治験計画時に考慮するCDISC標準 - Trial Design Modelを中心に -

神谷 亜香里

日本製薬工業協会 医薬品評価委員会

データサイエンス部会

CDISCタスクフォース

1

本発表でお伝えしたいこと

① PMDAへの提出物は，

データサイエンス部門 だけでは作成できない！

② 治験実施計画書作成者を始めとして，

非データサイエンス部門との コラボレーションが必要！

③ 治験計画時が望ましい．

2

いくつかの アイデアを 提案します．

PMDAへの提出物は，

3

General Observation Classes SDTM IG Version 3.2

Interventions Findings Special Purpose CM Concomitant and Prior Medications DA Drug Accountability CO Comments

EX Exposure DD Death Details DM Demographics

EC Exposure as Collected EG ECG Results SE Subject Elements

PR Procedures IE Inclusion/Exclusion Criteria Not Met SV Subject Visits

SU Substance Use IS Immunogenicity Specimen

LB Laboratory Test Results Relationships

Events MB Microbiology Specimen SUPPQUAL

AE Adverse Events MS Microbiology Susceptibility RELREC

CE Clinical Events MI Microscopic

DS Disposition MO Morphology Trial Design DV Protocol Deviations PC Pharmacokinetics Concentrations TA Trial Arms

HO Healthcare Encounters PP Pharmacokinetics Parameters TE Trial Elements

MH Medical History PE Physical Examination TV Trial Visits

QS Questionnaires TD Trial Disease Assessments

RP Reproductive System Findings TI Trial Inclusion/exclusion criteria

SC Subject Characteristics TS Trial Summary information

SS Subject Status

TU Tumor Identification

TR Tumor Response

RS Disease Response

VS Vital Signs

FA Findings About

SR Skin Response

SDTMとは

本発表では， Trial Design Modelを中心に お話しします．

Trial Design Modelとは

[TS] Trial Summary：治験の概要

[TI] Trial Inclusion/Exclusion：選択／除外基準

[TA] Trial Arms：計画 ArmとEpoch（時期）

[TE] Trial Elements：治験デザインのElement（要素）

[TV] Trial Visits：計画Visit（来院）

[TD] Trial Disease Assessment：評価スケジュール

⇒（1）

⇒（2）

（1）TSドメイン， （2）TE&TA&TVドメイン を作成してみよう！

SDTM IG Version 3.2

4

5

TSドメインを作成してみよう！

CRF？

統制用語に該当する表現はどこ？

「治験の概要」では簡潔表現，本文中では長文の詳細表現，

どちらが正式？

「有効性評価項目」の中の複数項目のうち，「副次的評価項

目」はどれ？

200文字以内の英語で表現するにはどうしたら

よい？

他の文書？

治験実施計画書？

どこに 書いてある？

TSに関して， 治験実施計画書作成者と共有すべき事項

TSは，治験実施計画書等に記載されている治験の概要を格納するドメイン． 分類可能な情報は，統制用語 等から選択．

例：盲検化のタイプは統制用語のDOUBLE BLIND, OPEN LABEL, SINGLE BLINDから選択．

フリーテキストの情報は英語で200文字制限あり．

例：治験タイトル，治験の主要な目的，等．

6

7

TA, TE, TVドメインを作成してみよう！

想定する治験実施計画書デザイン 日本人高血圧症患者を対象にXX-9999の有効性及び安全性を評価するための，多施設共同，無作為化，並行群間，プラセボ対照，二重盲検試験

※以降では，SDTMへ英語で格納しなくてはならない変数も， 説明のため，日本語で表記しています．

6 週間 1:1:1 割付 8 週間

プラセボ

XX - 9999 100 mg/day

XX - 9999 50 mg/day

プラセボ

終

了

時

検

査

登

録

・

割

付

事

前

検

査

同

意

取

得

8

SDTMで定義し直せばよいということでなく， 治験実施計画書→SDTM→ADaM→TLF→総括報告書は統一した用語で！統制用語を意識して！

①EPOCH（期）の定義が難しい事例

××好ましくない例××××××××××××××××××××××××××× （a）EPOCH（期）の定義がない． （b）期に隙間があってはいけない（ある期の終わりは，次の期の始まり）．

スクリーニング期

治療期 追跡調査期 導入期

[EPOCH]

[TA]

6 週間 1:1:1 割付 8 週間

プラセボ

XX - 9999 100 mg/day

XX - 9999 50 mg/day

プラセボ

終

了

時

検

査

登

録

・

割

付

事

前

検

査

同

意

取

得

スクリーニング期

治療期 追跡調査期 導入期

9

××好ましくない例××××××××××××××××××××××××××× （a）追跡調査のTEDUR（期間）またはTEENRL（終了時点）が定義できない． ※ELEMENTの始まりと終わりが明確になっていない治験計画は好ましくありません．

[TA]

P42D P28D ？ P56D

導入 スクリーニ

ング XX-9999 100 mg

②ELEMENT定義が難しい事例

P42D P28D P14D P56D

導入 [ELEMENT]

スクリーニング

追跡調査 XX-9999 100 mg

[TEDUR]

[TE]

6 週間 1:1:1 割付 8 週間

プラセボ

登

録

・

割

付

事

前

検

査

同

意

取

得

[EPOCH] スクリーニング期 治療期 追跡調査期 導入期

XX - 9999 100 mg/day

XX - 9999 50 mg/day

プラセボ

終

了

時

検

査

10

××好ましくない例××××××××××××××××××××××××××× （a）同意取得日を1日として，経過日を定義している． （b）登録・割付日を「0日目」として定義している．

• 投与何日後でなく，投与何日目！ • 投与前日は「-1」！ • study dayに「0」は定義しない！ • Legacy dataのSDTM変換でもこのルールは遵守．

[VISIT] VISIT1 VISIT2 VISIT4 VISIT3 VISIT5

-70 [VISITDY] -42 -14 1 15

VISIT7

57

VISIT6

29

VISIT8

71

[TV]

③投与開始日を「1」としてstudy dayを定義する！

6 週間 1:1:1 割付 週間 8

プラセボ

登 録

・

割

付 事

前

検

査

同

意

取

得

XX - 9999 100 mg/day

XX - 9999 50 mg/day

プラセボ

終

了

時

検

査

（起点日（RFSTDTC）は，一般的に投与開始日で定義する．（SDTM IG））

11 P42D P28D P14D P56D [TEDUR]

P42D P28D P14D P56D [TEDUR]

P42D P28D P14D P56D

[EPOCH]

[ELEMENT]

[VISIT] VISIT1 VISIT2 VISIT4 VISIT3 VISIT5 -70 [VISITDY] -42 -14 1 15

VISIT7 57

追跡調査

導入 [ELEMENT] スクリーニング 追跡調査

[ARM] = XX-9999 50 mg

[ARM] = XX-9999 100 mg

[ELEMENT] 追跡調査

[ARM] = プラセボ

XX-9999 100 mg

導入 XX-9999 50 mg

導入 プラセボ

VISIT6 29

VISIT8 71

割付なかった場合 [ARM = 未割付]

[RFICDTC] [RFXSTDTC] [RFSTDTC] [RFXENDTC] [RFENDTC]

[TA.TABRANCH]

スクリーニング

スクリーニング

中止した場合 [ARM = スクリーニング脱落]

[TEDUR]

[TA]

[TV]

[TE]

6 週間 1:1:1 割付 8 週間

プラセボ

登

録

・

割

付

事

前

検

査

同

意

取

得

治験計画が明確になれば，このように絵を描ける！

スクリーニング期 治療期 追跡調査期 導入期

XX - 9999 100 mg/day

XX - 9999 50 mg/day

プラセボ

終

了

時

検

査

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スクリーニング期

N=335 スクリーニングされた患者

N=322 二重盲検下で治療された患者

N=109 XX-9999 50 mg

N=106 XX-9999 100 mg

N=107 プラセボ

N=104 試験完了

N=102 試験完了

N=6 プラセボ投与時の不適格患者 理由： －－－－－ （3） －－－－－ （2） －－－－－ （1）

N=5 スクリーニング時の不適格患者 理由： －－－－－ （4） －－－－－ （1）

［ARM=スクリーニング脱落］

［EPOCH=スクリーニング期］の ［DSTERM=完了］

［ARM=未割付］

N=330 プラセボ投与された患者

N=323 無作為化された患者

N=1 割付されなかった患者

N=1 治療を受けなかった患者 理由： －－－－－ （1）

［EPOCH=治療期］の ［DSTERM=完了］でない

N=104 試験完了

N=4 試験中止

N=5 試験中止

N=3 試験中止

有害事象 （4） 効果不十分（0）

有害事象 （3） 効果不十分（2）

有害事象 （2） 効果不十分（1）

［EPOCH=治療期］の ［DSTERM=完了］でない

［ARM］

［DSTERM］

［EPOCH=導入期］の［DSTERM=完了］

導入期

治療期

［ARM］ ［ARM］

［DSTERM］ ［DSTERM］

［EPOCH=治療期］の ［EX］の情報がない

［EPOCH=治療期］の［DSTERM=完了］

総括報告書でまとめられる． 総括報告書をイメージして EPOCHを定義しましょう．

TA，TE，TVに関して， 治験実施計画書作成者と共有すべき事項

TA：計画ArmとEpoch（時期） TE：治験デザインのElement（要素） TV：計画Visit（来院)

EPOCH，ELEMENTの概念は理解しにくい． EPOCH：治験期間を目的毎に分割したもの

（例）スクリーニング期，導入期，治療期，追跡調査期）

ELEMENT：EPOCHを構成する要素 （例）スクリーニング，導入，プラゼボ，XX-9999 50 mg，XX-9999 100 mg，追跡調査）

治験計画時に，治験スケジュールに簡単なメモ （表，図など）をかくと，不明確な個所が浮き彫りになる！

13

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効率のよいTrial Designデータセット作成 のための社内改革のアイデア

治験実施計画書からTS，TA/TE/TVドメインが問題なく作成できる？

社内改革をしてはいかがでしょうか？ 治験計画の早期に，デザインが明確になっているほうがよいです！ TSドメインのために：

（A）治験実施計画書に治験概要をまとめましょう！

（B）治験実施計画書以外の補助ツールを準備しましょう！

TA，TE，TVドメインのために：

（C）治験実施計画書で，治験デザインを明確にしましょう！ ＜EPOCH，ELEMENT，study day，…＞

CDISC標準の理解のために：

（D）治験実施計画書作成者への教育をしましょう！

完璧です！ノウハウを教えてください．

YES NO

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（A）治験実施計画書に 治験概要をまとめましょう！

☆一箇所にまとめる． 治験実施計画書のポイントの整理 TSドメインの作成が楽に！

「治験の概要」の例

[項目名 [TS.TSPARMCD]] [内容 [TS.TSVAL]の例]

表題 [TITLE]

日本人高血圧症患者を対象とした XX-9999の有効性及び安全

性を評価するための多施設共同、無作為化、プラセボ対照、

第Ⅲ相二重盲検試験

治験依頼者 [SPONSOR] ○○製薬株式会社

治験参加国 [FCNTRY] 日本

フェーズ [TPHASE *] 第Ⅲ相

治験の目的 [TTYPE *] 有効性、安全性

治験の主要な目的 [OBJPRIM] 日本人高血圧症患者における収縮期及び拡張期血圧に対する

XX-9999の有効性を検討する

治験の副次的目的 [OBJSEC] 日本人高血圧症患者における XX-9999の安全性を検討する

試験のタイプ [STYPE *] 介入試験

介入のタイプ [INTTYPE *] 医薬品

*が付いた項目は可能な限り統制用語に準じて表記する

たとえば，TSドメインのツールとしてExcel

TSドメインのTSPARMに対して一覧表を作成 ↓

統制用語はプルダウンで選択できるように！

（B）治験実施計画書以外の 補助ツールを準備しましょう！

治験実施計画書作成者のチェックとして． データサイエンス部門メンバーのチェックとして．

→治験実施計画書作成者へ伝える． 16

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（A）or（B） TSの補強をすると

TSの要素

（A）治験概要

（B）補助ツール

TSドメイン

簡単に作成できる！

治験計画で 不明確な箇所が 明確になる！

（C）治験実施計画書で，治験デザインを明確にしましょう！

治験計画時に，治験スケジュールに簡単なメモがかけるか 確認しましょう．

①EPOCH（期）の概念は入っているか？ ②ELEMENTの始めと終わりの日は明確か？ ③study dayの起点日は投与開始日か？

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(D)治験実施計画書作成者への 教育をしましょう！

治験実施計画書作成者，臨床のメンバーが，CDISC標準について学ぶのは難しい．

歩み寄りとそのためのツールが必要！

製薬協タスクフォースでの取り組み 仮想Protocolを作成し，SDTM化に必要な情報が記載されている個所にAnnotationした“annotated Protocol”を作成中． SDTMを円滑に作成するための，社内コミュニケーションツール（教育資料）として参照してほしい．

各試験で作成・提出しなくてはならない成果物ではない！ 治験実施計画書作成段階で，SDTM化できるか配慮・検討しておくほうがよい．

2015年度製薬協のHPで公表予定．ご期待ください！

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まとめ

① PMDAへの提出物は，

データサイエンス部門 だけでは作成できない！

② 治験実施計画書作成者を始めとして，

非データサイエンス部門との コラボレーションが必要！

③ 治験計画時が望ましい．

ご紹介した アイデアが 参考になれば幸いです．

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会社名 名前

アストラゼネカ株式会社 山田 大志（平成26年度サブチーム4 “Annotated Protocol”リーダー）

MSD株式会社 鈴木 正人

科研製薬株式会社 佐土原 和宏（平成27年度サブチーム7リーダー）

協和発酵キリン株式会社 小寺 治

塩野義製薬株式会社 神谷 亜香里

第一三共株式会社 浅見 由美子（タスクフォースリーダー）

大日本住友製薬株式会社 土屋 悟（タスクフォースリーダー）

中外製薬株式会社 淡路 直人（タスクフォースリーダー）

日本化薬株式会社 市川 恵子

日本新薬株式会社 火原 光裕（平成26年度サブチーム4サブリーダー）

ファイザー株式会社 三沢 秀敏 （タスクフォースリーダー）

丸石製薬株式会社 松本 吉広（～平成26年10月）

Meiji Seikaファルマ株式会社 齋藤 知子（平成26年度サブチーム4リーダー）

持田製薬株式会社 林 水紀

メンバー 平成26年度サブチーム4：CDISC標準のEnd to Endでの利用推進 平成27年度サブチーム7：Annotated Protocol (社名五十音順)

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