LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE HERAUSGEGEBEN VON DER GESELLSCHAFT DEUTSCHER CHEMTKER

JAHRGANG 1986 . HEFT 2 . SEITE 221 -406

Dieses Heft wurde am 12. Februar 1986 ausgegeben

VCH 93 Verlagsgesekchaft

Eine neue, einfache Synthese der Noviose

Almuth Klemer * und Marianne Wuldrnunn

Organisch-Chemisches Institut der Universitat Miinster, Orleansring 23, D-4400 Miinster

Eingegangen am 28. Juni 1985

Nach Schutz der C-1- bis C-3-Position wird L-Rhamnose (1) zur Methyl-2,3-U-isopropyl- iden-~~-~-rhamnofuranosid-5-ulose (3) oxidiert. Grignard-Reaktion liefert Methyl-2,3-0-iso- propyliden-5,5-di-C-methyl-a-~-lyxofuranosid (4). Nach Hydrolyse wird die 5J-Di-C-me- thyl-IAyxopyranose (5) isoliert. Reaktion mit Aceton, Methanol und Schwefelsaure liefert 2,3-0-Isopropyliden-5,5-di-C-methyl-r,-lyxopyranose (6) und 4 als Nebenprodukt. Phasen- transferkatalysierte 4-0-Methylerung ergibt 2,3-0-Isopropyliden-4-0-methyl-5,5-di-C-me- thyl-L-lyxopyranose (7). Nach saurer Hydrolyse erhalt man die Noviose (8).

A New, Simple Synthesis of Noviose

After protection of the C-I up to thc C-3 position L-Rhamnosc (1) is oxidized to yield methyl 2,3-0-isopropylidene-~-r.-rhamnofuranos~d-5-ulose (3). Grignard reaction affords methyl 2,3-0-isopropylidene-5,5-di-C-methyl-~~-~-lyxofuranoside (4). After hydrolysis 5,5-di-C-me- thyl-L-lyxopyranose (5) is isolated. Reaction with acetone, methanol, and sulfuric acid gives 2,3-0-isopropylidene-5,5-di-C-methyl-~-lyxopyranose (6) and 4 as a by-product. Phase trans- fer-catalyzed 4-0-methylation yields 2,3-0-isopropylidene-4-U-methyl-5,5-di-C-methyl-~- lyxopyranose (7). After acid hydrolysis the noviose (8) is obtained.

Noviose (8) ist der Kohlenhydratbestandteil der Glycosid-Antibiotica Novo- biotin'.*', Coumermycin A-1 und A-3',3' sowie Chlor~biocin~). 8 ist der einzig be- kannte Antibiotica-Zucker mit einer Methylverzweigung an C-5.

In der Literatur sind bisher zwei Synthesen der Noviose (8) bzw. ihres Methylglycosids beschrieben. Kiss und Spiegelberg 5 , stellten 8 ausgehend von 1,2: 5,6-Di-O-isopropyliden- a-D-glucofuranose in einer 1 Sstufigen Synthese dar. Wichtiges Zwischenprodukt ist dabei

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0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1986 01 70- 2041/86/0202 -0221 $ 02.50/0

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ein 1 ,I -Di-C-methyl-D-glucit-Derivat. Mit bcsonderer Schutzgruppentechnik, Oxidation zur Epinoviose und deren Epimerisierung wird 8 erhalten. Edukt der Synthese von Achrnatowicz6) ist 2-Acetylfuran, das mittels Grignard-Reaktion, Acetalisierung und Hydro- lyse ium Ketozucker umgesetzt wird. Reduktion, Methyletherbildung und cis-Hydroxyhe- rung Iiefert racemisches Meth ylnovosid.

Wie im folgenden gezeigt wird, 1aBt sich 8 in 7 Reaktionsschritten aus L-Rham- nose (1) erhalten. Glycosidierung und Acetalisierung mit Methanol/2,2-Dimeth- oxypropanlp-Toluolsulfonsaure von 1 fuhrt - in Anlehnung an ein beschriebenes Verfahren') fur die entsprechende Benzylidenverbindung - rnit 89proz. Ausbeute zu Methyl-2,3-O-isopropyliden-a-~-rhamnofuranosid (2). Durch Oxidation mit neutralem Collins-Reagenz') erhalt man die 5-Ulose 3, die mit Methylmagnesium- iodid in das bekannte 5,5-Di-C-methyl-verzweigte Produkt 4 ubergefuhrt wird. Nach sauer katalysierter Abspaltung der Schutzgruppen erhalt man mit 95proz. Ausbeute 5,5-Di-C-methyl-~-lyxose (5), die zur Strukturauklarung in das per- acetylierte Produkt 5a iibergefuhrt wird. 'H-NMR-spektroskopische Untersu- chungen (siehe Experimenteller Teil) beweisen, daI3 5a in einer ungespannten 'C4- Sesselkonformation vorliegt.

4 5 : R = H 5a: R = Ac

6

7 8

In Anlehnung an Literaturvorschriften fur ~ - R i b o s e ~ ~ ' ~ ~ ' ' ) sollte 5 in einer Ein- topfreaktion rnit Methanol/Aceton/Schwefelslure in Methyl-2,3-O-isopropyliden- 5,5-Di-C-methyl-a-~-lyxopyranosid iibergefuhrt werden. Isoliert wurde jedoch als

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Hauptprodukt das entsprechende Lyxopyranose-Derivat 6 rnit 7lproz. Ausbeute und 4 als Nebenprodukt. Die Struktur von 6 ergibt sich aus dem 'H-NMR- Spektrum durch das fehlende Signal der glycosidischen Methoxygruppe sowie aus dem Massenspektrum durch die fehlende Methoxyradikalabspaltung. Dunn- schichtchromatographische Kontrolle des Reaktionsverlaufes zeigt die interme- diare Bildung des Methylglycosids, das aber bei praparativer Aufarbeitung in 6 iibergeht. Wie bekannt'2,'3', werden 6-Desoxyhexopyranoside bereits deutlich schneller als die entsprechenden normalen Glycoside hydrolysiert. Die Einfiihrung einer zweiten endstandigen Methylgruppe bewirkt offensichtlich eine extreme An- hebung der Hydrolysegeschwindigkeit.

Durch phasentransferkatalysierte Methylier~ng'~) wird aus 6 rnit 8lproz. Aus- beute 2,3-O-lsopropyliden-4-O-methyl-5,5-di-C-methyl-~-lyxopyranose (7) erhal- ten. Wiederum bildet sich intermediar das Glycosid, das bei der Aufarbeitung zu 7 hydrolysiert. Aufgrund des anellierten Dioxolanringes nimmt 7 eine verdrillte 'C4-Sesselkonformation ein, wie 'H-NMR-spektroskopische Untersuchungen be- weisen (siehe Experimenteller Teil).

Sauer katalysierte Abspaltung des Isopropylidenrestes liefert Noviose (81, die anhand von Literaturdaten"' identifiziert wurde. Die Gesamtausbeute an 8, be- zogen auf 1, betragt 33%.

Wir danken dem Ministerium fur Wissenschuft und Forschuny des Lundes Nordrhein- Westfulen fur die finanzielle Unterstutzung.

Experimenteller Teil Schmelzpunkte (unkorrigiert): Thermopan-Heiztisch der Fa. Reichert, Wien. - Optische

Drehungen: Polarimeter Perkin-Elmer 24I,l-dm-Kuvetten, Natrium-D-Linie. - 'H-NMR- Spektren: WM-300-Spektrometer (300 MHz) der Fa. Varian, 5-mm-Rohrchen, Tetrame- thylsilan als innerer Standard. - Massenspektren (MS): Gerat CH 7 der Fa. Varian-MAT, ElcktronenstoBionisation (70 eV). - Elementaranalyse: C,H,N-Analysator der Fa. Perkin- Elmer. - Dunnschichtchromatographie (DC): Polygram-Fertigfolien, 0.25 mm Kieselgel mit Fluoreszenzindikator UV 254 der Fa. Macherey-Nagel & Co; Anfiirben: Bespruhen rnit konz. Schwefelsaure und Erhitzen auf 120°C. - Siulenchromatographie (SC): Kieselgel 60 (KorngroBe 0.063-0.200 mm) der Fa. Merck.

Methyl-2,3-O-isopropyliden-a-~-rhamnofuranosid (2): Zu einer Losung von 10.0 g (60.9 mmol) L-Rhamnose (1) in 41 ml absol. Methanol gibt man 37.4 ml (390 mmol) 2,2-Dime- thoxypropan und 2.0 g (12.2 mmol) p-Toluolsulfonsaure. Nach 8stdg. Erhitzen unter Ruck- flu6 wird die Reaktionsmischung im Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Hydrolyse mit 500 ml gesattigter NaHC03-Losung und dreimaligem Ausschutteln rnit je 100 ml Dichlor- methan werden die vereinigten organischen Extrakte mit Na2S04 getrocknet. Nach dem Einengen wird ein siruposes Produkt erhalten, das durch SC (Essigester/Petrolether, 1 : 1) reines 2 ergibt; Ausb. 11.8 g (89); [a]g = -64 (c = 3.371 in Methanol) (Lit.'? [n]g =

-63 (c = 3.379 in Methanol)). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.36 (d, J5,6 = 6 Hz, 3H, CH3-CHOH), 1.54 [s, 6H, C(CH3),], 2.57 (m, IH, OH), 3.34 (s, 3H, 1-OCH3), 3.74 (dd,

= 7 Hz, J4,3 = 5 Hz, 1 H, 4-H), 4.08 (m, l H , 5-H), 4.58 (d, J2,1 = 6 Hz, lH, 2-H), 4.86 (dd, J3,4 = 5 Hz, J2,3 = 6 Hz, 1 H, 3-H), 4.95 (s, 1 H, 1-H).

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Methyl-2,3-O-isopropyliden-a-~-rhamnopyranosid-S-u/ose (3): Zu einer Losung von 29.5 ml (369 mmol) absol. Pyridin in 500 ml absol. Dichlormethan gibt man 18.25 g (183 mmol) Chromtrioxid. Nach 15 min fiigt man 10.0 g (46 mmol) 2 in wenig Dichlormethan und 17.5 ml (183 mmol) Essigsaureanhydrid zu. Nach 7min. Reaktionszeit wird das Reaktions- gemisch einer Sadenfiltration (Kieselgel, Essigester) unter vermindertem Druck unterworfen. Nach Einengen des Eluats und azeotroper Entfernung des Pyridins durch 5maliges Ein- dampfen mit Toluol erhalt man siruposcs 3; Ausb. 9.31 g (94%) (Lit.4': 73%); [a]g = -26.4 (c = 2.15 in Methanol) (Lit.17): [a]g = -25 (c = 2 in Methanol). - 'H-NMR (CDCI,): F = 1.28, 1.44 [2s, je 3H, C(CH,)J, 2.26 (s, 3H, 6-CH3), 3.32 (s, 3H), 1-OCH3), 4.44 (d, I H , 2-H), 4.58 (d, 1 H, 3-H), 5.00 (m, 1 H, 4-H), 5.05 (s, I H, I-H).

Methyl-2,3-O-isopropy/iden-5,S-~i-C-methyl-a-~-lyxo~uranosid (4): 8.0 g (37 mmol) 3 in 257 ml absol. Diethylether werden in 30 min zu einer Etherlosung von Methylmagnesium- iodid (22.9 g Mg-Spane, 62.9 ml Methyliodid) getropft. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h unter RiickfluD erhitzt. Nach Hydrolyse mit 570 ml gesattigter waDriger Ammoniumchlorid- Losung, Abtrennung der organischen Phasc und dreimaliger Extraktion der waDrigen Phase mit je 100 ml Diethylether werden die vereinigten organischen Extrakte rnit Na2S04 ge- trocknet. Nach Einengen erhalt man siruposes 4 Ausb. 8.2 g (95%) (Lit.'7J: 83%); [a]? = -88 (c = 1.97 in Methanol) (Lit.'7J: [a]g = -90 (c = 2 in Methanol)). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.27, 1.32 [2s, je 3H, 5-(CH3)2], 1.38, 1.40 [2s, je 3H, C(CH&], 3.35 (s, 3H, I-OCH,), 3.42 (m, 1 H, SOH), 4.21 (d, J4,3 = 3.1 Hz, 1 H, 4-H), 4.58 (d, J2,3 = 6.1 Hz, 1 H,

5,5-Di-C-methyl-~-/yxose (5): Eine Suspension von 8.0 g (45 mmol) 4 und 24 ml 1 N Schwe- felsaure wird 2 h bei 80°C erhitzt. Nach Neutralisieren rnit Bariumcarbonat werden die entstandenen Salze abgesaugt. Nach Einengen des Filtrats wird dieses in Aceton aufgenom- men, mit Na2S04 getrocknet und zum siruposen 5 eingedampft (Rotationsverdampfer); Ausb. 5.8 g (95%); [a]$ = + 19.56 (c = 1.14 in Methanol).

Peracetat 5a: Zur weiteren Charakterisierung wird 5 is das peracetylierte Derivat 5a iiber- gefiihrt. - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 1.32, 1.38 (2s,je 3H, 5-CH3), 2.00, 2.08, 2.12, 2.22 (4s,je

2-H), 4.86 (dd, J3,4 = 3.2 Hz, J3,2 = 6.1 Hz, 1 H, 3-H), 5.00 (s, l H , 1-H).

3H, OCOCH,), 5.21 (d, J4.3 = 8.0 Hz, 1 H, 4-H), 5.30 (dd, 1 3 . 4 = 8.0 Hz, J3.2 = 2.7 Hz, 1 H, 3-H), 5.47 (dd, JZ,, = 1.6 Hz, Jz,3 = 2.7 Hz, IH, 2-H), 6.03 (d, 51.2 = 1.6 Hz, IH, I-H). - MS (70 eV): m/z = 287 (0.4%, M '- + 1 - CH3COzH), 245 (3.5%), 201 (3.5%), 185 (4%), 157 (3.7%), 59 (44%), 42 (100%).

CI5Hz2O9 (346.3) Ber. C 52.02 H 6.40 Gef. C 52.28 H 6.53

2,3-O-lsopropyliden-5,5-di-C-methy/-~-lyxose (6): 5.0 g (28 mmol) 5 werden mit 78 ml ab- sol. Aceton, 20.5 ml absol. Methanol und 0.18 ml 0.2proz. Schwefelsaure suspendiert. Nach Zugabe von 16.4 g wasserfreiem Kupfersulfat wird die Reaktionsmischung 16 h bei 37°C geriihrt. Nach Abtrennung des Kupfersulfats wird das Filtrat 30 min zur Neutralisation rnit Calciumhydroxid bei Raumtemp. geriihrt. Nach Filtration, Trocknung mit Na2S04 und Entfernung des Losungsmittels erhalt man ein Produktgemisch, das durch SC (Essigester/ Petrolether, 1 : 1) 1.45 g (22.3%) 4 und 4.35 g (71%) 6 liefcrt.

6: Schmp. 95"C, [a],, = -25.5 (c = 1.46 in Methanol). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.28, 1.35 [2s, je 3H, 5-(CH3),], 1.42, 1.52 [2s, je 3H, C(CH3)J, 3.42 (d, Jl.OH,l.H = 3.7 Hz, IH, I-OH), 3.84 (m, 1 H, 4-OH), 3.94 (d, JL,3 = 3.3 Hz, 1 H, 2-H), 4.64 (d, J4,, = 6.7 Hz, 1 H, 4-H), 4.89 (dd, J3,2 = 3.3 Hz, Ji,4 = 6.7 Hz, I H , 3-H), 5.48 (d, 1 H, 1-H). - MS (70 eV): m/z = 219 (0.2%, M + + I), 217 (0.50/,, M + - I), 203 (40%, M + - CHJ, 185 (9%), 145 (4%),

20

143 YO), 85 (6%), 59 (loo%, 42 (90%). Cl0HI8O5 (218.2) Ber. C 55.05 H 8.31 Gef. C 55.14 H 8.53

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2,3-O-lsopropyliden-4-O-methyl-5,5-di-C-methyl-~-lyxose (7): Eine Losung von 4.0 g (18 mmol) 6 in 41 ml Toluol wird mit 16 ml 50proz. Natronlauge unterschichtet. Nach Zugabe von 0.8 g Tetrabutylammoniumbromid und 5.2 ml(53 mmol) Dimethylsulfat wird 10 h bei Raumtemp. geriihrt. Nach Phasentrennung wird die wiifirige Phase mit Wasser auf das Dreifache verdunnt, 1 h bei Raumtemp. geriihrt und dreimal mit Toluol extrahiert. Nach Trocknung der vereinigten organischen Extrakte, Entfernung des Losungsmittels und SC (Essigester/Petrolether, 1: 1) erhalt man siruposes 7; Ausb. 3.5 g (81%); [a]g = -79.1 (c = 1.58 in Methanol). - ‘H-NMR (CDC13): 6 = 1.31, 1.36 [2s, je 3H, 5-(CH3),], 1.40, 1.52 [2s, je 3H, C(CH3)J, 3.33 (s, 3H, 4-OCH3), 3.52 (s, l H , 1-OH), 3.69 (d, J2,3 = 3.5 Hz, lH , 2-H),

1 H, I-H). - MS (70 eV): m/z = 231 (0.5%, M + - l), 217 (62%, M + - CH3), 201 (lo%), 4.58 (d, J4 ,3 = 6.1 Hz, IH, 4-H), 4.87 (dd, J3.2 = 3.5 Hz, J3,4 = 6.1 Hz, lH , 3-H), 5.02 (s,

185 (22%), 183 (7%), 143 YO), 114 (44%), 85 (66%), 59 (100%). CllHzoOS (232.3) Ber. C 56.88 H 8.68 Gef. C 57.02 H 8.90

4-0-Methyl-5,5-di-C-methyl-~-lyxose [Noviose] (8): Eine Losung von 2.0 g (8.6 mmol) 7 in 100 ml eines Gemisches aus Ethanol/Trifluoressigsaure/Wasser (90 9: 1) wird 4 h auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von Methanol wird das bei der Reaktion gebildete Aceton durch azeotrope Destillation entfernt. Nach Neutralisation mit NaHC03-Losung wird die Reak- tionsmischung bis zur Trockene eingedampft, in Aceton aufgenommen, filtriert, mit Na2S04 getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt. Nach SC (Dichlormethan/Essigester/Etha- nol, 6: 3: 1) erhalt man siruposes 8 Ausb. 1.24 g (75%); [cc]? = +20.8 (c = 1.00 in 50 proz. Ethanol) <Lit.? [a]:: = +19.9 (c = 1.00 in 50 proz. Ethanol)).

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