nachdem sie mit geeigneten Ionenaustauschern aus den Salzen freige¬

setzt worden sind. Die Anforderungen, die dabei an einen Ionenaustauscher gestellt wer¬

den müssen, erfüllen auch nach unseren Untersuchungen der stark basische Anionen-

aus tauscher (AAT) III® der Fa. E. Merck, Darmstadt, als auch der AAT-

Amberlite IRA 400 ® der Fa. Rohm and Haas Co., Philadelphia, U.S.A. Beide

Austauscher stellen Polystyrolharze dar mit kernsubstituierten quartären Ammonium¬

gruppen; sie sind säure- und alkalibeständig. Nachteilig wirkt sich nur die recht zeit¬

raubende Beladung aus. Hingegen eignet sich die Methode besonders für Reihenuntersu¬

chungen, wobei der Ionen-Austausch gleichzeitig in mehreren Säulen vorgenommen wer¬

den kann. Bei vorausgegangener Bestimmung und Kenntnis der Austauschkapazität eines

bestimmten Raumteiles des AAT kann dieser nacheinander für mehrere Prüflösungen

verwendet werden, bis wieder eine Regeneration notwendig ist. Wir haben versucht, die

Methode auch auf unsere oberflächenaktiven, hochmolekularen, quaternären Ammonium-

verbindungen anzuwenden.

9. Titration der Basen mit Perchlorsäure in Eisessig

Diese vielfach zur Bestimmung von schwachen Basen erfolgreich angewendete

Methode ist schon in einzelne Pharmakopoen und andere Monographiesammlungen auf¬

genommen worden (144, 146, 148, 218). Auch über die theoretischen Grundlagen zur

- 55

Titration in wasserfreiem Milieu, die Entwicklung, den Anwendungsbereich und die

dabei besonders zu beachtenden einflussreichen Faktoren dieser Methode, bestehen

sehr viele Literaturangaben. Mit den Darlegungen der Brönsted'sehen Proto¬

nentheorie (219) befasste sich insbesondere ROESU (220), WICHTL (221) und

noch andere (222, 223, 224), sodass wir hier darauf verzichten können. Schon EKE-

BLAD (225) hat die quatexnäre Ammoniumbase Tubocurarin mit Perchlorsàure in Eis¬

essig bestimmt und gefunden, dass auch hochmolekulare Fettamine auf diese Weise

am besten zu titrieren sind. Auch pnlft die Ph.Dan. (Add. 1954) bereits eine oberflächen¬

aktive quatemare Ammoniumverbindung, Benzalkoniumchlorid, mit dieser Bestimmungs¬

methode. Auch HELGREN (188) schlagt die potentiometrische Perchlorsaureütraüon

zur Bestimmung von anticholmergisch wirkenden Arzneistoffen aus der quaternàren

Ammoniumgruppe, in Tablettenpraparaten vor. Da diese Methode den für die antibak-

tenelle Wirksamkeit allein verantwortlichen Basenanteil erfasst und gestattet, kompli¬

zierte und apparatetechnisch schwierige photometrische oder andere oben erwähnte

zeitraubende Fällungs- und Titrationsmethoden zu umgehen, haben wir versucht, alle

unsere zur Verfügung gestandenen Handelspräparate, sowohl die pulverfdrmigen als

auch die in Wasser gelosten Stoffe der oberflächenaktiven Antisepuca mit dieser Me¬

thode zu bestimmen.

III. EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN

Da die untersuchten Verbindungen beinahe alle chemischen Merkmale und Re-

aktionsmoglichkeiten gemeinsam aufweisen, haben wir es dennoch versucht, die einzel¬

nen Vertreter dieser Stoffklasse, welche zur Aufnahme in die Pharmakopoe in die en¬

gere Wahl gelangen, als Chemische Individuen auseinander zu halten und zu

behandeln.

Zur Wahrung eines guten Ueberblickes fassten wir die wichtigsten gemeinsa¬

men und abweichenden Merkmale der untersuchten Verbindungen tabellarisch zusam¬

men (vgl. Tab. 2 bis 7).

-56-

A) Die Handelsprodukte als PrUfmaterial

Zur Ausfuhrung der vorliegenden Arbeit stellten uns die Herstellerfirmen die

zur Bearbeitung ausgewählten Verbindungen teilweise in Reinsubstanzen, teils in Form

hochkonzentrierter oder handelsüblicher wässeriger Lösungen zur Verfügung. Nur von

drei chemisch einheitlichen Verbindungen erhielten wir zwei oder mehrere Muster.

Wir untersuchten die Präparate so, wie sie zu uns gelangten. Hinsichtlich unseren

Reinheits- und Gehaltsforderungen, den Identitätsreaktionen und dem weiteren analyti¬

schen Verhalten stellten wir entweder auf das von uns als beste beurteilte Muster ab,

stutzten uns gleichzeitig auf die bestehenden Anforderungen in den wenig vorhandenen

PrUfungsVorschriften oder aber versuchten entsprechende Anpassungen zu machen. FUr

die meisten Identitätsreaktionen, insbesondere für die physikalischen Daten der ver¬

schiedenen komplexen Salzbildungen waren in der Literatur keine Angaben auffindbar,

weshalb vergleichende Beurteilungen nicht möglich waren.

B) Zu den S t a m m 1 ö s u n g e n

Wir verwendeten in der Regel 1-proz. mitunter auch 0,1-proz. oder noch mehr

verdünnte wässerige Lösungen (Gew./Vol., je nach Prüfmuster entsprechend ca. 0,02-

0,03 molar), die wir weitgehend für die Identitäts reaktionen aber auch für die Reinheits-

prüfungen verwendeten. Da die wässerigen Stammlösungen der untersuchten Antiseptica

von unbeschränkter Haltbarkeit sind, kann auch eine beliebige Menge auf einmal herge¬

stellt und dadurch das Abwägen stets frischer Substanz bzw. das Abmessen frischer

Handelslösung weitgehend umgangen werden und es liegen auch für den Ablauf und die

Beurteilung von Reaktionen stets normierte Konzentrationen vor. In Ph.Dan. werden

5-proz., von der B.P.1958 1-proz. Lösungen für Identitäts- und Reinheitsprüfungen ver¬

wendet; die amerikanischen Vorschriften enthalten keine Stammlösungen und die ökono¬

mische Seite fällt hier ausser Betracht.

C) Zu den I d e n t i t ä t s p r U f u n g e n

Diese beruhen einerseits auf dem Nachweis der Kationkapillaraktivi¬

tät und des quaternären Ammonium-Ions durch physikalische oder che-

57-

mische Methoden, und anderseits auf der eindeutigen Identifizierung und Dif¬

ferenzierung der untersuchten Stoffe durch Heranziehung physikalischer Konstan¬

ten (Schmelzpunkte) von kristallisierenden Derivaten der Fallungsreaktionen. Aus der

Überaus grossen Zahl der Reaktionen, die sich ftlr quaternàre Ammoniumverbindun¬

gen allgemein und für unsere oberflächenaktiven, kanonischen Antiseptika im speziel¬

len m der Literatur fuiden lassen, haben wir diejenigen, die wir als besonders interes¬

sant und flir unsere Zwecke als geeignet erachten, ausgesucht und mit unserer Ver¬

suchs-Serie durchgeprüft. Die parallele Durchführung ein und derselben Reaktion mit

allen verfugbaren Verbindungen ermöglicht es besser, die Spezifität oder Allgemein-

gültigkeit einer Prüfung zu beurteilen. Dagegen muss man sich bei solchen Reihenver¬

suchen stets klar sein, dass relativ kleine Unterschiede in der Reihe wohl noch genü¬

gend gut feststellbar sein können, dass aber das Ergebnis einer Reaktion mit einer

Verbindung allein oft nicht mehr genügend eindeutig zu bewerten ist, weil eine breite¬

re Vergleichsmöglichkeit fehlt.

a) Nachweis der K a 11 o n k a p 111 a r a k t i v 11 à t

(Chemische Reaktionen zum Nachweis der Oberflâchenaktivitât und der Kaüonen-

akùvitât)

In den offiziellen Monographien wird diese wie folgt geprüft:

N.N.R. 1953, Tests and Standards: Fallung mit verd. Mineralsauren

Ph.Dan.1948 (Add. 1954): Schaumprobe

Fàllungsreakuon mit 2n-Salzsàure

Permanganatprobe

U.S.P.XV 1955: Schaumprobe

Fàllungsreaktion mit verd. Salpetersaure

B.P. 1958: Schaumprobe

Da die Oberflàchenaktivitat von der chemischen Struktur abhangt und bedingt,

dass mindestens einer der Liganden am zentralen Stickstoffatom eine lange Kette von

mindestens Cg sein muss, können dadurch besondere Reakuonsmerkmale entstehen,

die chemisch zu erfassen sind.

Auf Grund der bereits in der Literatur (7, 112) gemachten Vorschlage und un¬

serer Untersuchungen erachten wir nachfolgende Prüfungen zum Nachweis kaaonkapil-

laraküver Stoffe als geeignet und notwendig.

- 58-

1. Die Fällungs reaktionen mit anionkapillarakti ven Verbin¬

dungen

Von der Reaktionsfähigkeit zwischen ionisierten kationaktiven und anionakti-

ven Stoffen machten eine Reihe Autoren Gebrauch bei der Gehaltsbestimmung von

Quats in stark verdünnten Lösungen (vgl. Gehaltsbestimmungen). Allgemein bilden

grosse Kationen der kationaktiven Verbindungen mit dem grossen Anion anionaktiver

Verbindungen eine wasserunlösliche Kation-Anion-Verbindung. Diese fällt

jedoch nur aus, wenn beide entgegengesetzt geladenen Stoffe in annähernd aequivalen-

ter Menge vorliegen. Dagegen kann die Kaüon-Anion-Verbindung im Ueberschuss des

einen oder andern Stoffes wieder in Lösimg gehen. WURZSCHMITT (7) macht die Lös¬

lichkeit dieses Anion-Kation-Komplexes abhängig von der Natur des Anions bzw.

Kations, von der Konzentration, von der Grösse des Ueberschusses einer der beiden

Verbindungen und von der Temperatur.

Als besonders geeignete anionaktive Verbindungen kommen viele Farbstoffe

in Betracht, deren Reaktion nachfolgend besonders besprochen wird.

Daneben fuhren insbesonders anionkapillaraktive Verbindungen, also solche

mit grossem, negativ geladenem, hydrophobem Rest, wie die Seifen (Salze von Fett-,

Harz- und Gallensäuren), die Ester von Fettalkoholen mit Hydroxy-carbonsäuren, die

Fettalkoholsulfonate, die Salze der Alkylsulfonsäuren, die Salze der Alkyl-arylsulfon-

säuren (Nekale®), Proteinfarbstoffe (Eiweissalbumine, Serum, Milch) u.a. sehr leicht

zu wasserunlöslichen Fällimgen. Kationkapillaraktive Verbindungen werden auch ausge¬

fällt durch die Alkalisalze der Benzoesäure, Salicylsäure, Celluloseglykolsäure, Phe¬

nole u.a. (vgl. Inkompatibilitäten, S. 99). Solche Kaüon-Anion-Komplexe können sein:

CH, CH„3 / 3

langer +NAlkylrest

CH3

Cl" + Na+ -QOC- l3nger

Alkylrest

Kationkapillaraktive, Fettsäure - Seife

quaternäre Ammonium¬

verbindung:

grosses KATION + grosses ANION'

v'

KATION-ANION-Komplex

(elektroneutrales Salz)

-59-

CH3 CH3langer VN Br" + Na+ "o "

o

ci ilanRer

°SJ°

CII2 AlkylrestCH„

Ôgrosses KATION + grosses ANION

VKATION-ANION-Komplex

(elektroneutrales Salz)

Wir prüften die Reaktion mit 2-proz. wässeriger 2-Naphthylamin-6,8-disulfon-

säure-Lösung ("G-Acid"). Auf tropfenweisen Zusatz des Reagens bildeten sich allmäh¬

lich in allen Stammlösungen, mit Ausnahme von Cetrimoniumbromid, weisse, dichte

flockige Niederschläge. Mit 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung erhält man ebenfalls bei

allen Stammlösungen weisse Niederschläge, bei Cetrimoniumbromid nur eine Trübung.

Die Anionprobe mit der "G-Säure" fällt nach WURZSCHMITT (7) ftlr alle kationkapillar-

aktiven Verbindungen, auch wenn sie kein quatemäres Ammonium-Ion, jedoch immer

einen langen hydrophoben Alkylrest aufweisen, positiv aus.

Wir prüften die Quats unserer Versuchsserie auch auf die Fällbarkeit mit

"Eosin-gelblich"-Lösung. In allen 0,1-proz. Stammlösungen entstanden nach genügen¬

dem Reagenszusatz zinnoberrot gefärbte Niederschläge, mit Ausnahme der Cetrimo-

niumbromid-Stammlösung, die klar blieb. Die Reaktion ist wie mit allen Farbstoffen

von grossem Alkylanion sehr empfindlich. In einer Verdünnung von 1: lOO'OOO der

Stammlösungen fällt "Eosin-gelblich" die Quats noch aus.

Mit 10-proz. Erythrosinlösungen erhielten wir von allen Stammlösungen rote,

in Chloroform lösliche Fällungen (vgl. Tab. 2).

Anionenaktive Verbindungen mit grossem Anion eignen sich immer zum Nach¬

weis kationenaktiver Verbindungen mit langen hydrophoben Alkylresten. Die Reaktion

ist charakteristisch für quaternäre kaüonkapillaraktive Verbindungen. Von verschiede¬

nen Autoren ist sie, besonders wegen ihrer hohen Empfindlichkeit, zur quantitativen

Bestimmung herangezogen worden (vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S. 40).

-60-

Tabelle 2

Fällungsreaktionen mit anionaktiven Reagenzien

SubstanzErythrosin

10-proz.

Eosin-gelblich0,025 m

"G-Säure" *)2-proz.

Natriumlauryl sulfat

1-proz.

Benzalkonium-

chlorid + + + +

Dichlorbenzal-

koniumChlorid + + + +

Cetrimonium-

chlorid + (-) (-) Trübung

Cetylpyridinium -

Chlorid + + + +

Benzemonium-

chlorid + + + +

Phenoctidium-

chlorid + + + +

Phenododecinium -

bromid + + + +

Tolytrimonium-methosulfat + + + +

Phenamylinium-

chlorid + + + +

Dodecarbonium-

chlorid + + + +

Laurophenonium -

chlorid + + + +

*) = 2-Naphthylamin-6,8-disulfonsäure

o) Komplexbildung mit anionenaktiven Farbstoffen vom

Typus der Sulfonphthaleine

Von der Eigenschaft der oberflächenaktiven, quaternären Ammoniumverbin¬

dungen mit Sulfonphthalein-Indikatoren, Farbkomplexe zu bilden, haben zuerst

HARTLEY und RUNNICLES (180) für eine Bestimmungsmethode Gebrauch gemacht,

indem diese aus dem gebildeten Bromphenolblau-Komplex, der in verdünnter alkali¬

scher Phase löslich ist, den Farbindikator durch ein langketüges Alkylanion verdräng¬

ten, was zur Bildung eines unlöslichen Salzes und zum Indikator-Farbwechsel fuhrt.

-61-

AUERBACH (185) extrahierte den mittels Bromthymolblau gebildeten Farbstoffanion-

Kation-Komplex mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln, in denen der Farb¬

stoff für sich allein unlöslich ist. Die Sulfonphthalein-Kation-Komplex-Salze benutz¬

ten noch eine Reihe anderer Autoren, so EPTON (196), COLICHMAN (191), KAHANE

und SACKUR (226), BALLARD (193), GOTTLIEB (187), BENNEWITZ (112), MUCKER-

JEE (192) und PATEL und ANDERSON (175) zum Nachwels und zur quantitativen Be¬

stimmung von kationkapillaraktiven Verbindungen. Von den Sulfonphthalein-Farbstof-

fen prüften wir Bromphenolblau, Bromthymolblau, Thymolblau und Phenolrot auf die

Extrahierbarkeit ihrer Kation-Anion-Komplexsalze mit Chloroform.

"Zu 1 ml 0,1-proz. Stammlösung fügten wir 5 ml O,5n-Sodalösung, 4 Tropfen

Farbstoff-Reagens und 1 ml Chloroform. Nach kräftigem Umschütteln erscheint die

Chloroformschicht deutlich gefärbt, wogegen die wässerige Schicht farblos und klar

wird. Ohne Sodazusatz färbten sich die Chloroformschichten nur, wenn die Stammlö¬

sungen bereits schwach alkalisch reagierten. Mit 2 ml Farbstoff-Reagens auf 1 ml

0,1-proz. Stammlösung entstehen bereits Fällungen."

Die Farbkomplexe lassen sich auch mit Aether, Benzol, Xylol und Toluol ex¬

trahieren, wogegen sie aber nicht in Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther übertreten.

Von den meisten alkalischen Stammlösungen werden mit Sulfonphthaleinen blau gefärb¬

te, bei wenigen grün gefärbte Chloroformlösungen erhalten. Insbesondere Cetylpyri-

diniumchlorid ergab Grünfärbung im Chloroformauszug. Mit Phenolrot erhält man rot¬

gefärbte, seltener gelb gefärbte Chloroformschichten. Diese Farbstoff-Komplexsalze

von Bromphenolblau, Bromthymolblau, Thymolblau und Phenolrot konnten aus allen

Stammlösungen unserer Versuchsserie extrahiert werden.

Alle diese Farbkomplexe, die auch Salze sind, werden aber nur dann mit or¬

ganischen Lösungsmitteln extrahierbar, wenn das Molekulargewicht der kationaktiven

Verbindung genügend gross und die wässerige Lösung alkalisch ist. Niedermolekulare

quaternäre Ammoniumverbindungen sind als Sulfonphthalein-Farbstoffkomplexe mit

organischen Lösungsmitteln nicht extrahierbar. Nach BALLARD (193) können Verbin¬

dungen, deren Molekulargewicht niedriger ist als jenes von Cetrimide (Cetrimo-

nlumbromid) und nach EPTON (196) solche, welche eine Kettenlänge von weniger als

Co aufweisen, nicht mehr als Anion-Kation-Komplex extrahiert werden.

Mit der Probe nach BENNEWITZ (112) konnten auch wir das Phäno¬

men der nach dem Autor benannten "scheinbaren pH-Verschiebung" von Sulfonphtha-

lein-Farbstoff-Indikatoren in gepufferten Lösungen feststellen:

-62-

"Zu 2 ml 0,ln-Salzsäure werden 1-2 Tropfen Thymolblau-Indikatorlösung zu¬

gegeben, und durch UmschUtteln gemischt. Die rote Färbung dieser Lösung wird auf

Zusatz von 2 ml 0,1- oder 1-proz. neutraler Stammlösung in eine deutliche Gelbfär¬

bung wechseln."

Wir erhielten mit allen 0,1-proz. wie allen 1-proz. Stammlösungen diesen

Farbwechsel. In Zweifelsfällen kann mit Bromphenolblau-Indikatorlösung, in Standard¬

azetat-Pufferlösung vom pH 4,6 der Farbwechsel von Violettblau, auf Zusatz von

kationaktiver Substanz, nach Kornblumenblau (reinblau) benutzt werden. Alle unsere

0,1-proz. wie 1-proz. Stammlösungen ergaben deutlich diesen Farbwechsel.

ß) Komplexbildung mit anderen anionaktiven Farbstoffen

Mit den Reaktionen anionaktiver Farbstoffe lässt sich die Kationkapillarakti¬

vität von hochmolekularen quaternären Ammoniumverbindungen chemisch nachweisen.

Neben den Sulfophthaleinen reagieren noch eine ganze Anzahl weiterer anionaktiver

Farbstoffe mit den kaüonkapillaraktiven Verbindungen. So kommen in Betracht: Brom-

kresolgrtin, Bromkresolpurpur, Eriozyanin A, Erythrosin, Indigocarmin, Kongorot,

Methylorange, Methylrot, Säurefuchsin, Thymolphthalein u.a. WURZSCHMITT (7)

bezeichnete Heliogenblau-SBL, Naphtholgelb-SXX und NaphtholgrUn-B als besonders

empfindliche Reagensfarbstoffe.

t) Fällungen mit Methylorange

(Bildung kristalliner Anion-Katlon-Komplexe)

In der Vielfalt der Reaktionsmöglichkeiten kationkapillaraktiver Quats mit

Farbstoffen, interessierten uns insbesondere die Reaktionsprodukte mit dem Indikator¬

farbstoff Methylorange.

Nach WURZSCHMITT (7) fällen sich -SOgNa oder -COONa-Gruppen-tragende

Azofarbstoffe mit grossem Molekulargewicht und kationaktive Stoffe in wässeriger Lö¬

sung gegenseitig aus. Es muss daher zwischen dem sulfosauren Azofarbstoff Methyl-

orange und den Antisepticis unserer Versuchsserie zur Bildung eines schwer wasser¬

löslichen Salzes kommen. SIMON-DORLET (160) hat die Methylorangelösung zur Bil¬

dung kristalliner Fällungen von quaternären Arzneistoffen mit curarisierender Wirkung

benutzt, wobei er dieselben aber nur im polarisierten Licht als kleine Nadeln erkennen

konnte. Wir versuchten nachfolgendes Verfahren:

-63-

"Zu 4 ml 1-proz. Stammlösung werden 12-15 ml Reagens gegeben. Dieses

muss im Ueberschuss vorhanden sein. Nach den ersten ml Reagenslösung bleibt das

Reaküonsgemlsch noch klar, dann tritt zuerst nur eine Trübung und erst auf weiteren

Zusatz allmählich eine maximale Ausfällung von orange bis orangegelber Farbe ein.

Nur geringe, hellgelb gefärbte Trübungen deuten auf ungenügenden Reagensüberschusshin. Die Fällungen werden über Nacht sedimentieren gelassen. Sodann wird die über¬

stehende klare Lösung abdekantiert und der Rückstand in wenigen ml Alkohol unter

leichtem Erwärmen gelöst. Zur Lösung wird gerade soviel Wasser (ca. 10 ml) gege¬ben, dass die entstehende Trübung sich durch leichtes Erwärmen wieder lösen lässt.

Unter Reiben mit dem Glasstab und erst langsamer Abkühlung und nachfolgender Auf¬

bewahrung im Eisschrank wird kristallisieren gelassen. Die darnach entstandenen

Ausfällungen zeigten kristallinen Charakter und Hessen sich leicht abfUtrieren."

Von den im Vakuum über PJ^e, getrockneten Farbkomplexen bestimmten wir

die Schmelzpunkte (vgl. Tab. 3).

Tabelle 3

Salze der p-Dimethylaminoazobenzol-p-sulfosäure (Methylorange-Komplex-Verbindungen)

aus SubstanzSchmelzpunkt(unkorr.)

Summenformel Mol.Gew.% N

(ber.)56 N

(gef.)

Benzalkonium-

chlorid 164 - 167° C37H56N4°3S 606,86 9,25 9,1

Dichlorbenzal-

koniumchlorid 157 - 160° C35H50C12N4°3' 677,76 8,28 8,08

Cetrimonium-

bromid

nicht

kristallisiert

Cetylpyridinium-chlorid 158 - 161° C35H52N4°3SBenzethonium-

chlorid 124 - 127° C41H56N4°5SPhenocüdium-

chlorid 177 - 180° C41H56N4°4SFhenododecinium-

bromid 129 - 131° C36H54N4°4S 638,88 8,63 8,56

Tolytrimonium -

memosulfat 168 - 170° C36H54N4°3S 9,02 9,02

Phenamylinium-chlorid

nicht

kristallisiert

Dodecarbonium-

chlorid 139 - 141° C37H55N5°4S 665,89 10,50 10,53

Laurophenonium-chlorid 180 - 183° C43H58N3°5S

-64-

2. Die Fällungen mit nicht anionkapillaraktiven Verbindungen

Jodprobe und Jodkomplexverbindungen

®Die Fähigkeit quaternärer Phosphonium-Verbindungen (Eulan NK ), mit

Jod ein charakteristisches Additionsprodukt zu bilden, haben schon deutsche Autoren

(227) festgestellt. DUBOIS (181) fand, das s diese Reaktion ein allgemeines Charakte¬

ristikum von hochmolekularen Ammonium-, Phosphonium und Sulfonium-

Verbindungen darstellt, wobei die an die kationischen Mizellen adsorbierte Menge Jod

je nach Moleklilgrösse bzw. Mizellstruktur variieren kann. Dieser Autor untersuchte

die Reaktion mit Jodjodkali-Lösung bzw. mit dem Jod-Jodkomplex oder dem Jodjodid-

Anion I (11I2) ,eine Reaktion, welche auch auf Salze hochmolekularer, primärer,

sekundärer oder tertiärer Amine, also solche Amine mit allfällig langem, hydropho¬

bem Rest, die in wässeriger Lösung Kationenkapillaraktivität zeigen können, anwend¬

bar ist. Nur niedermolekulare Amine adsorbieren kein Jod. WURZSCHMITT (7) ge¬

brauchte eine etwa 0,ln-Jodlösung als "Jodprobe-1" zum Nachweis aller Verbindungen,

die kationkapillaraktiv wirken können.

Wir erhielten bei allen Verbindungen unserer Versuchsreihe auf Zusatz von

5 Tropfen Reagens zu 1 ml Stammlösung gelbbraune bis dunkelbraune oder violett¬

schwarze Niederschläge, die sich auf Alkoholzusatz lösen lassen.

In wässeriger Lösung reagieren die Quats mit Trijodiden sehr rasch und

schon auf den ersten Tropfen recht empfindlich.

Nach WURZSCHMITT (7) brauchen sich Jod und Jodjodidionen in molekularer

bzw. ionisierter Lösung an oberflächenaktive Verbindungen nur anzulagern, um

eine Fällung zu erwirken.

HAGER, YOUNG u.a. (163) basieren ihre Bestimmungsmethode von hochmole¬

kularen quatemären AmmoniumVerbindungen auf der Unlöslichkeit ihrer Trijodide

in Wasser (vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S.40).

Nach WURZSCHMITT (7) fällen die 5-proz. Lösungen von Brechweinstein und

o-Benzoesäuresulfimid-Natrium sowie Salpetersäure nur solche Stoffe der Klasse mit

quatemären bzw. ternären Verbindungen, die mindestens ein langes Alkyl unter den

Liganden am zentralen Stickstoffatom besitzen. Dagegen erhielten wir mit diesen Rea¬

genzien, auch im Ueberschuss, keinen Niederschlag bei Cetrimoniumbromid, selbst

nach mehrstündigem Stehenlassen nicht, sonst aber überall, auch bei Cetylpyridinium-

chlorid (vgl. Tab. 4). Mit Verbindungen der quatemären Ammoniumgruppe ohne einen

-65-

langen Alkylrest erhält man mit diesen Lösungen keine Fällung. RUNGE (110) charak¬

terisiert und bestimmt quaternäre Ammoniumverbindungen mit Hilfe von Disulfimi-

den. Diese vermögen als starke Säuren mit organischen Basen kristallisierende Salze

mit scharfem Schmelzpunkt zu bilden. Mit Mono-sulfimid-Natrium gelang es uns, von

Benzalkoniumchlorid ein kristallines Salz vom Smp. 87 - 90 zu erhalten.

Mit Ausnahme von Cetrimoniumbromid erhielten wir auch mit 10-proz.

Kaliumbromid- oder Natriumnitrat-Lösung einen weissen, gallertigen,

sehr voluminösen Niederschlag, der in Alkohol und Chloroform leicht, in Toluol und

Tetrachlorkohlenstoff dagegen unlöslich ist. In der Stammlösung von Cetylpyridinium-

chlorid erfolgte allmählich eine Fällung, welche nach ca. 2 Minuten kristalline Struktur

annahm.

Mit Kaliumjodid in 10-proz. oder n- Lösung erhielten wir in allen Stamm¬

lösungen starke, weisse voluminöse, oft gallertige Niederschläge.

Mit allen Stammlösungen entstanden auf tropfenweisen Zusatz und unter Um-

schütteln mit 5-proz. Ammoniumrhodanid-Lösung weisse Fällungen. Bei Ver¬

wendung der in der Fh.Helv.V bereits aufgeführten 0, ln-Ammoniumrhodanid-Lösung

(ca. 0,76-proz.) bildet Cetrimoniumbromid in 0,1- oder 1-proz. Stammlösung selbst im

Ueberschuss des Reagens keinen, alle Übrigen geprüften Substanzen einen weissen Nie¬

derschlag.

Nach WURZSCHMITT (7) fällt die Ammoniumrhodanid-Probe mit 5-proz. Rea¬

gens bei allen quatemären kationkapillaraktiven Verbindungen positiv, bei allen übrigen

kapillaraktiven Stoffen negativ aus.

Da alle diese Niederschläge durch Ammoniumrhodanid, Brechweinstein,

Kaliumbromid, Kaliumjodid und Natriumnitrat in Alkohol oder Chloroform löslich sind,

können sie mit letzterem leicht aus der wässerigen Lösung extrahiert werden. Beson¬

ders die Bromid und Jodid-Fällungen sind sehr leicht chloroformlöslich, weit besser als

die übrigen erwähnten Fällungen.

Aber nur Jodid- und Rhodanid-Lösungen sind als Fällungsmittel bei allen

quatemären kationkapillaraktiven Verbindungen universell anwendbar. Hiervon haben

die Hi.Dan.Add.1948 für Benzalkoniumchlorid, und REISS (183) für eine Reihe von quater-

nären Ammoniumverbindungen, bei der quantitativen Bestimmung Gebrauch gemacht. In

jenen Fällen, wo die Quats allein in wässeriger Lösung handelsüblich sind, bringen wir

die Abtrennung der Fällung mit Kaliumjodid zur quantitativen Bestimmung ebenfalls in

Vorschlag.

Reagens

5-proz.

mit

erst

Trübung

*)

(-)

(-)

++(-)

(-)

+(-)

(-)

+(-)

+(-)

+(-)

(-)

+(-)

(-)

(-)

++(-

)

(-)

+(V)

+

chlorid

Laurophenonium-

chlorid

Dodecarbonium-

chlorid

-Phenamylinium

meöiosulfat

-Tolytrimonium

bromid

-Phenododecinium

chlorid

Phenoctidium-

chlorid

Benzethonium-

chlorid

Cetylpyridinium-

bromid

Cetrimonium-

koniumchlorid

Dichlorbenzal-

chlorid

Benzalkonium-

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in

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I„

§35

°Substanz

Reagenzien

anionaktive

nicht

durch

Fällungsreaktionen

4Tabelle

-67-

b) Chemische Reaktionen zum Nachweis kationkapillaraktiver

Verbindungen mit der charakteristischen quaternären

Ammoniumgruppe

WURZSCHMITT (7) prüft mit verschiedenen Fällungs-Reagenzien die Zuge¬

hörigkeit zu einer Klasse seines Einteilungsschémas ftir Kation- oder Anion-aktive

oder nichtionogene Verbindungen. Darnach reagieren sowohl kationkapillaraktive,

quatemäre Ammoniumverbindungen als auch Verbindungen mit meist mehreren 3-wer-

Ügen Stickstoffatomen mit denselben Fällungs-Reagenzien vielfach in gleicher Weise.

Denn nach diesem Autor verhalten sich Verbindungen mit tertiärem Stickstoff eben¬

falls kationenaktiv und sind oberflächenaktiv, wenn sie nur einen genügend langen lipo-

philen Rest besitzen. Auf dieser Tatsache der chemischen Reaktionsfähigkeit fasst

der Autor diese beiden Verbindungstypen in zwei Untergruppen aber in eine und die¬

selbe Klasse zusammen.

Alle bisher erwähnten Reagenzien wirken daher sowohl auf Verbindungen

mit quatemärer Ammoniumgruppe als auch auf Verbindungen mit tertiärem Stickstoff,

einige allerdings nur dann, wenn die oben erwähnten Bedingungen hinsichtlich der che¬

mischen Struktur (langer hydrophober Rest) erfüllt sind, als Fällungsmittel. Um aber

die ersteren von den letzteren getrennt nachweisen und zudem noch die Oberflächen¬

aktivität neben der Kationenaktivität quatemärer Ammoniumverbindungen selektiv

feststellen zu können, müssen einige spezifische Reaktionen durchgeführt werden und

positiv ausfallen. Dazu zählen insbesondere:

1. Die Permanganat-Probe

Die Methode beruht auf den Feststellungen von FLOTOW (111), der damit erst¬

mals den Nachweis für die Anwesenheit von Invertseifen erbrachte. Der Autor bezeich¬

nete diese Permanganat-Anlagenaigs-Reaktion als spezifisch für die quaternären

kationkapillaraktiven Verbindungen. Zu 0,1-proz. Stammlösungen quatemärer oberflä¬

chenaktiver Ammoniumverbindungen fügte er tropfenweise 0,1-proz. Kaliumpe r-

manganat- Lösung bis zur deutlichen violettroten Färbung, welche zu einer Perman-

ganatanlagerung fuhrt, die in diesen Verdünnungen nicht ausfällt, sich aber mit ver¬

schiedenen organischen Lösungsmitteln unter Rotviolettfärbimg derselben ausschütteln

las st. Er extrahierte den Farbkomplex mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln

wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Aether u.a.

-68-

"Wir ftigten zu 2 ml 1-proz. Stammlösung 1-2 Tropfen 2n-Schwefelsäure und

soviel 0, ln-Kaliumpermanganatlösung tropfenweise, bis zur bleibenden deutlich rot¬

violetten Färbung. Alsdann werden 1-2 ml Chloroform durch das Reaktionsgemischfallen gelassen und nach Umschlitteln wechselt die rotviolette Färbung in die Chloro¬

formschicht."

Wird zum gefärbten Lösungsmittel wenig alkoholische Lauge hinzugefügt, so

entsteht eine GrUnfärbung, als Nachweisreaktion fllr anwesendes Manganat. Wir stell¬

ten fest, das s mit Chloroform sehr rasch und einfach extrahiert werden kann, wogegen

mehr Aether für die quantitative Extraktion notwendig war. In Tetrachlorkohlenstoff

wechselten in unseren Versuchen die Farbkomplexe nicht immer vollständig oder über¬

haupt nicht. In Chloroform bleibt die Rotfärbung von allen geprüften organischen Lö¬

sungsmitteln am stabilsten. Nach WURZSCHMITT (7) werden jedoch mit konzentrierten

Lösungen durch 0,05n-Kaliumpermanganat-Lösung Fällungen erhalten. Die Empfind¬

lichkeitsgrenze dieser Permanganatanlagerungsreaktion liegt nach unseren Er¬

fahrungen bei einer Konzentration des kationenaktiven Stoffes von 1 : lO'OOO bis

1: 50'000, man muss aber solange Kaliumpermanganat zusetzen, bis die Lösung rot¬

violett gefärbt bleibt. Einige Stoffe unserer Versuchsserie reduzierten die ersten

Tropfen Reagens unter deutlicher Braunfärbung. Auch die Stabilität der Rotviolettfär¬

bung der Chloroformschicht kann variieren.

Diese Permanganatprobe fällt bei allen kationkapillaraktiven Verbindungen

mit ternärer Oxonium-oder Sulfoniumgruppe und mit quaternärer Ammonium -

oder Phosphonium-Gruppe positiv aus.

Sie ist dagegen negativ bei Verbindungen mit einem oder- mehreren tertiären

Stickstoffatomen, auch wenn hier ein langer hydrophober Rest und demnach in wässe¬

riger Lösung eine Kationkapillaraktivität bestehen kann.

2. Die Jodprobe

Zur Unterscheidung von allgemein kationkapillaraktiv wirkenden und qu a t e r -

nä r en kationkapillaraktiven Verbindungen schlägt WURZSCHMITT (7) noch eine Jod¬

probe vor. Er fand, das s gelöste quaternäre, oberflächenaktive Verbindungen allein

molekular disperses Jod (I_) aus einer gesättigten wässerigen Jodlösung

(Jodwas s er) zu addieren vermögen. Dabei können sich die Lösungen trüben oder

gelblich gefärbte kolloidale Ausscheidungen bzw. Fällungen von Jod-Addiüonsproduk-

ten bilden. Hingegen fällt die Reaktion von hochmolekularen, nicht quaternären Stick¬

stoffverbindungen mit Jodwasser negativ aus.

-69-

"Zu je 2 ml 1-proz. Stammlösimg unserer Antiseptica fügten wir ca. 6 ml

gesättigtes Jodwasser-Reagens. Nach einigen Minuten trat allmählich Trübung auf.

Einige der Stammlösungen erforderten einen Zusatz von bis zu 15 ml Reagens (we¬

gen der zu geringen Konzentration der Reagenslösung) und bis zu 10 Minuten Zuwar¬

ten bis starke Trübung oder eine feine kristallinische glitzernde Fällung entstand."

Bei allen Stoffen unserer Versuchsreihe fiel die Reaktion positiv aus.

Da grosse Mizellen mehr Jod zu addieren vermögen als kleinere, könnte die

Reaktion mit Jodwasser quantitativ durchgeführt werden, um quaternäre Ammonium¬

verbindungen mit verschieden langen Alkylresten zu unterscheiden.

In Lösungen von Verbindungen mit kleinen Mizellen wird bei tropfenweisem

Zufügen des Jodwassers die Addition durch eine bestimmte Menge der Prüfsubstanz

nach einer kleineren Tropfenzahl erschöpft sein und der Ueberschuss des Reagens in

Anwesenheit von Stärkelösung früher zu einer Blaufärbung führen.

"In Mischungen von je 2 ml 1-proz. Stammlösung und 1-proz. Stärkelösung und

auf tropfenweisen Zusatz bis zu 10 ml Jodwasser erhielten wir durchwegs zuerst gelb-

grünlich gefärbte Trübungen und nach vollsandiger Umsetzung der Ammoniumverbin¬

dung Blaufärbung."

Quaternäre Ammoniumverbindungen mit nur kurzen Alkylresten, ohne Ober¬

flächenaktivität, addieren nach WURZSCHMITT (7) kein Jod aus Jodwasser, die Mi¬

schung von Stammlösung + Stärkelösung wird sich daher auf Zusatz des Reagens sofort

blau färben.

c) Identifizierung und Differenzierung der untersuchten Stoffe

durch Fällungs reaktionen, Bildung und Bestimmung von physi¬

kalischen Merkmalen (Schmelzpunkte) von kristallisierenden,

chemischen Reaktionsprodukten

1. Fällung mit Kalignost^ (Tetraphenylbor-Natrium)

(Bildung der Boronate)

Zum Nachweis von stickstoffhaltigen Arzneistoffen haben eine Reihe von Auto¬

ren (103, 106, 107, 164, 176, 228) das von WITTIG (165, 166) eingeführte Kalignost®als Fällungsmittel vorgeschlagen. ZEIDLER (172) und CRANE (108) verwendeten die¬

ses Fällungs reagens an nicht kapillaraktiven quatemären Ammoniumverbindungen und

untersuchten die Schmelzpunkte ihrer Tetraphenyl-boronate.

- 70 -

Von anderer Seite ist die Bildung dieser schwer wasserlöslichen Komplex¬

verbindungen für die quantitative Bestimmung quaternarer Ammoniumverbindungen

vorgeschlagen worden (vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S. 40).

Sinngemäss versuchten wir, das Tetraphenylbor-Ion (C,H5).B mit dem

Kation unserer oberflächenaktiven Quats reagieren zu lassen und das Produkt zur Kri¬

stallisation zu bringen. "Kalignost" -Reagens gibt in allen Stammlosungen sofort eine

weisse, flockige amorphe Fallung, die in Alkohol leicht und in Azeton sehr leicht los¬

lich ist. Um aber filtrierbare kristalline Fallungen zu erhalten, wählten wir folgende

allgemeine Arbeitsweise-

"Zu etwa 4 ml Stammlösung werden 2-3 Tropfen Eisessig gegeben und die

Lösung im Wasserbad auf höchstens 70 erwàrmt. Alsdann werden 2 ml frisch her¬

gestelltes Kalignost-R. zugesetzt. Der amorphe Niederschlag wird nun durch Zusatz

von etwa 10 ml Weingeist unter leichtem Erwarmen (bis höchstens 70°) wieder ge¬

löst und die erwärmte Losung durch ein kleines Faltenfilter filtriert. Das Gemisch

wird unter Reibung mit dem Glas Stab langsam abkühlen und wahrend einigen Stunden

kristallisieren gelassen. Der kristallinische Niederschlag wird abfiltriert und in

etwa 5 ml erwärmtem Weingeist gelost. Zur Losung wird tropfenweise gerade soviel

Wasser gegeben, bis eine leichte Trübung auftritt, die durch leichtes Erwarmen wie¬

der gelost wird. Im Eis schrank oder an einem kühlen Ort las st man abkühlen und die

Komplexverbindung langsam rekristallisieren. Die nadelformigen Kristalle werden

abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Exsikkator über Schwefelsaure

getrocknet. Vom getrockneten kristallinen Boronat wird der Schmelzpunkt bestimmt."

Mit allen Derivaten erhielten wir auf diese Art sehr lange, silberglänzende

farblose Kristallnadeln, die leicht filtnerbar sind. In wenigen Fallen entstanden schon

nach der ersten Kristallisation aus dem Wasser-Alkohol-Gemisch gute Knstallisate.

Meistens bildeten sich nach dem ersten Auflosen und Abkühlenlassen nur amorphe,

fein suspendierte Niederschlage oder ölige Ausscheidungen, die erst nach wiederhol¬

ter Auflösung und Kristallisation brauchbare Knstallisate ergaben. Die Reknstalli-

saüon kann auch aus einem erwärmten Azeton-Wasser-Gemisch unter Kühlung erfol¬

gen. Mitunter tntt erst nach mehrstündigem Stehenlassen im Kühlschrank eine Kri¬

stallisation ein.

Von besonderer Wichtigkeit ist das nur massige Erwärmen des Reaktionsge¬

misches und die Trocknung im Exsikkator ohne Warme, da diese Boronate der ober¬

flächenaktiven Quats sehr thermolabil sind und bei Temperaturen über 70 sich

zersetzen und nicht mehr ausfallen oder knstalhsieren. Allzu fein suspendierte,

amorphe Niederschläge können auf Zusatz von einigen Tropfen 2,7-proz. Alumimum-

chlond-Losung zur Zusammenballung gebracht werden, was das Abgiessen der über¬

stehenden Losung ermöglicht.

- 71 -

Trotz des etwas zeitraubenden Reaktionsvorganges und des relativ teuren

Reagenses erachten wir die Gewinnung gut kristallisierter Boronate für die Identifi¬

zierung als wünschenswert, weil sie recht scharfe Schmelzpunkte aufweisen. Von

allen weiteren Versuchen, kristalline Derivate der kapillaraktiven Quats zu erhalten,

gelangen uns diese zudem noch am ehesten.

Zur Analyse gelangten die im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei Raumtem¬

peratur wahrend 6 Tagen getrockneten Knstallisate (vgl. Tab. 5).

Auch mit "Caes ignos t" - R (Triphenylcyanobor-Natrium) ergaben alle

Stammlosungen auf den ersten Tropfen weisse, voluminöse Fallungen.

Die Fallungen mit "Kalignost" kristallisieren aber nach unseren Erfahrun¬

gen leichter.

Tabelle 5

Tetraphenylboronate (Fällungen mit "Kalignost"-Reagens)

aus SubstanzSchmelzpunkte

(unkorr.)Summenformel Mol.Gew.

(ber.)% N»

(gef.)

Benzalkomum-

chlorid 126 - 129° C45H56NB 621,27 2,25 2,33

Dichlorbenzal-

koniumchlond 116 - 118° C45H56C12NB 692,19 2,02 2,05

Cetrimomum-

bromid 128 - 130° C43H62NB 603,32 2,32 2,66

Cetylpyridinium-chlond 92 - 94° C45H58NB 623,29 2,25 2,28

Benzethonium -

chlorid 114 - 116° C51H62N02B 731,32 1,92 2,03

Phenocüdium-

chlond 168 - 170° C51H62NOB 715,32

Phenododecinium -

bromid 99 - 101° C46H60NOB 653,31 2,14 2,1

Tolytnmonium-methoSulfat 134 - 136° C46H56NB 633,31 2,20 2,49

Phenamylinium -

chlorid 132 - 134° C49H64N3°2B 737,35 5,70 5,75

Dodecarbonium-

chlond 85 - 87° C47H61N2OB 680,52 4,13 3,94

Laurophenomum-

chlorid 133 - 134° C53H64N02B 757,34 1,85 2,08

* Die Stickstoffbestimmungen wurden im mikroanalytischen Laboratorium der Firma

CILAG-CHEMIE Schaffhausen ausgeführt.

-72

2. Fällung mit Reineckesalz (Ammonium reineckat)

(Bildungder Reineckate)

DANSI u.a. (152) brachten die freie Reineckesäure, |Cr(NH3)2(CSN)4(H20)J H,

für die Fällung von organischen Basen in stark verdünnten Lösungen in Vorschlag. Zur

Fällung von Cholinsalzen verwendeten PANKRATZ und BANDELIN (150, 151), BAMANN

und ZEILE (229) und RUTKOWSKI (149) eine frisch bereitete wässerige Lösung von

Ammoniumreineckat. Ausser der Fällung von quaternären, curarisierend wirkenden

Arzneistoffen durch SIMON-DORLET (160) mittels dieses Reinecke-Reagenses beste¬

hen aber keine näheren Angaben über physikalische Daten der Reineckate von quater¬

nären AmmoniumVerbindungen.

Wir versuchten deshalb, dieses Reagens zur Gewinnung von kristallinen Rei-

neckaten unserer Versuchssubstanzen anzuwenden. Schon mit dem ersten Tropfen des

frisch bereiteten Reagens entstanden in den 1-proz. Stammlösungen amorphe, gefärbte,

teils gallertige Fällungen, die in Azeton und Alkohol leicht löslich sind. Nach Auflösen

in wenig Alkohol und unter Erwärmen bildeten sich auch nach langsamer Abkühlung und

mehrstündigem Stehenlassen im Eisschrank in keinem Falle Kristallisate. Aus diesem

Grunde versuchten wir die Fällung in den verdünnteren 0,1-proz. Stammlösungen und

unter sehr langsamem Zusetzen des Fällungsmittels, wie dies die bereits erwähnten

Autoren bei den Cholinsalzen und ihren Derivaten ausführten.

"Zu 15 ml 0,1-proz. Stammlösung fügten wir 5 Tropfen 2n-Salzsäure und Hes¬

sen alsdann aus einer Pipette mit ausgezogener Kapillare 4 ml der frisch bereiteten

Reagenslösung der Glaswand entlang langsam zufliessen, sodass eine Reagensschichtunter der Stammlösung, aber keine Trübung entstehen konnte. Dann wurde während

1-2 Stunden ruhig stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurden die untersten Schichten

allmählich durch vorsichtiges Rotieren des Reagensglases wenig gemischt und über

Nacht wieder ruhig stehen gelassen; in dieser Weise konnten sich grössere Kristalle

von Reineckaten bilden. Die dabei entstandenen rosa bis dunkelrot gefärbten, nadel-

oder plattenförmigen Reineckat-Kristalle wurden abfiltriert, mehrmals mit kaltem

Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet."

In jenen Fällen, wo uns dieses Procedere nicht gelingen wollte, versuchten wir

es auf folgende Weise:

"15 ml 0,1-proz. Stammlösung wurden mit 2-3 ml Aethylalkohol Uberschich-

tet und 2 ml Reinecke-Reagens gleichfalls mittels einer Pipette in die überstehende Al¬

koholschicht langsam einfliessen und auf diese Weise von oben nach unten in die Stamm¬

lösung hineindiffundieren gelassen. Nach etwa 12-stUndigem Stehen erhielten wir auch

auf diese Art gute Kristallbildung."

FUr das Gelingen dieser Kristallbildung sind besonders wichtig:

- 73

a) stark verdünnte Stammlösung

b) frisch hergestelltes Reagens

c) langsames Zufliessen- und Diffundierenlassen des überschüssigen

Reagens (rasches Zusetzen ergibt nur amorphe Praezipitate)

d) Kristallbildung als Zeitreaktion betrachten

Die kristallinen Fällungen lassen sich aus einer erwärmten Wasser-Alkohol-

Azetonmischung bei anfänglich langsamer Abkühlung und längerer Aufbewahrung im

Eisschrank rekristallisieren. Die Umkristallisaüon hatte keine merklichen Schmelz¬

punktserhöhungen (max. nur 1 ) zur Folge, sodass darauf verzichtet werden kann.

Von den kristallinen Reineckaten bestimmten wir die Schmelzpunkte (vgl.

Tab. 6).

3. Fällung mit Pikrinsäure und Pikrolonsäure

(Bildung der Pikrate bzw. Pikrolonate)

Kaüonkapillaraktive Verbindungen werden durch Pikrin- und Pikrolonsäure

ausgefällt. H ervon wird zwar in den offizineilen Monographien kein Gebrauch gemacht,

wohl wegen der Unspezifltät dieser Reagenzien für diese Verbindungen. AMELINK (101)

erhielt mit mikrochemischer Methode kristalline Niederschläge bei der Reaktion der

Pikrin- und Pikrolonsäure mit Arzneistoffen vom quaternären, nicht kapillaraktiven

Ammoniumtypus, welche er mikrophotographisch festhielt. Von Methonium-Verbmdun-

gen untersuchten BALABAN und BETON (100) die mit gesättigten Pikrin- und Pikrolon-

säure-Lösungen erhaltenen und aus Memylalkohol umkristallisierten Fallungen auf

ihre Schmelzpunkte. Von oberflächenaktiven Quats sind in der Literatur physikalische

Daten von Pikraten oder Pikrolonaten bisher noch nicht beschrieben worden. Wir ver¬

suchten deshalb, die Pikrate in kristalliner Form zur Bestimmung des Schmelz¬

punktes als Identifizierungsmerkmal zu erhalten.

In allen unseren 1-proz.- wie 0,1-proz. Stammlösungen bildete sich mit dem

ersten Tropfen Pikrinsäure-Lösung ein gelber Niederschlag, der nur in der

0,1-proz. Stammlosung von Cetrimoniumbromid kristalline Struktur zeigte. Alle übri¬

gen Fallungen waren amorph; sie sind leicht loslich in Azeton und Chloroform.

Auch mit dem Pikrolonsaure-Reagens bildete sich in den 0,1-proz Stammlö¬

sungen nach dem ersten Tropfen eine gelbe, amorphe Fallung. Die Stammlösungen von

Cetrimoniumbromid und Cetylpyrldiniumchlond erforderten mehrere Tropfen Reagens

-74-

bis zum ersten Auftreten einer Trübung, weil hier das Fällungsprodukt in der Stamm¬

lösung besser löslich ist. Die Pikrolonatfällungen sind leicht löslich in Azeton und Al¬

kohol.

In vielen Versuchen und unter verschiedenen Fällungsbedingungen zeigte sich

die geringe Kristallisationsfähigkeit der Pikrate und Pikrolonate unserer oberflächen¬

aktiven Stoffe. Die besten Erfahrungen machten wir mit der Kristallisation aus Alkohol-

Wasser-Mischungen, deren Zusammensetzung wir entsprechend der Löslichkeit und

Kristallisierfähigkeit der einzelnen Pikrate bzw. Pikrolonate anpassen mussten. Dennoch

gelang es nicht in allen Fällen, kristalline Pikrate und noch weniger die Pikrolonate zu

erhalten. Eine einmalige Umkristallisation war in den meisten Fällen möglich. Alle Pi¬

krate und Pikrolonate trockneten wir während mindestens 4 Std. im Vakuum über Phos-

phorpentoxyd.

Tabelle 6

Kristallisierende Reineckate, Pikrate und Pikrolonate

aus Substanz

Schmelzpunkte, (unkorr.)

der Reineckate

Schmelzpunkte(unkorr.)

der Pikrate

% N

(ber.)% N

(gef.)

Schmelzpunkte(unkorr.)

der Pikrolonate

Benzalkonium-

chlorid

134 - 137° 35 - 37° 90 - 93°

Dichlorbenzal-

koniumChlorid

140 - 143° nicht

kristallisiert

136 - 138°

Cetrimonium-

bromid

183 - 185° 116 - 118° 10,90 10,75 nicht

kristallisiert

Cetylpyridinium-chlorid

149 - 151° 47 - 50° 10,50 10,35 nicht

kristallisiert

Benzethonium-

chlorid

158 - 161° 86 - 88° 8,75 8,80 nicht

kristallisiert

Phenoctidium-

chlorid

121 - 123° 87 - 90° nicht

kristallisiert

Phenododecinium-

bromid

139 - 141° 41 - 43° nicht

kristallisiert

Tolytrimonium -

methosulfat

186 - 190°(Zersetzung)

nicht

kristallisiert

nicht

kristallisiert

Phenamylinium-chlorid

150 - 153° nicht

kristallisiert

112 - 114°

Dodecarbonium -

Chlorid

125 - 127° 70 - 72° 11,88 11,84 145 - 147°

Laurophenonium-

chlorid

118 - 120° 74 - 76° 109 - 111°

-75-

Aus Tab. 6 geht hervor, das s die Schmelzpunkte der kristallinen Pikrate und

der Pikrolonate ebenfalls ein wertvolles Identifizierungs - und Differenzierungsmerk¬

mal sein können.

4. Platin- und Goldkomplexverbindungen

AMELINK (101) erhielt von einem Arzneistoff mit quaternärem Ammoniumion

(Prostigmin-Roche^*) mit Platinchlorwas sers toff säure sehr lange nadei¬

förmige Kristalle, dagegen mit Chlorgolds äure nur einen gelben Niederschlag.

Bei der Testung unserer Versuchsreihe mit diesen beiden Alkaloidreagenzien erhiel¬

ten wir gelblich-gelb-bräunlich bis braunrot gefärbte, amorphe Niederschläge. Auf Zu¬

satz von Azeton oder Weingeist lösten sich diese beim Erwärmen. Nach mehrstündi¬

gem Stehenlassen (über Nacht) bildeten sich in den meisten Stammlösungen glänzende,

gelb bis orange gefärbte, nadel- oder plättchenförmige Kristalle. Wir nutschten sie ab

und trockneten im Vakuum Über Phosphorpentoxyd während 8 Stunden.

Von den erhaltenen kristallinen Hexachlorplateaten (Salze der Platin-

chlorwasserstoffsäure) bestimmten wir die Schmelzpunkte (vgl. Tab. 7). Bei mikro¬

skopischer Betrachtung lassen sich die Hexachloroplateate als rhomboedrische Plätt¬

chen erkennen. Trotz der relativ hohen Schmelzbereiche können diese Salze als weite¬

re Identifizierungs- oder Differenzierungsmöglichkeit verwendet werden.

Die mit der Goldtetrachlorwasserstoffsäure gebildeten Salze, Aureate,

bestehen meistens aus büschelförmig zusammenhängenden Kristallenen von gelber bis

rotbrauner Farbe. Von den differierenden Schmelzbereichen kann zur Identifizierung

der Quats Gebrauch gemacht werden (vgl. Tab. 7).

5. Verschiedene weitere Fällungsreagenzien

Wir versuchten, durch Anwendung anderer organischer Nitroverbindungen zu

weiteren Unterscheidungsmöglichkeiten zu gelangen. So wurden die Fällungen mit

Flaviansäure (Lösung des Dinatriumsalzes), Styphninsäure (2,4,6-Trinitro-

resorcin), Trinitrophloroglucin und Dipikrylamin (2,4,6-Hexanitrodi-

phenylamin) hergestellt und untersucht. Mit den beiden ersteren Reagenzien erhielten

wir orangegelb bis citronengelb gefärbte, amorphe Fällungen. Nur in der Cetrimonium-

bromid-Stammlösung bildete sich mit überschüssigem Reagens kein Niederschlag,

-76-

Tabelle 7

Fällungsreaktionen der Platinchlor- und Goldchlorwasserstoffsäure

(Hexachlorplateate und Aureate)

Substanz

Hexachlorplateate Aureate

FarbeSchmelzpunkte

(unkorr.)Farbe

Schmelzpunkte(unkorr.)

Benzalkonium-

chlorid

Dichlorbenzal-

koniumchlorld

Cetrimonium-

bromid

Cetylpyndinium -

Chlorid

Benzethonium-

chlorid

Phenoctidium-

chlorld

Phenododecinlum-

bromid

Tolytrimonlum -

methosulfat

Phenamylinium-chlorid

Dodecarbonium-

chlorid

Laurophenonium-chlorid

orangegelb

gelblich

gelblich

goldgelb

goldgelb

gelborange

braungelb

orange

gelb

gelblich

gelb

173 - 175°

203 - 205°

202 - 204°

174 - 176°

162 - 165°

202 - 204°

194 - 195°

180 - 182°

154 - 156°

159 - 161°

132 - 134°

citronengelb

gelb

rotgelb

citronengelb

citronengelb

orangerot

dunkelgelb

gelb

hellbraun

76- 78°

59- 61Ü

115 - 117°

107 - 109°

nicht

kristallisiert

126 - 128°

184 - 187°

110 - 112°

115 - 117°

nicht

kristallisiert

129 - 131°

- 77 -

dagegen eine sehr viskose Losung, welche beim Erwarmen trüb, nach dem Erkalten

aber wieder klar wurde. Cetylpyridimumchlond bildete vorerst ein viskoses Gel und

erst allmählich einen Niederschlag. Bei einigen Verbindungen des quaternären Ammo¬

niumtypus müssen die Fällungen als Zeitreaktion betrachtet werden. Mit Dipikrylamin-

Reagens entstanden in den sodaalkalischen Stammlösungen rot bis rotbraun gefärbte,

sehr feinkristallinische und schwer filtrierbare Niederschlage. Dagegen hat SIMON-

DORLET (160) mit verschiedenen Substanzen, die eine quaternäre Ammoniumgruppe

besitzen und teilweise auch oberflächenaktiv sind, mit Dipikrylamin leicht kristalli¬

sierbare Salze, Hexilate genannt, erhalten und sie zur quantitativen Bestimmung be¬

nutzt. Der Autor gibt eine um 10 mal grossere Empfindlichkeit fllr Dipikrylamin an

(Fällungen noch bei 1 : lO'OOO), als sie für das Reinecke-Reagens besteht. Alle Flavia-

nate, Styphnate, Nitrophloroglucinate und Hexilate losen sich leicht in Azeton und Wein¬

geist.

Von FLOTOW (111) ist eine Reihe von weiteren Fällungsreagenzien an ober-

flächenakti\cn Quats geprüft worden, die wir nebst weiteren Reagenzien mit unserer

Versuchsreihe gleichfalls durchgetestet haben. So erhielten wir mit allen 0,1-proz.

Stammlösungen Niederschläge mit Ammoniumkobaltrhodanid, Ammoniumolybdat-R.,

Ammoniumpersulfat, Kahumferro- und femcyanid, Dragendorffs-R., Mayers-R.,

Mülons-R., Nesslers-R., Natriumsilikat, Natriumkobalthexanitrit, Nitroprussid-Na-

trium, Quecksilberchlorid, Cerisulfatschwefelsäure, Phosphormolybdànsàure, Phos-

phorwolframsäure und Kieselwolframsaure.

Mit Molybdan-Phosphorwolframsäure-Lösung (Folin-Denis-Reagens) erhalt

man in neutraler oder stark saurer Losung voluminöse, weissgrUnlich gefärbte Präzi-

pitate, die sich in Azeton unter Erwärmen lösen. Setzt man zur Losung in Azeton Zinn-

chlorUr-Lösung (SnCl, in conc. HCl) hinzu, so entsteht eine tiefblaue Färbung. Japa¬

nische Forscher benutzten diese Blaufärbung zur kolonmetrischen Gehaltsbestimmung

(vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S. 40).

Alle diese Fällungsreaktionen, die sich zweifellos noch vermehren und analy¬

tisch auswerten lassen, sind aber nicht charakteristisch für quaternäre Ammonium¬

verbindungen, da es sich meistens um Reaktionen des tertiären Stickstoffs handelt. Sie

geben wenig oder keinen Hinweis für die Identität des geprüften Stoffes, solange sie

nicht anderweitig ausgewertet werden. Hingegen können sie oft Aufschlüsse über den

vorhandenen Reinheitsgrad geben. Besonders die jodhaltigen Reagenzien können

weisse, gelbliche oder braun bis schwarz gefärbte Niederschläge erzeugen, welch

- 78 -

letztere auf die Anwesenheit reduzierender Verunreinigungen schliessen lassen. Metall¬

haltige Verbindungen gelten als besonders empfindliche Fällungsmittel für quaternare

AmmoniumVerbindungen.

6. Zusammenfassung

Die Reaktion mit grossem Anion, die Permanganat-Probe

und die Jodprobe mit Jodwasser werden demnach nicht nur zur Identifizierung klein¬

ster Mengen kationkapillaraktiver quaternärer Ammoniumverbindungen als unumgäng¬

liche, zuverlässige Methoden wertvolle Anhaltspunkte ergeben, sondern auch als ergän¬

zende chemische Prüfung einen Hinweis auf ihre antibaktenelle Wirksamkeit geben. Sie

zeigen allem für quaternare kaaonkapillaraktive Verbindungen positive Reaktion, dage¬

gen reagieren sie nicht mit tertiären Stickstoffverbindungen, auch wenn diese durch

einen langen hydrophoben Rest kationkapillarakav wirken können. Hingegen reagieren

z.B. Jodide, Bromide, Rhodanide und amonakuve Verbindungen mit kationaktiven, in be¬

sonderen Fallen auch mit kapillaraküven Verbindungen, auch wenn sie keine quaternare

Ammoniumgruppe aufweisen.

Aus diesem Grunde kann die Abtrennung der Jodidfällung aus der wasserigen

Lösung mittels Chloroform zur titnmetrischen Gehaltsbestimmung nicht als vollkom¬

men spezifisch betrachtet werden, weil in saurer Losung auch Zwischenprodukte der

Herstellung, also solche mit tertiärem Stickstoffatorn und langem Alkylrest, gefallt,

extrahiert und mitbestimmt werden können (vgl. Gehaltsbestimmungen S.92 ).

Durch eine besondere Auswahl und eine kombinierte Anwendung der

besprochenen Methoden, durch die Prüfung der physikalischen Daten von reinen, kri¬

stallinen Reaktionsprodukten, durch die Bestimmung der Kationaktivität neben der Ober-

flächenaktivitat und der Prüfung auf die Anwesenheit des quaternären Ammonium-Ions

wird es ermöglicht, die vielseitigen Erfordernisse der einwandfreien Identifizierung

und Differenzierung der Quats zu erfüllen, auch dann, wenn die zu prüfende Substanz in

gebrauchsfertiger, stark verdünnter Lösung vorliegt.

Daneben können die besprochenen Reaktionen teilweise auch zu den Reinheits-

prüfungen herangezogen werden.

-79-

d) Physikalische Methoden zum Nachwels der Oberflächenaktivl tat

1. Schaumprobe

Die wässerige Lösung von 0,1 g fester Substanz oder 1 ml 10-proz. Lösung

in 100 ml Wasser erzeugt nach kräftigem UmschUtteln einen starken Schaum, der aber

nur während weniger Minuten bestehen bleibt.

2. Messung der Oberflächenspannung

Zur Messung der Oberflächenspannungserniedrigung gegenüber Wasser, wel¬

ches bekanntlich die weitaus grösste Oberflächenspannung besitzt, nach ESCHBAUM

(131) 74 Dyn pro cm bei 15°C, nach andern Angaben (127) 72,8 Dyn pro cm bei 20°C,

verwendeten wir nur einige der oberflächenaktiven Antiseptica aus unserer Versuchs¬

reihe. Wir benutzten die Tropfmethode mittels des Stalagmometers nach

TRAUBE (127, 128). Die Methode ist ebenso einfach wie das Messgerät selbst, von ge¬

nügender Genauigkeit und Zuverlässigkeit bei konstanter Messtemperatur und Abtropf¬

geschwindigkeit. Es bestehen mehrere dieser kalibrierten Röhren, mit verschieden

weiten Kapillarlumen, die eine kreisförmige Abtropffläche von 6-8 mm Durchmesser

aufweisen und die ein ganz bestimmtes Volumen der abtropfenden Flüssigkeit feststel¬

len lassen. Man zählt die Anzahl Tropfen dieses bestimmten Volumens bei gleichmäs-

siger, möglichst geringer Abtropfgeschwindigkeit (etwa 1 Tropfen in 2 bis 3 Sekunden).

Das Traube'sche Stalagmometer arbeitet mit der reziproken Grösse der

Tropfenzahl bei gegebenem Volumen. Die Oberflächenspannung der zu messenden Flüs¬

sigkeit beträgt dann nach TRAUBE (127, 128):

Oberflächenspannung = T„gffig '/rÜfflüsTgleit x Dichte * « W«.

oder

Zw< = -=P- • d • 73 Dyn/cm

ZP

Bei stark verdünnten PrüfflUssigkeiten können auch die Dichten vernachlässigt

werden. Somit ergibt sich zur Berechnung die Formel

c^PrüfflUssigkeit = zp^u:sSr;kelt • 73 Dyn/cm

-80-

Z Wasser kann für ein und dasselbe Gerät einmal bestimmt werden und bei gleicher

Messtemperatur ftlr alle weiteren Verdünnungen der PrUfflüssigkeiten immer in glei¬

cher Grösse angewendet werden. Von grösster Wichtigkeit ist die äusserste Reinlich¬

keit der Abtropffläche und das Reinhalten derselben und des Inneren des Traube'sehen

Messgerätes. Man beginnt mit der Zählung genau mit dem Abfallen eines Tropfens,

auch wenn der Miniskus noch über der oberen Marke steht. Dabei wird die Anzahl Ska¬

lenteile der Gradierung ermittelt, welche gerade einen Tropfen ausmachen. Jene Trop¬

fen- und Bruchteile davon, welche über der oberen und unter der unteren Marke abfal¬

len, werden in Abzug gebracht von der bestimmten Tropfenzahl des genau begrenzten

Mes sVolumens.

Für jede Bestimmung wiederholten wir dreimal nacheinander die Z-PrllfflUs-

sigkeit und berechneten den Mittelwert.

Abbildung 1

Messungen von Benzalkonium salz-Mustern, 24 Stunden nach Herstellung ihrer

Lösungen

Dyn/cm^—"^^~ ~"~"-—~~~""^""""~~'"~"~~~~"~

10"6 10"5 10"4 10"3 10"2 10"1Log. Konzentration In %

-81

Die Feststellungen, die GERSHENFELD und MILANICK (47) bei der Messung

der Oberflächenspannung an quaternaren Salzen von Sulfonamiden gemacht haben, ver¬

anlassten auch uns, die Lösung vor der Messung 24 Stunden bei Raumtemperatur ste¬

hen zu lassen. Wir stellten aber fest, dass einzelne dieser Losungen mit zunehmender

Konzentration zuerst Erniedrigung und plötzlich wieder eine Erhöhung der Oberflachen¬

spannung ergaben, die Kurven also emen Knickpunkt aufweisen, eine Richtungsànde-

rung erfahren, was nach SCHOLTAN (133) die Existenz einer "kntischen"Konzentration

des Kolloidelektrolyten bedeutet (vgl. Abb. 1). Nach dem genannten Autor hat sich also

bei den stark verdünnten Losungen in dieser Zeitspanne von 24 Stunden noch kein Gleich¬

gewicht zwischen nicht assoziierten Ionen und Mizellen eingestellt.

Nach LAWRENCE (66) erreichen stark verdünnte Losungen (von weniger als

0,01 Proz.), die nur wenige ionische Mizellen enthalten, ihren endgültigen Wert der

Oberflàchenspannung erst nach einwochigem Stehenlassen, wogegen hoher konzentrierte

Losungen, die nur noch Mizellen enthalten, ihren Spannungswert viel schneller erreichen.

Abbildung 2

Messungen von verschiedenen Benzalkoniumsalz-Mustern, 10 Tage nach Her¬

stellung ihrer Losungen

Dyn/cm I I I I I

10"5 10"4 10"3 10"2 10"1Log. Konzentration in %

- 82 -

Wir wiederholten die Messungen an denselben Lösungen, nachdem wir sie be¬

reits während 10 Tagen bei Raumtemperatur aufbewahrt hatten und erhielten Spannungs¬

kurven ohne Knickpunkte (vgl. Abb. 2).

Es sind sowohl nach LAWRENCE (66) als auch anderen Autoren (122, 123, 136)

nie Oberflächenspannungen von weniger als 30 Dyn/cm erreicht worden.

In den Abb. 1 und 2 haben wir den Verlauf der Oberflächenspannungskurven

von Lösungen der Benzalkonium salze (Muster 1-5 = Chloride, Muster 6 = Sulfat)

verschiedener Hersteller dargestellt. Obschon es sich hier um Produkte mit che¬

misch gleichem Kation handelt, sind feine Unterschiede des kolloidalen Zustan-

des und der Zusammensetzung der Gemische höherer Alkylreste in den wässerigen Lö¬

sungen durch die Oberflächenspannungsmessungen nachweisbar.

Abbildung 3

Dyn/cm 0---1 Phenamylinium-chlorid

A—2 Dodecarbonium-

chlorid

0-—3 Dichlorbenzalko-

niumchlorid

—C—i Benzalkonium-

chlorid

—D—5 Benzethonium-

chlorid

O—6 Cetylpyridinium-chlorid

O—7 Phenododecinium-

bromid

10"5 10-4 10-3 10-2

Log. Konzentration in %

-83-

In Abb. 3 sind die Oberflächenspannungswerte einiger der bekannteren Quats

in einer VerdUnnungsreihe mit prozentualer Lösungskonzentration dargestellt.

Wogegen aus Abb. 4 der Verlauf der Kurven einiger Salze in einer VerdUnnungsreihe

mit molarer Lösungskonzentration hervorgeht.

Wenn auch diese Untersuchungen der Oberflächenspannungserniedrigung keinen

endgültigen Aufschluss über antibakterielle Wirksamkeit und das allgemeine Reaktions¬

verhalten geben, so zeigen sie, dass die Anwendung mehrerer physikalischer PrUfungs-

methoden doch Anhaltspunkte über besondere Eigenschaften, Anwendung und Wirkung er¬

geben können.

Abbildung 4

Mol.Gew.

1 Cetylpyridiniumchlorid 358,016

O 2 Benzalkoniumchlorid 368,054

3 Benzemoniumchlorid 466,114

4 Dichlorbenzalkoniumchlorid 408,898

-& 5 Phenododeciniumbromid 414,486

-0 6 Phenamyliniumchlorid 454,108

-C 7 Benzalkoniumsulfat 761,260

Dyn/cm70

60

50

40

30

~-~<

^. ct_l "1J-i\

5 • 10"4m 10"3m 2 • 10"3mLog. molare Konzentration

- 84 -

Tabelle 8

Substanz

Benzalkonium-

chlorid

Sinnenprufungen

Aggregatzustand

Pulverige Masseoder

Gallerte

oder

Lösung

Farbe

weiss

gelblich

farblos

Geruch

aminartig

aminartig

aminartig

bitter schmeckend

bis zurVerdünnung

1 : SO'000

Dichlorbenzal-

koniumchloridLösung gelblich geruchlos 1:50'000

Cetrimonium-

bromidkristallin weiss geruchlos 1:20'000

Cetylpyridinium-chlorid

kristallin hellbräunlich geruchlos 1:10' 000

Benzethonium-

chloridkristallin weiss geruchlos 1:10'000

Phenoctidium-

chloridkristallin weiss geruchlos 1:50'000

Phenododecinium -

bromidkristallin weiss

aminartigaromatisch

1:50'000

Tolytrimonium-methosulfat

Lösung farblos aromatisch 1:10'000

Phenamylinium-

chloridkristallinisch weiss geruchlos 1:10'000

Dodecarbonium -

chlorid

kristallin

oder

Lösung

weiss

farblos

geruchlos 1:10'000

Laurophenonium-chlorid

kristallinisch hellbräunlich geruchlos 1:10'000

- 85-

Löslichkeit bei 22 C

1 Teil Substanz in Gewichtsteilen

1-proz.

StammlösungSchmelzpunkte(unkorrigiert)Wasser Spiritus

Chloro¬

formAzeton Aussehen PH

1,5 T. 2,5 T. 3,5 T. 200 T.

klar

farblos3,4 - 8,3

klar

farblos7,2

2,5 T. 2,5 T. 5T. 35 T.klar

farblos8,9 231° - 233°

2,2 T. 2,8 T. 4,5 T. 200 T.klar

hellbräunlich6,7 82°- 84°

1,8 T. 1,6 T. 1,8 T. 50 T.klar

farblos5,3 - 7,3 158° - 162°

2,3 T. 1,5 T. 2T. 20 T.klar

farblos7,7 112° - 114°

2 T. 1,5 T. 1,8 T. 25 T.klar

farblos7,4 110° - 112°

klar

farblos6,1

1,8 T. 2,5 T. 2,5 T. 200 T.klar

farblos7,2 125° - 127°

2,2 T. 2,2 T. 2,5 T. 330 T.klar

farblos4,7 - 7,7 146° - 148°

4T. 2 T. 2,5 T. 12,5 T.klar gelb¬lich-bräunlich

6,6 110° - 113°

-86-

D) Zu den Reinheitsprüfungen

1. Schmelzpunkte

Sämtliche Schmelzpunkte bestimmten wir von den getrockneten Substanzen

mit der Apparatur nach Ph.Helv.V. Im allgemeinen schmelzen die untersuchten Sub¬

stanzen recht scharf. Die Resultate unserer Untersuchungen sowie die Vorschläge be¬

ziehen sich auf das von der Ph.Helv.V geforderte Temperaturintervall zwischen Sinte¬

rung und Ausbildung eines Mimskus, wobei noch keine klare Schmelze erreicht ist.

Alle Schmelzpunkte sind unkorngiert (vgl. Tab. 8).

2. Löslichkeit, Prüfung auf unlösliche und färbende Verunrei¬

nigungen

Wir bestimmten die Löslichkeit in Wasser und den wichtigsten organischen

Lösungsmitteln. Mit fein gepulverter Substanz wurde das zum Sieden erhitzte Lösungs¬

mittel gesättigt und die Lösung in Wasser auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die

überschüssige, ausknstallisierte Substanz wurde abzentrifugiert, die überstehende ge¬

sättigte Lösung filtriert und von einer genau abgewogenen Menge Filtrat der Trocken-

rückstand bestimmt. In Wasser und Alkohol sind alle untersuchten Stoffe leicht, voll¬

ständig und meistens farblos bis gelbbräunlich löslich (vgl. Tab. 8).

3. Bestimmung und Begrenzung des pH

Die kolorimetrische pH-Bestimmung des Supplementum III zur Ph.Helv.V

konnte nicht zur Anwendung gelangen, da durch die Oberflächenaktivität der geprüften

Stoffe die Indikatorfarben teilweise adsorbiert werden und einen nicht zutreffenden pH-

Bereich vortäuschen, wie wir dies bereits mit der Probe nach BENNEWITZ (112) fest¬

stellen konnten (vgl. S. 61). Wir bestimmten deshalb die Reaktion der konzentrierten

Handelslosungen und der 1-proz. Stammlösungen potenüometrisch mit dem "Radio¬

meter"-pH-Messgerät Typ PHM 3 unter Verwendung einer hochohmigen Glas-Mess-

Elektrode und einer Kalomel-Bezugselektrode. Bei den Vorschlägen zur Begrenzung

stützten wir uns auf die erhaltenen Werte, die übliche Limitierung des pH-Bereiches

der Ph.Helv.V und die Tatsache, das s die Losungen der Qtiats von alkalischer Reaktion

besser bakterizid wirken als wenn sie sauer reagieren (vgl. Tab. 8).

- 87 -

4. Chemische ReinheitsprUfungen

a) Prüfung auf konz. Schwefelsaure färbende Verunreinigungen

Eine bestimmte, fein verriebene Menge der festen Stoffe wurde in einem un¬

mittelbar vorher mit Konz. Schwefelsaure ausgespülten Reagensglas von 11 mm innerem

Durchmesser mit 2 ml konzentrierter Schwefelsaure versetzt und bei Raumtemperatur

in Losung gebracht. Wir beobachteten die sofort, nach 5, 10 und 15 Minuten auftretenden

Farbanderungen und verglichen mit gleichem Volumen Farbstandardlosungen (fllr

Ph.Helv.VI vorgesehen) in horizontaler Durchsicht. Ebenso wurden die auftretenden Fär¬

bungen nach 5, 10 und 15mmütlgem Erwarmen der schwefelsauren Losung im siedenden

Wasserbad mit den Farbstandarden verglichen. Wir stellten recht grosse Unterschiede

im Verhalten der einzelnen Substanzen hinsichtlich der Stabilität der Lösungsfarbe fest.

Einzelne Stoffe färbten die Säure schon bei kleinster Losungskonzentration. Wir limi¬

tierten die Färbungen bei den einzelnen Substanzen, gestutzt auf die einzelnen Ergebnis¬

se und diejenigen der besten Muster.

b) Prüfung auf Abwesenheit nicht quaternarer Sticks toff Ver¬

bindungen (primäre, sekundäre, tertiäre Amine)

Nach HOUBEN (121) können Amine durch Destillation mit Wasserdampf von

den quaternären Ammoniumverbindungen abgetrennt werden, da erstere destillieren,

letztere aber nicht. Durch Alkali werden die Amine freigesetzt und können durch Aus-

äthern entfernt werden, wogegen die Salze der Ammoniumbasen nicht zerlegt werden

und in der wässerigen Lösung zurückbleiben. Wir versuchten sowohl durch Wasserdampf-

destülation als auch durch Ausathern der stark alkalisch gemachten wasserigen Lösun¬

gen unserer Substanzen, die flüchtigen Amine abzutrennen, diese nachzuweisen und zu

bestimmen.

o) Wa s s erdampfdesfiliation

2 g fester Substanz oder 20 ml wässeriger, 10-proz. Handelslosung werden in

etwa 200 ml Wasser gelost und in den Destillierkolben gebracht. Unter Erwärmen des

Kolbens und unter Einleitung von Wasserdampf wird so lange destilliert, bis das De¬

stillat nicht mehr alkalisch reagiert. In den Desùllationskolbenhals ist ein Kunststoff¬

oder Drahtgeflecht einzulegen, um das Ueberfliessen des gebildeten Schaumes zu ver¬

hindern. Es werden etwa 30 ml Destillat gewonnen, dieses wiederum alkalisch gemachtund 3 ml nacheinander mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Aus den vereinigten

Auszügen wird der Chloroform vorsichtig verdampft, der Rückstand im Exsikkator über

über Phosphorpentoxyd getrocknet und gewogen. Die Ergebnisse sind in Tab. 9 zusam¬

mengestellt.

- 88 -

Tabelle 9

Wasserdampffluchtige oder mit Aether extrahierbare Verunreinigungen

(Durchschnittswerte)

Substanz

Benzalkonium-

chlorid

durch

Wasserdampfdestillation

durch

Ausäthern

(% -Gehalte, bezoger auf feste Substanz)

2,2 % 1,9 %

Dichlorbenzalkonium -

Chlorid 1,8 % 1,6 %

Cetrimonium-

bromid 1,7 % 1,4 %

Cetylpyridinium-chlorid 3,3 % 1,4 %

Benzethonium-

chlorid 2,4 % 1,22%

Phenoctidium-

chlorid 1,9 % 0,90%

Phenododecinium -

bromid 1,75% 1,30%

Tolytrimonium-methosulfat 1,2 % 1,05%

Phenamylinium-

chlorid 0,9 % 0,40%

Dodecarbonium-

chlorid 1,1 % 0,44%

Laurophenonium -

chlorid 4,4 % 4,28%

ß) Ausäthern

2 g fester Substanz oder die entsprechende Menge wässeriger Handelslösungwerden in 30 ml Wasser gelöst bzw. verdünnt und im Scheidetrichter mit 2 ml ^-Na¬

tronlauge, bis zur deutlich alkalischen Reaktion versetzt. Sodann wird 3 mal nacheinan¬

der mit je 10 ml peroxydfreiem Aether extrahiert und aus den vereinigten wasserfreien

AetherauszUgen Hessen wir den Aether durch massiges Erwärmen vorsichtig ver¬

dampfen. Der Verdampfungsruckstand wird im Exsikkator über Phosphorpentoxyd ge¬trocknet und gewogen (vgl. Tab. 9).

-89-

Die In Wasser gelösten TrockenrUckstande ergeben nut Kaliumferrocyanid-

Reagens, mit Nitroprussidnatriumlosung oder mit Piknnsaurelösung mehr oder weni¬

ger starke Fällungen.

BALABAN und BETON (100) lassen den Gehalt an nicht quaternärem Material

nach Ausschütteln einer hydrogenkarbonatalkalischen, wässerigen Losung von 0,2 g

Substanz mittels Chloroform abtrennen und durch Trocknung des Verdampfungsrück-

standes bestimmen. Wir prüften dieses Verfahren, auch an unseren Versuchsmustern,

mussten jedoch feststellen, dass der grdsste Anteil derselben wegen der guten Chloro-

formlöslichkeit aus der wässerigen Lösung abgetrennt wird.

x) Prüfung auf Abwesenheit von flüchtigen Ammonium¬

verbindungen und fluchtigen, niederen Alkylaminen

GOLDSTEIN (113) lässt in oberflächenaktiven Verbindungen, die als Hilfs¬

stoffe in der Textilindustrie dienen, auf Ammoniak und flüchtige medere Alkylamm-

salze qualitativ prüfen:

In einem Reagensglas werden 2 bis 3 g Prüfsubstanz mit 5 ml 10-proz. Natron¬

lauge versetzt. Dasselbe wird sofort durch einen Stopfen mit oben erweitertem Glas-

rohr, welches einen befeuchteten roten Lackmuspapierstreifen enthalt, verschlossen

und unter Umschwenken im Wasserbad erwärmt. Ammoniak und niedere Alkylamm-salze werden durch Blaufärbung des Lackmusstreifens angezeigt. Freigesetzte und

durch Erwärmen verflüchtigte niedere Alkylamlne sind oft auch an ihrem charakteri¬

stischen widerlichen, flschähnlichen Geruch erkennbar.

Diese niederen Amine sind praktisch nicht keimtötend und stellen Verunreini¬

gungen dar.

E) Zu den quantitativen Bestimmungen

1. Bestimmung des Feuchtigkeits - bzw. Wassergehaltes und des

Ve rbrennungsrückstandes

Diese beiden, auch in den einzelnen bisher bekannten Monographien von Anti-

sepdca des quaternären Ammoniumtypus angewandten Reinheitsprüfungen erscheinen

uns von Wichtigkeit. Durch chemische Prüfungen lassen sich z.B. anorganische Verun¬

reinigungen nicht immer oder nur erschwert nachweisen. Bei den Handelsprodukten ist

- 90 -

zwischen den nur Feuchtigkeit oder auch Kristallwasser enthaltenden Pulvern und den

wässerigen Lösungen zu unterscheiden. Die Feuchtigkeitsgehalte, die wir von den pul¬

verigen Substanzen nach Ph.Helv.V bestimmten, lagen unter den erwarteten Werten.

Das Trocknungsverfahren richtete sich nach der Temperaturempfindlichkeit der Sub¬

stanzen.

Beim Trocknen im Vakuum über konz. Schwefelsäure erreich¬

ten wir selten Gewichtskonstanz, dagegen immer kleinere Werte als beim Trocknen

unter Anwendung von Wärme. Möglicherweise verflüchtigen sich im letzte¬

ren Falle neben Wasser auch flüchtige organische Verunreinigungen bzw. Lösungsmit¬

tel. Es könnte deshalb eher von einem Trocknungsrlickstand die Rede sein. Kristallwas¬

serhaltige Produkte verlieren das chemisch gebundene Wasser vollständig erst bei 105

und mehr. Wo die Temperaturempfindlichkeit diese Trocknungsart nicht zulässt, muss

der Wassergehalt mit der Methode nach Karl Fischer bestimmt werden. Die Ergebnisse

sind in Tab. 10 zusammengestellt.

In den was serigen Lösungen kann neben der Gehaltsbestimmung der V e r -

dampfungs- bzw. Trocknungs rticks tand bestimmt werden. Jedoch wird die¬

ser nicht immer mit den ermittelten Gehalt übereinstimmen, nämlich dann nicht, wenn

noch Hilfsstoffe (anorganische oder nichtflUchtige Puffersubstanzen u.a.) anwesend sind.

Aus diesem Grunde kann auch bei diesen Lösungen ein ermittelter Verbrennungsrück-

stand keinen Aufschluss über den Reinheitsgrad der gelösten Substanzen geben.

Auf Grund der erzielten Ergebnisse aus unserer Versuchsreihe (vgl. Tab. 11)

haben wir einen Höchstgehalt von 0,1 % an nicht verbrennbarer Substanz (Verbrennungs-

rtickstand oder Aschegehalt) vorgeschlagen. Die wenigen bestehenden Normen der offi¬

zineilen Monographien, nach welchen der Verbrennungsruckstand nicht mehr als 0,2 %

sein darf, dürfen unseres Erachtens strenger gefasst werden, zumal keines der geprüf¬

ten pulverförmigen Handelsmuster 0,08 % übersteigt.

Zur Bestimmung der Sulfatasche wurde die Menge von ca. 0,5 g Sub¬

stanz mit einem Tropfen konz. Schwefelsäure befeuchtet, vorsichtig im Porzellantiegel

verascht, wiederholt mit sehr wenig konz. Schwefelsäure befeuchtet und dann völlig ver¬

ascht. Entsprechend den damit nur wenig erhöhten VerbrennungsrUckständen (vgl. Tab.

11) verzichten wir darauf, diese Verbrennungsmethode, wie sie die B.P.1958 fordert,

anzuwenden.

- 91 -

Tabelle 10

Feuchügkeits- bzw. Wassergehalte (Durchschnittswerte der Trocknungsverluste)

Substanz

bestimmte Feuchtigkeitbzw. Kristallwasser

berech¬

neter

Kristall¬

wasser¬

gehalt

Forderungen der

Monographiena)Über H2SO4 bzw.

P205 im Vaku¬

um 24 Std.

b)bei 103 - 105° bzw.80° bzw. K.F.¬

Methode

Benzalkonium-

chlorid:

a) gallertigeMasse

2,59% 4,48%

U.S.P.XV:

höchstens 15%

(K.F.j

b) Lösung 12,8 %(g/ml)

82,97 % 86,53 %Ph.Dan.Add. 1954

höchstens 10 %

c) Lösung 10 %(g/ml)

90,30 %

Cetrimonium-

bromid1,53% 2,37%

B.P.1958:

höchstens 2 %

Cetylpyridinium-chlorid +

1 Mol H200,46%

5,55%(K.F.)

5,03%

Benzethonium-

chlorid +

1 Mol H201,16 % 4,80% 3,87%

U.S.P.XV:

höchstens 5 %N.N.R.1953:

3,5-4,2%

Phenoctidium-

chlorid1,74 %

4,60%(80°)

Phenododecinium -

bromid 4,63%5,07%(80°)

Phenamylinium-chlorid 0,25% 0,31%

Dodecarbonium-

chlorid 0,33% 0,48%

Laurophenonium-chlorid

6,41 %7,79%(80°).

Alle Werte stellen Durchschnittswerte von 2 bis 3 Bestimmungen dar.

-92-

Tabelle 11

Verbrennungsruckstände (Aschegehalte)

Substanz AscheForderung der

MonographienSulfat-Asche

Benzalkonium-

chlorid

(gallertige Masse)

Cetrimonium-

bromid

Cetylpyridlnium -

Chlorid

Benzethonium-

chlorid

Phenoctidium-

chlorid

Phenododecinium -

bromid

Phenamylinium-

chlorid

Dodecarbonium-

chlorid

Laurophenonium -

chlorid

0,18%

0,02%

0,06%

0,04%

0,03%

0,04%

0,04%

0,05%

0,08%

Ph.Dan.Add.1954:

höchstens 0,2 %U.S.P.XV: höchstens

0,2 % Sulfatasche

B.P.1958: höchstens

2 % Sulfatasche

N.N.R.1953

(Tests and Standards)höchstens 0,1 %U.S.P.XV: höchstens

0,1 % Sulfatasche

0,04%

0,07%

0,05%

0,05%

0,06%

0,11%

0,1 %

2. Gehaltsbestimmungen

Von den zahlreich vorgeschlagenen Bestimmungsmethoden untersuchten wir

jene, die uns zur Gehalts ermittlung von handelsüblichen Festsubstanzen und konzentrier¬

ten wässerigen Lösungen als zweckmässig erschienen, gewisse Originalität aufweisen

und sich auch für Pharmakopöe-Zwecke eignen. Insbesondere verglichen wir das Verfah¬

ren nach KNABE (118, 119), die acidimetrische Titration der durch Anionenaustausch

freigesetzten quaternären Ammoniumbase, mit dem Verfahren der Pharmacopoea Da-

nlca 1948 (Add. 1954), welche die Titration des Basenanteils mit Perchlorsäure in Eis¬

essig durchfuhrt. Letztere betrachten wir als zeitlich oekonomischste, genaueste und

- 93-

auch als recht spezifische Methode. Bestimmungs-Verfahren und Ergebnisse sind in

den Einzelartikeln im Detail beschrieben.

a) Die Titration der mittels Ionenaustauscherharzen freige¬

setzten Base wurde direkt und oft auch indirekt durchgeführt. Auf beiden Wegen

resultierten meistens zu hohe Werte. Wenn auch der Umschlagspunkt des empfohlenen

Tashiro-Mischindikators sich sehr scharf erkennen hess und die gefundenen Werte

recht gut übereinstimmten, so können die zu hohen Werte auf Grund der bereits gewon¬

nenen Erkenntnisse (siehe S. 61) durch das Phänomen der "scheinbaren" pH-Verschie¬

bungen erklärt werden. Die eine der beiden Farbstoff-Komponenten des verwendeten

Tashiro-Indikators, Methylrot, kann als anionische Verbindung mit den quaternären

Basen Additionsprodukte bilden. Zudem ergeben gefärbte wässerige Handelslösungen

nach Durchlauf der Ionenaustauschersäule noch stärker gefärbte Eluate (wässerige

Basenlösungen), was das Erkennen des Indikator-Umschlags noch mehr erschwert oder

gar verunmdglicht.

Als Ionenaustauscherharze verwendeten wir die stark basischen Anionenaus-

tauscher (AAT) Amberlite IRA 400 ® und den Anionenaustauscher III Merck® . Beide

Austauscher stellen nach Angaben der Herstellerfirmen Polystyrolharze dar, enthalten

kernsubstituierte quaternäre Ammoniumgruppen und erwiesen sich bei unseren Unter¬

suchungen als gleichwertig. Es werden auch annähernd die gleichen Austauschkapazi¬

täten, das Aufnahmevermögen für Gegenionen pro Volumeneinheit angegeben. Nach dem

Prospekt für "Amberlite IRA 400" ergibt sich eine Austauschkapazität von 25 kg als

CaCC>3 -Aeq. pro 28,32 Liter oder entspr. 0,88 Milhaeq. pro ml. Für den "Anionenaus¬

tauscher III Merck" werden 0,55-0,7 Milhaeq. pro ml angegeben.

Bestimmungsmethode

Vorerst legten wir die chlondbeladenen Harze des Handels wahrend etwa 24

Stunden in Wasser ein, wobei dieses in dieser Zeit einmal erneuert wurde. Je 10 ml

oder 6 g der vorbehandelten Harze wurden in ein Chromatographier-Rohr aus Jenaer-Glas von etwa 10-12 mm innerem Durchmesser und etwa 300 mm Lange eingefüllt,nachdem dieses unten mit sehr wenig Glaswolle abgedichtet worden ist. Die Beladungmit OH-Ionen erforderte etwa 8 bis 12 Stunden bei kontinuierlicher Durchflussge¬schwindigkeit von 0,8- 1,0 ml 4-proz. Natriumhydroxydlösung pro Mmute bis zur völ¬

ligen Abwesenheit von Chlorid im Eluat. In einigen Fällen benötigten wir sogar 1250

bis 1500 ml 4-proz. Natronlauge bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml proMinute. Die Ueberschichtung der bereits weitgehend von Chlondionen befreiten Harz¬

säulen mit sehr stark verdünnter Natnumhydroxydlösung über Nacht erwies sich recht

94

wirksam zur Eliminierung der letzten auswaschbaren Chlondreste. Die Harz-Sàulen

wurden alsdann mit ausgekochtem destilliertem Wasser solange gewaschen, bis die

abtropfende Flüssigkeit neutral reagierte. Zur FunktionsprUfung der aktivierten Ionen¬

austauscher werden pro Säule 10,0 ml 0,1 n-Natnumchlondlösung (0,5845 g NaCl pro

100 ml Lösung) mit einer Geschwindigkeit von 0,8- 1,0 ml pro Min. durchfliessen ge¬lassen und nach 4-facher Nachwaschung mit ausgekochtem und wieder abgekühltemWasser wird das Eluat gegen Tashiro-Indikator mit 0,1 n-HCl titriert. Wir titrierten

die aus 10,00 ml 0,1 n-NaCl-Losung erhaltene NaOH-Losung mit 10,003 ml 0,1 n-HCl

bis zum Farbumschlag. Bei einer Austauschkapazität von 0,7 mAeq. pro ml AAT kön¬

nen nacheinander etwa 6 mal ein Millimol fester Prüfsubstanz in wasseriger Lösungauf die Säule gebracht und zum Ionenaustausch gebracht werden, bis der Austauscher

wieder regeneriert werden muss.

Wir lösten jeweils etwa 0,15 bis 0,3 g oder ein Millimol fester Substanz oder

verdünnten eine entsprechende Menge der handelsüblichen Losungen in bzw. mit 10 ml

destilliertem Wasser und Hessen diese Lösung mit einer Tropf-Geschwindigkeit von

etwa 0,6 bis höchstens 0,8 ml pro Minute durch die vorbehandelte Harz-Säule fliessen.

Die abtropfende Flüs sigkeit wird in einem Erlenmeyerkolben von 150 ml Inhalt aufge¬

fangen. Die Nachwaschung erfolgte mit 4 mal 10 ml gekochtem destilliertem Wasser

mit gleicher Tropfgeschwindigkeit. Nach Zusatz von etwa 4-6 Tropfen Tashiro-Indi¬

kator wurde die freie Base im wässerigen Eluat mit 0,05 n- bis 0,ln-Salzsäure titriert.

Bei dieser direkten Titration ist das Umschlagsgebiet des Mischindikators von Gelb-

gnin nach Violett nur schwer erkennbar. Wird die im UmSchlagsgebiet sich befindende

Lösung, die jedoch noch grün gefärbt ist, bis zur Siedetemperatur erhitzt, so erscheint

jeweils bereits die Violettfärbung, welche aber nach Abkühlung wieder durch die Grün-

farbung dominiert wird. Deshalb muss die direkte acidimetnsehe Titration des basi¬

schen Eluats in der Nähe des Umschlaggebietes bei annähernder Siedetemperatur durch¬

geführt werden, was aber dennoch zu hohe Werte ergibt. Zur Verhütung eines Siede¬

verzugs werden einige Glasperlen in die Lösung gegeben. Ein Aufschäumen der sieden¬

den Lösung muss vermieden werden. Bei Verwendung von Methylorange-Indikator wirddas basische Eluat wohl gelb gefärbt, aber ein Farbumschlag überhaupt nicht mehr er¬

möglicht Beider indirekten Titration hessen wir das basische Eluat in 25,0 ml

0,ln-Salzsaure eintropfen und titrierten den Saureüberschuss mit 0,ln-Natnumlaugezurück Damit werden bei genügend starker Verdünnung und ohne zu erwärmen sehr

scharfe Titrationsendpunkte erreicht. Der Indikator schlagt von Violettrot nach Gelb um.

Die Ergebnisse der Titration der mittels des Ionenaustauschverfahrens frei¬

gesetzten, quaternären Ammoniumbase sind jeweils bei den Einzelbesprechungen der

untersuchten Muster tabellarisch zusammengestellt.

Auch bei der indirekten Titration wurden immer noch durchwegs zu hohe End¬

werte gefunden. Möglicherweise erleidet auch hier das Umschlagsgebiet eine "schein¬

bare" Verschiebung im pH-Bereich. Gefärbte Eluate bzw. Basen-Sauregemische hessen

auch bei dieser alkalimetnschen Titration den Endpunkt nicht oder nur unscharf erken¬

nen. Aus Gründen der recht zeitraubenden Vorbereitung des Ionenaustauscherharzes,

der unscharfen Erkennung des Titrationsendpunktes oder aber der Anwendung zweier

normierter Lösungen, der gefundenen zu hohen Endresultate und der Unmöglichkeit, ge¬

färbte basenhalüge Eluate zu atneren, kann diese Methode zur Bestimmung oberflachen-

-95-

aküver, kanonischer Verbindungen für Pharmakopöezwecke nicht empfohlen werden.

Durch das Ionenaustausch-Verfahren können jedoch die freien quatemàren Ammo

mumbasen ermittelt werden, was durch Alkalisierung nicht möglich 1st.

b) Die Titration mit Perchlor saur e in wasserfreiem Medium führten

wir auf zwei verschiedenen Wegen durch. Auf direktem Weg bestimmten wir nicht

nur alle pulverigen Substanzen nach Auflösung in wasserfreiem Eisessig, sondern auch

die wässerigen Handelslosungen nach vollkommener Umsetzung des Wasseranteils mit

Essigsàureanhydnd zu Eisessig.

Bestimmungsmethode

Zur Bestimmung gelangten etwa 0,5 bis 2 Millimol der zur Ermittlung des

Feuchtigkeitsgehaltes getrockneten Pulver, die sich m wasserfreiem Eisessig leicht

losen lassen. Von den Handels-Lösungen wurden 5,00 ml mit der Vollpipette abgemes¬sen und mit konzentrierter Essigsaure und einem Ueberschuss von Essigsàureanhy¬dnd versetzt, sodass das vorhandene Wasser nach mehrstündigem Reagierenlassenrestlos zu Eisessig umgesetzt wurde. Pro Mol Wasser wird ein Mol Essigsàurean¬hydnd benotigt. Da die Reaktion nicht spontan verlauft, erwärmten wir das Essigsàure-

anhydnd-Eisessig-Wasser-Gemisch vorsichtig und nur wenige Minuten lang auf dem

Wasserbad und lies sen es alsdann über Nacht im verschlossenen Erlenmeyerkolbenreagieren. Da die Reaktion bald exotherm verlauft, kühlten wir die verschlossenen

Kolben in einem Wasserbad. Zu allen abgekühlten essigsauren Losungen fügten wir5 bis 10 ml gesättigte Quecksilberazetatlosung ln Eisessig und wo mcht schon im

Ueberschuss vorhanden, noch 5 bis 10 ml Essigsàureanhydnd, wodurch der Farbum¬

schlag des Indikators verschärft wird. Nach Zusatz von 2 bis 4 Tropfen Indikatorlösung(Knstallviolett oder Malachitgrün) nmerten wir mit 0,ln-Perchlorsàure von Violett

nach Reinblau oder weiter bis Blaugrünstichig bzw. von Blaugrün nach Grün bis Gelb-

grün. Das Verschwinden des letzten Violettstiches bzw. BlaugrUnstiches ist meistens

auf einen Tropfen genau zu erkennen.

Nachdem indirekten Weg wurden die Einwaagen von durchschnittlich

0,300 g der getrockneten Pulver in Wasser gelöst, oder die wässengen Handelslösun¬

gen von durchschnittlich 5,00 ml abpipettiert und quantitativ in einen Scheidetnchter

gegeben. Nach Zusatz von einigen Tropfen 2n-Salzsäure wurde die kationaktive quater-nàre Ammoniumbase mit ziemlich spezifischen Fallungsreagenzien, wie Jodid, Bromid

oder Nitrat, gefallt, die Fallung mittels Chloroform gelost und ausgeschüttelt. In die¬

sem wasserfreien Chloroformauszug wird nach Zusatz von Mercuriazetat-Losung,Eisessig, Essigsàureanhydnd und Indikatorlosung mit 0,ln-Perchlorsaure, wie nach

dem direkten Weg, bis zum Farbumschlag titnert.

Bei den meisten untersuchten Verbindungen würde eine 0,5n-Kahumiodidlösung

zur Fallung der quatemàren Ammoniumbase genügen. Diese Konzentration des Fallungs¬

reagens reicht hingegen nicht für die Komplexbildung von kaaonakaven Anùsepticis mit

cyclisch gebundenem quaternarem Stickstoff (z.B. Pyndinium-Derivate). Daher schlagen

wir allgemein die n-Kaliumiodidlösung als Fallungsmittel vor.

-96-

Wir stellen auch überall fest, dass bei der Perchlorsàure-Tltration der wei¬

tere Farbumschlag von Reinblau nach Blaugrlinstichig bereits nach weiteren 1-2 Trop¬

fen bzw. 0,025 - 0,05 ml O,ln-Perchlorsaure eintrat. Die Differenz hat aber auf den be¬

rechneten Gehalt an Salz nur eine geringfügige Erhöhung zur Folge, was bei den rela¬

tiv weitgesetzten und geforderten Genaltslimiten ohne Nachteil ist.

Mit einem Radiometer-pH-Messgerät führten wir auch die Perchlorsàure-

Titration potentiomet ris ch in Eisessig durch. Dazu verwendeten wir für die pH-

Bestimmungen eine hochohmige Glas-Messelektrode und eine gesättigte Kalomel-Be-

zugselektrode. Zur Behebung eines allfalhgen Eindringens von Feuchtigkeit enthalt die

essigsaure Lösung noch einen Essigsàureanhydnd-Ueberschuss.

Nach jeder Titration mit Perchlorsaure bestimmten wir die Temperatur im

Reaktionsgemisch zur Ermittlung des Korrekturfaktors.

Der Verlauf der Titrationskurven (vgl. Abb. 5 und 6) beweist eindeutig die

Eignung der Perchlorsäure-Titraüonsmethode zur Bestimmung von kaùonkapillarakti-

ven Antisepticis, sodass u.E. das Perchlorsàuretitrationsverfahren allgemein für diese

Stoffe zur Anwendung gebracht werden kann. Dies umso mehr, als nach dieser Methode

wohl die zuverlässigsten Resultate erhalten werden können, die Methode bereits weit¬

gehende Verbreitung und Aufnahme in das Supplementum III der Ph.Helv.V gefunden hat

und sowohl feste wie geloste, weisse bzw. farblose wie durch Verunreinigungen stark

gefärbte Verbindungen dieser Stoffklasse auf ihren Gehalt zu prüfen sind.

Ueber das Verhalten der Sàurekomponenten in Salzen bei der

Perchlorsàuretitration

Anorganische starke Sauren oder Amonen stören die protolyasche Reaktion,

weshalb sie mit Quecksilberazetat zu Essigsäure und mcht störenden, undissoziierten

Quecksilbersalzen, welche in Eisessig relativ gut loslich sind, umgesetzt werden müs¬

sen. Dies ist entscheidend für die Bestimmung im wasserfreien Medium, denn einer¬

seits sind die meisten zu untersuchenden Antiseptica Halogenidsalze und anderseits

sind bei den vorangehenden Fallungen mit den spezifischen Reagenzien anorganische

Anionen beteiligt, die bei der Ausschüttelung mit Chloroform spurenweise in die zu

titrierende Lösung übergehen können.

-97

Abbildung 5

Potentiometrische Titration (Radiometer-Potentiometer Type PHM 3)

1 Benzalkoniumchlorid (Einwaage 3,00 ml Lösung)

2 BenzalkoniumSulfat (Einwaage 5,00 ml Lösung)

3 Cetylpyridiniumchlorid (Einwaage 0,3746 g)

4 Phenamyliniumchlorid (Einwaage 0,3000 g)

Die aus dem Verbrauch an 0,ln-Perchlorsäure berechneten Resultate sind bei den ein¬

zeln besprochenen Stoffen tabellarisch zusammengestellt.

10,6 8,5 10,3 6,6ml O,ln-Perchlorsäure

- 98

Abbildung 6

Potenüometrische Titration (Radiometer-Potentiometer Type PHM 3)

1 Dodecarboniumchlorid

2 Dodecarboniumchlorid

3 Benzethoniumchlorid

4 Phenododeciniumbromid

(Einwaage 0,3488 g)

(Einwaage 3,00 ml Lösung)

(Einwaage 0,3000 g)

(Einwaage 0,2861 g)

Die aus dem Verbrauch an O,ln-Perchlorsäure berechneten Resultate sind bei den ein¬

zeln besprochenen Stoffen tabellarisch zusammengestellt.

6,65 6,6 6,8ml O,ln-Perschlorsäure

-99

c) Die jodometrische Titration nach der Fällung mit Kalium-

ferricyanid (Methode der U.S.P.XV 1955) versuchten wir an Benzalkoniumchlorid-

Lösung (vgl. S. 118 ). Mit Kaliumferricyanid werden aber nicht nur kationaküve quater-

näre, sondern auch tertiäre Verbindungen gefällt. Es kann dadurch zu viel Fällungs-

reagens verbraucht und somit ein zu niedriger Titrationswert gefunden werden. Der

Niederschlag ist schwer filtrierbar und das Verfahren ergibt unzuverlässige Endre¬

sultate (vgl. Tab. 15), weshalb wir es für Pharmakopöe-Zwecke nicht vorschlagen

können.

d) Titration des Säure-Anteils. Bei Dodecarboniumchlorid bildete

auch die Bestimmung des Anion-Anteils,des Chlorids, nach Volhard im

Wasser-Alkohol-Gemisch Gegenstand der Untersuchung. Dabei stimmten die gefunde¬

nen Werte mit jenen aus der Perchlorsäuretitration recht genau liberein, was schon

aus dem gefundenen pH-Wert der Stammlösung hervorgeht.

F) Inkompatibilitäten

Verschiedene Veröffentlichungen weisen auf die mannigfaltigen Unverträglich¬

keitserscheinungen der Antiseptica vom quaternären Ammoniumtyp hin. TICE und

PRESSMAN (130) untersuchten das Verhalten gegenüber Gelatine und fanden, dass

Benzalkonium-, Benzethonium- und Cetylpyridiniumchlorid mit elektrisch negativ ge¬

ladener Gelatine aus alkalischer Herstellung (Pharmagel B, mit isoelektrischem Punkt

(I.P.) bei pH 4,7 - 5,0) in jedem Verhältnis Trübungen bzw. Fällungen erzeugen. Mit po¬

sitiv geladener Gelatine aus saurer Herstellung (Pharmagel A, I.P. bei pH 7 - 9) er¬

folgt keine Trübung.

Fällungs- bzw. TrUbungsreaktionen von kationkapillaraktiven Stoffen in Lösung

erfolgen mit allen elektrisch negativ geladenen Kolloiden, wie Agar-Agar (74),

Natriumcarboxymethylcellulosen (231), Pektin, Alginaten u.a. Wie

bereits unter Identitätsreaktionen aufgeführt, bilden auch alle Fettsäuren und ihre

Ester und Salze, als anionaktive Verbindungen, Reaktionsprodukte mit Quats. Damit

fallen, wie dies bereits verschiedene Untersuchungen (59, 141, 232, 233) bestätigen,

alle Fettsäureester- und Fettseifen-haltigen Arzneistoffträger sowie eine Anzahl von

- 100 -

wasserlöslichen Kolloiden fur die Zubereitung von Arzneipraparaten, die oberflächen¬

aktive Quats als antiseptisch wirkenden Arzneistoff oder als Konservans enthalten sol¬

len, ausser Betracht.

YENSON (234) stellte den fallenden Effekt von löslicher Starke, bei ver¬

schiedenen pH-Werten der Losung, auf kationaktive Detergentien (z.B. "Desogen" ® -

Geigy) fest. Dabei wurden zwei Minima von Trübungen, bei pH 14 und pH 7 beobachtet.

Aehnliche Fallungen wurden vom gleichen Autor in Losungen von Polysacchandsauren

wie Agar-Agar, Gummiarabicum und Heparin, festgestellt.

Ueber die Fallbarkeit kanonischer Quats durch Nitrate wurde von ameri¬

kanischen Autoren (235) und von uns unter den Identitats reaktionen berichtet (vgl. S. 65).

Ursächlich für diese Inkompatibilität ist das Nitrat-Ion, welches schon in relativ stark

verdünnten Lösungen zur Bildung von schwer wasserlöslichen, hochmolekularen quater-

nären Ammonium-Nitraten fuhrt.

Die von LAWRENCE (66) beschriebene Hemmungswirkung von Hahnwas -

s e r (Trinkwasser, Leitungswasser) auf die bakterizide Wirkung von oberflächenakti¬

ven Quats gegenüber verschiedenen, insbesondere Gram-negativen Bakterien, kann

gleichfalls als Inkompatibilität bezeichnet werden. Für die verminderte bakterizide

Wirkung werden vom Autor allerdings die im Hahnwasser enthaltenen Kationen wie Ca

und Mg ursachlich gemacht, wogegen die Anionen wie Chlorid, Nitrat, Karbonat, Sulfat

und Phosphat die antibaktenelle Wirksamkeit nicht beeinträchtigen.

Wir stellten fest, dass 1-proz. wässerige Lösungen von anorganischen Cal¬

cium-, Magnesium- und Eisensalzen (Calciumchlorid, Calciumphosphate, Magnesium¬

chlorid, Magnesiumsulfat, Eisenchlond) mit unseren 1-proz. Stammlösungen keine

Fallungen ergeben.

MILLER (236) beschrieb Inkompatibilitats reaktionen einer Reihe oberflächen¬

aktiver (kationischer, anionischer und nichtionischer Stoffe) untereinander.

Von einer Anzahl orgamscher Substanzen m wässeriger Losung prüften wir die

Verträglichkeit mit einzelnen Quats unserer Versuchssene. Wir vermischten je gleiche

Volumenteile der 1- oder 0,1-proz.-Stammlösungen und der Lösungen der Prüfstoffe.

Da wo ein Ueberschuss der kationaktiven Verbindungen vorhanden ist, bleibt das Reak¬

tionsprodukt in Losung und es tritt keine Fällung auf. Die Ergebnisse der Untersuchun¬

gen sind m Tab. 12 zusammengestellt.

- 101 -

Tabelle 12

Inkompatibilitätsreaktionen (1 Vol. Teil + 1 Vol. Teil)

+ = Fällung oder Trübung - = keine Reaktion

InkompatibleSubstanzen

Stammlösungen von

Lösungs-konz.

Benzalkonium-

chlorid

Dodecarbonium-

Chlorid

Phenododecinium -

bromid

in % 1 % 0,1% 1 % 0,1% 1 % 0,1%

Agar-Agar 0,10 + + + + + +

Gummi arabicum 0,01 + + + + + +

Gelatina animalis

(aus alkal. Herstellung)= "Pharmagel B"

0,01 + + + + + +

Natrium alglnicum 0,01 + + + + + +

Natrium carboxy-methylcellulo sum

0,005 - + - + - +

Pectinum 0,01 + + + + + +

Tragacantha 0,01 + + + + + +

Carboxymethylstärke 0,01 - + - + - +

Caseinum 0,01 - + - + - +

Acidum tannicum 0,10 + + + + + +

Chlorophyllumnatricum

0,10 + + + + + +

Natrium salicylicum 0,10 + + + + + +

Natrium tartaricum 0,01 - - - - + +

Natrium benzoicum 0,10 - - - - + +

Saccharin, solubile 0,10 + + + + + +

Von der Unverträglichkeitsreaktion einiger unserer 0,1-proz. Antiseptica-

Stammlösungen gegenüber einer Seifenlösung bestimmten wir die Empfindlich¬

keitsgrenze. Als Seifenlösung verwendeten wir die in destilliertem Wasser gelöste

Sapo medicatus Ph.Helv.V. Diese Seifenlösung erzeugt noch in einer Konzentration von

1: 2'500 (0,04-proz.) eine Unverträglichkeit bzw. Fällung in den 0,1-proz. Stammlösun¬

gen aller geprüften Quats. Die Empfindlichkeit wird noch gesteigert, wenn die 0,1-proz.

Stammlösungen mit Leitungswasser (Aqua fontana) hergestellt sind. Dann fällen noch

- 102 -

Seifenlösungen von 1: 5'000 (0,02-proz.) die Quats aus ihren 0,1-proz. Stammlösungen.

Diese hohe Empfindlichkeit gegenüber anionaktiven Seifen erlangt besondere Bedeutung

beim Händereinigungs - und Desinfizierungs-Vorgang in der Chirurgie und im Sanitäts¬

wesen allgemein.

Als Inkompatibilität kann auch die Adsorptionsfähigkeit verschiedener Stoffe,

wie Talk, Kaolin (237) u.a. für quaternäre Ammonium-Bakterizide aufgefasst

werden.

G) Zur Haltbarkeit und Aufbewahrung

Kristalline, feste quaternäre Ammonium-Bakterizide zeigten nach mehr als

18-monatiger Aufbewahrung am diffusen Tageslicht keine oder kaum merkbare Verän¬

derung in der Lösungsfarbe (farblos oder höchstens schwach gelblich gefärbt). Dage¬

gen waren die wässerigen 10-proz. Lösungen in farblosen Gläsern mehr oder weniger

nachgedunkelt. Bei tieferen Temperaturen um 0°C kristallisieren die meisten 10-proz.

wässerigen Lösungen mehr oder weniger aus oder bilden stark viskose, gelartige Mas¬

sen. Cetylpyridiniumchlorid kristallisiert schon bei + 12 C.

Wir müssen daher fordern, dass insbesondere alle wässerigen Lösungen von

oberflächenaktiven quaternären Ammoniumsalzen vor Licht geschützt aufzu¬

bewahren sind. Bei niederen Temperaturen aufbewahrte konzentrierte Lösungen zeigen

Tendenz zur Auskristallisation. Diese sind vor Gebrauch durch Erwärmen und Um-

schütteln wieder völlig in Lösung zu bringen.

H) Anordnung des Textes der Einzelartikel

Zwecks übersichtlicher Gestaltung der Einzelartikel teilen wir diese ein nach:

Definition und Nomenklatur

Pharmakopöebezeichnungen, Genfernomenklatur, Trivialnamen, "International

non proprietary names (I.N.P.N.) for pharmaceutical preparations", (internationale Frei¬

bezeichnungen für pharmazeutische Präparate), oder "Dénominations Communes Inter¬

nationales Recommandées" (D.d.), Markennamen.

- 103-

Konstitutlonsformel und chemische Bezeichnung

Synthese:

Beschreibung, Formulierung und daraus abgeleitet

Mögliche Verunreinigungen

Prüfung, eingeteilt nach:

Sinnenprüfung

Chemische IdentitätsprUfungen

ReinheitsprUfungen

Quantitative Bestimmungen

Die Schmelzpunktbestimmung ist unter "physikalisch-chemische

Prüfungen" im Abschnitt der ReinheitsprUfungen eingereiht. Unter die quantitativen Be¬

stimmungen entfallen Feuchtigkeits- bzw. Kristallwassergehalt, VerbrennungsrUck-

stand und Gehaltsbestimmung.

Die Artikelvorschläge der in die engere Wahl gelangenden Arzneistoffe

bzw. Arzneistofflösungen sind nach den Textnormen der Ph.Helv.V abgefasst.

J) Prüfung der Handelsmuster

Anschliessend an die Einzelartikel folgt jeweils eine tabellarische Zusammen¬

stellung der Prüfungsergebnisse der von uns untersuchten Muster. Diese Zusammen¬

stellung bezweckt mehr eine Uebersicht und bei den chemisch einheitlichen Produkten

verschiedener Herkunft ein vergleichendes Verhalten derselben. Unsere Untersuchun¬

gen waren vorwiegend der Methodik der Prüfung und weniger der Prüfung bestimmter

Fabrikate an sich gewidmet.

- 104-

K) Verwendete Reagenzien

Wo immer möglich sind von uns die Reagenzien der Ph.Helv.V verwendet wor¬

den. Daselbst nicht aufgeführte Reagenslösungen oder Lösungsmittel sind nachfolgend

beschrieben. Die mit *) versehenen Reagenzien werden als NeueinfUhrungen in

die Ph.Helv.VI in Vorschlag gebracht.

Aluminiumchlorid *) (ca. 0,2n): 2,7 g Aluminiumchlorid, AICI3 (Mol.Gew. 133,35)

werden in Wasser zu 100 ml gelöst.

"G-Säure": 2-proz. wässerige, klar filtrierte Lösung von 2-Naphthylamin-6,8-di-

sulfonsäureNH2-C10H5(SO3H)2 (Mol.Gew. 303,20).

Ammoniumkobaltrhodanid: (nach Wurzschmitt): 17,4 g Ammoniumrhodanid,

NH4CNS und 2,8 g Kobaltnitrat, Co(N03)2 werden in Wasser zu 100 ml gelöst.

Ammoniumper sulfat (ca. In): 2,3 g Ammoniumpersulfat (NH4)2S20„ (Mol. Gew.

228,20) werden in Wasser zu 100 ml, ohne zu erwärmen, gelöst. Frisch herstellen'.

Ammoniumreineckat *) (gesättigt): 3 g Ammoniumreineckat, Ammonium-

salz der Tetra-rhodanatodiaminchromisäure CrfNHjJSCNjjNH. (Mol. Gew. 336,25)

werden in Wasser zu 100 ml unter UmschUtteln bis zur Sättigung gelöst und die Lösung

filtriert. Frisch zu bereiten'.

Ammoniumrhodanid *) 5 % (nach Wurzschmitt): 5,0 g Ammoniumrhodanid

NH.SCN (Mol. Gew. 76,108) werden in Wasser zu 100 ml gelöst und klar filtriert.

Brechweinstein: 5,0 g Stibio-Kalium tartaricum, C.H40_KSb + 1/2 H20 werden

in Wasser zu 100 ml unter Erwärmen gelöst.

Bromphenolblau-Lösung nach Bennewitz: 0,1 g Bromphenolblau werden

mit 1,5 ml 0,ln-Natronlauge angerieben und mit Wasser auf 100 ml ergänzt.

"Cäsignost" (ca. 0,ltt): 2,9 g Triphenylcyanobor-Natrium, KC,H5)3CNb| Na (Mol.

Gew. 290,95) werden in Wasser zu 100 ml unter Erwärmen gelöst und klar filtriert.

Frisch bereiten'.

Cerisulfatschwefelsäure (ca. 0,ln) nach U.S.P.XV (p. 1104): 4,0 g Cerisulfat,

Ce(S04)2 • 4H20 (Mol. Gew. 404,33) werden in der Mischung von 50 ml Wasser + 2,8 ml

conc. Schwefelsäure gelöst, abgekühlt und auf 100 ml ergänzt.

- 105

Dlpikrylamin: 1,2 g 2,4,6-2',4',6' -Hexanltrodlphenylamin, C12H5N7012 (Mol.

Gew. 439,22) werden mit 0,5 g Magnesiumoxyd und 40 ml Wasser gemischt und 24

Stunden stehen gelassen und dann filtriert.

Dragendorff: 8 g basisches Wismutnitrat werden in 20 ml 30-proz. Salpetersaure

(d = 1,18) gelost. Diese Losung wird allmählich in die Lösung von 27,2 g Kaliumjodid +

40 ml Wasser gegeben, abkühlen gelassen und nach längerem Stehenlassen abdekantiert

und mit Wasser auf 100 ml ergänzt.

Eosin-gelblich = Bromeosin (ca. 0,025m): 1,73 g Tetrabromfluorescein-

Natrium (Mol. Gew. 691,91) -werden in Wasser zu 100 ml gelöst.

Flaviansäure: 1,2 g Dinatnumsalz der 2,4-dinitro-l-naphtol-7-sulfonsäure

("Naphtolgelb S") NaO • C1QH4(N02)2S03Na • 3H20 (Mol. Gew. 412,26) werden in Wasser

zu 100 ml gelöst und filtriert.

Goldchlorwasserstoffsäure (Goldchlorid): 1-proz. wässerige Losung von

HAuCl4.

"Kalignost" *): 3 g Tetraphenylbor-Natriumsalz, ]<C6H5) Ä Na (Mol. Gew. 342,24)

werden in Wasser zu 100 ml unter leichtem Erwärmen gelöst und filtriert. Frisch zu

bereiten".

Kieselwolfram säure (nach Wurzschmitt): 5-proz. wässerige Losung von

Si02• 12 WO, nH20 (Mol. Gew. der wasserfreien Säure 2844,06) mit 0,ln-NaOH auf

pH 4-5 eingestellt.

Methylorange-Losung nach Simon-Dorlet: 0,5 g Natriumsalz der p-Di-

methylaminoazobenzol-p-sulfonsäure, (CH-)2=N-C,H4-N=N-C,H4-SO,Na werden

während 20 Minuten bei 40 in Wasser zu 100 ml gelöst. Die Lösung wird rasch abge¬

kühlt und filtriert.

Methylrot-Lösung: 1-proz. wässerige Lösung des Natriumsalzes der p-Dimemyl-

aminoazobenzol-o-karbonsäure.

Molybdän- Phosphor-Wolframsàure: (Folm-Denis-Reagens nach U.S.P.XV,

p. 1098): 10 gNatnumwolframat, NaJWO. •

2H,0, werden in ca. 70 ml Wasser gelöst

und alsdann 2,4 g Phosphormolybdänsäure, 20 MoO, •

2H,P04 • 48H20, und 25 ml konz.

Phosphorsäure, H,PO, zugesetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden am RUckfluss-

Kuhler gekocht, abkühlen gelassen und mit Wasser auf 100 ml ergänzt. Kühl aufbewahren'.

- 106 -

Natrium-laurylsulfat *): 1,0 g Natrium-laurylsulfat, CH3'(CH2)10-CH^SOgNa(mittl. Mol. Gew. 256,33) werden in Wasser zu 100 ml gelöst.

Natrium silikat: 10 g Natriumsilikat, Na2Si03•

3-9H20 werden in Wasser zu

100 ml gelost.

Phosphormolybdansaure (nach Wurzschmitt): 5 g 20• MoOg• 2H,PO. • 48 H,0

werden in Wasser zu 100 ml gelöst und mit 0,ln-NaOH auf pH 4-5 eingestellt.

Phosphorwolframsäure (nach U.S.P.XV, p. 1099): 1 g Phosphorwolframsàure

24 W03•

2H3P04• 48 H20 werden in Wasser zu 100 ml gelöst.

Pikrinsaurelosung (ca. 0,04m): 0,92 g Acidum picnnicum werden in Wasser zu

100 ml unter Erwarmen gelöst und die Lösung klar filtriert. (Anstelle dieser Losung

kann überall dort, wo eine 0,04 molare Lösung vorgeschrieben ist, auch die 1,2-proz.

Pikrinsaurelosung des Suppl. III der Ph.Helv.V verwendet werden.)

Pikrolonsàure (ca. 0,01m): 0,26 g 3-Methyl-4-mtro-l-(p-nitrophenyl)-5-pyrazolon,

C.nH8N.05 (Mol. Gew. 264,09) werden in Wasser zu 100 ml unter Erwarmen gelöst.

Platinchlorwasserstoffsäure: 1-proz. wässerige Losung von Platinchlorwas-

serstoffsàure H2(PtCl,) • 6H O.

Standardazetatpufferlosung pH 4,6: 13,6 g kristallisiertes Natriumazetat

(3 Mol H„0) werden mit 56,0 ml n-Salzsäure versetzt und mit Wasser auf 1000 ml ergänzt.

Starkelösung: lg lösliche Starke werden m Was s er zu 100 ml gelös t.

Tashiro-Indikator: Mischung von 1,5 ml 0,1-proz. Methylenblau und 10,0 ml

0,03-proz. Methylrot.

Styphninsàure (ca. 0,03m): 0,74 g 2,4,6-Tnmtroresorcin, C-HgN.Og (Mol. Gew.

245,11) werden in Wasser zu 100 ml unter Erwärmen gelöst.

Thymolblaulosung (nach Bennewitz): 0,1 g Thymolblau werden mit 2,15 ml 0,In¬

Natronlauge angerieben und mit Wasser auf 100 ml ergänzt.

- 107 -

IV. EINZELARTIKEL

Cetrimonium b r o m a t u m

Syn.: Cetrimide (B.P. 1958)

Cetyl-trimethyl-ammonium-bromid

Hexadecyl-trimethyl-ammonium-bromid

CH,

CH3-(CH2)14-CH2 - +N - CH3CH,

C19H42NBr

Br

Mol.-Gew. 364,47

Spezialpräparate

CETAVLON®

und CETAVLEX®

(Imperial Chemical, Manchester),

CTAB®

(I.T. Baker Chemical, Philippsburg), CETAB®

(Rhodes Chemical, Cleveland)

AMENOL® (Kuhlmann, Paris).

Darstellung

Die Synthese nach SHELTON und Mitarb. (12) erfolgt analog wie bei Benzalko-

niumchlorid, indem aus Cocosnussöl das Cetylchlorid hergestellt, dieses mit Dimethyl-

amin zu Cetyl-dimethyl-amin umgesetzt und schliesslich mit Methylbromid quaterni-

siert wird:

CH3-(CH2)14-CH2-C1

Cetylchlorid

CH3-(CH2)14-CH2-N

/CH3HN

/CH3

\

\

CH3Dimethylamin

+ CH3-BrCH,

Cetyl-dimethyl-amin Methylbromid

Br

CH3

CH3-(CH2)14-CH2-+N-CH3CH,

Cetyl-trimethyl-ammonium-bromid

- 108 -

Mögliche Verunreinigungen:

Alkylchloride, Dimethylamin, das tertiäre Amin und Methylbromid.

Chemische Identitätsprüfung (vgl. S. 56)

Pikrat

Die Mischung von 2 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 6 ml Weingeistwird erwärmt und mit 6 ml erwärmter 0,04m-Pikrinsäurelösung versetzt. Man lässt

die klare Mischung unter Reiben mit dem Glasstab langsam abkühlen bis zum Auftreten

der ersten Kristallenen und während 3 Tagen im Eisschrank stehen. Die entstandenen

nadeiförmigen Kristalle werden abgenutscht, mit kaltem Wasser ausgewaschen und aus

der Mischung von 10 ml Wasser + 5 ml Weingeist umkristallisiert. Das erhaltene Pi¬

krat muss nach Trocknung während 4 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd zwi¬

schen 116 und 118° schmelzen (vgl. Tab. 6, S. 74).

Obwohl das Pikrat des Cetrimoniumbromids von allen andern geprüften Sub¬

stanzen noch am leichtesten kristallisierte, ziehen wir doch die Herstellung des Tetra-

phenylboronates als Derivat zur Schmelzpunktsbestimmung vor (vgl. S. 69).

Quantitative Bestimmungen

a) Feuchtigkeit

Nach B.P.1958 darf der Feuchtigkeitsgehalt höchstens 2 % betragen. Wir be¬

stimmten ihn durch Trocknen von 2 g Substanz bei 103 -105 und erreichten Gewichts¬

konstanz nach 4 Stunden. Unser Muster enthielt im Mittel 2,37 %. In Ermangelung von

Resultaten weiterer Muster schliessen wir uns der Forderung von B.P.1958 an und schla¬

gen vor, dass der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trocknen von 2 g Cetiimonium-

bromid bei 103°-105° während 4 Stunden höchstens 2 % betragen darf.

b) Verbrennungsruckstand

Der Rückstand bei der Verbrennung von 0,5 g des untersuchten Musters betrug

im Mittel 0,02 %. Wir fordern, dass 0,5 g Cetrimoniumbromid keinen wägbaren Ver-

brennungsrückstand hinterlassen dürfen. B.P.1958 lässt höchstens 2 % an Sulfatasche zu.

109

c) Gehaltsbestimmungen

Bestimmungsmethoden und Gehaltsforderungen der Monographien

Literatur

B.P.

Bestimmungsmethode

1953p.l31 Fällung mit K-ferricyanld und

jodometrische Titration (indir.)

B.P.C. 1954 p.162 wie B.P. 1953

B.P. 1958 p.141 wie B.P. 1953

Gehaltsforderung

nicht weniger als 81,5 % ber.

als C16H33N(CH3)3Brnicht weniger als 95,0 % ber.

als Cl6H33N(CH3)3Br94,0 - 100,0 % ber. als

C14H29N(CH3)3Br

1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustausch und

titrimetrische Bestimmung

Nach dem Durchlauf der Lösung von etwa 1 Millimol der getrockneten Sub¬

stanz (genau gewogen) In 10 ml Wasser und der 4x 10 ml WaschflUssigkeit durch die

Austauschersäule titrierten wir das bis zum Siedepunkt vorsichtig erwärmte Gemisch

von Basenlösung und WaschflUssigkeit direkt, unter Verwendung von 5 Tropfen Tashiro-

Indikator mit 0,ln-Salzsäure von Grün nach Farblos-violettstichig. Anderseits Hessen

wir das basische Eluat und die WaschflUssigkeit in 25,00 ml 0,ln-Salzsäure eintropfenund titrierten indirekt mit O,ln-Natronlauge in Gegenwart desselben Indikators von

Violett nach Gelb. Wir erhielten sehr scharfe Farbumschlagspunkte.

1 ml 0,ln-HCl = 0,0364469 g C19H42NBr

Tabelle 13

Resultate der Gehaltsbestimmung von Cetrimoniumbromid nach Titration der freien

Base in Wasser (Ionenaustausch-Verfahren)

Einwaage direkte Titration indirekte Titration

0,4038 g 114,9% 114,2 %

0,3000 g 113,8 % 113,8 %

0,3000 g 113,0 % 113,5 %

Mittel 113,9% 113,83%

Die Werte sind alle zu hoch.

2. Perchlorsäure-Titration

a) Verfahren für direkte Bestimmung:

Etwa 1 Millimol der getrockneten Substanz (genau gewogen) lösten wir in 30 ml

wasserfreiem Eisessig, fugten 5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml gesättigte Quecksil¬

berazetatlösung hinzu und titrierten direkt unter Verwendung von 2 Tropfen Kristall¬

violett mit O,ln-Perchlorsa'ure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau.

- 110-

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0364469 g C19H42NBr

Die Resultate sind in Tab. 14 zusammengestellt.

Beim Zusetzen der Quecksilberazetatlösung trat momentan eine geringe Trü¬

bung auf, die sich aber beim Durchmischen wieder löste. Der Farbumschlag ist scharf

und auf einen Tropfen genau erkennbar. Unter Verwendung von Malachitgrün als Indi¬

kator titrierten wir bis zum Farbumschlag von Blaugrün nach Gelbgrünlich. Der Um¬

schlagspunkt ist etwas weniger scharf erkennbar gegenüber Kristallviolett.

b) Verfahren für die indirekte Bestimmung nach Fällung

und Aus schüttelung:

Vom getrockneten Cetrimoniumbromid lösten wir etwa 0,35 bis 0,5 g (genaugewogen) in einem Scheidetrichter in 25 ml Wasser, versetzten mit 5 Tropfen 2n-Salz-

säure, wobei die an der Einfallstelle aufgetretene weisse Trübung sich beim Umschwen¬

ken wieder löste. Wir fällten mit 5 ml n-Jodkalilösung unter tropfenweiser Zugabe und

Umschwenken. Auf die ersten Tropfen entsteht noch keine Fällung, erst nachdem das

Reagens im Ueberschuss vorhanden war, bildete sich vorerst ein viskoses Gel und all¬

mählich ein weisser Niederschlag, den wir nacheinander dreimal mit je 30 ml Chloro¬

form ausschüttelten. Die im Scheidetrichter zurückbleibende wässerige Schicht blieb

auch nach weiterem Ausschütteln leicht trübe. Die filtrierten und vereinigten Chloro-

formauszüge titrierten wir, wie wir dies im Artikeltext (S. 111) ausführen. Auch hier

erzielten wir Titrationsendpunkte von sehr scharf gekennzeichneten Farbumschlägen.

Resultate siehe Tab. 14.

lmlO,ln-HC104 = 0,0364469 g C19H42NBr

Tabelle 14

Resultate der Gehaltsbestimmung von Cetrimoniumbromid mittels Perchlorsäure-Titra¬

tion in wasserfreiem Medium

Einwaage direkte TitrationTitration nach Fällungund Aus schüttelung

0,3500 g

0,3283 g

0,3729 g

0,4832 g

0,5000 g

Mittel

113,4 %

114,2%

113,9%

111,3%

113,2%

104.8 %

104,5 %

106,33 %

103.9 %

104,88 %

Als Prüfungsvorschrift schlagen wir die Titration nach Fällung und Ausschütte-

lung vor, weil sie nur die kationaktive Verbindung erfasst.

- Ill

Cetrimonium bromatum

Syn.: Cetrimonium (DCI), Cetrimide (B.P.19S8)

Cetyltrimethylammonium bromatum

Cetamium

Cetrimoniumbromid Bromure de cetrimonium

Bromuro di Cetrimonio

Gemisch von höheren Alkyl-trimethyl-ammoniumbromiden, hauptsächlich

Cetyl-trimethyl-ammoniumbromid enthaltend.

C,nH.„NBr Mol.-Gew. 364,4719 42

ÇH3CH3-(CH2)14-CH2 -+N-CH3

CHg

Br

Prüfung: Farblose Kristalle oder weisses kristallinisches und geruchlosesPulver von sehr stark bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 230 und 234 liegen.

4 dg Cetrimoniumbromid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwärmen klar

und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, ist nach dem Ver¬

dünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den nachfolgenden Prüfungen zu ver¬

wenden.

Die Stammlösung muss nach kräftigem Umschütteln stark schäumen.

2 ml der Stammlösung bleiben auf Zusatz von ca. 1 ml verdünnter Salpeter¬säure klar. Diese Lösung ergibt erst nach Zusatz von 2 bis 3 ml Weingeist die Identi¬

tätsreaktion auf Bromid.

1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung eine

weissliche Trübung, die sich allmählich verstärkt.

Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-

karbonatlösung und 5 Tropfen Bromphenolblau und schüttelt diese Mischung mit 2 ml

Chloroform um, so wechselt die blaue Farbe in die Chloroformschicht und die wässe¬

rige Schicht wird farblos.

Werden 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure-R. und

mit 5-8 Tropfen O.ln-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rotvioletten Fär¬

bung versetzt und mit 2 ml Chloroform ausgeschüttelt, so muss sich die Chloroform¬

schicht deutlich rotviolett färben. Diese Färbung darf nicht sofort, sondern erst all¬

mählich in eine Braunfärbung übergehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz

von ca. 0,5 ml weingeistiger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem Um¬

schütteln grün.

Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml

frisch hergestelltem Kalignost-R. versetzt, so entsteht ein amorpher weisser Nieder-

- 112-

schlag, der sich auf Zusatz von einigen Tropfen Alummiumchlond zusammenballt und

sedimenüert. Die überstehende Losung wird abgegossen und der Niederschlag in ca.

5 ml Weingeist unter vorsichtigem Erwärmen auf höchstens 70° gelöst. Zur erwärm¬

ten Lösung fügt man tropfenweise Wasser bis eine leichte Trübung entsteht, die sich

durch kurzes Erwärmen wieder losen làsst. Man làsst die klare Losung unter Kratzen

mit einem Glas stab langsam abkühlen, wobei ein weisser kristallinischer Niederschlagentsteht. Nach mehrstündigem Stehenlassen wird der Niederschlag abgenutscht, mehr¬

mals mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-Exsikkator während ca.

8 Stunden getrocknet. Die Kristalle müssen zwischen 128° und 130° schmelzen.

Das pH der Stammlosung muss, potentiometnsch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen.

1 cg Cetrimoniumbromid muss sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure klar

und farblos, oder höchstens mit schwach gelbbräunlicher Farbe lösen, die sich nach

15-minütigem Stehenlassen nicht oder kaum merklich verändern darf (organische Ver¬

unreinigungen) .

Werden 3 dg Cetrimoniumbromid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in einem

Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes Lack-

muspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lackmus¬

papier nicht gebläut werden und es darf kein aminar&ger Geruch wahrnehmbar sein

(AmmoniumVerbindungen, niedere Alkylamine).

Der Feuchtigkeitsgehalt darf höchstens 2 % betragen.

5 dg Cetrimoniumbromid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsruckstand hin¬

terlassen.

Ca. 0,4 g getrocknetes Cetrimoniumbromid (genau gewogen) werden in einen

Scheidetrichter von 100 ml Inhalt gegeben und in 25 ml Wasser gelöst. Zur wasserigenLosung werden 5 Tropfen verdünnte Salzsäure und unter Umschwenken 5 ml frisch be¬

reitete n-Jodkahlbsung tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wird dreimal nach¬

einander mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt und die Auszüge durch ein mit Chloro¬

form benetztes Filter in einen Erlenmeyerkolben von 200 ml Inhalt und mit Glasstopfenfiltriert. Das Filter wird mit ca. 10 ml Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten

ChloroformauszUge werden mit 5 ml Essigsaureanhydnd versetzt und wahrend einer

Stunde verschlossen stehen gelassen. Alsdann fügt man 6 ml gesättigte Quecksilber¬azetat-Losung hinzu und titriert unter Verwendung von 3 Tropfen Kristallviolett mit

0,ln-Perchlorsàure bis zum Farbumschlag von Violett über Reinblau nach Blaugrün-suchig (Mikrobürette).

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,036447 g C19H42NBr

Cetrimoniumbromid muss mindestens 96,0 % und höchstens 105,0 % C.qH.9NBrenthalten.

(0,4000 g müssen also mindestens 10,53 ml und dürfen höchstens 11,52 ml

0,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)

Aufbewah rung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.

Loslichkeit: 1 T. löst sich in 2,5 T. Wasser, 2,5 T. Weingeist, 5 T. Chlo¬

roform, 35 T. Azeton, praktisch unlöslich in Aether.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

- 113-

aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische

und animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaküvierung).

Phantasienamen: Cetavlon (E.M.), Cetavlex (E.M.), Cetab (E.M.),Amenol (E.M.).

- 114 -

Benzalkonium chloratu-m

Gemisch höherer Alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chloride; Lauryl-

Myristiyl- und Cetyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chloride; Dodecyl-, Tétra¬

de c y 1 -

,und Hexadecyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chloride.

Cl

Mol.-Gew. 283,89

Mol.-Gew. 340,00

Mol.-Gew. 368,05

-

CH3-

CH3

^v-iv-^-c^vOCH3

R = C8 H17 C17H30NC1

R = C12H25 C21H38NC1

R = C14H29 C23H42NC1

R = C16H23 C25H46NC1

R = C18H37 C27H50NC1

Mol.-Gew. 396,11

Mol.-Gew. 424,16

Spezialpräparate

ZEPHIROL®

(Bayer, Leverkusen), ZEPHIRAN-chloride®

,CETYLZEPHIRAN

ALZAN® und ROCCAL®

(Winthrop-Stearns Inc., New York), ROCLINA® (Winthrop

Prod. New York), TRITON-K-60®

(Röhm and Haas Co., Washington), DESIVON®

(Astra, Södertälje (S)), AQUILON®

(Kuhlmann, Paris).

®

Darstellung:

Die Herstellung dieser Verbindung führten TAUB und LEUCHS (238) nach fol¬

gendem Reaktionsschema aus:

Cocosnussölkatalytische

Hydrierung

CH3-(CH2)7.17-C1Gemisch von Fettchloriden

("Lorolchloride")

CH,

CH3-(CH2)7.17-N v

CH,

Alkyl-dimethyl-amin

Gemisch langketüger Fettalkohole

CH3-(CH2)7.17-OH

•CH3Dimethylamin

C1-CH„>-Q

Benzylchlorid

- 115-

Mögliche Verunreinigungen:

Alkylalkohole und -chloride, Dimemyl-amin, Alkyl-dimethyl-amin, Benzyl-chlorid und organische Lösungsmittel.

Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)

Pikrat:

Zur bis nahe zum Sieden erwärmten Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung +

8 ml Wasser + 12 ml Weingeist werden 8 ml siedendheisse 0,04m-Pikrinsäurelösung ge¬

geben. Unter Reiben mit dem Glasstab wird langsam abkühlen gelassen. Eine etwa auf¬

tretende wolkige Trübung wird durch Erwärmen wieder in Lösung gebracht. Beim Er¬

scheinen der ersten kristallinischen Ausfällung wird das Gemisch in den Eisschrank ge¬bracht und während 5 Tagen stehen gelassen. Das abfiltrierte, ausgewaschene und im

Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknete Pikrat schmilzt zwischen 35-37°. Es bildete

sich neben öligen Tröpfchen wenig Pikrat von kristalliner Struktur. Von keinem der 6

Versuchsmuster erhielten wir gut ausgebildete Pikrat-Kiistalle.

Pikrolonat:

Die Mischung von 4 ml 0,1-proz. Stammlösung + 8 ml Weingeist wird erwärmt

und mit 10 ml 0,01m-Pikrolonsäure-Lösung versetzt. Unter Reiben mit dem Glasstab

und langsamer Abkühlung bilden sich glänzende, nadeiförmige Kristalle. Nach völligemErkalten im Eisschrank werden die Kristalle abgenutscht, mit kaltem Wasser mehr¬

mals ausgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd während 4 Stunden getrock¬net. Die erhaltenen Pikrolonate müssen zwischen 91° und 94° schmelzen.

Wir schlagen aber vor, das Tetraphenylboronat, als besser kristallisierendes

Derivat mit ebenso scharfem Schmelzpunkt, zur Identifizierung von Benzalkoniumchlorid

für Pharmakopöezwecke herzustellen (vgl. S. 69).

Quantitative Bestimmungen

a) Feuchtigkeit und Trockenrückstand

Nach U.S.P.XV darf Benzalkoniumchlorid einen Wassergehalt von höchstens

15 %, bestimmt mit der Karl Fischer Methode, und nach Ph.Dan.Add.1954 einen solchen

von höchstens 10 % aufweisen. Hier wird es sich also entweder um pulverige Substanzen

oder um hochviskose, gelarüge Fabrikadonsprodukte, die zur Herstellung der Handels¬

lösungen verwendet werden, nicht aber um die handelsüblichen Lösungen handeln. Von

einem solchen amorphen, pulverigen Produkt, das mit 90,54 % Gehalt deklariert war,

bestimmten wir den Trockenrücks tand. Durch Trocknung von 1 g des Pulvers bei 103-105°

CH3

CH3-(CH2)7.17-+N-CH2-QCH,

Cl

- 116-

während 8 Stunden erhielten wir Gewichtskonstanz und einen mittleren TrockenrUck¬

stand von 90,30 %. Von einem andern verfugbaren Produkt, das eine gelartige Masse

bildet, bestimmten wir nach 6-stUndigem Trocknen bei 103-105° einen Wassergehalt

von 70,68 % bzw. einen TrockenrUckstand von 29,32 %. Von Lösungen, die mit 12,8 %

Gehalt deklariert sind, erhielten wir TrockenrUckstände von 16,58, 14,42 und 13,47 %,

nach Trocknen bei 103-105 bis zur Gewichtskonstanz. Von einer Handelslösung ohne

deklarierten Gehalt wurde ein mittlerer TrockenrUckstand von 11,45 % bestimmt. In

diesen Trockenruckständen sind allerdings die, teilweise deklarierten, Puffersubstan¬

zen, welche den Handelslösungen zugesetzt werden, enthalten. Aus diesen Gründen ver¬

zichten wir auf die Forderung nach einem bestimmten Wassergehalt bzw. Trocken¬

rUckstand für wässerige Lösungen von Benzalkoniumchlorid und beschränken uns auf

die Bestimmung des Gehalts an wirksamer Substanz.

b) VerbrennungsrUckstand

Nach U.S.P.XV und Ph.Dan. (Add. 1954) dürfen in Benzalkoniumchlorid höch¬

stens 0,2 % nicht verbrennbare Substanzen enthalten sein. Wir verzichten wegen der

bereits oben angeführten Gründe auf die Forderung eines bestimmten Verbrennungs-

rUckstandes. In gepufferten Lösungen wird dieser erhöht und sehr variabel sein, wo¬

gegen hochkonzentrierte, gelartige Produkte allgemein nicht handelsüblich sind.

c) Gehaltsbestimmungen

Wir prüften die Gehaltsbestimmung der handelsüblichen, konzentrierten, wäs¬

serigen Lösungen mittels des Ionenaustauschverfahrens, der Perchlorsäureütration

und an einem Muster mittels der U.S.P.XV-Methode (Fällung mit Kaliumferricyanid

und jodometrische Titration).

Bestimmungsmethoden und Gehaltsforderungen der Monographien

Literatur Bestimmungsmethode Gehaltsforderung

Ph.Dan.1948 Perchlorsäure-Titration nach Fällung 95-103 % ber. als

(Add. 1954) mit Jodkali und Aus schuttelung C22H40N 'cl

(Mol.Gew. 354,00)

U.S.P.XV, 1955 Fällung mit K-ferricyanid und jodo- 97 - 103 % ber. als

metrische Titration (indirekt) [R(CH3)2N,CH2-C6H5] Cl

R = Mischung von

C8H17 bis C18H37

für die Lösung 93 - 107 %des deklarierten Gehalts

- 117

1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustauschharze

mit nachfolgender direkter und indirekter Titration

Verfahren:

Von der handelsüblichen wässerigen konzentrierten Benzalkonium-chlorid-

Lösung entnahmen wir mittels Stabpipette 3,0 ml (genau gemessen), verdünnten diese

mit ca. 7 ml ausgekochtem Wasser und Hessen diese durch die Anionenaustauscher-

Schicht mit einer Geschwindigkeit von 0,8 bis 1 ml pro Minute in einen Erlenmeyer-kolben von 150 ml Inhalt flies sen. Mit 4x10 ml ausgekochtem und abgekühltem Wasser

wurde mit gleicher Fliessgeschwindigkeit nachgewaschen. Das basische Eluat und die

WaschflUssigkeit wurden in einem Erlenmeyerkolben von 150 ml Inhalt aufgefangen,auf dem Drahtnetz vorsichtig bis nahe zur Siedetemperatur erwärmt und unter Ver¬

wendung von 3 Tropfen Tashiro-Indikator direkt mit 0, In-Salzsäure hei s s titriert.

lml0,ln-HCl = 0,036805 g C23H42NC1

Der Titrationsendpunkt beim Farbumschlag von Gelbgrün nach Violettstichigwar scharf erkennbar.

Zur indirekten Titration Hessen wir die Eluate in 25,0 ml 0, ln-Salzsäure

eintropfen und titrierten den Ueberschuss mit O,ln-Natronlauge, ohne zu erwärmen,

zurück.

1 ml 0,ln-HCl = 0,036805 g C23H42NC1

Auch hier war der Titrationsendpunkt durch einen scharfen Farbumschlag von

Violett nach GelbgrUnlich sichtbar.

Von der stark verdünnten Benzalkonium-chlorid-Lösung (1:1000) Hessen wir

50,0 ml (genau abgemessen) durch die Austauschersäule fliessen und titrierten direkt

mit 0,05n-Salzsäure bzw. nach Vorlage von 25,0 ml 0,05n-Salzsäure mit O,05n-Natron-

lauge.1 ml 0,05n-HCl = 0,01840 g C23H42NC1Resultate siehe Tab. 15 (S. 121).

2. Perchlorsäure-Titration

a) Verfahren für die direkte (visuelle) Bestimmung:

Zu 5,0 ml (genau gemessen) der wässerigen, konzentrierten Benzalkonium-

chlorid-Handelslösung in einem Erlenmeyerkolben mit Schliffstopfen und 200 ml Inhalt

fugten wir 25 ml wasserfreien Eisessig und 35 ml Essigsäureanhydrid, erwärmten vor¬

sichtig auf dem Wasserbad während einiger Minuten und Hessen das Gemisch einigeStunden lang im verschlossenen Kolben stehen. Alsdann wurden 10 ml Quecksilberaze¬tat zugesetzt und unter Verwendung von 2 Tropfen Kristallviolett mit 0,ln-Perchlor-säure nach Reinblau titriert.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,036805 g C^H^ClEin Zusatz von wasserfreiem Eisessig zur wässerigen Lösung wirkt sich inso¬

fern vorteilhaft aus, als dadurch eine bessere Mischbarkeit mit dem zugesetzten Essig¬säureanhydrid erreicht wird.

Der Titrationspunkt war durch einen scharfen Farbumschlag gekennzeichnet.

- 118 -

b) Verfahren für die potentiometris che Titration

Wir verwendeten 3,0 ml der konzentrierten wässerigen Handelslösung (genaugemessen),fugten 25 ml Eisessig und 25 ml Essigsàureanhydrid hinzu, erwärmten vor¬

sichtig etwas und titrierten nach mehrstündigem Stehenlassen und nach Zusatz von

8 ml Quecksilberazetat und 3 Tropfen Indikatorlösung (Malachitgrün oder Kristall¬

violett) mittels der gewöhnlichen Glaselektrode und der Kalomel-Bezugselektrode.

lml0,ln-HC!O4 = 0,036805 g C23H42NC1

c) Titration nach Fällung und Aus s chüttelung

5,0 ml der konzentrierten, wässerigen Losung (genau gemessen) werden in

einem Scheidetrichter mit 15 ml Wasser verdünnt, mit 5 Tropfen 2n-Salzsaure ver¬

setzt und mit 6 ml n-Jodkaliumlösung tropfenweise gefällt. Beim Zufügen der Salzsäure

entsteht an der Einfallstelle eine leichte Trübung, die aber beim Umschwenken wieder

verschwindet. Auch bei Verwendung von verdünnter Schwefelsaure entsteht dieselbe

Trübung, die sich aber gleichfalls wieder löst. Wird anstelle von Jodkali-Lösung eine

2n-Kaliumbromidlösung zur Fällung verwendet, entsteht ein voluminöser, flockigerNiederschlag.

Der entstandene weisse Niederschlag wird nach der Vorschrift im Artikel¬

text (vgl. Seite 123) ausgeschüttelt, filtriert und mit 0, ln-Perchlorsäure gegen Kristall-

violett-Indikator titriert.

Der Umschlag von vorerst Tiefblau nach BlaugrUnstichig tritt nach einem

Tropfen Titnerlösung sofort ein. In allen Fällen erreichten wir sehr scharfe Umschlags¬

punkte.

d) Verfahren für die stark verdünnte Benzalkonium-

chlorid-Losung

Von der stark verdünnten wässerigen Handelslösung (1:1000) wurden

50,0 ml (genau gemessen) mit 5 ml 0,5n-Jodkalilösung gefallt. Die Fällung wurde 4 mal

nacheinander mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Zu den vereinigten, filtrierten

Auszügen fügten wir 10 ml Essigsäureanhydnd und nach 1-stündigem Stehenlassen 10 ml

Quecksilberazetatldsung und 3 Tropfen Kristallviolett und titrierten mit 0,01n-Perchlor-

säure bis zum Farbumschlag nach Reinblau.

1 ml 0,01n HC104 = 0,003680 g C^H^NClResultate siehe Tab. 15 (S. 121).

3. Fallung mit Kaliumf er ricyanid und jodometris che

Titration (nach U.S.P.XV)

5,0 ml der wässerigen Lösung (genau gemessen) verdünnten wir in einem

Messkolben von 250 ml Inhalt mit 50 ml Wasser, versetzten mit 4 ml Azetatpufferlö¬

sung, fällten mit 25,0 ml 0,05 molarer Kaliumferricyanidlösung und füllten mit Wasser

auf 250 ml auf. Nach emsttmdigem Stehenlassen wurde filtriert, 100,0 ml des Filtrates

mit 10 ml O,5n-Jodkahlösung, mit 5 ml 2n-Salzsaure und 5 ml 10-proz. Zinksulfatlö¬

sung versetzt. Das ausgeschiedene Jod wurde mit O,ln-Natriumthiosulfatlosung unter

Verwendung von frisch bereiteter Stärkelosung als Indikator bis zum Endpunkt titriert.

119-

Auf gleiche Art wurde mit denselben Mengen Reagenzien ein Blindwert ermittelt und

in Abzug gebracht.

1 ml 0,05m-K3 &e(CN)H = 0,05520 g C23H42NC1

Im Filtrat wird durch Reduktion eine dem überschüssigen Fällungsreagens

äquivalente Menge Jod ausgeschieden, welches titrimetrisch bestimmt wird. Die Reak¬

tion verläuft nach der Formulierung:

CH3CH3-(CH2)7.17-+N-CH2-C6H5

I

CH,

Cl" + K3 &e(CN)6|-* Q3p,e(CN)6| + 3 KCl

\J wasserunlöslicher

0, Niederschlag

2 K3 [Fe(CN)^j + 2 KJ K4 [MCN)^| + J2

(Ueberschuss)

J2 + 2 Na2S203 - 2 NaJ + Na2S406

Die Methode ist sehr zeitraubend und die Filtration des "käsigen" Niederschlages er¬

schwert.

1 ml 0,ln-Na2S2O3-5H2O = 2 ml 0,05-m K3 fFe(CN)^]1 ml 0,05-m Kg ^e(CN)6l = 0,0540 g (nach U.S.P.XV)

[r-(ch3)2=n-ch2-c6h5] Cl

BenzalkoniumChlorid

R = CgH17 bis C18H37

Wir berechneten, unter Annahme des mittleren Mol.Gew. von 368,054 für

Tetradecyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid:

1 ml 0,05-m K3 fee(CN)J = 0,05520 g C23H42NC1

Die Ergebnisse sind in Tab. 15 (Seite 121) zusammengestellt.

Bei der Titration der durch Ionenaustausch freigesetzten Base werden umso

bessere Resultate erhalten, je niedriger ihre Lösungskonzentration bzw. je kleiner die

Einwaage an Prtifsubstanz ist. Die Perchlorsäure-Titration der durch spezifische Fäl-

lungsreagenzien abgetrennten oberflächenaktiven, quatemären Ammoniumbase ergibt

- 120-

die niedrigsten Werte. Jedoch entsprechen diese allein dem effektiven Gehalt der Lö¬

sungen an kationaktiver Substanz. Die Ausschüttelung erfolgte quantitativ und mit der

Permanganat-Methode (vgl. S. 67) Hess sich in der wässerigen Schicht nach 3-facher

Ausschüttelung mit Chloroform keine kationaktive Substanz mehr nachweisen.

Nach der U.S.P.XV-Methode lassen sich keine zuverlässigen Resultate er¬

zielen.

Auf Grund der Resultate schlagen wir deshalb die Bestimmung mittels der

Perchlors äuretitration, nach vorausgehender Fällung und Ausschüttelung, vor

und fordern für die Lösungen einen Gehalt von mindestens 96 % und höchstens 104 %

des deklarierten Gehaltes an C„~H42NCtt' und für festes pulverförmige s oder amorphes

wasserfreies Benzalkoniumchlorid einen Gehalt von mindestens 95 % und höchstens

103 % berechnet als C23H42NC1.

An höher konzentrierten Benzalkoniumchlorid-Lösungen, die hoch¬

viskose oder gelartige Beschaffenheit aufweisen und zur Herstellung der handelsübli¬

chen Lösungskonzentrationen dienen, untersuchten wir auch die Anwendung der direk¬

ten Perchlorsäure-Titration zur Gehaltsbesümmung. Wir verwendeten dazu etwa 0,4 g

bis 2,0 g der gelförmigen Produkte (genau gewogen), je nach deklariertem Gehalt:

Vorschrift:

Wir lösten die genau abgewogene Menge in 30 ml Eisessig, versetzten mit

20 ml Essigsäureanhydrid, erwärmten wenig und Hessen das Reaktionsgemisch während

einiger Stunden im verschlossenen Erlenmeyerkolben stehen. Nach Abkühlung und Be¬

endigung der Umsetzung fügten wir 20 ml Quecksilberazetatlösung und 1 Tropfen Kri¬

stallviolett hinzu und titrierten mit 0, In-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Rein¬

blau nach BlaugrUnstichig.

1 ml0,ln-HClO4 = 0,036805 g C23H42NC1

Die Titrationsendpunkte waren durch scharfen Farbumschlag gekennzeichnet.

- 121 -

Tabelle 15

Resultate der Gehaltsbestimmung von Benzalkonium-chlond-Ldsungen mittels Ionen^

austausch-, Perchlorsàureatranon- und Ferncyanldfällungs-Verfahren

(% = Gew./Vol.)

Muster

(deklarierterLosungsgehalt)

1)Ionena

direkte

Titration

jstausch

indirekte

Titraüon

2) Per

in w

vi

direkte

Titraüon

chlorsaure-T

asserfreiem

suell

Titr. nach

Fällung mit

Kaliumjodid

ltration

Medium

potenüom.

3) nach U S.P.XV

(Ferncyanid-Fallung und

jodometnscheTitraüon)

I

Lösung(%-Gehaltnicht dekl.)Mittel

11.4 %11,29 %

11,35 %

11.3 %11,22 %

11.26 %

11.15%11,5 %11,3 %11,47%

11,37%

10,1 %

10,1 %10,13 %

10,1 %

10,11 %

10,1 % 9,5 %8,8 %

9,15 %

II

Lösung(% -Gehalt

nicht dekl.)Mittel

11.2 %11.2 %

11.2 %

9,98 %9,90 %

9,94 %

9,92%9,98 %9,68 %9,84%

9,85%

9,1 %9,13 %

9,09 %

9,17 %

9,12 %

9,1 % 7,8 %

ni

Lösung

(12,8 56)

Mittel

14,6 % 14,75 % 14,10 %14,63 %14,0 %14,5 %

14,31 %

12,48 %

13,45 %

12,1 %11,85 %

12,47 %

12,51 %

IV

Losung(1:1000) X'

Mittel

0,19 %0,197%

0,194%

0,11 %0,12 %

0,115%

0,105%0,104 %0,104 %0,112%

0,106%

1) Einwaage = 50,0 ml Losung

- 122 -

Tabelle 16

Resultate der Gehaltsbestimmung von hochkonzentrierten Benzalkonium-chlorid-Lösun-

gen mittels direkter Perchlorsäure-Titration

Musterdeklarierter

GehaltEinwaage

g

berechnet als

C23H42NC1

I

Mittel

II

Mittel

90,54 %

nicht

angegeben

0,4423

0,4155

1,7691

2,1774

86.4 %86,8 %

86,6 %

19,22 %18,83 %

19,02 %

- 123-

BenzalJconium chloratum

Syn.: Benzalkonii chloridum (DCI)

Alkyldimethylbenzylammonium Chloratum

Benzalkoniumchlorid Cloture de benzalkonlum

Cloruro di benzalkonio

Gemisch höherer Alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chloride der allgemei¬

nen Formel

[cH3-(CH2)7.n-+N-:(CH3)2(CH2C6H5j| Cl"

mit mittlerem Molekulargewicht von 368,05.

C23H42NC1 Mittleres Mol.-Gew. 368,05

ÇH3CH3 - (CH2)7.17-+N - CH2

Prüfung: Weisses oder höchstens schwach gelblich gefärbtes, amorphes,

geruchloses und hygroskopisches Pulver oder amorphe gelaräge, beim Erwärmen klar

schmelzende, gelblich gefärbte sich fettähnlich anzufühlende geruchlose Masse von

sehr stark bitterem Geschmack.

5 dg festes Benzalkoniumchlorid müssen sich in 5 ml Wasser allmählich klar

und völlig farblos lösen. Diese Lösung, welche höchstens sehr schwach aminartig oder

aromatisch riechen darf, wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt und als Stammlösung zu

den nachfolgenden Prüfungen verwendet.

Die Stammlösung muss beim kräftigen Umschtltteln einen kräftigen Schaum

erzeugen.

2 ml der Stammlösung geben auf tropfenweisen Zusatz von 1 ml verdünnter

Salpetersäure einen weissen Niederschlag, der sich mit 3 bis 5 ml Weingeist klar lö¬

sen muss. Diese Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.

1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen

weissen, amorphen Niederschlag, der sich in Chloroform löst.

Aus der Mischung von 5 Tropfen Stammlösung + 5 Tropfen Bromphenolblau +

3 ml Wasser und 1 ml 2n-Natriumkarbonatlösung muss sich der gebildete Farbstoff¬

komplex mit 2 ml Chloroform ausschütteln lassen, während die wässerige Schicht nach

völliger Trennung der Flüssigkeiten farblos wird.

Versetzt man 1 ml der Stammlösung mit 1 Tropfen verdünnter Schwefelsäure

und mit 2 bis 3 Tropfen 0,In-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rotviolet¬

ten Färbung und schüttelt dann mit 1 ml Chloroform aus, so muss sich die Chloroform¬

schicht deutlich rotviolett färben. Diese Färbung darf nicht sofort in eine Braunfärbung

o Cl

- 124-

Ubergehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 10 Tropfen weingeisti¬

ger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem UmschUtteln grün.

2 ml der Stammlösung werden mit 1 bis 2 Tropfen Eisessig und tropfenweisemit 1 ml frisch hergestelltem Kalignost-R. versetzt. Es entsteht ein voluminöser, weis¬

ser Niederschlag, der sich auf Zusatz von ca. 5 ml Weingeist und 1 ml Azeton und un¬

ter vorsichtigem Erwärmen auf höchstens 70° löst. Zur erwärmten Lösung fügt man

nun tropfenweise Wasser bis eine schwache Trübung entsteht, die sich unter weiterem

Erwärmen wieder lösen lässt. Beim langsamen Abkühlen entsteht unter Kratzen mit

dem Glasstab ein kristalliner weissglänzender Niederschlag von zusammenhangendenkleinen Nädelchen. Nach mehrstündigem Stehenlassen werden die Kristalle abgenutscht,dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-Exsikkator getrocknet.Ihr Schmelzpunkt muss zwischen 126° und 129° liegen.

Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen.

3 dg Benzalkoniumchlorid + 2,5 ml Wasser + 1 ml konzentrierte Natronlaugewerden in einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuch¬

tetes rotes Lackmuspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt. Das

Lackmuspapier darf nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahr¬

nehmbar sein (Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).

0,5 g festes getrocknetes Benzalkoniumchlorid (genau gewogen) werden in einen

Scheidetrichter von 100 ml Inhalt gegeben und in 20 ml Wasser gelöst. Zur verdünnten

wässerigen Lösung werden 5 Tropfen verdünnte Salzsäure und unter Umschwenken 6 ml

frisch bereitete n-Jodkalilösung tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wird drei¬

mal nacheinander mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroform-Auszügedurch ein mit Chloroform befeuchtetes Filter in einen Erlenmeyerkolben mit Glas¬

stopfen und von 200 ml Inhalt filtriert. Nach Zusatz von 5 ml Essigsäureanhydrid und

6 ml gesättigter Quecksilberazetatlösung wird das Gemisch während 1 Stunde verschlos¬

sen stehengelassen. Alsdann titriert man unter Verwendung von 3 Tropfen Kristallvio¬

lett mit 0,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett über Reinblau nach Blau-

grünstichig (Mikrobürette).

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,036805 g C2gH42NCl

Benzalkoniumchlorid mus s mindestens 95 % und darf höchstens 103 % der

wasserfreien Substanz, berechnet als C2oH._NCl enthalten.

(0,5000 g wasserfreies Benzalkoniumchlorid müssen mindestens 12,90 ml und

dürfen höchstens 14,0 ml O,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenen Behältern.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in 1,5 T. Wasser, 2,5 T. Weingeist und 3,5 T.

Chloroform.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und

animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inakrivierung).

Phantasienamen: Zephirol (E.M.), Zephiranchlori.de (E.M.), Roclina

(E.M.), Triton-K60 (E.M.), Desivon (E.M.).

- 125-

Dichlorbenzalkonium chloratum (Lösung)

Dodecyl-dimemyl-3,4-dichlorbenzyl-ammonium-chIorid

CH3 ,C1

CH3-(CH2)10-CH2 - +N - CH2-^-Cl[3

I

CH„

Cl

C21H36NCI3 Mol.-Gew. 408,90

Spezialpräparat

RISEPTIN®

(Bayer, Leverkusen)

Die Synthese kann auf ähnliche Weise wie flir Benzalkoniumchlorid for¬

muliert werden. Nach BROEMMELHUES (136) und einem Merkblatt des Herstellers un¬

terscheidet sich dieser Stoff vom handelsüblichen Benzalkoniumchlorid durch den Er¬

satz des Gemisches verschiedener langkettiger Palmkemfettdimethylamine durch rei¬

nes Dodecyldimethylamln und den Ersatz des Benzylrestes durch den 3,4-Dichlorbenzyl-

rest.

Mögliche Verunreinigungen:

Dodecylalkohol- und -chlorid, Dimethylamin, Dodecyldimethylamln, Dichlor-

benzylchlorid, organische Lösungsmittel.

Chemische Identitätsprlifung und Reinheitsprtifung vgl. S. 56/86.

Gehaltsbestimmungen

1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustausch und

titrimetri sehe Bestimmung

Wir verwendeten 3,0 ml der handelsüblichen Dichlorbenzalkoniumchlorid-Lö-

sung (genau gemessen) und wendeten dieselbe Versuchsanordnung an, wie sie unter

Benzalkoniumchlorid beschrieben ist.

lmlO,ln-HCl = 0,0408898 g C21H36NC13

- 126-

2. Perchlorsäure-Titrationen

Die Verfahren sind dieselben wie bereits unter Benzalkoniumchlorid beschrie¬

ben. Trotz der hohen Viskosität der Lösung war das Abmessen mit der Pipette möglich.

Von einem verfügbaren 50%igen Konzentrat haben wir 1,0 ml (genau gemessen)

und 1,00 g (genau gewogen) um Vergleiche zu haben. Wir titrierten unter Verwendung

von Kristallviolett bis zum Farbumschlag von Reinblau nach BlaugrUnstichig und erhiel¬

ten scharf erkennbare Titrationsendpunkte.

1 ml0,ln-HClO4 = 0,0408898 g C21H36NC13

(Resultate siehe Tab. 17)

Tabelle 17

Resultate der Gehaltsbestimmung von Dichlorbenzalkoniumchlorid-Lösungen

% = Gewicht/Volumen

1) Ionenaustausch-Verfahren 2) Perchlorsäure-Titration

Einwaage Base

ml direkt

Base

indirekt

direkt nach Fällungund Ausschtittelung

3,00 10,9 % 10,65 % 10,43 % 9,98%

5,00 10,45 % 9,81%

5,00 10,25 % 9,80%

5,00 10,26 % 9,84%

Mittel 10,35 % 9,85%

1,00 ml (50%) 52,1 %

1,0000 g (50%) 51,2 %

Das spezifische Gewicht der Handelslösung beträgt 1,032

- 127 -

Tolytrimonium methosuliuricum (Lösung)

Wässerige Lösung von Decyl-, Undecyl- und Dodecyl-4-methylphenyl-tri-

methyl-ammonium-methosulfat, a-(p-Tolyl-)-decyl-, -undecyl- und -dodecyl- tri-

methyl-ammonium-methosulfat.

CH3

CH3 - (CH2)8.10 - CH -+N - CH3'N CH,

L

CH3 - O - SO3

8

10

C21H39N04S

C23H43N°4S

Mol.-Gew. 401,62

Mol.-Gew. 429,67

Spezialpräparat

DESOGEN ® (LR. Geigy, Basel)

Darstellung

Die nach einem Schweiz. Pat. (239) beschriebene Synthese geht von einem

a-alkylsubstituierten, höhermolekularen Benzylamin aus. Dasselbe kann auf verschie¬

dene Art hergestellt werden, so aus Arylalkylketonen durch Verseifung ihrer Formyl-

verbindung oder durch katalytische Reduktion. Durch Alkylierung mit Üblichen Alky-

lierungsmittein wie Chlormethylat, Dimethylsulfat u.a. lassen sich die erhaltenen pri¬

mären Benzylamine in sekundäre, tertiäre aber auch quatemäre Verbindungen über¬

führen. Arylalkylketone mit einem Alkylrest von mindestens 8 C-Atome« können aus

Benzol und Palmkernfettsäure, aus Toluol und Palmitinsäure oder Caprinsäure gewon¬

nen werden.

Die Synthese las st sich wie folgt formulieren:

- 128 -

CH3-(CH2)8.10-COOH + Ç)CH3

Palmkern-Fettsäuren Toluol

Kondensation»

CH,-(CH2)„- Ç=0Katalysatorzusatz

^3 v 2'8-10

CH,

Alkyl-(4-methylbenzyl)-ketone

+ HC-O-NH4

Ammonformiat

CH3-(CH2)8_10 - CH-NH-CHO

180 - 185 (HCOOH + NHg)

Verseifung CH,-(CH,)„ln

- ÇH-NH,3 ^"2'8-10

CH,CH,

a-Alkyl-(p-methylbenzyl)-amine

CH3-(CH2)8.10 - CH-NN.CH,

Zusatz von Na2C03

CH3

0CH,

CH3

a -Alkyl-(p-methylbenzyl) -dimethylamine

CH3

CH3-(CH2)8 ,0- ÇH-+N-CH

Chlorbenzol

^1 CH,

CH,

CH30-S03

- 129 -

Durch Wasserdampfdestillation wird das Lösungsmittel (Chlorbenzol) entfernt

und die quaternäre Ammoniumverbindung eingedampft, worauf eine pastenartige, was¬

serlösliche Masse zurückbleibt.

Mögliche Verunreinigungen:

Fettsäuren, o-Alkyl-(p-methyl-phenyl)-ketone, a-Alkyl-(p-methylbenzyl)-

amin<e a-Alkyl-(p-methylbenzyl)-dimethylamine, Ammonformiat, Chlorbenzol, Toluol,

Dimethylsulfat, Natriumkarbonat.

Chemische Identitäts- und Reinheitsprüfungen

Wir haben bereits bei der Einfuhrung zu den IdentitätsprUfungen darauf hinge¬

wiesen (vgl. S. 56), dass dieselbe Reaktion, ihrer besseren Beurteilung halber, mit al¬

len Prufsubs tanzen parallel durchgeführt wurde. Alle Reaktionen zur Prüfung auf die

Identität von Tolytrimoniummethosulfat sind unter demselben Abschnitt enthalten (vgl.

S. 56 bis 89).

Pikrat und Pikrolonat sind uns nicht kristallisiert. Die Herstellung des kristal¬

linen Reineckates bildet gewisse Schwierigkeiten, weshalb wir zur Gewinnung eines

Derivates zur Bestimmung seines Schmelzpunktes das Tetraphenylboronat vorschlagen.

Die Ergebnisse der Reinheitsprüfung sind in Tab. 9 (vgl. S. 88) zusammenge-

fasst.

Quantitative Bestimmungen

a) Wasser und Trockenrtlckstand

In einer Lösung, die mit 70 % Wirkstoffgehalt deklariert ist, bestimmten wir

durch Verdampfung und anschliessende Trocknung bei 103°- 105° während 6 Stunden

einen Wassergehalt von 29,90 % bzw. 70,10 % Trockenrtlckstand. Von der handelsübli¬

chen Lösung bestimmten wir auf gleiche Weise einen mittleren Trockenrückstand von

11,2 %. Da es sich hier entweder um nicht handelsübliche Fabrikationsprodukte oder

um galenische Zubereitungen handelt, können wir darauf verzichten, einen bestimmten

Wassergehalt bzw. Trockenrtlckstand zu fordern, schon deshalb, weil durch die Gehalts-

besümmung der Anteil an wirksamer Substanz ermittelt wird.

b) Verbrennungsruckstand

Wir verzichten aus denselben Gründen wie oben angeführt auf die Ermittlung

des Verbrennungsruckstandes.

130 -

c) Gehaltsbestimmungen

Untersucht wurde nur die Titration mit Perchlorsäure.

Titration mit 0, ln-Perchlorsäure

a) direkte (visuelle) Bestimmung)

Beim Versuch, die allein als wässerige Lösung im Handel befindliche quater-

näre Ammoniumverbindung, nach Umsetzung ihres Wassergehaltes mittels Essigsäure¬

anhydrid zu Eisessig in Gegenwart von Quecksilberazetet und unter Verwendung von

Kristallviolett als Indikator, auf direktem Wege zu titrieren, erhielten wir, trotz des

sehr scharfen Farbumschlages nach Reinblau, in mehreren Versuchen nur sehr niedri¬

ge Werte von 4,8 bis 4,9 % Gehalt an C23H43N04S.

Schon beim Versetzen mit Essigsäureanhydrid und der Umsetzungsreaktion

entstand eine flockige Fällung (Puffersubstanzen?).

b) Potentiometrische Titration

Beim Versuch, 3,0 ml Tolytrimoniummethosulfat-Lösung nach Zusatz von

20 ml Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid und nach Umsetzung des Wassers in

Essigsäure mit 0, ln-Perchlorsäure in Gegenwart von Quecksilberazetat zu titrieren,

erhielten wir sehr verschiedenartig verlaufende Kurven ohne eindeutigen Titrations¬

sprung. Infolge störender Begleitstoffe (Puffersubstanzen) lässt sich diese Handels-

Lösung nicht direkt mit Perchlorsäure titrieren.

c) Verfahren für die indirekte Bestimmung nach Fällung und

Aus schtittelung

5,0 ml der Handels-Lösung (genau gemessen) wurden mit 15 ml Wasser im

Scheidetrichter verdünnt. Zur verdünnten Lösung fügten wir 5 Tropfen 2n-Salzsäure

und fällten tropfenweise und unter UmschUtteln mit 6 ml n-Jodkali-Lösung. Den weis¬

sen Niederschlag schüttelten wir dreimal nacheinander mit je 30 ml Chloroform aus,

filtrierten die vereinigten Auszüge durch ein mit Chloroform befeuchtetes Filter, ver¬

setzten mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Quecksilberazetatlösung und titrierten,

unter Verwendung von 2 Tropfen Kristallviolett als Indikator, mit 0,ln-Perchlorsäure

bis zum Farbumschlag von Reinhlau nach Blaugrünstichig.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,042967 g C23H43N04S; wenn n = 10

Der Titrationsendpunkt war durch scharfen Farbumschlag gekennzeichnet.

Resultate siehe Tab. 18.

- 131-

Tabelle 18

Resultate der Gehaltsbestimmung der wässerigen Tolytrimoniummethosulfat-Lösung

mittels Perchlorsäure-Titration in wasserfreiem Medium

(% = Gew./Vol.)

direkte

Titration

Titration nach Aus-

fällung und Ausschüttelungpotentiom.Titration

4,97 % *) 10,07 % 5,55 % *)

4,93 % *) 9,94%

5,19 % *) 9,85%

9,87%

9,75%

Mittel 9,89%

*) unbrauchbare Werte

Spezifisches Gewicht der Lösung = 1,009

- 132 -

Solutio Tolytrimonii methosulfurici

Syn.: Solutio Tolytrimonii methansulfonaüs,

a-(p-Tolyl-)dodecyl-trimethyl-ammonium methosulfuricum solutum

Tolytrimoniummethosulfat-Lösung Soluté de méthosulfate de tolytrimonium

Soluzione di methosolfato di tolitrimonio

Wässerige Lösung, enthaltend 9,5 bis 10,25 g eines Gemisches von o-(p-Tolyl)-alkyl-, hauptsächlich von o-(p-Tolyl)-decyl- bis -dodecyl-trimethyl-ammonium-methosulfaten in 100 ml.

C0,H.-N-CH„O.S Mol.-Gew. 429,6722 40 3 4

CH3 - O - S03

Prüfung: Klare, beinahe farblose wässerige Lösung, die geruchlos ist oder

aromatisch riecht, stark bitter schmeckt und beim UmschUtteln kräftig schäumt.

4 ml der Tolytrimoniummethosulfat-Lösung werden nach dem Verdünnen mit

Wasser auf 40 ml als Stammlösung, die klar und farblos sein muss, zu den nachfolgen¬den Prüfungen verwendet.

2 ml der Stammlösung erzeugen mit 1 ml verdünnter Salpetersäure einen weis¬

sen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeist lösen muss. Diese klare Lö¬

sung gibt die Identitätsreaktion auf Sulfat.

1 ml der Stammlösung gibt mit ca. 2 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfat-Lösungeinen weissen, in Weingeist oder Azeton löslichen Niederschlag.

Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-

karbonatlösung, 5 Tropfen Bromphenolblau und mit 2 ml Chloroform, so färbt sich die

Chloroformschicht nach dem UmschUtteln blau oder blaugrün und die wässerige Schicht

wird farblos.

Fügt man zu 1 ml Stammlösung 1 Tropfen verdünnter Schwefelsäure-R., tropfen¬weise Kaliumpermanganat bis zur bleibenden rotvioletten Färbung und 1 ml Chloroform,so muss sich die Chloroformschicht nach dem UmschUtteln deutlich rotviolett färben.

Diese Färbung darf nur allmählich in eine Braunfärbung Übergehen. Auf Zusatz von ca.

10 Tropfen weingeistiger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem Um¬

schUtteln grün.

Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml

Kalignost-R. versetzt, so entsteht sofort ein amorpher weisser Niederschlag. Dieser

wird durch Zusatz von ca. 5 ml Weingeist unter vorsichtigem Erwärmen im Wasserbad

CH3-(CH2>10-<£H-

0

ÇH3vch3CH,

- 133-

auf höchstens 70° gelöst. Unter Reiben mit einem Glasstab wird abkühlen gelassen und

zur Kristallisation gebracht. Eine auftretende Trübung wird durch leichtes Erwärmen

wieder zum Verschwinden gebracht. Nach völligem Erkalten werden die silberglänzen¬den, nadeiförmigen Kristalle abgenutscht, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und

im Schwefelsäure-Exsikkator während ca. 8 Stunden getrocknet. Der Schmelzpunkt der

Kristalle muss zwischen 134° und 136° liegen.

Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen.

Werden 3 ml Tolytrimoniummethosulfat-Lösung mit 1 ml konzentrierter Na¬

tronlauge in einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen be¬

feuchtetes rotes Lackmuspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so

darf das Lackmuspapier nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch

wahrnehmbar sein (Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).

Das spezifische Gewicht muss zwischen 1,008 und 1,010 liegen.

Ca. 5,0 ml der Tolytrlmoniummethosulfat-Lösung (genau gemessen) werden

in einen Scheidetrichter von ca. 150 ml Inhalt gegeben und mit 15 ml Wasser verdünnt.

Hierauf werden 5 Tropfen verdünnte Salzsäure und unter Umschwenken 6 ml frisch be¬

reitete n-Kaliumjodidlösung tropfenweise zugegeben. Der entstandene Niederschlagwird dreimal mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt und die Auszüge durch ein mit

Chloroform benetztes Filter in einen Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 200 ml

Inhalt filtriert. Nach Zusatz von 5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Quecksilberazetat¬lösung wird das Gemisch während ca. 30 Minuten verschlossen stehen gelassen. Alsdann

wird unter Verwendung von 3 Tropfen Kristallviolett mit 0, ln-Perchlorsäure bis zum

Farbumschlag von Reinblau nach Blaugrünsüchig titriert (Mikrobürette).

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,042967 g C23H43N04S

Tolytrimoniummethosulfat-Lösung muss mindestens 9,5 g und höchstens

10,25 g C23H43N04S in 100 ml enthalten.

(5,00 ml Lösung von Tolytrimoniummethosulfat müssen mindestens 11,05 ml

und dürfen höchstens 11,95 ml 0, ln-Perchlorsäure verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.

Mischbarkeit: In jedem Verhältnis mischbar mit Wasser und Weingeist.

Veränderlichkeit: Die Lösung verfärbt sich allmählich unter Lichtein-

fluss. Bei Temperaturen um 0° tritt Auskristallisation ein, die aber durch Erwärmen

wieder zu beheben ist.

Vor schichtsmas s regeln bei der Handhabung: Die unverdünnte

Lösung kann auf der Haut hyperämische Reizwirkungen erzeugen.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

aktlv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und

animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaktivierung).

Phantasienamen: Desogen (E.M.).

- 134 -

Benzethonium chloratum

Benzyl-dimethyl-{2- 2-(p-l,l,3,3-tetramethylbutyl-phenoxy)-athoxy -àthyljammomum-chlond, -Monohydrat; p-(a,a,T,T-tetrameftylbutyl)-phenoxyathoxy-àthyl-

dimethyl-benzyl-ammonium-chlond, -Monohydrat, Diisobutyl-phenoxy-äthoxy-äthyl-

dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid-Monohydrat.

ÇH3 CH,

CH,-C-CH„-C -/ %

CH, CHc

ÇH3•0-CH2 CH2-0-CH2 CH2-+N-CH2

CH-

o CI -H20

C27H42N02C1.H20 Mol.-Gew. 466,11

Spezialpraparate

BENZALCAN ® (AG. vorm. B. Siegfried, Zofingen), BIROSEPT®

(Ketol, Zürich),

PHEMEROL-chlonde®

(Parke-Davis, Detroit), HYAMINE 1622®

und DISILYN®

(Rohm and Haas Co., Washington), LYNDIS® (Lynwood Co., Chicago).

Darstellung

Von BRUSON (16) wurde die Synthese von Benzethoniumchlorid nach folgendem

Reaküonsschema vorgenommen:

- 135-

CHo CHq

CH,-C-CH,-C -/^VoH3 T w2 T X^CHq CH3

Cl-CH2CH2-0-CH2CH2-Cl

p-(a,o,T,T-Tetramethylbutyl)-phenol ß,ß' -Dichlor-diäthyl-äther

Vakuumdestlllatlon

NaOH 115-120"

CH,

I">

CH„-C-CH,

CH,

3 1

CH, CH,

,-c-? Vo-CH0CH2-0-CH2CH2-C1

CH,

HN

\

CH,

p-(o,a,T,T-Tetramethylbutyl)-phenoxy-äthoxyäthylchlorld

Dimethylamin(Ueberschuss)

180 Autoklav + Na2C03Vakuumdestillation

CH,

CH,-C-CH,-C-.

3 I 2 I WCHq CHo

CHoI 3// A

•0-CH2CH2-0-CH2CH2-N/CH3

CH,

Cl-CH.O

p-(a,a,T.T-Tetramethylbutyl)-phenoxy-äthoxyäthyl-dimethyl-amin

Benzylchlorld

50 In Benzol

ÇH3

CH3-Ç-CH2-CCH, CH,

CH3

CH2CH2-0-CH2CH2-+N-CH2 -£\CH,

Cl

- 136-

Mögliche Verunreinigungen:

Alkylphenol, Dichlordiäthyläther, Dialkylamin, Karbonat, Natrium, Trialkyl-

amin, Benzylchlorid, Benzol.

Chemische Identitätsprüfung (vgl. S. 56)

Pikrat:

Zur siedendheissen Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser +

10 ml Weingeist werden 4 ml erwärmte 0,04m-Pikrinsäurelösung gegeben. Unter lang¬samer Abkühlung und Reiben mit dem Glas Stab entsteht ein fein kristallinischer Nie¬

derschlag. Nach Aufbewahrung im Eisschrank während 2 Tagen bilden sich grössere,leicht filtrierbare Kristalle. Diese werden abgenutscht und aus der Mischung von 12 ml

Wasser + 8 ml Weingeist umkristallisiert. Nach Trocknung im Vakuum über Phosphor-

pentoxyd während 4 Stunden müssen die Kristalle zwischen 86° und 88° schmelzen.

Da die Herstellung des Pikrates gewisse Schwierigkeiten bietet, schlagen wir

die Gewinnung des Tetraphenylboronates (vgl. S. 69) als Derivat für die Schmelzpunkt¬

bestimmung für Pharmakopoe-Zwecke vor.

Quantitative Bestimmungen

a) Kristallwasser

Benzethoniumchlorid kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser, was einem theo¬

retischen Wassergehalt von 3,86 % entspricht. Die Monographien tolerieren einen Was¬

ser- und Feuchtigkeitsgehalt bis zu 5 %. Wir fanden bei unseren Handelsmustern nach

Trocknung während 4 Stunden bei 103-105° 7,13, 5,32, 4,64, 4,10 und 3,87% Trock¬

nungsverlust, was einem durchschnittlichen Gehalt von 5,01 % entspricht. Darnach ent¬

halten die meisten Muster neben Kristallwasser noch Feuchtigkeit. Wir schliessen uns

der Forderung an, dass der Wassergehalt bzw. der Trocknungsverlust von Benzethonium¬

chlorid höchstens 5 % betragen dürfe. Benzethoniumchlorid lässt sich ohne sichtbare

Veränderung bei über 105° trocknen.

Im Vakuum über konz. Schwefelsäure erreichten wir nach 3 Tagen Gewichts¬

konstanz, jedoch mit durchschnittlich 1,16 % stets tiefere Werte.

b) VerbrennungsrUckstand

Von ca. 0,4 g Substanz (genau gewogen) ergaben die Prüfmuster Verbrennungs¬

ruckstände zwischen 0,03 und 0,07 %. Von den Monographien wird ein Höchstgehalt von

0,1 % gefordert. Wir stellen auf Grund unserer Resultate die gleiche Forderung auf:

"0,5 g Benzethoniumchlorid dürfen keinen wägbaren VerbrennungsrUckstand hinterlassen."

- 137-

c) Gehaltsbestimm'ungen

U.S.P.XV gibt als Bestimmungsmethode die Fällung mit überschüssigem

0,05m-KaIIumferricyanld und die jodometrische Bestimmung des FäUungsmittelflber-

schusses, die N.N.R.1953 (Tests and Standards) zudem noch die Stickstoffbestimmung

nach Kjeldahl (Semimlkro-Methode) und die Titration des Säureanteils nach Volhard an.

Gehaltsforderungen:

N.N.R.1953 86,5% -103,2% (N-Besümmung nach Kjeldahl als

(Tests and Standards) U.S.P.XIV-Methode)(ber. als C27H42N02C1-H20)

bzw.

99,9 % - 105,2 % (Volhard-Methode)(ber. als C27H42N02C1)

U.S.P.XV, 1955 97,0 % - 103,0 % (ber. als C27H42N02C1-H20)

Wir untersuchten die Bestimmung mit Hilfe des Ionenaustauschverfahrens und

der Perchlorsäuretitration.

1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustauschharze und

direkte oder indirekte Titration

Wir wendeten das allgemeine Verfahren an, wie es bereits unter dem Abschnitt

"Gehaltsbestimmungen" beschrieben ist (vgl. S. 92 ff).

Bei der direkten Titration farbloser Basenlösungen ist ein sehr scharfer Um¬

schlagspunkt von Gelbgrün nach Violettstichig feststellbar.

Auch bei der indirekten Titration tritt ein sehr scharfer Farbumschlag

des Tashiro-Indikators von Violettrot nach Gelb auf. Bei zwei Handelsmustern erhiel¬

ten wir recht gute Resultate, währenddem die beiden andern Produkte zu hohe Werte

ergaben. Immer aber wurden in mehreren Versuchen gut übereinstimmende Werte er¬

halten:

lmlO,ln-HCl = 0,0466114 g C27H42N02C1-H20

Die Resultate sind in Tab. 19 zusammengestellt.

- 138

2. Perchlorsäure-Titration

a) Verfahren zur direkten Titration

Wir lösten etwa ein Millimol der getrockneten Substanz in einem Erlenmeyer¬kolben von 150 ml Inhalt unter leichtem Erwärmen in 35 ml wasserfreiem Eisessigund titrierten nach Zusatz von 5 ml Essigsäureanhydrid, 10 ml Quecksilberazetat und

1-2 Tropfen Kristallviolett mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett

nach Reinblau bis BlaugrUnsüchig.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0466114 g C27H42N02C1-H20Wir erhielten sehr scharfe Umschlagspunkte.

Resultate siehe Tab. 19.

b) FUr die potentiometrische Titration lösten wir nur etwa

1/2 Millimol der getrockneten Substanz in 25 ml Eisessig, fügten 5 ml Essigsäure¬

anhydrid und 8 ml Quecksilberazetat hinzu und titrierten unter Verwendung des Farb-

indikators mit O,ln-Perchlorsäure.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0466114 g C27H42N02C1-H20Resultate siehe Tab. 19

c) Verfahren für indirekte Bestimmung nach Fällung und

AusschUttelung

Von der getrockneten Substanz lösten wir etwa 1 Millimol (genau gewogen) in

einem Scheidetrichter in 25 ml Wasser und versetzten mit 5 Tropfen 2n-Salzsäure, wo¬

bei die an der Einfallstelle entstandene weisse Fällung sich beim Umschwenken wieder

löste. Wir fällten unter tropfenweiser Zugabe und unter leichtem Umschwenken mit

6 ml frisch bereiteter n-Kaliumjodid-Lösung. Die weisse Fällung geht bei fortwähren¬

dem Zutropfen des Reagens in einen gelartigen Zustand über und wird alsdann wieder

leicht flüssig. Wir extrahierten das weisse Fällungsprodukt dreimal nacheinander mit

je 30 ml Chloroform und filtrierten durch ein kleines mit Chloroform benetztes Filter

in einen Erlenmeyerkolben von 250 ml Inhalt mit Glasstopfen. Im Scheidetrichter bleibt

eine völlig klare und farblose wässerige Lösung zurück. Zu den vereinigten Chloroform-

Auszügen fugten wir 5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Quecksilberazetat, Hessen das

Gemisch etwa 1/2 Stunde verschlossen stehen und titrierten alsdann unter Verwendungvon 2 Tropfen Kristallviolett-Indikator bis zum Farbumschlag nach Reinblau bis Blau¬

grUnsüchig.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0466114 g C27H42N02CrH20Der Titrationsendpunkt war durch einen sehr scharfen Farbumschlag erkennbar.

Obschon mit der indirekten Bestimmung des Perchlorsäureverfahrens nach

vorausfolgender Fällung und AusschUttelung nur die kationkapillaraktive Verbindung er-

fasst wird und die mit diesem Verfahren erzielten Resultate dem geforderten Wert

etwas näher liegen, schlagen wir flir Benzethoniumchlorid dennoch die direkte Be¬

stimmung mittels des Perchlorsäureverfahrens für Pharmakopöe-Zwecke vor, weil

diese einfacher und weniger zeitraubend ist und durchschnittlich gute Resultate ergibt.

- 139-

Tabelle 19

Resultate der Gehaltsbestimmung von Benzethoniumchlorid mittels

1) direkter und indirekter Titration der freien Base in Wasser

(Ionenaustauschverfahren) und

2) Perchlorsäure-Titration in wasserfreiem Medium

Muster

1)Ionenaus

direkte

Titration

tausch-Verf.

indirekte

Titration

2) Per

vis

direkte

Titration

chlorsäure-Ti

uell

Titr.nach

Fällungmit Jodid

tration

potentiom.Titration

I

kristallin

Mittel

100,0 %100,5 %102,4 %

100,97 %

100,3 %102,8 %102,8 %

101,97 %

102,8 %103,3 %102,1 %

102,73 %

98,7 %98,0 %100,8 %

99,17 %

102,8 %

II

kristallin

Mittel

102,5 %103,0 %104,0 %

103,17 %

102,3 %103,7 %

103,0 %

103,2 %103,6 %104,8 %

103,87 %

100,8 %102,8 %103,0 %

102,2 %

103,4 %

in

kristallin

Mittel

101,4 %101,0 %101,8 %

101,4 %

99,75 %100,8 %

100,27 %

102,75 %103,0 %102,4 %

102,72 %

101,6 %101,0 %102,2 %

101,6 %

101,5 %

IV

kristallin

Mittel

103,1 %104,4 %103,8 %

103,77 %

104,4 %105,0 %106,0 %

105,13%

103,8 %104,1 %105,0 %

104,3 %

102.0 %102,8 %104.1 %

102,97 %

104,9 %

- 140-

Benzethonlum chloratum

Syn.: Benzethonii chloridum (DCI)

Benzyl-dimethyl-{2- ^-(p-l.l.S.S-tetramethyl-butyl-phenoxy)-aethoxyl -aethyl}- ammonium chloratum

Dii sobutyl-phenoxy-aethoxy-aethyl-dimethyl -benzyl -

ammonium chloratum

Benzethonlumchlorid Clorure de benzéthonium

Cloruro di benzethonio

C27H42N02C1 + H20 Mol.-Gew. 466,11

r

CH3 CH3 CH3

CH3-Ç-CH2-Ç-^-0-CH2 CH2-0-CH2 Ch/n-CI^-^CH3 CH3 CH3

CI -H20

Prüfung: Farblose, glänzende Kristalle oder weisses, kristallinisches, zu¬

sammenbackendes geruchloses Pulver von sehr bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 158 und 162 liegen.

4 dg Benzethonlumchlorid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwärmen klar

und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, ist nach dem Ver¬

dünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den nachfolgenden Prüfungen zu ver¬

wenden.

Die Stammlösung schäumt stark nach kräftigem UmschUtteln.

2 ml der Stammlösung erzeugen mit ca. 1 ml verdünnter Salptersäure einen

weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeist klar lösen muss. Diese

klare Lösung ergibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.

Versetzt man 1 ml der Stammlösung tropfenweise mit 1 bis 2 ml 1-proz.

Natriumlaurylsulfatlösung, so entsteht ein weisser amorpher Niederschlag.der sich auf

Zusatz von Weingeist löst.

Aus der Mischung von 5 Tropfen Stammlösung + 3 ml Wasser + 1 ml 2n-Na-

triumkarbonaüösung + 4 bis 5 Tropfen Bromthymolblau lässt sich die blaue Farbe mit

1 ml Chloroform ausschütteln. Die wässerige Schicht wird nach völliger Trennung der

beiden Schichten farblos.

Versetzt man 1 ml der Stammlösung mit 1 Tropfen verdünnter Schwefelsäure

und mit 2 bis 3 Tropfen 0,In-Kaliumpermanganat bis zur deutlich rotvioletten Färbung,so muss sich nach dem UmschUtteln mit 1 ml Chloroform letzteres deutlich rosaviolett

färben. Die Färbung der Chloroformschicht darf nicht sofort in eine Braunfärbung über¬

gehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 10 Tropfen weingeistiger

Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem UmschUtteln grün.

- 141 -

Mischt man 2 ml der Stammlösung mit 5 ml Weingeist und 2 ml Wasser und

versetzt die auf 70° erwärmte Mischung mit 1 bis 2 Tropfen Eisessig und 1 ml frisch

hergestelltem Kalignost-R., so entsteht beim Abkühlen unter Reiben mit einem Glas-

stab ein Niederschlag von nadeiförmigen silberglänzenden Kristallen. Eine auftreten¬

de Trübung ist durch wiederholtes Erwärmen und wenig Weingeistzusatz wieder zum

Verschwinden zu bringen. Nach dem Erkalten und mehrstündigem Stehenlassen

nutscht man die Kristalle ab, wäscht sie mehrmals mit je 10 ml Wasser und trocknet

im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure während 6 bis 8 Stunden. Der

Schmelzpunkt der Kristalle muss zwischen 114° und 116° liegen.

Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen.

2 cg Benzethoniumchlorid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure

klar und farblos oder höchstens mit schwach gelblichgrünlicher Farbe lösen, die sich

nach 15-minütigem Stehenlassen nicht oder nur wenig verändern darf (organische Ver¬

unreinigungen) .

Werden 3 dg Benzethoniumchlorid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in einem

Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes Lack¬

muspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lackmus -

papier nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein

(Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).

Der Wassergehalt darf höchstens 5 % betragen.

5 dg Benzethoniumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsruckstandhinterlassen.

Ca. 0,4 g getrocknetes kristallwasserhaltiges Benzethoniumchlorid (genau ge¬

wogen) werden in einem trockenen Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 150 ml

Inhalt in 35 ml wasserfreiem Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur erwärmten Lösung

fügt man 8 ml Essigsäureanhydrid und lässt das Gemisch bis zur Umsetzung des Kri¬

stallwassers während etwa 3 Stunden verschlossen stehen. Zur abgekühlten Lösung

fügt man 8 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von 2 Tropfen Kristall¬

violett mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau (Mikro-bürette).

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,046611 g C27H42N02C1-H20Benzethoniumchlorid muss mindestens 98,0 % und höchstens 103 %

C27H42N02C1H2° enüiallea-

(0,4000 g müssen also mindestens 8,42 ml und dürfen höchstens 8,85 ml

0, ln-Perchlorsäure verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in 2 T. Wasser, 1,8 T. Weingeist, 2 T. Chloro¬

form, 50 T. Azeton. Sehr schwer löslich in Aether.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und

animalische Fette und fette Oele (Fällung, InaktiVierung).

Phantasienamen: Benzalcan (E.M.), Birosept (E.M.), Phemerol (E.M.),Hyamine 1622 (E.M.).

- 142-

Laurophenonium chloratum

p-Lauroyl-phenoxy-äthyl-benzyl-dimethyl-ammoniumchlorid,

p-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-laurophenon-N-chlorbenzylat.

Cl"

C29H44N02C1 Mol.-Gew. 474,14

Spezialpräparat:

FORTASEPT®

(Dr. A. Wander AG., Bern)

Darstellung

Man findet die Darstellung einer Reihe von quatemären p-substituierten

( Phenoxy-alkyl)-dimethyl-aralkyl-ammonium-salzen im Rahmen systematischer Syn¬

thesen und Untersuchungen von BUECHI und Mitarb. (34, 240) beschrieben. Laurophe-

nonium-chlorid lässt sich wie folgt herstellen:

CH. "(CH2)10

O

•0-CH0

CH-,

CH2- N-CH2CH,

•o

- 143-

O

CUH23-C-C1

Laurinsäurechlorid

oß-Phenoxy-äthylchlorid

-CH2CH2-C1

O

II

C11H23"C" \-0-CH2CH2-Cl

p-(-/3-Chloräthoxy)-laurophenon(in Aether abgetrennt)

+ AlClg (Friedel-Crafts-Methode)

Kondensation in

absolutem CS2

CH,

HN

\CH0

(im Ueberschuss)

150 Vakuumdestillation

O CH3

C11H23-^0"°"CH2CH2"N\ +

CH3p-(0-Dimethylaminoathoxy)-laurophenon

CI'CH2"0Benzylchlorid

in Essigester

O ^"3

CllH23-C-O'0"CH2CH2"+fCH2*O

p-(ß-Dimetiiylaminoäthoxy)-laurophenon-N-chlorbenzylat(Umkristallisation aus Essigester-Aether-Gemisch)

- 144-

Mögliche Verunreinigungen

Fettsäurechlorid, Fhenoxyäthylchlorid, p-Undecylketophenoxyäthylchlorid,

Dimethylamin, das tertiäre Amin, Benzylchlorid, organische Lösungsmittel.

Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)

Pikrat:

Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 14 ml Wein¬

geist wird bis nahe zum Sieden erhitzt und mit 6 ml erwärmter 0,04m-Pikrinsäure-

lösung versetzt. Unter Reiben mit dem Glasstab wird langsam abkühlen gelassen und

das Gemisch während 3 Tagen im Eisschrank aufbewahrt. Der entstandene feinkri¬

stallinische Niederschlag wird abgenutscht, mit kaltem Wasser gewaschen und wäh¬

rend 6 Stunden im Vakuum Über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Pikrat schmilzt zwi¬

schen 74° und 76°.

Pikrolonat:

Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 12 ml Isopro-

pylalkohol + 8 ml O.Olm-Pikrolonsäurelösung wird bis zur Erreichung völliger Klar¬

heit erwärmt und unter Reiben mit einem Glasstab langsam abkühlen gelassen. Das

abgekühlte Gemisch wird während 3 Tagen im Eisschrank stehen gelassen und die ent¬

standenen Kristalle abgenutscht, mit Wasser mehrmals gewaschen und im Vakuum

über Phosphorpentoxyd während 6 Stunden getrocknet. Der Schmelzpunkt des getrock¬neten Pikrolonats muss zwischen 109° und 112° liegen.

Da die Herstellung des Pikrats und des Pikrolonats gewisse Schwierigkeiten

verursacht, schlagen wir die Herstellung des Tetraphenylboronates (vgl. S. 69) als

Derivat für die Schmelzpunktsbestimmung für Pharmakopöe-Zwecke vor.

Quantitative Bestimmungen

a) Feuchtigkeit bzw. Trocknungs Verlust

Beim Trocknen von 2 g Substanz im Vakuum über konzentrierter Schwefel¬

säure oder Phosphorpentoxyd konstatierten wir dauernde Gewichtsabnahme: nach 24

Stunden 6,41 %, nach 48 Stunden 6,57 % und nach 72 Stunden 6,63 % TrocknungsVerlust.

Da bereits bei 80 Trocknungstemperatur eine teilweise Sinterung erfolgte, trockneten

wir vorerst 48 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd und anschliessend noch 5

Stunden bei 80 im Trockenschrank, worauf keine Gewichtsabnahme mehr erfolgte. Das

Muster dunkelte während des Trocknens nach. In Uebereinstimmung mit den übrigen

untersuchten Handelsmustern müssen wir einen höchstzulässigen Trocknungsverlust

von 2 % fordern.

- 145-

b) Verbrennungsruckstand

Von ca. 0,4 bis 0,5 g Substanz (genau gewogen) betrug der Verbrennungsruck-

stand nie mehr als 0,0005 g, was einem Gehalt von 0,1 % entspricht. Wir schlagen vor,

dass 0,5 g Laurophenoniumchlorid keinen wägbaren Verbrennungsrlickstand hinterlas¬

sen dürfen.

c) Gehaltsbestimmungen

Wir prüften nur die Anwendung der Titration mit Perchlorsäure und stellten

fest, dass auch relativ kleine Einwaagen gute Resultate lieferten.

Perchlorsäure-Titration

a) Verfahren für direkte Titration und

b) für die Titration nach Fällung und Aus schtittelung

entsprechen den Verfahren, die unter dem Abschnitt von

Benzethonium chloratum auf Seite 138 beschrieben sind.

Wir verwendeten nur 1/2 Millimol, teilweise sogar nur ca. 1/5 Millimol (ge¬

nau gewogen) der während 72 Stunden im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure

getrockneten Substanz. Wir titrierten mit 0,ln- und mit O.Oln-Perchlorsäure (bei den

Einwaagen von weniger als 0,1 g Substanz) unter Verwendung von Kristallviolett bzw.

Malachitgrün als Indikator bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau bzw. von

Blaugrün nach Gelb.

1 ml0,ln-HClO4 = 0,047414 g C29H44N02C11 ml 0,01n-HClO4 = 0,004741 g C29H44N02C1

Der Farbumschlag war jeweils sehr scharf gekennzeichnet.

Tabelle 20

Resultate der Perchlorsäuretitration von Laurophenoniumchlorid

Einwaage

g

direkte

gegen Malachitgrün

Titration

gegen Kristallviolett

Titr. nach Fällung

undAusschUttelung

0,2765

0,1315

0,2647

0,08360,0982

Mittel

103,0 %102,3%

103,7 %

103,0 %

101,2 %

102,5 %

101,85 %

100,2 %

99,2%

99,7%

Da die direkte Perchlorsäuretitration durchschnittlich genügende Resultate er¬

gibt und auch rascher und einfacher durchführbar ist, schlagen wir sie als PrUfungsvor-

schrift für Laurophenoniumchlorid vor.

146-

Laurophenonium chloratum

Syn.: Laurophenonii chloridum

p-Lauroyl-phenoxy-aelhyl-benzyl-dimetyl-amraonlum-chlorid

Laurophenoniumchlorid Clorure de laurophénonium

Cloruro di laurofenonio

C29H44N02C1 Mol.-Gew. 474,14

O CH3

CH3-(CH2)l0-^O"°"CH2 CH2-+Ii'CH2 "OCH,

CI

Prüfung: Weisses bis höchstens schwach bräunlich gefärbtes, kristallini¬

sches und geruchloses Pulver von sehr stark bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 110° und 113° liegen.

4 dg Laurophenoniumchlorid müssen sich in 4 ml Wasser unter Erwärmen

klar und höchstens mit schwach gelbbräunlicher Farbe völlig lösen. Diese Lösung, die

geruchlos sein muss, dient nach dem Verdünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlö¬

sung zu den folgenden Prüfungen.

Die Stammlösung schäumt stark nach kräftigem Umschütteln.

2 ml der Stammlösung erzeugen auf tropfenweisen Zusatz von ca. 1 ml ver¬

dünnter Salpetersäure einen weissen, allmählich flockigen Niederschlag, der sich auf

Zusatz von 5 ml Weingeist klar lösen muss. Diese Lösung gibt die Identitätsreaktion

auf Chlorid.

1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen

weissen, in Weingeist löslichen Niederschlag.

Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-

karbonatlösung, 5 Tropfen Bromphenolblau und mit 2 ml Chloroform, so färbt sich das

letztere nach Umschütteln blau und die wässerige Schicht wird farblos.

Werden 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R. und

mit 6 bis 8 Tropfen 0, ln-Kaliumpermanganat bis zur deutlich rotvioletten Färbung ver¬

setzt, so muss sich nach dem Umschütteln mit 2 ml Chloroform letzteres deutlich

rosaviolett färben. Die Färbung der Chloroformschicht darf nicht sofort in eine Braun¬

färbung übergehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 1 ml weingei¬stiger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem Umschütteln grün.

Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml

frisch hergestelltemKalignost-R. versetzt, so entsteht ein amorpher, weisser Nieder¬

schlag. Auf Zusatz von ca. 5 ml Weingeist und 1 ml Azeton und unter vorsichtigem Er¬

wärmen im Wasserbad auf höchstens 70° löst sich der Niederschlag auf. Zur erwärm¬

ten Lösung wird soviel Wasser zugesetzt bis gerade eine leichte Trübung entsteht, die

durch kurzes Erwärmen wieder löslich wird. Unter Reiben mit einem Glas stab wird

langsam abkühlen gelassen, wobei ein weissgelblich, glänzender, kristalliner Nieder-

- 147-

schlag entsteht. Dieser wird abgenutscht und dreimal mit je 10 ml Wasser gewa¬

schen und im Schwefelsäure-Exsikkator getrocknet. Der Schmelzpunkt der Kristalle

muss zwischen 132° und 134° liegen.

Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen.

1 cg Laurophenomumchlond muss sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsaure

klar und farblos oder höchstens mit schwach bräunlicher Farbe losen, die sich nach

15-minUtigem Stehenlassen nicht oder nur wenig verandern darf (organische Verun¬

reinigungen).

Werden 3 dg Laurophenomumchlond mit 2 ml verdünnter Natronlauge in

einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebauschchen ein befeuchtetes

rotes Lackmuspapier enthält, wahrend 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das

Lackmuspapier mcht geblaut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehm¬

bar sein (Ammomumverbindungen, niedere Alkylamme).

Der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trocknen wahrend 48 Stunden im

Vakuum Über Phosphorpentoxyd und anschliessend noch 5 Stunden bei 80°, darf höch¬

stens 2 % betragen.

5 dg Laurophenomumchlond dürfen keinen wagbaren Verbrennungsruckstandhinterlassen.

Ca. 0,3 g getrocknetes Laurophenomumchlond (genau gewogen) werden in

einem Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 100 ml Inhalt in 30 ml wasserfreiem

Eisessig unter Erwarmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung fügt man 5 ml Essigsäure-

anhydnd und 5 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von 2 TropfenKnstallviolett mit 0,ln-Perchlorsaure bis zum Farbumschlag von Violett nach Rein¬

blau (Mikrobürette).

1 ml 0,ln-HClO. = 0,047414 g C„nH..NO„Cl4 ° 29 44 2

Laurophenomumchlond muss mindestens 98,0 % und höchstens 103,0 %ConH. .NO.C1 enthalten.29 44 2

(0,3000 g müssen also mindestens 6,21 ml und dürfen höchstens 6,53 ml

0,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.

Loslichkeit: 1 T. lost sich m 4 T. Wasser, 3 T. Weingeist, 3 T. Chloro¬

form, 15 T. Azeton, schwerlöslich in Aether.

Veränderlichkeit: Die Substanz ist etwas hygroskopisch.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und

animalische Fette und fette Oele (Fallung, Inaktivierung).

Phantasiename: Fortasept (E.M.)

- 148 -

Phenododecinium bromatum

/3-Phenoxy-äthyI-dimethyl-dodecyI-ammonium-bromid,

Dodecyl-dimethyl-phenoxyäthyl-ammonium-bromid

CH3

CH3-(CH2)10-CH2-+N-CH2 CH2-0-^CH„

Br

C22H40NOBr Mol.-Gew. 414,49

Spezialpräparat

BRADOSOL ® (Ciba, Basel)

Darstellung

Wie bei allen Phenoxy-Derivaten erfolgt eine Kondensation von Phenoxyalkyl-

halogeniden mit entsprechenden primären, sekundären oder tertiären Alkylaminen

oder aber in der Quatemisierung von tertiären Phenoxyalkyl-aminen mit Alkyl-halo-

geniden. Nach einem unter Patentschutz gestellten Verfahren (241) las st sich die Dar¬

stellung folgendermassen formulieren:

C12H25 - N

CH,

/ 3

\

Br - CH2 CH2CH„

-OPhenoxyäthyl-bromid

Kondensation in Essigester oder Azeton.

Vakuumtrocknung oder Zerstäubungs¬

trocknung.

CH3

C12H25 -+7 * CH2 CH2CH„

--o Br

ß-Phenoxyäthyl-dimethyl-dodecyl-ammonium-bromid

oder

- 149-

C12H25 " Br

Dodecyl-bromid(im Ueberschuss)

Br

(Kristallisation aus Azeton)

Je nach Wahl des Verfahrens werden nach den Angaben des Patentes kristal¬

line Produkte von unterschiedlichem Schmelzpunkt (100 - 108° bzw. 112°) erhalten.

Mögliche Verunreinigungen

Phenoxyäthyl-bromid, Phenoxyäthyl-dimethyl-amin, Dodecyl-bromid, das Tri-

alkylamin, organische Lösungsmittel.

Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)

Pikrat:

Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 10 ml Wein¬

geist wird bis nahezu 70° erwärmt und mit 8 ml erwärmter 0,04m-Pikrinsäurelösungversetzt. Die erwärmte klare Mischung wird langsam unter Reiben mit dem Glasstab

abkühlen gelassen und zuletzt während 3 Tagen im Eisschrank aufbewahrt. Das gebil¬dete kristallinische Pikrat wird abgenutscht, mit kaltem Wasser mehrmals ausge¬waschen und im Vakuum Über Phosphorpentoxyd während 4 Stunden getrocknet. Dieses

muss zwischen 41 und 43° schmelzen.

Da die Herstellung eines kristallisierenden Pikrats von Phenododecinium-

bromid nicht leicht gelingt, schlagen wir für die Gewinnung eines Derivates zur

Schmelzpunktsbestimmung das Tetraphenylboronat (vgl. S. 69) flir Pharmakopöe-

zwecke vor.

CH,J\N - CH2 CH2

CH,

o-O

0-Phenoxyäthyl-dimethyl-amin

Kondensation in Azeton

C12H25

CH,

•VCH„

CH„ CH„ °o

- 150 -

Quantitative Bestimmungen

a) Feuchtigkeit

Die Trocknungstemperatur darf 80° nicht übersteigen, da die Substanz sonst

leicht zusammensintert und schmilzt. Wir trockneten zuerst während 24 Stunden im

Vakuum über Phosphorpentoxyd und anschliessend wahrend 5 Stunden im Trocken¬

schrank bei 80°, um Gewichtskonstanz zu erhalten. Auf Grund der Anforderungen bei

den übrigen kristallwasserfreien quaternären Ammomumverbmdungen können wir

höchstens 2 % Feuchtigkeitsgehalt zulassen.

b) Verbrennungsrückstand

Auf Grund unserer Resultate (vgl. S. 92) fordern wir: "0,5 g Phenododecinium-

bromid dürfen keinen wagbaren Verbrennungsrückstand hinterlassen."

c) Gehaltsbestimmungen

1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustausch mit

nachfolgender Titration

Die Ausfuhrung ist dieselbe wie sie bereits unter Benzethoniumchlond be¬

schrieben ist. Wir verwendeten etwa 1/2 Millimol des getrockneten Phenododecinium-

bromids (genau gewogen), gelost m 10 ml Wasser. Der Farbumschlag des Indikators

nach Farblos-gelb bei der indirekten, und von Gelb nach Violettsüchig bei der direk¬

ten Titration ist auf einen Tropfen genau zu erkennen.

1 ml O.ln-HCl = 0,0414486 g C22H4QNOBr

Resultate siehe Tab. 21.

2. Titration mit 0, ln-Perchlorsaure

Wir führten hier die Bestimmung ebenfalls nur mit etwa 1/2 Mülimol der ge¬

trockneten Substanz aus.

a) Verfahren fUr die direkte Titration

Ca. 0,2 g der wahrend 24 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd und an¬

schliessend 5 Stunden bei 80° getrockneten Substanz (genau gewogen) lösten wir in

30 ml wasserfreiem Eisessig, versetzten mit 5 ml Essigsaureanhydrid und 6 ml

Quecksilberazetatlosung und titnerten unter Verwendung von 3 Tropfen Malachitgrünbzw. von 2 Tropfen Kristallviolett mit 0, ln-Perchlorsäure von Blau nach Grün bzw.

von Violett nach Reinblau.

Wir erhielten durch den scharfen Farbumschlag sehr gut gekennzeichnete

Titrations endpunkte.

Resultate siehe Tab. 21.

- 151 -

b) Zur potentiometri sehen Titration verwendeten wir eben¬

falls nur etwa 1/2 Millimol der trockenen Substanz, gelöst in 30 ml wasserfreiem Eis¬

essig in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, Quecksilberazetat und Farbindikator,

c) Verfahren für die Titration nach Fällung und Aus-

schtlttelung.

Etwas 1/2 Millimol der während 24 Std. im Vakuum über Phosphorpentoxydund anschliessend 5 Std. bei 80 getrockneten Substanz (genau gewogen) lösten wir in

ca. 20 ml Wasser im Scheidetrichter, versetzten mit 5 Tropfen 2n-HCl und fällten

tropfenweise unter Umschwenken mit 5 ml n-Kaliumjodidlösung. Die weisse Fällungwurde dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert, sodass eine klare wässerige Schicht

im Scheidetrichter zurückbleibt. Die filtrierten und vereinigten Auszüge wurden mit

5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 1 Stunde im verschlossenen Kolben stehen

gelassen. Alsdann versetzten wir die Lösung mit 6 ml Quecksilberazetatlösung und 2

Tropfen Kristallviolett und titrierten mit O.ln-Perchlorsäure nach BlaugrUnstichig.

1 ml 0,ln-HC104 = 0,0414486 g C22H4QNOBr

Resultate siehe Tab. 21.

Alle Bestimmungsverfahren ergaben für •Phenododeciniumbromid recht gut

übereinstimmende Resultate. Wir ziehen die direkte Perchlorsäure-Titra¬

tion für Pharmakopoe-Zwecke den andern Verfahren vor, da die Methode einfach

und rasch durchführbar ist.

Tabelle 21

Resultate der Gehaltsbestimmung von Phenododeciniumbromid mittels

1) direkter und indirekter Titration nach Ionenaustausch

2) Perchlorsäuretitration.

1) Ionenaustausch 2) Perchlorsäure

direkte

Titration

indirekte

Titration visu«

direkte

Titration

Titration

nach Fällungund Ausschüt¬

tung

potenüom.

102,3 % 100,5 % 100,6 % 99,8 % 100,54 %

98,8% 99,3% 101,7 % 99,2 % 99,95 %

101,5 % 99,6 %

100,04 %

100,51 %

99,95 %

98,54 %

99,4 %

100,1 %

100,04 %

Mittel 100,86 % 99,9% 100,40 % 99,51 % 100,29 %

- 152-

CH3Ä--Jt

N-CH2 CH2 -0-C}

CH3\==/

Fhenododecinium bromatum

Syn.: Phenododecinii bromidum (DCI),

Domiphenbromid,

ß-Phenoxyaethyl-dimethyl-dodecyl-ammonium bromatum .-

Phenododeciniumbromid Bromure de phénododécinium

Bromuro dl phenododecinio

C00H.„NOBr Mol.-Gew. 414,4922 40

CH3-(CH2)10-CH2-+N-CH, CH9-0< ^ Br"

Prüfung: Farblose, glänzende, schuppige, fettig anzufühlende Kristalle

oder weisses kristallinisches Pulver, geruchlos oder höchstens schwach eigenartigriechend, von sehr bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 110 und 112 liegen.

4 dg Phenododeciniumbromid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwärmen

klar und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, ist nach dem

Verdünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den nachfolgenden Prüfungen zu

verwenden.

Die Stammlösung erzeugt nach kräftigem Umschutteln einen starken Schaum.

2 ml der Stammlösung ergeben mit ca. 1 ml verdünnter Salpetersäure einen

weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeist klar lösen muss. Diese

klare Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Bromid.

1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen

weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von Weingeist klar löst.

Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-

karbonatlösung, 5 Tropfen Bromthymolblau und mit 1 ml Chloroform, so färbt sich

letzteres nach dem Umschutteln blau oder blaugrün und die wässerige Schicht wird

nach völliger Trennung farblos.

Werden 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R. und

5-8 Tropfen 0, ln-Kaliumpermanganat bis zur deutlich rotvioletten Färbung versetzt

und mit 2 ml Chloroform ausgeschüttelt, so muss sich die Chloroformschicht deutlich

rotviolett färben. Diese Färbung darf erst allmählich und nicht sofort in eine Braun¬

färbung übergehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 0,5 ml weln-

geisüger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach Umschutteln grün.

Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml

frisch hergestelltem Kalignost R. versetzt, so entsteht ein amorpher weisser Nieder¬

schlag. Nach Zusatz von 5 ml Weingeist und 0,5 ml Azeton löst sich der Niederschlagunter vorsichtigem Erwärmen der Mischung auf höchstens 70° im Wasserbad. Zur er-

- 153 -

wärmten Lösung wird soviel Wasser tropfenweise zugegeben, bis gerade eine leichte

Trübung entsteht, die sich durch kurzes Erwarmen wieder lösen lässt. Beim lang¬samen Abkühlen unter Kratzen mit einem Glasstab entstehen kristalline, weissglän-zende und zusammenhangende Nadelchen. Nach völligem Erkalten und mehrstündigemStehenlassen werden die Kristalle abgenutscht, dreimal mit je 10 ml Wasser gewa¬

schen und im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsaure während ca. 8 Stunden

getrocknet. Der Schmelzpunkt der getrockneten Kristalle muss zwischen 99° und 101°

liegen.

Das pH der Stammlösung muss, potentiometnsch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen.

2 cg Phenododeciniumbromid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefel¬

säure klar und farblos oder höchstens mit schwach bräunlichgelblicher Farbe lösen,

die sich nach 15-mintltigem Stehenlassen nicht oder kaum merklich verändern darf

(organische Verunreinigungen).

Werden 3 dg Phenododeciniumbromid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in

einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes

Lackmuspapier enthalt, wahrend 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lack-

muspapier nicht geblaut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein

(AmmoniumVerbindungen, niedere Alkylamine).

Der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trocknen während 24 Stunden im

Vakuum über Phosphorpentoxyd und anschliessend noch 5 Stunden bei 80°, darf höch¬

stens 2 % betragen.

5 dg Phenododeciniumbromid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen.

Ca. 0,4 g getrocknetes Phenododeciniumbromid (genau gewogen) werden in

einem Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 100 ml Inhalt in 30 ml wasserfreiem

Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung fügt man 5 ml Essigsäure¬anhydrid und 8 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von 2 TropfenKnstallviolett mit 0, ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Rein¬

blau (Mikrobürette).

lml 0,ln-HClO4 = 0,041449 g C^H^OBtGetrocknetes Phenododeciniumbromid muss mindestens 98,0 % und höchstens

102,0 % C22H4QNOBr enthalten.

(0,4000 g müssen also mindestens 9,50 ml und dürfen höchstens 9,86 ml 0,ln-Perchlorsaure verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.

Löslichkeit: 1 T. lost sich in 2 T. Wasser, 2 T. Weingeist, 3 T. Chloro¬

form, 25 T. Azeton, schwerlöslich in Aether.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersaure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und

animalische Fette und fette Oele (Fallung, Inakavierung).

Phantasiename: Bradosol (E.M.)

- 154-

Dodecarbonium chloratum

Dodecyl-carbamyl-methyl-benzyl-dimethyl-ammonium-chlorid

Cl"

C23H41N2OC1 Mol.-Gew. 397,05

Spezialpräparate

STRAMINOL® (Cilag-Chemie AG., Schaffhausen)

QUARTAMON® (Schtilke und Mayr, Hamburg) ist ein Gemisch der Chlor-

benzylate höherer Alkylamide der Dimethylaminoes sigsäure.

Dar s tellung

Deutsche Forscher (242, 243) gelangten durch Kondensation von Aminokarbon-

säureamiden (oder -estern), deren Aminokarbonsäurerest sich von einer niedermole¬

kularen Fettsäure (Essigsäure) ableitet und die am Amidstickstoff wenigstens einen

höhermolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten, mit Benzylchlorid

zur quaternären Ammoniumverbindung mit meistens kristallinischer Form vom

Schmelzpunkt 147° bis 148°.

Möglicher Syntheseweg:

OII

CH3-(CH2)10-CH2-NH-C-CH2 •

CH,

+1 3

rN - CH,I

CH,

o

- 155-

HOOC- CH2C1

Chlores sigsäure

+ HN

/CH3

\

CH,

-Kondensation _HOOC-CH0-N^+ NaOH

CH

Dimethylamin

3 (zur Neutrali¬

sation)

\

CH„

+ C12H25NH2Dodecyl-amin

C12H25-NH-C-CHn-N/CH3\

Dimethyl-amino-es sigsäuredodecyl-amid

+ C1CH,

Kondensation

(Quaternisierung)

O

IICH,

C12H25-NH"C-CH2-+fCH2-0CH,

Cl

Dodecyl-carbamyl-methyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid

(Kristallisation z.B. aus Xylol oder Essigester)

Durch die Umsetzung von Aminen mit Aminokarbonsäure-halogeniden wird erhalten:

O

II

CH,

/ 3O

II

C..H0.-NH0 + C1-C-CH--N -*C,„H„C-NH-C-CH0-N

/CH312"25 ""2

\ 12"25

CH,

C12H25-NH-C-CH2-+N-CH2 -f~S

\

+ C1CH

CH,

<o

156

Mögliche Verunreinigungen

Chloressigsäure, Natrium, Dimethylamin, Dimethylaminessigsäure(-chlorid),

Dodecylamin, Dimethylamlnoessigsäuredodecylamid, Ammonium (aus Amid), Benzyl-

chlorld, Toluol, Xylol.

Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)

a) Pikrat:

Die Mischung von 2 ml 1-proz. Stammlösung + 5 ml Wasser + 8 ml Weingeistwird bis nahe zum Sieden erwärmt und mit 6 ml erwärmter 0,04m-Pikrinsäurelösungversetzt. Man lässt unter Reiben mit dem Glas Stab langsam abkühlen. Eine etwa auf¬

tretende wolkige Trübung wird durch gelindes Erwärmen wieder zum Verschwinden

gebracht. Es entstehen vorerst nur wenig kristallinische Ausscheidungen. Nach Abküh¬

lung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch für 3 Tage in den Eisschrank ge¬stellt. Alsdann werden die nadeiförmigen Kristalle abgenutscht, mit Wasser ausgewa¬

schen und aus der Mischung von 14 ml Wasser + 6 ml Weingeist umkristallisiert und

im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das erhaltene Pikrat muss zwischen

70° und 72° schmelzen.

b) Pikrolonat:

Zur Mischung von 5 ml 1-proz. Stammlösung + 7 ml Weingeist werden 8 ml

O,01m-Pikrolonsäurelösung gegeben. Aus dem bis zur völligen Klarheit erwärmten

Gemisch fällt unter langsamer Abkühlung und Reiben mit dem Glas stab das Pikrolonat

sofort kristallin aus. Die Kristalle werden abgenutscht, aus der Mischung von 12 ml

Wasser + 6 ml Weingeist umkristallisiert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd wäh¬rend 6 Stunden getrocknet. Dieses Pikrolonat schmilzt zwischen 145 und 146°.

Da die Herstellung des Pikrates und des Pikrolonates gewisse Schwierigkei¬

ten verursacht, ziehen wir es vor, das Tetraphenylboronat als besser kristallisieren¬

des Derivat für die Schmelzpunktsbestimmung und Identifizierung von Dodecarbonium-

chlorid herzustellen.

Quantitative Bestimmungen

a) Feuchtigkeit

Im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure erreichten wir nach 48 Stunden

und bei 103 - 105° nach 4 Stunden Gewichtskonstanz. Unser pulverförmiges Muster ent¬

hielt im Mittel 0,37 % Feuchtigkeit. In Uebereinstimmung mit den Forderungen bei an¬

dern Produkten schlagen wir vor, dass der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trock¬

nen von 2 g Dodecarboniumchlorid bei 103- 105° während 4 Stunden, höchstens 1 % be¬

tragen darf.

- 157-

b) Trockenrtlckstand

Von dem Muster, welches nur als konzentrierte wässerige Lösung zur Ver¬

fügung stand, prüften wir durch Trocknen von 1 g Lösung (genau gewogen) bei 103 - 105

während 8 Stunden und im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure während 7 Tagen.

Bei letzterer Trocknungsart erreichten wir noch keine Gewichtskonstanz. Von der han¬

delsüblichen, mit 10 % Gehalt deklarierten Lösung erhielten wir nach 8-stUndiger

Trocknung bei 103-105° einen mittleren Trockenrückstand von 10,32 %. Von einer als

ca. 41,0 % deklarierten wässerigen, viskosen Lösung wurde bei 103 - 105 ein Trocken¬

rückstand von 59,61 %, im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure nach 7 Tagen

von 57,15 % gefunden.

c) Verbrennungsrückstand

Von 0,5 g des pulverförmigen Dodecarboniumchlorids wurden nur 0,2 mg Ver¬

brennungs rückstand oder 0,04 % gefunden. Wir können daher fordern, dass 0,5 g Dode-

carboniumchlorid keinen wägbaren VerbrennungsrUckstand hinterlassen dürfen.

d) Gehaltsbestimmungen

Wir untersuchten die Bestimmung des Chloridanteils nach Volhard, des Basen¬

anteils nach dem Ionenaustauschverfahren sowie nach dem Perchlorsäure-Titrations-

verfahren auf direktem Weg und nach Fällung und Ausschütteln. Wir verwendeten zu je

einem Versuch aller Titrationsmethoden genau gleich grosse Einwaagen von je 0,5000 g,

die wir in Form von 10,0 ml einer genau hergestellten wässerigen Standardlösung von

5,000 g des getrockneten, mehrfach umkristallislerten Dodecarboniumchlorids mit der

Pipette entnahmen.

1 Verfahren zur Bestimmung von Chlorid nach Volhard

Etwa 0,8 g Dodecarboniumchlorid (genau gewogen) werden in 25 ml Wasser

gelöst, mit 30 ml Spiritus (95 Vol. %) verdünnt, mit 5 ml 2n-Salpetersäure und 3 ml

reinem Nitrobenzol versetzt. Alsdann werden 25,0 ml 0, ln-Silbernitrat und 5 ml Eisen¬

ammoniumalaun-Lösung zugesetzt, gemischt und mit 0,ln-Ammoniumrhodanid bis zur

bleibenden Retlichfärbung zurücktitriert.

lmlO,ln-AgN03 = 0,039705 g C23H41N20C1

Die mit dieser Methode erhaltenen Ergebnisse waren recht gut und stimmten

mit den durch die Perchlorsäure-Titration ermittelten Werten Uberein (vgl. Tab. 22).

- 158 -

2. Isolierung der freien Base durch Ionenaustauschharze

und direkte oder indirekte Titration

Wir verwendeten 0,5 bis 1 Millimol getrockneter Substanz (genau gewogen)

oder 2,0 bis 5,0 ml handelsüblicher Lösung und wendeten das allgemeine Verfahren

an, das wir bereits unter dem Abschnitt "Gehaltsbestimmungen" beschrieben haben

(vgl. S. 92 ff).

lmlO,ln-HCl = 0,039705 g C23H41N2OCl

Die direkte wie die indirekte Titration ergeben meistens zu hohe Resultate.

Kleinere Einwaagen von 0,1000 g Trockensubstanz oder 1,0 ml Handelslösung liefer¬

ten eher genauere Werte, zufolge des grösseren Verdtinnungsgrades der Basenlösung.

(Die Resultate sind in Tab. 22 zusammengestellt.)

3. Titration mit 0, ln-Perchlorsäure in wasserfreiem

Medium

a) Verfahren für die direkte Titration

Etwa 1 Millimol der trockenen Substanz (genau gewogen) lösten wir in 35 ml

wasserfreiem Eisessig und nach Zusatz von 5 ml Essigsäureanhydrid, 10 ml Queck¬silberazetat-Lösung und 2 Tropfen Kris tallviolett oder 3 Tropfen Malachitgrün titrier¬

ten wir mit 0, ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau, bzw.

von Blaugrlin nach Gelbgrtin.

Beide Indikatoren ergeben gleich scharfe Umschlagsgebiete, wobei vielleicht

Kristallviolett uns noch vorteilhafter erscheint.

(Resultate siehe Tab. 22)

Von der handelsüblichen 10-proz. Lösung entnahmen wir mit einer Pipette5,0 ml, versetzten diese mit 25 ml Eisessig und 35 ml Essigsäureanhydrid. Das Gemisch

wird fUr einige Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und alsdann im mit Glasstopfenverschlossenen Erlenmeyerkolben von 200 ml Inhalt an kühlem Ort während einigerStunden (über Nacht) stehen gelassen. Alsdann versetzten wir das abgekühlte Reaktions¬

gemisch mit 10 ml Quecksilberazetat und 2 Tropfen Kristallviolett und titrierten mit

0,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau.

(Resultate siehe Tab. 22)

b) FUr die potentiomet ri sehe Titration verwendeten wir etwa

1/2 bis 1 Millimol der getrockneten Substanz oder 3,0 ml der wässerigen Handelslösung

in 25 ml Eisessig und 5 bzw. 25 ml Essigsäureanhydrid unter Mitführung des Indikators.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,039705 g C23H41N2OCl

(Resultate siehe Tab. 22)

- 159 -

c) Verfahren für die Titration nach Fällung und Aus-

schtlttelung

Etwa 1 Millimol der getrockneten Substanz (genau gewogen) werden in einem

Scheidetrichter in 20 ml Wasser gelöst, mit 5 Tropfen 2n-Salzsäure und tropfenweisemit 6 ml frisch bereiteter n-Kaliumjodidlösung bzw. mit 6 ml n-Kaliumbromidlösungbzw. mit 6 ml n-Natriumnitratlösung versetzt. Dabei entsteht eine weisse Fällung, die

nacheinander mit dreimal 25 ml Chloroform ausgeschüttelt wird. Die vereinigten Chlo-

roformausztige filtrierten wir durch ein mit Chlorform benetztes Filter, versetzten

das Filtrat mit 10 ml Essigsäureanhydrid und Hessen das Gemisch etwa eine Stunde

im verschlossenen Erlenmeyerkolben stehen. Nach Zusatz von 10 ml Quecksilberaze¬tat und 2 Tropfen Kristallviolett titrierten wir mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farb¬

umschlag nach Reinblau.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,039705 g C23H41N2OCl

Der Titrationsendpunkt ist durch einen sehr scharfen Farbumschlag gekenn¬

zeichnet. Mit 1-2 Tropfen 0,ln-Perchlorsäure mehr erfolgte der Farbumschlag von

Reinblau nach BlaugrUnstichig.

Resultate siehe Tab. 22.

Bei der Einwaage von genau abgewogenen 0,5000 g Dodecarboniumchlorid

(10,0 ml 5-proz. Lösung) benötigten wir zur Titration genau 12,60 ml 0,In-Perchlor¬

säure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau und 0,10 ml (nach weiteren

4 Tropfen) 0,In-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Reinblau nach BlaugrUnstichig.

Dies wiederholte sich auch bei der Titration mit Perchlorsäure nach vorangegangener

Fällung mit Kaliumbromid bzw. mit Natriumnitrat.

12,60 ml 0,ln-HClO4 entsprechen: 5,00 % H

12,65 ml 0,ln-HClO4 entsprechen: 5,02% k Gehalt der Lösung

12,70 ml 0,ln-HClO4 entsprechen: 5,04 % J *" C23H4lN2ocl

Beim Versuch, die nach Fällung mit gesättigtem Bromwasser extrahierten

Komplexe in Chloroform mit 0,ln-Perchlorsäure zu titrieren, mussten wir feststellen,

dass mitextrahiertes Brom sich mit Quecksilberazetat nicht sofort zu Quecksilberbro-

mid umsetzte und deshalb den Indikatorfarbstoff zerstörte. Nach Extraktion des durch

Brechweinstein-Reagens entstandenen Komplexes mit Chloroform entstand auf Zusatz

von Quecksilberazetat sofort eine Trübung und Auskristallisation, was den Farbum¬

schlag des Indikators nur schwer erkennen Hess. Die Trübung bleibt auch durch Zusatz

von Eisessig ungelöst.

Auf Grund unserer Erfahrungen und Ergebnisse schlagen wir die direkte

Perchlorsäure-Titration vor, unter Forderung eines Gehaltes von 98,0 bis 102,0 % be¬

zogen auf die getrocknete Substanz.

Salz

umkristallisiertes

mal

3*

9,25%%

9,2

%9,3

%9,

4

%9.4

%9.5

%9.3

%9.4

559,45

%9.5%

9.4

%9,7

%9,7

%9,7

9,45%%

9.5%

9.4

9,5

Mittel

dekl.

nicht

%-Gehalt

(Lösung)

II

%9,8

%9,

69,75%

%9,8

9,83%%

9,8

%9,6%

10,1

%9,9

%10,65

%10,6

%10,7

%10,05

%9,9%

10,2

10,0

Mittel

(g/m

l)%

10(Lösung)

I

%99,16

%99,9

%99,4%

98.5%

98.4%

99,6

%99,77

%101,5

%98,7

%99,0

%98,53

%100,0

%98,0%

97,9%

98,2

%99,22

%100,0

%98.5

%98,6%

99.4%

99,6

%100,56

%100,2

%100,6%

100,2%

100,8

%101,0

%98,56

£99.8

%98,5

%97,3%

97.7%

99,5

%100,72

%100,2

%99,5%

100,2

%101,5%

102,2

%99,88

%99,8

%99,6%

99,6%

99,9%

100,5

Mittel

*

g0,5000

=Einwaage

(kristallin)

I

potentiom.

Nitrat

Bromid

Jodid

Titration

:mit

Fällung

nach

Titration

direkte

visuell

Perchlorsäure-Titration

3)

Titration

indirekte

tausch

us

Titration

direkte

Ionena

2)Tïtratlon

Volhard-

1)

ml

g/100

rückstand

Trocknungs-

Muster

Titrations-Verfahren

verschiedenen

nach

Dodecarboniumchlorid

von

Gehaltsbestimmung

der

Resultate

22

Tabelle

161-

Dodecarbonium chloratum

Syn.: Dodecarbonii chloridum

Dodecyl-carbamylmethyl-benzyl-dimethylammonium chloratum

Dodecarbonlumchlorid Clorure de dodécarbonium

Cloruro di dodecarbonio

C23H41N2OC1 Mol.-Gew. 397,05

O CH3

CH3-(CH2)10-CH2-NH-C-CH2 - +N - CH2-/ \

CH3

CI

Prüfung: Farblose, glänzende, schuppige, fettig anzufühlende Kristalle

oder weisses, kristallinisches, geruchloses Pulver von sehr stark bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 146 und 148 liegen.

4 dg festes Dodecarbonlumchlorid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwär¬

men klar und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, ist nach

dem Verdünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den folgenden Prüfungen zu

verwenden.

Die Stammlösung schäumt stark nach kräftigem Umschütteln.

2 ml der Stammlösung erzeugen auf tropfenweisen Zusatz von ca. 1 ml ver¬

dünnter Salpetersäure R. einen weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml

Weingeist lösen muss. Diese klare Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.

1 ml der Stammlösung gjbt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen

weissen, in Weingeist und Chloroform löslichen Niederschlag.

Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser + 1 ml 2n-Natrium-

karbonatlösung + 5 Tropfen Bromphenolblau und mit 2 ml Chloroform, so färbt sich die

Chloroformschicht nach dem Umschütteln blau oder grünlichblau und die wässerigeSchicht wird nach völliger Trennung farblos.

Versetzt man 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R.

und tropfenweise mit 0,In-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rotvioletten

Färbung und lässt dann 2 ml Chloroform durch die gefärbte Lösung fallen, so muss sich

nach Umschütteln die Chloroformschicht deutlich rotviolett färben. Diese Färbung darf

erst allmählich in eine schwache Braunfärbung übergehen (reduzierende Verunreinigun¬gen). Fügt man zur gefärbten Chloroformschicht ca. 10 Tropfen weingeistige Kalilauge,so tritt nach Umschütteln eine Grünfärbung auf.

2 ml der Stammlösung werden mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit

1 ml frisch hergestelltem Kalignost-R. versetzt. Es entsteht ein weisser Niederschlag,welcher sich auf Zusatz von wenigen Tropfen Aluminiumchlorid zusammenballt. Die

überstehende Lösung wird abgegossen und der feuchtwässerige Niederschlag in ca. 5 ml

Weingeist unter vorsichtigem Erwärmen auf höchstens 70° gelöst und filtriert. Man gibtzum erwärmten Filtrat soviel Wasser, das s gerade eine Trübung entsteht, die durch

- 162 -

leichtes Erwärmen wieder gelöst wird und las st die Lösung unter Reiben mit einem

Glasstab abkühlen. Nach mehrstündigem Stehenlassen werden die weissglänzendenKristalle abgenutscht, mehrmals mit 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-

Bxsikkator während ca. 8 Stunden getrocknet. Ihr Schmelzpunkt muss zwischen 85°

und 87° liegen.

Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen.

2 cg Dodecarboniumchlorid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefel¬

säure klar und farblos oder höchstens mit schwach gelblichbräunlicher Farbe lösen,die sich nach 15-minütigem Stehenlassen nicht oder nur wenig verändern darf (orga¬nische Verunreinigungen).

Werden 3 dg Dodecarboniumchlorid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in einem

Reagenzglas, das im obern Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes Lack¬

muspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lackmus¬

papier nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein

(Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).

Der Feuchtigkeitsgehalt darf höchstens 1 % betragen.

5 dg Dodecarboniumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsruckstandhinterlassen.

Ca. 0,4 g getrocknetes Dodecarboniumchlorid (genau gewogen) werden in

einem Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 100 ml Inhalt in 30 ml wasserfreiem

Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung fügt man 5 ml Essigsäure¬anhydrid und 8 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von 2 Tropfen Kri¬

stallviolett mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau

(Mikrobürette).

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,039705 g C23H41N2OClGetrocknetes Dodecarboniumchlorid muss mindestens 98,0 % und höchstens

102,0 % C23H41N2OCl enthalten.

(0,4000 g müssen also mindestens 9,87 ml und dürfen höchstens 10,28 ml

O,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in 2,5 T. Wasser, 2,5 T. Weingeist, 3 T. Chlo¬

roform, schwerlöslich in Aether und Azeton.

Veränderlichkeit: Die Substanz ist etwas hygroskopisch.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und

animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaktivierung).

Phantasienamen: Straminol (E.M.), Quartamon (E.M.)

163-

Phenamylinium chloratum

DodecanoyI-N-methyl-amino-äthyl-(phenyl-carbamyl-methyl)-dimethyl-

ammonium-chloratum

Oil

CH3

CH3-(CH2)10-C-N-CH2 CH2-+N-CH2-C-NH-^JCH, CH,

C25H44N3°2C1

*o Cl

Mol.-Gew. 454,11

Spezialpräparat:

DESOGEN ® - FEST (LR. Geigy, Basel)

Dars tellung:

GYSIN und HAGENBACH (244) führten die Quaternisierung nach verschiedenen

unter sich verwandten Verfahren durch.

Schema eines beschrittenen Synthese-Weges:

CH3-(CH2)10-COOH

Laurinsäure

7 /CH3CH3-(CH2)10-C-N-CH2CH2-N

CH3 CH3Dodecanoyl-N.N-dimethyl-aminoäthyl-N' -methylamid

CH,

CH,

/ 3

HN-CH„CH,-N

I 2 2 \

CH3 CH3N,N,N'-TrimethyI-äthyIendiamin

Erhitzen

OII

+ C1CH2-C-NH'-o

Chlorazetanilid

Kochen in Aethylazetat

CH3-(CH2)10-C-N-CH2CH2-+N- NH"0I * « I

CH3 CH3Kristallisation aus Azeton

Cl

Der Schmelzpunkt wird mit 124 angegeben

- 164-

Mögliche Verunreinigungen

Fettsäuren, tertiäre basische Amide, Chlorazetanilid, Dimethyl-aminoazet-

anilid, Dodecanoyl-N.N-dimethyläthyl-N'-methylamid, Methylhalogenide, organische

Lösungsmittel.

Chemische Identitätsprüfung (vgl. S. 56)

Pikrolonat:

Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 4 ml Wasser + 8 ml Weingeist+ 10 ml 0,01m-Pikrolonsäurelösung wird bis zur völligen Klarheit erwärmt. Unter Rei¬

ben mit dem Glasstab wird langsam abkühlen gelassen. Nach dem Erkalten während

12 Stunden im Eisschrank werden die Kristalle abgenutscht, mit kaltem Wasser ge¬waschen und im Vakuum Über Phosphorpentoxyd während 6 Stunden getrocknet. Der

Schmelzpunkt des trockenen Plkrolonates muss zwischen 112 und 114° liegen.

Das Pikrat kristallisierte uns nicht. Auch die Herstellung des Pikrolonates

verursachte Schwierigkeiten, sodass wir die Gewinnung des Tetraphenylboronates

zur Bestimmung des Schmelzpunkts eines Derivates vorziehen.

Quantitative Bestimmungen

a) Feuchtigkeit

2,0 g Substanz (genau gewogen) wurden bei 103 -105 sowie auch über kon¬

zentrierter Schwefelsäure im Vakuum getrocknet. Gewichtskonstanz war bei der Trock¬

nung von 103 - 105 bereits nach 3 Stunden, bei der Trocknung im Vakuum erst nach

48 Stunden erreicht. Wir fanden Feuchtigkeitsgehalte von 0,25-0,31 % und fordern des¬

halb:

Der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trocknen von 2 g Phenamylinium-chloiid (genau gewogen) bei 103 - 105° bis zur Gewichtskonstanz darf höchstens 1 %betragen.

b) Verbrennungsruckstand

Auf Grund unserer Resultate können wir fordern:

0,5 g Phenamyliniumchlorid dürfen nicht mehr als 0,1 % Verbrennungsrück-stand aufweisen.

c) Gehaltsbestimmungen

1. Isolierung der Base durch Ionenaustausch mit nachfol¬

gender Titration

Wir verwendeten etwa 0,4 g oder 1 Millimol der getrockneten Substanz (genau

gewogen) und führten nach dem Ionenaustausch die direkte und indirekte Titration der

- 165-

freien Base nach gleicher Versuchsanordnung durch.wie wir sie unter dem Abschnitt

"Gehaltsbestimmungen" beschrieben haben (vgl. S. 92). In beiden Titrationsverfahren

war der Farbumschlag von GrUngelblich nach Farblosviolettstlchig bzw. von Violett

nach Gelb auf einen Tropfen genau zu erkennen.

1 ml 0,ln-HCl = 0,0454108 g C^H^NgC^Cl

(Die Resultate haben wir in Tab. 23 zusammengefasst.)

2. Perchlorsäure-Titration

Auch mit dieser Methode erhielten wir zuverlässige Resultate. Die Ver¬

suchsanordnung der direkten, wie der nach Fällung erfolgten Basen-Titration entsprach

jener bei Dodecarboniumchloiid. Wir titrierten bis zum Farbumschlag nach Reinblau

und erhielten scharfe Umschlagspunkte.

Beim Zutropfen der 2n-SaIzsäure zur wässerigen Lösung im Scheidetrichter

entstand eine Trübung an der Einfallstelle, die sich aber beim Umschwenken wieder

löste. Bei der Fällung mit n-Kaliumjodidlösung entstand allmählich ein gallertiger

Niederschlag. Die chloroformhaltige Lösung titrierten wir mit O,ln-Perchlorsäure bis

zum Farbumschlag von Blau nach BlaugrUnstichig, was auf 0,05 ml Titerlösung genau

zu erkennen war.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0454108 g C25H44Ng02Cl

(Resultate siehe Tab. 23)

Obschon durch die vorausfolgende Fällung mit Kaliumjodid und nach Aus-

schüttelung und Titration nur die kationkapillaraktiven Verbindungen erfasst werden,

die direkte Perchlorsäure-Titration für Phenamyliniumchlorid aber gute

und im Bereich der Anforderungen liegende Resultate ergibt, ziehen wir diese Methode

vor.

- 166-

Tabelle 23

Resultate der Gehaltsbestimmung von Phenamyliniumchlorid

1) Ionenaus tausch-Verfahren 2) Perchlorsäure-Titration

visuell potentiom.

Base direkt Base indirekt direktnach Fällung undAus schüttelung

102,5 % 98,8 % 100,4 % 96,75 % 99,75 %

100,0 % 98,25 % 101,0 % 97,25 % 100,10%

100,0 % 100,16%

101,8 %

99,75 %

95,58 %

96,24 %

96,22 %

Mittel

98,2 %

100,83 % 98,53 % 100,62 % 96,70 % 99,92 %

167-

Fhenamylinium chloratum

Syn.: Phenamylinii chloridum,

Dodecanoyl-N-methyl-amino-aethyl-(phenyl-carbamyl-methyl)-

dimethyl-ammonium-chloratum

Phenamyliniumchlorid Clorure de phénamylinium

Cloruro di phenamilinio

C25H44N3°2CI Mol.-Gew. 454,11

CI

Prüfung: Weisses, fein kristallinisches und geruchloses Pulver, von stark

bitterem Geschmack, welches sich seifenartig anfühlt.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 125° und 127° liegen.

4 dg Phenamyliniumchlorid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwärmen klar

und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, dient nach dem Ver¬

dünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den nachfolgenden Prüfungen.

Die Stammlösung erzeugt nach kräftigem UmschUtteln einen starken Schaum.

2 ml der Stammlösung ergeben mit ca. 1 ml verdünnter Salpetersäure, tropfen¬weise zugegeben, einen weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeistklar lösen muss. Diese Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.

1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen

weissen, in Weingeist oder Chloroform löslichen Niederschlag.

Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-

karbonatlösung, 5 Tropfen Bromphenolblau und mit 2 ml Chloroform, so färbt sich letz¬

teres nach UmschUtteln blau und die wässerige Schicht wird farblos.

Werden 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R. und

tropfenweise mit O.ln-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rotvioletten Fär¬

bung versetzt, so geht diese durch UmschUtteln mit 2 ml Chloroform in letzteres über.

Die rotviolette Färbung der Chloroformschicht muss während mindestens 1 Minute be¬

stehen bleiben und darf erst allmählich in eine schwache Braunfärbung übergehen (redu¬zierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 0,5 ml weingeistiger Kalilauge färbt

sich die Chloroformschicht nach UmschUtteln grün.

Zu 2 ml Stammlösung gibt man 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise 1 ml

frisch hergestelltes Kalignost R. Es entsteht ein weisser Niederschlag, der sich auf

Zusatz von wenigen Tropfen Aluminiumchlorid zusammenballt. Der Niederschlag wird

sedimentieren gelassen und die Überstehende Lösung abgegossen. Durch Zusatz von

5 ml Weingeist und 2 ml Azeton wird der Niederschlag unter vorsichtigem Erwärmen

auf höchstens 70° gelöst. Zur Lösung fügt man tropfenweise Wasser bis zur entstehenden

O CH3

II +1d II #~\

CH3-(CH2)10-C-N-CH2 CH2 - +N -

CH2-C-NH-^ JCH3 CH3

- 168 -

Trübung, löst diese wieder durch kurzes Erwärmen und las st unter Reiben mit einem

Glasstab langsam abkühlen, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht. Nach mehr¬

stündigem Stehenlassen wird das weissglänzende Kristallisat abgenutscht, mehrmals

mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-Exsikkator während ca. 8 Stun¬

den getrocknet. Der Schmelzpunkt der Kristalle muss zwischen 132° und 134° liegen.

Das pH der Stammlösung muss, potenüometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen.

2 cg Phenamyliniumchlorid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure

klar und farblos oder höchstens mit schwach bräunlicher Farbe lösen, die sich nach

15-minütigem Stehenlassen nicht oder kaum merklich verändern darf (organische Ver¬

unreinigungen) .

Werden 3 dg Phenamyliniumchlorid mit 2 ml verdünnter Natronlauge In einem

Reagenzglas, das Im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes Lack¬

muspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lackmus-

papier nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein

(AmmoniumVerbindungen, niedere Alkylamine).

Der Feuchtigkeitsgehalt darf höchstens 1 % betragen.

2 dg Phenamyliniumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsruckstand

hinterlassen.

Ca. 0,4 g getrocknetes Phenamyliniumchlorid (genau gewogen) werden in

einem trockenen Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 100 ml Inhalt in 30 ml

wasserfreiem Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung fllgt man 5 ml

Essigsäureanhydrid und 8 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von

2 Tropfen Kristallviolett mit 0, ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett-

stichig nach Reinblau (Mikrobürette).

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,045411 g C25H44N302C1

Getrocknetes Phenamyliniumchlorid muss mindestens 98,0 % und höchstens

102,0 % CjgH^NgOjCl enthalten.

(0,4000 g müssen also mindestens 86,50 ml und dürfen höchstens 9,00 ml

O,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in 2 T. Wasser, 3 T. Weingeist, 3 T. Chloro¬

form, 200 T Azeton, unlöslich in Aether.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

akttv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und

animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaktivierung).

Phantasiename: Desogen fest (E.M.)

169-

Cetylpyridinium chloratum

Hexadecyl-pyridinium-chlorid, Monohydrat

CH3-(CH2)14-CH2-N*"\

C21H38NC1-H20

CI -H20

Mol.-Gew. 358,02

Spezialpräparate

CEEPRYN®

und CEPACOL®

(Wm.S. Merrel, Cincinnati, U.S.A.),

EMULSOL-660-B®

(Emulsol Corp., Chicago)

Darstellung

KUHN und JERCHEL (12) beschrieben schon quaternäre Salze heterozykli¬

scherVerbindungen. SHELTON und Mitarb. (8) bearbeiteten Salze von Pyridin-Derivaten.

Schema eines Syntheseweges:

C16H33CI

Cetylchlorid

o 60 - 130

Pyridin(im Ueberschuss)

C,,H,iTS

16"33 \—/Kristallisation unter

Kristallwas seraumahme

Cl

Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)

Pikrat:

Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 12 ml Wein¬

geist wird bis nahe zum Sieden erwärmt und mit 8 ml 0,04m-Pikrinsäurelösung ver¬

setzt. Man lässt unter Reiben mit dem Glasstab langsam abkühlen. Bei einer etwa auf¬

tretenden Trübung wird das Gemisch wieder bis zur Klarheit erwärmt. Nach dem Er¬

kalten und Stehenlassen während 3 Tagen im Eis schrank wird der kristallinische Nie¬

derschlag abgenutscht und aus einer siedend heissen Mischung von 12 ml Wasser +

8 ml Weingeist umkristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht, mit kaltem Wasser

gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd während 5 Stunden getrocknet. Das

Pikrat muss zwischen 47° und 49° schmelzen.

Wir ziehen aber die Herstellung des Tetraphenylboronates zur

Schmelzpunktsbesümmung eines Derivates von Cetylpyridiniumchlorid vor, da dieses

leichter zu gewinnen ist als das Pikrat.

- 170 -

Quantitative Bestimmungen

a) Kristallwasser

Cetylpyridlniumchlorld ist ein kristallisiertes Monohydrat. Der berechnete

Kristallwassergehalt beträgt theoretisch 5,03 %. Da die kristallwasserhaltige Sub¬

stanz schon bei 81° zu schmelzen beginnt, trockneten wir vorerst während 24 Stunden

im Vakuum über Fhosphorpentoxyd und erst dann bei annähernd 80 während 6 Stunden.

Dabei ergab sich ein Trocknungsverlust von höchstens 0,46 %, woraus zu schliessen

war, dass sich das Kristallwasser auf diese Weise nicht entfernen Hess. Mit der Be-

stimmungsmethode nach Karl Fischer (vgl. Ph.Helv.V, Suppl.Ill) bestimmten wir von

0,5 g Substanz (genau gewogen) in wasserfreiem Methylalkohol und fanden im Mittel

5,55 % Wassergehalt. Auf Grund dieser Resultate und in Uebereinstimmung mit an¬

dern kristallwasserhaltigen Produkten können wir folgende Forderungen aufstellen:

Der Feuchtigkeitsgehalt, ermittelt durch nacheinander er*ilgende Trocknungen

von 2 g Cetylpyridiniumchlorid zuerst im Vakuum Über Fhosphorpentoxyd während 24

Stunden und alsdann bei 75 - 78 während 6 Stunden, darf höchstens 1 % betragen. Der

gesamte Wassergehalt von 0,5 g Substanz, bestimmt nach Karl Fischer, darf höchstens

6,05 % betragen.

b) Verbrennungsrtlckstand

Wir stellen auf Grund unserer Resultate die Forderung auf: 0,5 g Cetylpyri¬

diniumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrtlckstand hinterlassen.

c) Gehaltsbestimmungen

Bestimmungsmethoden und Gehaltsforderungen der Monographien

Literatur Bestimmungsmethode Gehaltsforderung

N.N.R. (Tests and Fällung mit Kaliumferricyanid 90,0 bis 110,0 % ber. als

Standards) 1955 und jodometrische Titration C2]H38NC1'H20(indirekt) (Mol.-Gew. 358,02)

1. Titration des Chlorids nach Volhard

Wir führten die Bestimmung wie unter Dodecarboniumchlorid mit etwa 2 Milli-

mol der getrockneten Substanz durch.

Die Resultate sind in Tab. 24 zusammengefasst.

- 171-

2. Isolierung der freien Base durch Ionenaustausch und

titrimetri sehe Bestimmung

Die Versuchsanordnung war dieselbe wie wir sie bereits unter dem Ab¬

schnitt "Gehaltsbestimmungen" beschrieben haben (vgl. S. 92 ff). Nach dem Durch¬

flies sen einer bereits stark gelb gefärbten Lösung von 1/2 Millimol Cetylpyridinium-

chlorid in 10 ml Wasser durch die Anionenaustauschersäule erhielten wir ein stark

gelbbräunlich gefärbtes Eluat. Wegen der relativ kleinen Einwaage titrierten wir die

zur Siedehitze erwärmte Basenlösung mit 0,05n-Salzsäure. Grössere Einwaagen von

etwa 1 Millimol Substanz, gelöst in 10 ml Wasser, ergaben bei der direkten Titration

mit 0, In-Salzsäure nur sehr schwer erkennbare Titrationsendpunkte, well die Basen¬

lösung allzu starke Gelbbraun-Färbung aufwies und der Farbumschlag von Gelb nach

Violett kaum oder gar nicht mehr sichtbar war. Bei der indi rekten Titration der

vorgelegten Überschüssigen 0,ln-SaIzsäure mit O,ln-Natronlauge war der Farbum¬

schlag von Violett nach Gelb Überhaupt nicht erkennbar, da der Uebergang über orange

nach Braungelbfärbung erfolgte.

lml 0,ln-HCl = 0,035802 g C21H3gNCl-H20lml 0,05n-HCl = 0,017901g C21H38NC1'H20

(Resultate siehe Tab. 24)

Tabelle 24

Resultate der Gehaltsbestimmung von Cetylpyridiniumchlorid

Einwaage

g

1) Volhard-

Titration

2) Ion

direkte Ti

0,ln-HCl

enaustausch-Verf

tration mit

0,05n-HCl

ahren

indirekte

Titration

0,1585

0,1711

0,1711

0,3875

0,2149

0,1400

Mittel

104,5 %

107.4 %

115.8 %

115.5 %

112.9 %

103,5 %

104,8 %

104,15 %

96,8%

172 -

3. Perchlorsäure-Titration

a) Verfahren für die direkte Titration

Wir lösten etwa 1 Millimol des getrockneten Cetylpyridiniumchlorids (genaugewogen) in 35 ml Eisessig unter Erwärmen und fugten alsdann 8 ml Essigsäurean¬hydrid hinzu und Hessen das Gemisch einige Stunden verschlossen stehen. Vorerst

trat sehr starke Erwärmung ein, was auf der Umsetzung des in der Substanz enthal¬

tenen Kristallwassers zu Essigsäure beruht. Nach Abkühlung setzten wir noch 8 ml

Quecksilberazetatlösung hinzu und titrierten in Anwesenheit von 2 Tropfen Kristall¬

violett mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,035802 g C2 H3gNCl-H20

Wir erhielten Titrationsendpunkte mit sehr scharfem Farbumschlag. Nach

2 Tropfen oder 0,05 ml O,ln-Perchlorsäure trat der Farbumschlag von reinblau nach

blaugrünstichig ein.

Resultate siehe Tab. 25.

b) Zur potentiometrischen Titration verwendeten wir ca. 1 Milli¬

mol getrockneter Substanz in 30 ml Eisessig und in Anwesenheit von 10 ml Quecksil¬

berazetatlösung, 5 ml Essigsäureanhydrid und 2 Tropfen Kristallviolett-Indikator.

c) Die Titration nach Fällung und Aus schüttelung führten

wir mit etwa 1 Millimol der getrockneten Substanz (genau gewogen) analog dem Ver¬

fahren für Benzethoniumchlorid durch.

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,035802 g C^HggNCl-l^O

(Resultate siehe Tab. 25).

Beim Ansäuern der wässerigen Lösung mit 2n-Salzsäure trat hier keine Trü¬

bung ein. Hingegen bildete sich auch hier beim Fällen mit Jodkalilösung ein viskoses

Gel. Der Farbumschlag erfolgte auf 1-2 Tropfen genau und ist sehr scharf erkennbar.

Als Gehaltsbestimmungsmethode für Cetylpyridiniumchlorid schlagen wir die

direkte Titration mit Perchlorsäure vor. Die Methode ist einfach und

rasch durchführbar.

- 173-

Tabelle 25

Resultate der Gehaltsbestimmung von Cetylpyridiniumchlorid mittels Perchlorsäure-

Titration

Einwaagedirekte

Titration

Titr. nach FällungundAusschüttelung

potenöom.Titration

0,2362 g

0,4511 g

0,4228 g

0,4228 g

0,3746 g

0,4984 g

Mittel

103,0 %

103,7 %

103,35 %

102,0 %

101,5 %

101,75 %

99,45 %

99,12 %

99,28 %

- 174-

Cetylpyridinium chloratum

Syn.: Cetylpyridinii chloridum (DCI)

Cetylpyridiniumchlorid Clorure de cétylpyridinium

Cloruro di cetilpiridinio

C21H38NC1 + H2° Mol.-Gew. 358,02

CH3-(CH2)14- CH2 - +N^Prüfung: Farblose glänzende Kristalle oder weisses bis höchstens schwach

gelblich gefärbtes, kristallines und geruchloses Pulver von stark bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 82 und 84 liegen.

4 dg Cetylpyridiniumchlorid müssen sich in 4 ml Wasser unter Erwärmen mit

höchstens schwach gelblich-bräunlicher Farbe völlig lösen. Diese mit Wasser auf

40 ml verdünnte Lösung, die farblos und geruchlos sein muss, dient als Stammlösungzu den folgenden Prüfungen.

Nach kräftigem Umschütteln erzeugt die Stammlösung einen starken Schaum.

2 ml der Stammlösung ergeben mit ca. 1 ml verdünnter Salpetersäure, tropfen¬weise zugegeben, einen weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeistlösen muss. Diese klare Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.

1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen

weissen, in Weingeist löslichen Niederschlag.

Aus der Mischung von 5 Tropfen Stammlösung + 3 ml Wasser + 1 ml ca. 2n-Na-

triumkarbonatlösung + 5 Tropfen Bromphenolblau las st sich die blaue Farbe durch Um-

schütteln mit 2 ml Chloroform in dieses überführen. Die wässerige Schicht wird nach

völliger Trennung farblos.

Versetzt man 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R.

und tropfenweise mit soviel 0,ln-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rot¬

violetten Färbung und schüttelt die Mischung mit 2 ml Chloroform, so muss die rot¬

violette Farbe in die Chloroformschicht wechseln. Diese Färbung der Chloroformschicht

darf nicht sofort, sondern erst nach ca. 1 Minute in eine nur schwache Braunfärbung

übergehen (reduzierende Verunreinigungen).

Auf Zusatz von ca. 0,5 ml weingeistiger Kalilauge färbt sich die Chloroform¬

schicht nach Umschütteln grün.

Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml

frisch hergestelltem Kalignost-R. versetzt, so entsteht ein amorpher weisser Nieder¬

schlag. Gibt man zu dieser M schung 5 ml Weingeist und 1 ml Azeton, so löst sich der

Niederschlag unter vorsichtigem Erwärmen auf höchstens 70°. Es wird tropfenweisesoviel Wasser zugegeben, bis gerade eine leichte Trübung eintritt, die sich durch kur¬

zes Erwärmen wieder lösen las st. Unter Reiben mit einem Glas stab wird langsam ab¬

kühlen gelassen, wobei ein gelblichweissglänzender, kristalliner Niederschlag entsteht.

Cl" •

H20

- 175-

Nach mehrstündigem Stehenlassen wird der kristalline Niederschlag abgenutscht, drei¬

mal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-Exsikkator wahrend ca.

8 Stunden getrocknet. Der Schmelzpunkt der Kristalle muss zwischen 92° und 94° liegen.

Das pH der Stammlösung muss, potentiometnsch bestimmt, zwischen 6,0 und

8,0 liegen,

2 cg Cetylpyndimumchlorid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure

klar und farblos, oder höchstens mit schwach bràunlichgelbhcher Farbe lösen, die sich

auch nach 15-minütigem Stehenlassen nicht oder kaum merklich verändern darf (orga¬nische Verunreinigungen).

Werden 3 dg Cetylpyndimumchlorid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in

einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebâuschchen befeuchtetes rotes

Lackmuspapier enthält, wahrend 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lack-

muspapier nicht geblaut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein

(Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).

Der Wassergehalt, bestimmt nach Karl Fischer, darf höchstens 6,5 % betragen.

5 dg Cetylpyndimumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen.

Ca. 0,4 g trockenes knstallwasserhaltiges Cetylpyndiniumchlond (genau ge¬

wogen) werden in einem trockenen Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und 100 ml In¬

halt in 35 ml wasserfreiem Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur erwärmten Lösung

fügt man 8 ml Essigsäureanhydnd und lasst das Gemisch bis zur Umsetzung des Kri¬

stallwassers wahrend ca. 3 Stunden verschlossen stehen. Zur abgekühlten Lösung fügtman 6 ml Quecksilberazetat und ütnert unter Verwendung von 2 Tropfen Knstallviolett

mit 0,In-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau (MikrobUrette).

1 ml 0,ln-HClO4 = 0,035802 g C21Hg8NCl-H20

Cetylpyndiniumchlond muss mindestens 98 % und höchstens 103 %

C21H38NC1-H2° en£halten-

(0,4000 g müssen also mindestens 10,95 ml und dürfen höchstens 11,52 ml

0,ln-PerchIorsäure verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behalter.

Loslichkeit: 1 T. lost sich in 2,5 T. Wasser, 3 T. Weingeist, 5 T. Chloro¬

form, 200 T. Azeton, sehr schwer löslich in Aether.

Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersaure und Nitrate, Schwermetall salze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-

aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und

animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaküvierung).

Phantasienamen: Ceepryn (E.M.), Cepacol (E.M.), Emulsol-660-B (E.M.)

- 176-

D. ZUSAMMENFASSUNG

1. In einem Ueberblick wurden Bedeutung und Wesen der oberflächenaktiven quatemären

Ammoniumsalze als Desinfektionsmittel umrissen.

2. Die in der Literatur beschriebenen qualitativen Prüfungen und quantitativen Bestim¬

mungen wurden einer kritischen Beurteilung und Ueberprüfung unterzogen.

3. PrUfungsvorschriften wurden ausgearbeitet fur folgende Produkte:

Cetrimoniumbromid (D.C.I.)

Benzalkoniumchlorid (D.C.I.)

Tolytrimoniummethosulfat *)

Benzethonlumchlorid (D.C.I.)

Laurophenoniumchlorid *)

Phenododeciniumbromid (D.C.I.)

Dodecarboniumchlorid *)

Phenamyliniumchlorid *)

Cetylpyridlniumchlorid (D.C.I.)

*) Eigene Kurzbezeichnungen

Bekannte Identitäts reaktionen wurden Überprüft. Neu ausgearbeitet wurden

Reaktionen zur Erlangung kristalliner Salze, wie Aureate, Hexachlorplateate, Methyl¬

orange-Farbkomplexe, Pikrate, Pikrolonate, Reineckate und Tetraphenylboronate zur

Bestimmung ihrer Schmelzpunkte. Wir gelangten zur Ueberzeugung, das s nur eine

günstige Kombination einiger Reaktionen die sicherste Identifizierung und Differen¬

zierung gewährleistet.

Als Reinheitskriterien wurden Schmelzverhalten, Farbe und Reaktion der

wässerigen Lösung, Verhalten in konzentrierter Schwefelsäure und die Prüfung auf

Abwesenheit flüchtiger Amine untersucht.

Für die Gehaltsbestimmung wurde die Anwendung der wasserfreien Perchlor-

säure-Titration geprüft und bearbeitet und aus Gründen der Oekonomie und Zuver¬

lässigkeit in Vorschlag gebracht.

177 -

E. LITERATURZUSAMMENSTELLUNG

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Lebens- und Bildungsgang

Am 8. Juni 1914 wurde ich als Sohn des Emil KUlling, Landwirt (+) und der Ida,

geb. Zimmermann (+) von Wildlingen (SH), geboren. Hier, an meinem BUrger-ort, besuchte ich die Primär- und Realschule und trat im Frühjahr 1930 in die

Kantonsschule Schaffhausen ein, welche ich im Herbst 1933 mit dem Maturi-

tätsexamen (Typus C) verliess. Nach einem weiteren Jahr bestand ich die eidg.Maturität in Latein.

Anschliessend absolvierte ich bis Frühjahr 1936 den naturwissenschaftlichen

Teil des Pharmaziestudiums an der Eidgenössischen Technischen Hochschule

in Zürich. Die dreisemestrige Praktikantenzeit verbrachte ich, nach bestande¬

ner Prüfung, in der Stern-Apotheke von Herrn R. Alther sen. in St. Gallen, und

das Assistentenjahr, das der praktischen Prüfung im Herbst 1937 folgte, in der

Kantonsspitalapotheke in Winterthur unter der Leitung von Herrn Dr. H.Märki.

Im Herbst 1938 trat ich das Fachstudium am Pharmazeutischen Institut der

Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich an, welches ich mit dem

Staatsexamen im Juli 1940 abschloss. Zwischen längeren Militärdienstperiodenbei der Sanitätstruppe übernahm ich jeweils Vertretungen und Verwaltungenin verschiedenen Apotheken. Von 1944 bis anfangs 1947 war ich Assistent in

der St. Leonhard' s -Apotheke von Herrn Dr. V. Kurer in Zürich und anschlies¬

send bis Herbst 1947 Verwalter der Bullinger-Apotheke in Zürich.

Ende 1947 trat ich als Apotheker in die CILAG-CHEMIE AktiengesellschaftSchaffhausen ein, wo ich mit der Einführung und der Entwicklung der industri¬

ellen Fabrikation von Arzneipräparaten begann. Zur Zeit stehe ich der phar-mazeutisch-galenischen Entwicklungsabteilung dieses Betriebes vor. Im Herbst

1956 begann ich unter Leitung von Herrn Prof. Dr. J. BUchi mit der vorliegen¬den Promotionsarbeit, die ich neben meiner industriellen Tätigkeit vorwiegendam Pharmazeutischen Institut der E.T.H. in Zürich ausführte. Dank des wohl¬

wollenden Entgegenkommens meiner Arbeitgeberfirma war es mir möglich,die Promotionsarbeit Ende 1959 zum Abschluss zu bringen.