Eine Untersuchung zur Prophylaxe von … · Kriegschirurgie, sowie bei septischen Patienten und solchen im Schock. Die positiven Auswirkungen dieser Narkoseform waren am ehesten auf

Ruhr-Universität Bochum PD Dr. med. Helfried Waleczek

Dienstort: Evangelisches Krankenhaus Hattingen Klinik für Gefäß-, Unfall- und Visceralchirurgie

Eine Untersuchung zur Prophylaxe von Injektionsschmerz bei einer Narkoseinduktion mit Propofol 1% und Lidocain versus Propofol

1% und Metoclopramid versus Propofol 1% und Plazebo

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität-Bochum

Vorgelegt von Martin von der Heyden

aus Paderborn 2008

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: PD Dr. med. H. Waleczek Koreferent: Prof. Dr. med. Michael Zenz Tag der Mündlichen Prüfung: 30.11.2010

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Diese Dissertation widme ich meiner Familie, insbesondere meinen verstorbenen Großeltern Gertrud und Kurt von der Heyden, sowie meiner Tante Karin von der Heyden ohne die ich niemals hätte Arzt werden können. Danke

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INHALTSVERZEICHNIS

1. EINLEITUNG 9 1.1. GESCHICHTLICHER ÜBERBLICK ÜBER DIE

ALLGEMEINANÄSTHESIE 9

1.2. EINFÜHRUNG DER INTRAVENÖSEN ANÄSTHESIE 10 1.3. PROPOFOL 12 1.3.2 LIDOCAIN 13 1.3.3 METOCLOPRAMID 14 1.4. SCHMERZ 15 1.4.1. AUFBAU DES SCHMERZSYSTEMS 16 1.4.2. SCHMERZARTEN 16 1.4.2.1. NOZIZEPTOR SCHMERZ 17 1.4.2.2. NEUROPATHISCHER SCHMERZ 17 1.4.2.3. DEAFFERENZIERUNGSSCHMERZ 17 1.4.2.4. REFLEKTORISCHER SCHMERZ 17 1.4.2.5. PSYCHOSOMATISCHER SCHMERZ 17 1.4.3. SCHMERZQUALITÄTEN 18 1.4.3.1. AKUTER SCHMERZ 18 1.4.3.2. CHRONISCHER SCHMERZ 18 1.4.4. SCHMERZMEDIATOREN 18 1.5. UNTERSUCHUNGEN ZUR UNTERDRÜCKUNG DES

INJEKTIONSCHMERZES 20

1.5.1. UNTERSUCHUNGEN ZUR UNTERDRÜCKUNG DES INJEKTIONSCHMERZES DURCH ZUGABE VON MEDIKAMENTEN

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1.5.2. UNTERSUCHUNGEN ZUR UNTERDRÜCKUNG DES INJEKTIONSCHMERZES DURCH ÄNDERUNG DER GALENIK

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2. METHODIK 23 2.1. PROBANDENKOLLEKTIV 23 2.2. DURCHFÜHRUNG 23 2.3. AUSSCHLUSSKRITERIEN 24 2.4. STATISTISCHE AUSWERTUNG 26

3. HAUPTTEIL MIT DARSTELLUNG DER ERGEBNISSE 27 3.1. GESAMTPATIENTENKOLLEKTIV UND VERGLEICH

DER EINZELNEN VERSUCHSGRUPPEN

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3.1.1. GESCHLECHTERVERTEILUNG, ALTER UND KÖRPERGEWICHT

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3.1.2. INJIZIERTE MENGE PROPOFOL1% 29 3.1.3. SCHMERZEMPFINDEN BEI I.V.-GABE UND

POSTOPERATIV 30

3.2. STATISTISCHE AUSWERTUNG 32

4. DISKUSSION 38 5. ZUSAMMENFASSUNG 46 6. LITERATURVERZEICHNIS 47 7. ANHANG 7.1. PATIENTENAUFKLÄRUNGSBOGEN 52 7.2. EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG 54 7.3. PATIENTENANAMNESEBOGEN 55 7.4. DOKUMENTATIONSBOGEN EINLEITUNG 57 7.5. PATIENTENFRAGEBOGEN POSTOPERATIV 58 7.6. ANTRAG AUF GENEHMIGUNG DURCH DIE

ETHIKKOMISSION 59

7.7. GENEHMIGUNG DURCH DIE ETHIKKOMISSION 63 7.8. DANKSAGUNG 7.9. LEBENSLAUF

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Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen ASA American society of ansthesiology GABA Gammaaminobuttersäure i. d. R. in der Regel i. v. Intravenös KG Körpergewicht LCT Langkettige Triglyceride med. Medizin MCP Metoclopramid MCT Mittelkettige Triglyceride NaCl Natrium-Chlorid NSAID Nicht steroidale Antirheumatika o.g. oben genannt PD Privatdozent PONV Postoperatives Nausea und Vomitus VRS Visuelle Rating Scala vs. Versus

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Tabellen- und Abbildungsverzeichnis Tabellen 1.4.4. Schmerzmediatoren 3.1.2.1. Geschlechterverteilung in den Testgruppen 3.1.2.2. Altersverteilung in den Testgruppen 3.1.2.3. Verteilung Körpergewicht in denTestgruppen 3.1.2.4. Injizierte Menge Propofol 1% 3.1.4.1. Schmerzempfindung bei i. v.-Gabe 3.1.4.2. Schmerzempfindung postoperativ 3.2.1. Schmerzempfindung bei i. v.-Gabe Lidocain vs.

Plazebo 3.2.2. Chi-Quadrat-Test zur Schmerzempfindung bei i. v.-

Gabe Lidocain vs. Plazebo 3.2.3. Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. Plazebo 3.2.4. Chi-Quadrat-Test zur Schmerzempfindung postoperativ

Lidocain vs. Plazebo 3.2.5. Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe MCP vs. Plazebo 3.2.6. Chi-Quadrat-Test zur Schmerzempfindung bei i. v.-

Gabe MCP vs. Plazebo 3.2.7. Schmerzempfindung postoperativ MCP vs. Plazebo 3.2.8. Chi-Quadrat-Test zur Schmerzempfindung postoperativ

MCP vs. Plazebo 3.2.9. Schmerzempfindung bei i. v.-Gabe Lidocain vs. MCP 3.2.10. Chi-Quadrat-Test zur Schmerzempfindung bei i. v.-

Gabe Lidocain vs. MCP 3.2.11. Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. MCP 3.2.12. Chi-Quadrat-Test zur Schmerzempfindung postoperativ

Lidocain vs. MCP

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Abbildungen

1.1.1. „ether demonstration“ am 16.10.1846 1.2.1. Schimmelbuschmaske 1.3.1. Strukturformel Propofol 1.3.2. Strukturformel Lidocain 1.3.3. Strukturformel Metoclopramid 3.1.2.1. Geschlechterverteilung in den Versuchsgruppen 3.1.2.2. Injizierte Menge Propofol 1% 3.1.4.1. Schmerzempfinden bei i. v.-Gabe 3.1.4.2. Schmerzempfinden postoperativ

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1. Einleitung

Zu allen Zeiten versuchten die Menschen Krankheiten sowohl durch Anwendung von Drogen, wie auch durch die Anwendung chirurgischer Maßnahmen zu heilen. Bei der Anwendung letztgenannter Maßnahmen gab es drei große Probleme, die eine weite Verbreitung chirurgischer Maßnahmen verhinderten: Blutung, Infektion und Schmerz. Bezüglich der ersten beiden Punkte vertrauten die Patienten auf das Geschick des Arztes, der letzte Punkt, der Schmerz galt jedoch bis zum 16. Oktober 1846 als unvermeidbar. An jenem Tag wurde im Massachusetts General Hospital in Boston die erste öffentliche Äthernarkose durch den Zahnarzt William Thomas Green Morton durchgeführt. Operateur war der berühmte Chirurg John Collins Warren, der am Ende der Operation zum Auditorium gewandt die legendär gewordene Aussage tätigte: „Gentlemen, this is no humbug.“(Lippert, 1994). Die Bezeichnung Anästhesie für den herbeigeführten Zustand der Schmerzlosigkeit geht auf eine Anregung des Anatomieprofessors Oliver Wendell Holmes zurück (Brandt, 1997).

1.1 Geschichtlicher Überblick über die Allgemeinanästhesie

Bereits vor der Einführung der Äthernarkose durch Morton und Warren 1846 wurden unterschiedliche Verfahren der Schmerzaus-schaltung erprobt. Hierbei standen meist pflanzliche Extrakte, wie z. B. Alraunenextrakt oder Bilsenkraut, sowie der Alkohol im Vordergrund. Hauptproblem der genannten Substanzen war die korrekte Dosierung. Weitere damals empfohlene Verfahren waren Schläge gegen den Kopf und das Würgen bis zum Verlust des Bewußtseins (Brandt, 1997). Verständlicherweise gelang keiner der oben propagierten Maßnahmen der Durchbruch. Die schmerzlose Operation gelang erst nach der oben erwähnten „ether-demostration“ im noch heute als „ether dome“ bezeichneten Hörsaal. Von dort ausgehend gelang der Anästhesie innerhalb von wenigen Monaten der Siegeszug um die Welt und bereits 1847 kam ein neues Anästhetikum auf den Markt, das

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Chloroform eingeführt durch J.Y. Simpson (Lippert, 1994). Im gleichen Jahr wurde von John Snow, dem Leibarzt der britischen Königin der erste Vapor entwickelt (Brandt,1997).

1.2 Einführung der intravenösen Anästhesie

Die ersten intravenösen Anästhesien wurden 1872 durch den französischen Chirurgen Pierre Cyprien Oré durchgeführt, hierfür verwendete dieser, das durch August Liebig 1832 entdeckte Chloralhydrat. Aufgrund der oft tödlichen Verläufe und des langen Nachschlafens konnte sich diese Technik allerdings nicht durchsetzen (Brandt, 1997). Um die Jahrhundertwende wurde durch den in Würzburg tätigen Chirurgen Ludwig Burckhardt die intravenöse Äther- und Chloroformnarkose beschrieben. Diese Narkoseform konnte sich aufgrund des ruhigen Verlaufs, des exzitations-freien Einschlafens und der guten Kreislaufstabilität der Patienten durchsetzen und fand häufige Anwendung in der Kriegschirurgie, sowie bei septischen Patienten und solchen im Schock. Die positiven Auswirkungen dieser Narkoseform waren am ehesten auf die großen Mengen infundierten Kochsalzes zurückzuführen, welches von Burckhardt als Trägerlösung verwendet wurde.

Abb. 1.1.1. Ether-demonstration am 16.10.1846 im Ether-dome in Boston aus Brand „ Illustrierte Geschichte der Anästhesie“

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Zeitgleich entwickelten der Chemiker Emil Fischer und der Internist Joseph Freiherr von Mering die Diäthylbarbitursäure und damit die Grundsubstanz der Gruppe der Barbiturate (Brandt, 1997). Allerdings hielten die Barbiturate erst 1932 durch das von Hellmut Weese entwickelte „Evipan“ Einzug in die Anästhesie, da vorher auf dem Markt befindliche Wirkstoffe schlecht steuerbar und ausschließlich oral applizierbar waren (Striebl, 2003). Aufgrund der guten Steuerbarkeit konnte sich damit die intravenöse Narkoseeinleitung durchsetzen. Die Fortführung der Narkose wurde weiterhin mit Äther durchgeführt, der in hohen Dosen verabreicht wurde, um eine gute Relaxierung zu erreichen. Die ersten Muskelrelaxantien wurden in Deutschland erst 1949 eingeführt (Striebl, 2003). Evipan blieb bis 1989 auf dem Markt, obwohl die Suche nach besser steuerbaren Kurznarkotika weiter ging, da Barbiturate im Organismus nur sehr langsam abgebaut werden. So wurden 1963 das Propanidid, 1973 das Etomidate und schließlich 1977 das Propofol entwickelt (Brandt, 1997).

Abb. 1.2.1. Schimmelbuschmaske aus Brand „Illustrierte Geschichte der Anästhesie“

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1.3.1 Propofol

Beim Propofol handelt es sich um ein Alkylphenolderivat das 2,6-Diisopropylphenol, die Summenformel ist C12H18O, die Strukturformel ist der Abb. 1.3.1. zu entnehmen.

Propofol ist ein gut und kurz wirkendes Anästhetikum ohne analgetische Eigenschaften, welches im Rahmen der Anästhesie zur Narkoseinduktion und Aufrechterhaltung, sowie in der Intensivmedizin zur Sedierung von beatmeten Patienten Verwendung findet. Propofol liegt bei Raumtemperatur als farblose bis blassgelbe Flüssigkeit vor. Aufgrund seiner chemischen Eigenschaften wird es in einer Öl-in-Wasser-Emulsion angeboten, die bei Raumtemperatur milchig-trüb imponiert. Innerhalb dieser Lösung liegt es bei einem pH-Wert von 7 vor (Thiel und Röwer, 2004). Die angebotene Öl-in-Wasser-Emulsion ist deutlich weniger venenreizend als die zunächst erhältliche Cremophorlösung. Die Dauer der Narkoseinduktion hängt von der Injektionsgeschwindigkeit ab und beträgt in der Regel 30 bis 40 Sekunden. Aufgrund einer schnellen hepatischen und extrahepatischen Metabolisierung in nichtwirksame Metaboliten liegt die Wirkdauer bei etwa vier bis sechs Minuten (Striebl, 2003). Propofol wirkt über eine Bindung am GABAA-Rezeptor und supprimiert die kortikale Aktivität, wobei vegetative Hirnstammfunktionen unbeeinflußt bleiben. Nebenwirkungen des Propofols sind ein arterieller Druckabfall durch direkte negative Inotropie, sowie durch direkte periphere Vasodilatation (Thiel und Röwer, 2004). Eine Funktions-einschränkung der Leber bzw. Nierenfunktion ist nicht bekannt. Im Rahmen der Intensivtherapie sind vereinzelt Fälle einer Rhabdomyolyse beschrieben worden, wobei allerdings stets die Infusionsgeschwindigkeit und Menge, die in den Fachinformationen angegeben ist, überschritten wurde

Abb. 1.3.1. Strukturformel von Propofol

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(Stribl, 2003). Als weitere und auch bedeutungsvolle Nebenwirkung im täglichen klinischen Gebrauch ist der Injektionsschmerz bekannt. Hierbei führte die Öl-in-Wasser-Emulsion zwar zu einer deutlichen Verbesserung gegenüber der älteren Cremophorlösung, doch wird die Inzidenz selbst bei der verbesserten Lösung immer noch mit ca. 30% angegeben und stellt damit eines der Hauptprobleme bei der Anwendung von Propofol da.

1.3.2 Lidocain Beim Lidocain handelt es sich um ein Lokalanästhetikum vom Amid-Typ, seine Strukturformel ist der Abbildung 1.3.2 zu entnehmen. Es findet weitverbreitete Anwendung im Bereich der Leitungs- und Infiltrationsanästhesie, darüber hinaus wird es in Cremes und Sprays eingesetzt. In der Kardiologie kommt es als Antiarrhythmikum der Klasse Ib bei tachykarden Herzrhythmusstörungen zum Einsatz, aufgrund seiner starken negativ inotropen Wirkung ist die Anwendung in diesem Bereich jedoch zurückgegangen. Als Lokalanästhetikum zeigt Lidocain nach ca. 1-4 Minuten Wirkung und hält je nach Dosierung bis zu 3 h an. Seine Wirkung entfaltet es durch eine Blockade der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle, so dass ein Einstrom von Natrium in die Zelle verhindert wird und so die Bildung eines Aktionspotentials erschwert wird. In der neueren Zeit finden sich Studien die beweisen, dass Lidocain eine antiinflammatorische Wirkung zeigt (Yardeni, 2009) und darüber hinaus systemisch verabreicht eine analgetische Wirkung hat (Koppert,2004; Kaba 2007). Als typische Nebenwirkungen gelten ZNS Störungen, wie Unruhe bis hinzu Krämpfen, Herzrrhythmusstörungen und Blutdruckabfall und Allergien.

Abb. 1.3.2 Strukturformel Lidocain

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1.3.3 Metoclopramid Metoclopramid wird als Antiemetikum eingesetzt, ist ein Procainamid-Derivat und gehört chemisch zur Gruppe der Benzamide ohne jedoch lokalanästhetische Wirkung zu entfalten. Seine Strukturformel ist der Abbildung 1.3.3 zu entnehmen. Metoclopramid wirkt als Dopaminantagonist, dass im Körper als Botenstoff eine emetische Wirkung hat, aufgrund der Möglichkeit der Passage der Blut-Hirn-Schranke ist hier auch mit zentralen Nebenwirkungen zu rechnen. In der neueren Zeit wurde als weiterer möglicher antiemetischer Wirkmechanismus eine antagonistische Wirkung auf Serotonin-Rezeptoren vom Typ 5-HT3 herausgefunden. Die prokinetische Wirkung erklärt sich durch eine agonistische Wirkung auf die 5-HT4-Rezeptoren, die u. a. Einfluss auf die Darmperistaltik haben. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist im ersten Trimenon nicht zugelassen und sollte für den Rest der Schwangerschaft nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen, die Anwendung in der Stillzeit sollte unterlassen werden. Eine weitere relevante Nebenwirkung ist eine signifikante Erhöhung des Prolaktinspiegels, der zu Libidoverlust, Menstruationsstörungen und Impotenz führen kann. Der Wert des Metoclopramids in der Anästhesie im Bezug auf PONV bzw. PONV-Prophylaxe ist über Jahre hinweg kontrovers diskutiert worden, zum Startzeitpunkt der Studie scheint es keine Indikation zur Behandlung des PONV zu geben (Rüsch, 1999; Holst, 2001; Piper 2002) neuere Studien scheinen dies zu bestätigen (Wallenborn, 2003,Apfel 2004; Kranke 2009) und sehen die Indikation zur Prophylaxe maximal in einem multimodalen Setting.

Abb. 1.3.3 Strukturformel Metoclopramid

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1.4 Schmerz

Nach der Definition der International Association for the Study of Pain von 1979 ist „Schmerz ein unangenehmes Sinnes- oder Gefühlserlebnis, das mit aktuellen oder potentiellen Gewebeschädigungen verknüpft ist oder mit Begriffen solcher Schädigungen beschrieben wird“ (Merskey,1986). Funktionell dient Schmerz dem Erhalt und dem Schutz der Homöostase, da er die Aufgabe hat drohende bzw. bereits bestehende Schädigungen an Geweben zu signalisieren (Hick, 1995). Die Schmerzerkennung wird als aktive Leistung des Organismus angesehen. Eine Schmerzempfindung setzt sich aus verschiedenen Teilaspekten zusammen (Klein, 2008): - sensorisch-diskriminative Komponente

Die Komponente besteht aus der Erkennung des Schmerzortes und der Einteilung des auslösenden Reizes und führt dadurch zur motorischen Komponente.

- motorische Komponente Dieser Teilaspekt der Schmerzempfindung ist zum Einen das reflexhafte Wegziehen der Extremität vom Auslöser des Schmerzes und stellt sich zum Anderen komplexer als Verhaltensmuster, wie z. B. als eine Fluchtreaktion dar. Hierbei wird das Verhalten durch verschieden emotionale bzw. kognitive Faktoren bestimmt.

- affektiv-motivationale Komponente Betrifft die emotionalen Aspekte des Schmerzverhaltens und die daraus resultierende Reaktion.

- kognitive Komponente Dieser Aspekt der Empfindung führt zu einer situativen Bewertung der Situation auf Basis bereits gemachter Erfahrungen.

- vegetative Komponente

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Letztlich führt der Schmerzreiz zu einer Aktivierung des autonomen Nervensystems und zu einer vegetativen Reaktion (Jänig, 1986).

Schmerzen können sich außerhalb dieser o. g. physio-logischen Funktion verselbständigen und führen dann zur sogenannten Schmerzkrankheit (Gohlenhofen, 2000).

1.4.1 Aufbau des Schmerzsystems

Die Aufnahme des Schmerzreizes erfolgt über einen spezifischen Rezeptor an den Endigungen von Aδ- und C-Fasern (Nociceptor). Auf dem Weg zum Kortex (Afferenz) durchläuft der Reiz verschiedene Zwischenstationen, so kommt es im Hinterhorn des Rückenmarks zur Umschaltung auf das zweite Neuron (Tractus spinothalamicus lateralis). Eine Identifikation des Reizes als Schmerzes erfolgt im Thalamus. Verbindungen zum Kortex und zum limbischen System verleihen dem Schmerz dann seinen affektiven Charakter. Im Gyrus postcentralis erfolgt die bewußte Schmerzintegration. Die erfolgende Weiterleitung zur Formatio reticularis hat eine Vigilanzerhöhung zur Folge. Die physiologischen Fluchtreflexe und Abwehrreaktionen werden über Hirnstammkerne vermittelt. Die bekannten sympathischen Schmerzreaktionen, wie z. B. Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg werden vom Hypothalamus gesteuert (Golenhofen, 2000). Entscheidend ist die Differenzierung in „Nociception“ und „Schmerz“, wobei „Nociception“ die Detektion und Verarbeitung von noxischen Reizen durch das nozizeptive System beschreibt und „Schmerz“, die kognitive und emotionale Bewertung der so synthetisierten Sinnesempfindung darstellt (Klein, 2008).

1.4.2 Schmerzarten Aufgrund der Zuordnung der Schmerzen zu verschiedenen Pathomechanismen ist eine Einteilung in verschiedene Schmerzarten möglich, die für die Behandlung von Schmerzen von Entscheidung seien können.

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1.4.2.1 Nozizeptor Schmerz

Schmerzen können durch Reize von außen ausgelöst werden, hierfür kommen als Auslöser mechanische, elektrische, thermische und chemische Reize in Frage, die auf Gewebe einwirken, hierdurch kommt es zu einer Stimulierung von Schmerzrezeptoren.

1.4.2.2 Neuropathischer Schmerz Eine Impulsauslösung findet i. d. R. an den freien Nervenendigungen statt, während die Nervenfasern die Erregung weiterleiten. Nach einer Schädigung ist es möglich, dass im Verlauf der Fasern Impulse ausgelöst werden, wobei dann die Schmerzempfindung in das Ursprungsgebiet des Nerven projiziert wird.

1.4.2.3 Deafferenzierungsschmerz

Durch den Wegfall der Aktivierung hemmender Interneurone durch Aβ-Fasern kommt es zu einer spontanen Hyperaktivität der deafferenzierten Rückenmarksneurone mit schweren Schmerzzu-ständen.

1.4.2.4 Reflektorischer Schmerz

Beim reflektorischen Schmerz handelt es sich um Schmerzsyndrome aufgrund gestörter Regelkreise, hier kommt es zu selbstunterhaltenden Erregungskreisen.

1.4.2.5 Psychosomatischer Schmerz

Beim psychosomatischen Schmerz ist es zu einer Verselbständigung einer psychischen Erkrankung gekommen, ohne dass ein pathologisch-anatomisches Korrelat zu finden ist.

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1.4.3 Schmerzqualitäten

1.4.3.1 Akuter Schmerz

Ist ein normalerweise zeitlich eng begrenzter Schmerz, der mit Wegfall des Reizes schnell abklingt. Er ist in der Regel gut lokalisierbar und hat eine Warnfunktion für den Körper. Chronischer Schmerz Eine einheitliche, eindeutige und allgemeingültige Definition für chronischen Schmerz in der Literatur zu finden erscheint schwierig, so beschreiben Merskey et al chronischen Schmerz 1983 als „…Schmerz von mindestens drei Monaten Dauer.“, während Watson im gleichen Jahr definiert, dass der Schmerz länger als einen Monat über dem üblichen Heilungsverlauf liegen muss. Kröner-Herwig setzte 1990 die Dauer trotz Behandlungsversuchen auf länger als sechs Monate fest. Am aktuellsten scheint momentan die Definition drei bis sechs Monate zu sein, wobei sich auch Informationen finden, die sagen „Schmerz, der über die zu erwartende Heildauer anhält.“(Turk, 2001).

1.4.4 Schmerzmediatoren

Über die wesentlichen Schmerzmediatoren liefert die folgende Tabelle einen kurzen Überblick, insbesondere über Neurotransmitter und proinflammatorische Mediatoren. Diese Mediatoren und ihre Wirkung insbesondere auf einige differenzierte Rezeptoren wurden in den letzten Jahren zunehmend beschrieben. So wurde z. B. die TRP-Familie durch Patapoutian 2003 charakterisiert. Als am besten untersucht gilt der Vanilloid-Rezeptor (TRPV1), der als Sensor für noxische Hitze gilt (Caterina und Julius 2001). Die Aktivierung dieses Sensors erfolgt durch das Vanilloid Capsaicin oder durch Hitze, Arachidonsäurederivate und Säuren mit einem pH-Wert kleiner 6,9 (Greffrath, 2006).

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Histamin Serotonin Tryptase Kinine Bradykinin Kallidin Eicosanoide Prostanoide Leukotriene LeukotrienA4 Leukotrien B4 SRS-A Leukotriene C4 Leukotriene D4 Leukotriene E4 Cytokine Interleukine IL-1 IL-8 Tumor-Nekrose-Faktor TNF-α TNF-β Neurotrophe Faktoren NGF BDNF GDNF Interferon IFN-α IFN-β IFN-γ

Tab. 1.4.4 Schmerzmediatoren

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1.5 Untersuchungen zur Unterdrückung des Injektionschmerzes 1.5.1. Versuche zur Unterdrückung des Injektionsschmerzes durch

Beigabe anderer Medikamente

Der oben erwähnte Injektionsschmerz bei Gabe von Propofol führte schon bald dazu, dass sich verschiedene Arbeitsgruppen dieser Problematik annahmen und zu verschiedenen Ansätzen zur Unterdrückung des Schmerzes kamen. Gängige Methoden verschiedener Arbeitsgruppen waren die Vorbereitung der Vene mittels eines Stauschlauches und die Gabe verschiedener Medikamente ca. 60 Sekunden vor Propofolgabe, bei dessen Gabe der Stau dann gelöst wurde. Im Einzelnen getestete Substanzen waren: - Magnesium - Lidocain - NaCl 0,9% - Metoprolol - Ketamin N - Flurbiprofen - Thiopental - Dolasetron - Dexamethason - Ephedrin Hierbei stellten sich einzig die nicht steroidalen Antiphlogistika (Karasawa et al., 2000) und das NaCl 0,9% (Liaw et al.,1999; Argawal et al., 2004; Asik et al. ,2003; Barker e al., 1991; Karasawa et al., 2000) als unwirksam in der Verhinderung des Injektionsschmerzes heraus. Hier ist anzumerken, dass neuere Studien aus Japan Flubiprofen als genauso effektiv einschätzt wie Lidocain und MCP (Fujii und Itakura, 2008 und Ueki et al., 2007). Argawal fand bei seiner Untersuchung heraus, dass Magnesium den Injektionsschmerz genauso effektiv unterdrückt wie Lidocain, im Gegensatz zu diesem aber unter bestimmten Umständen selbst venenreizend wirken kann und empfahl deswegen den Einsatz von Lidocain (Argawal et al., 2004). Eine Gruppe um Massad erarbeitete, dass die Dauer der Stauung bei Lidocain-Gabe von untergeordneter Bedeutung ist (Massad et al., 2008). Die o. g. Arbeitsgruppe

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um Argawal fand heraus, das Thiopental ebenfalls zur Reduktion des Injektionsschmerzes geeignet ist (Argawal et al., 2004) und unterstützten damit die Ergebnisse einer vorhergehenden Untersuchung (Kau et al. 2000). Bei der Gabe von Ketamin N als Bolus vor Propofolgabe bei vorgestauten Venen und fand sich eine signifikante Verringerung des Injektionsschmerzes von 37% auf 8% (Barbi et al., 2003). Eine neue Untersuchung unterstütz diese Ergebnisse (Tarmiz et al., 2008). Metoclopramid wurde in einer Untersuchung bei vorgestauten Venen im Vergleich mit Lidocain als gleichwertig angesehen Ganta et al., 1992). Die Untersuchung verschiedener Möglichkeiten der Schmerz-reduktion mit Hilfe von Metoclopramid zeigte keinen signifikanten Unterschied (Liaw et al., 1999). Eine weiter Studie belegt, dass die Präparation der Vene mit Dolasetron ebenfalls ein effektives Mittel zur Verhinderung des Injektionsschmerzes ist (Piper et al., 2002). Die Arbeitsgruppe um Kwak konnte in einer randomisierten, Doppelblind-Studie an 140 Patienten beweisen, dass Dexamethason zur Schmerzausschaltung des Injektionschmerzes genauso geeignet ist wie Lidocain (Kwak et al., 2008).

1.5.2. Versuche zur Unterdrückung des Injektionsschmerzes durch Änderung der Galenik

Andere Arbeitsgruppen versuchten durch Änderung der Galenik den Injektionsschmerz zu verringern. Sie versuchten durch einen Wechsel von der Cremophorlösung zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion eine Verbesserung des geschilderten Problems zu erreichen. Hier standen Lösungen aus langkettigen Triglyceriden (LCT) sowie eine Mischung aus lang- und mittelkettigen Triglyceriden (MCT/LCT) im Vordergrund. So fand sich eine deutliche Verbesserung der Schmerzhäufigkeit bei Verwendung einer Propofol MCT/LCT-Lösung (Bachmann-Mennenga et al., 2003). Diese Ergebnisse wurden in einer Studie von 2007 bestätigt (Sundarathiti et al., 2007). Eine weiter Untersuchung fand heraus, dass die MCT/LCT-Lösung eine deutlich bessere Reduktion des Injektionsschmerzes zeigt als die alleinige LCT-Lösung, 37% vs. 64% (Larsen et al., 2001). Im Gegensatz hierzu stehen

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die Ergebnisse einer Arbeitsgruppe um Krobbuaban, die in einer durchgeführten Untersuchung an 270 Patienten feststellten, dass keine signifikante Schmerzreduktion durch Beimischung von Lidocain erzielt werden kann (Krobbuaban et al.,2008). Diese Ergebnisse werden durch die Studie von Sethi bestätigt, der keinen Unterschied zwischen Propofol LCT und Propofol MCT/LCT feststellen, lediglich die Zugabe von Lidocain führte zu einer signifikanten Schmerzreduktion (Sethi et al., 2009). Eine weitere Optimierung des Erfolges ist bei beiden Lösungen durch den Zusatz von Lidocain möglich, da sich offenbar ein additiver Effekt ergibt (Kunitz et al., 2004). Neuere Studien nutzen diese multimodale Konzept so testete eine Arbeitsgruppe Remifentanil und Lidocaine versus Remifentanil und Lidocaine als single-use und stellte hierbei einen signifikanten Unterschied sowie einen deutlich additiven Effekt heraus (Aouad et al., 2007) Festzustellen ist, dass die MCT/LCT Lösung im Vergleich zur LCT Lösung lediglich schmerzärmer in der Intensität ist, aber der Schmerz nicht signifikant seltener auftritt. Eine Beimischung von Lidocain führte hier zu einer deutlichen Verbesserung (Rohm et al., 2003 ). Verschiedene galenische Formen des Propofol wie das Am 149 und das Ampofol wurden untersucht und zeigten beide eine deutlich höhere Inzidenz von Injektionsschmerz als handelsübliche Darreichungsformen (Song et al. 2004), ebenso wie eine 2008 untersuchte Propofol-Microemulsion (Sim et al, 2008).

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2. Methodik 2.1. Probandenkollektiv

An der Studie beteiligten sich 300 Patienten der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin am Evangelischen Krankenhaus Hattingen.

Die Probanden setzen sich aus den operativen Disziplinen der Kliniken Chirurgie, Gynäkologie, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, HNO und Orthopädie zusammen.

Ausgewählt wurden nur Patienten der ASA-Klassifikation I und II.

Die Patienten wurden während der Prämedikation über Sinn und Inhalt der Studie aufgeklärt, zum besseren Verständnis wurde den Patienten ein Aufklärungsbogen (Seite I) ausgehändigt.

Die Probanden füllten einen Anamnesebogen zur Abklärung von Vorerkrankungen und Allergien bzw. Unverträglichkeiten aus (Seite V) und dokumentierten ihre Teilnahme auf einer Einverständniserklärung (Seite III). Die Patienten wurden darüber aufgeklärt, dass sie ihr Einverständnis zur Studie jederzeit ohne Begründung und ohne Folgen zurückziehen konnten. Das Studienprotokoll wurde durch die Ethikkommission der Ruhr-Universität Bochum genehmigt (Anhang XII).

Die Einteilung der Probanden erfolgte in drei Gruppen zu je 100 Patienten.

Die Zuteilung erfolgte nach Reihenfolge der durchgeführten Anästhesien anhand einer mit Hilfe von Blöcken randomisierten Liste.

2.2. Durchführung

Zur Prämedikation erhielten alle Patienten 7,5 mg Midazolam (Dormicum ) per os. Die Einleitung der Narkose erfolgte stets über eine 1,3 mm Venenverweilkanüle im Bereich des Handrückens, parallel wurde eine Infusion mit Ringer- Lösung infundiert. Das zur Einleitung verwendete Propofol 1% wurde stets durch einen Anästhesiepfleger, der nicht persönlich an der Narkoseeinleitung beteiligt war, unmittelbar vor der OP gemäß o. g. Liste vorbereitet. Hier erfolgte die Hinzugabe

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von 10mg Lidocain, 5 mg MCP oder 1ml NaCl 0,9%.Die Durchführung erfolgte doppelblind. Vor Einleitung wurde der Patient auf die Studie hingewiesen und gebeten auf auftretende Schmerzen zu achten. Die Injektion erfolgte über einen Zeitraum von 30-40 Sekunden pro 100 mg Propofol 1%. Falls der Proband nach 40-50 mg noch keine spontane Schmerzäußerung getätigt hatte, wurde dieser nach Missempfindungen bzw. Schmerz befragt. Die Einteilung der Schmerzäußerung ergab sich wie folgt: 0 = keine Schmerzäußerung 1 = Schmerzäußerung auf Nachfrage 2 = spontane Schmerzäußerung In einem gesonderten Fragebogen wurden Herzfrequenz und Blutdruck vor bzw. nach Einleitung festgehalten, sowie Körpergewicht, Propofolmenge und Schmerzäußerung (Seite VII) dokumentiert. Nach Abschluß der Anästhesie erfolgte eine routinemäßige 30 minütige Überwachung im Aufwachraum vor Verlegung auf die periphere Station. Dort wurden die Patienten am nächsten Tag, ambulante Patienten am gleichen Tag, vor der Entlassung anhand eines weiteren Fragebogens und einer Visuellen Rating Scala (VRS) über die Einschätzung ihres Schmerzerlebens befragt (Seite VIII)

Die Einteilung anhand der VRS war wie folgt: 0 = kein Schmerz 1 = Missempfindung 2 = moderater Schmerz 3 = starker Schmerz 4 = sehr starker Schmerz

2.3. Ausschlußkriterien

Zum Ausschluß an der Teilnahme führten ASA-Klassifikationen höher als ASA II, also Erkrankungen, die eine deutliche Beeinträchtigung des Wohlbefindens

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bedeuten, sowie bekannte Allergien bzw. Unverträglichkeiten gegen einen der beiden Teststoffe. Weitere Ausschlußkriterien waren das mangelnde Verständnis der deutschen Sprache, mangelnde Kooperationsbereitschaft, Betreuungsverhältnisse, die Teilnahme an anderen Untersuchungen sowie Krankheiten, die das Empfinden von Schmerzen beinträchtigen könnten und der regelhafte Gebrauch von Analgetika. Im Einzelnen führten folgende Erkrankungen zum Ausschluß: - bekannte Allergien gegen eine der verwendeten Substanzen - Alkohol-, Medikamenten-, Drogenabusus - chronischer Analgetikagebrauch - Gebrauch von Psychopharmaka - neurologische Erkrankungen, die das Schmerzempfinden

beeinflussen können, wie z. B. Polyneuropathie, Syringomyelie etc.

- Diabetes mellitus - Tumorerkrankungen mit Z. n. Bestrahlungen - Erkrankungen der Gefäße, die zu einer Beeinflussung des

Schmerzerlebens führen können

Darüber hinaus galten die vom Hersteller angegebenen absoluten bzw. relativen Kontraindikationen, im Einzelnen: - reduzierter Allgemeinzustand - erhöhter Hirndruck - Hypotonie - Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Niere und Leber insbesondere: Myokardinfarkt vor weniger als 3 Monaten, instabile Angina pectoris, Niereninsuffizienz, Dialyse- pflichtigkeit, Leberzhirrose - Epilepsie - hypovoläme Patienten - Schwangerschaft (Ausnahme Abort) - Stillzeit - Lebensalter unter einem Monat

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2.4. Statistische Auswertung

Die Statistische Auswertung erfolgt innerhalb der Gesamtgruppe im Vergleich zu den Teilgruppen. Die Signifikanztestung wird mittels des Chi-Quadrat-Testes durchgeführt, hierbei werden Plazebo versus Lidocain, Plazebo versus MCP und Lidocain versus MCP getestet. Zur Auswertung wird das Computerprogramm SPSS verwendet.

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3. Hauptteil mit Darstellung der Ergebnisse Die Einteilung der Patienten erfolgte zufällig in eine der drei Gruppen: - NaCl 0,9 % (Plazebo) - Lidocain - Metoclopramid (MCP) In den einzelnen Gruppen wurden jeweils folgende Faktoren:

- Alter - Körpergewicht - Geschlecht - Menge injiziertes Propofol 1% - Schmerzempfindung bei i. v.-Gabe - Schmerzempfindung postoperativ - verwendete Substanz/Gruppenzugehörigkeit (s.o.) dokumentiert und in den verschiedenen Gruppen verglichen.

3.1. Gesamtpatientenkollektiv und Vergleich der einzelnen

Versuchsgruppen

3.1.1. Geschlechterverteilung, Alter und Körpergewicht der einzelnen untersuchten Versuchsgruppen

Geschlechterverteilung in Versuchsgruppen

Genus/ Gruppen

Lidocain MCP NaCl 0,9% Gesamt

Männlich 17 25 33 75

Weiblich 83 75 67 225

N 100 100 100 300

Bezüglich der geschlechtspezifischen Verteilung der Probanden fällt sowohl in der Gesamtgruppe, als auch in den einzelnen Testgruppen ein deutliches Überwiegen der weiblichen Probanden auf. Da die Patienten sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie bereit erklärten und sich aus allen operativen Abteilungen des

Tab. 3.1.1.1 Geschlechterverteilung in Versuchsgruppen

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Krankenhauses zusammensetzen ist dieser Anteil hier zunächst nicht zu erklären.

0 50 100 150 200 250 300

Lidocain

MCP

Plazebo

Gesamt

Männer Frauen

Altersverteilung in Versuchsgruppen (Jahre) Gruppen N Min Max Mittelwert s

Lidocain 100 16 65 40,03 14,474 MCP 100 16 65 42,03 13,640 NaCl 0,9 % 100 16 65 39,19 13,914 Gesamt 300 16 65 40,42 14,018

Das Probandenalter verteilt sich zwischen den im Studienprotokoll vorgegebenen Werten von 16 Jahren als Mindestalter und 65 Jahren als Maximalalter. Der Mittelwert der Gesamtgruppe liegt bei 40,42 Jahren, hierum verteilen sich die einzelnen Testgruppen von 39,19 Jahren in der Plazebogruppe bis hin zu 42,03 Jahren in der MCP-Gruppe. Insgesamt zeigt sich die Altersverteilung in allen Gruppen im Bezug zur Gesamtgruppe homogen.

Abb. 3.1.1.1 Geschlechterverteilung in den Versuchsgruppen

Tab. 3.1.1..2 Altersverteilung in Versuchsgruppen (Jahre)

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Verteilung Körpergewicht in Versuchsgruppen (kg) Gruppen N Min Max Mittelwert s

Lidocain 100 47 120 72,04 15,796 MCP 100 43 118 70,78 14,210 NaCl 0,9 % 100 44 110 72,28 14,417 Gesamt 300 43 120 71,70 14,789 Das Körpergewicht der Probanden schwankt zwischen 43 kg und 120 kg, der Mittelwert der Gesamtgruppe beträgt 71,7 kg. Die Untersuchungsgruppen liegen in den Werten zwischen 70,78 kg in der MCP-Gruppe und 72,28 kg in der Plazebogruppe. Im Bezug zur Gesamtgruppe zeigt sich eine homogene Verteilung der Körpergewichtsmittel und auch der maximalen bzw. minimalen Gewichte in den einzelnen Gruppen. 3.1.2. Injizierte Menge Propofol 1%

Injizierte Menge Propofol 1% (mg) Gruppen N Min Max Mittelwert s

Lidocain 100 100 400 155,40 41,595 MCP 100 100 300 150,10 39,453 NaCl 0,9 % 100 100 300 160,10 41,108 Gesamt 300 100 400 155,20 40,798 In der Gesamtgruppe schwankt die gegebene Propofol-Menge zwischen 100 mg und 400 mg, der Mittelwert liegt in dieser Gruppe bei 155,2 mg. Die einzelnen Gruppen liegen zwischen 150,1 mg in der MCP-Gruppe und 160,1 mg in der Plazebogruppe.

Tab. 3.1.1.3 Verteilung Körpergewicht in Versuchsgruppen (kg)

Tab. 3.1.2.1 Injizierte Menge Propofol 1% (mg)

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3.1.3. Schmerzempfindung bei i. v. Gabe und postoperativ

Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe 0 1 2 N

Lidocain 74 22 4 100 MCP 83 12 5 100

NaCl 0,9% 31 30 39 100 Gesamt 188 64 48 300

Schmerzen während der Injektion wurden insgesamt von 112 von 300 Patienten angegeben, hiervon äußerten 48 spontan Schmerzen und 64 auf Nachfrage. In der Lidocaingruppe waren 74 Patienten schmerzfrei und 26 gaben Schmerzen an 22 auf Nachfrage. In der MCP-Vergleichsgruppe gaben 17 Patienten Schmerzen an davon 12 auf Nachfrage. In der Plazebogruppe gaben 69 Patienten Schmerzen an davon 30 auf Nachfrage.

0 = kein Schmerz 1 = Schmerz auf Nachfrage 2 = spontane Schmerzäußerung

Tab. 3.1.3.1 Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe

Abb. 3.1.3.1 Schmerzempfindung bei i.V.-Gabe

31

Bei der postoperativen Befragung gaben keine Patienten an, starke oder sehr starke Schmerzen verspürt zu haben. Von den 300 Probanden gaben 75 eine Mißempfindung und 35 moderate Schmerzen an. Am höchsten war dieser Anteil in der Plazebo-gruppe, hier gaben 43 Patienten Mißempfindungen und 26 moderate Schmerzen an. In der Lidocaingruppe hatten 20 Patienten ein Mißempfinden und 4 moderate Schmerzen. In der MCP-Gruppe waren 12 Probanden mit Mißempfinden und 5 mit moderatem Schmerz zu finden.

Schmerzempfindung postoperativ

0 1 2 3 4 N

Lidocain 76 20 4 0 0 100

MCP 83 12 5 0 0 100

NaCl 0,9% 31 43 26 0 0 100

Gesamt 190 75 35 0 0 300

Tab. 3.1.3 Schmerzempfindung postoperativ

Abb. 3.1.3.2 Schmerzempfindung postoperativ

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3.2. Statistische Auswertung der einzelnen Versuchsgruppen

Die statistische Auswertung der einzelnen Gruppen erfolgt mit dem Chi-Quadrat-Test, da mit der Prozedur "Chi-Quadrat-Test" eine Variable nach Kategorien aufgelistet und eine Chi-Quadrat-Statistik berechnet werden kann (Trampisch und Windeler, 2000). Bei diesem Anpassungs-test werden die beobachteten und erwarteten Häufigkeiten in allen Kategorien miteinander verglichen. Dadurch wird überprüft, ob entweder alle Kategorien den gleichen Anteil an Werten enthalten oder ob jede Kategorie jeweils einen vom Benutzer festgelegten Anteil an Werten enthält. Zur Auswertung wurden zunächst jeweils die Lidocain- und die MCP-Gruppe versus NaCl 0,9% (Plazebo) getestet und schließlich Lidocain- versus MCP-Gruppe.

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Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe Lidocain vs. Plazebo Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe

Gesamt 0 1 2

Substanz Lidocain 74 22 4 100 Plazebo 31 30 39 100

Gesamt 105 52 43 200

In der obigen Kreuztabelle findet sich ein Zusammenhang zwischen der Beimischung von Lidocain und dem Auftreten von Schmerzen, da in der Lidocaingruppe deutlich weniger Patienten über Schmerzen geklagt haben.

Bei der Durchführung des Chi-Quadrat-Testes zeigt sich ein Signifikanzniveau kleiner als 0,05, womit der Unterschied zwischen den beiden Gruppen als signifikant zu bezeichnen ist.

Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe Lidocain vs. Plazebo Wert Df Asympt. Signif.

(2-seitig) Chi-Quadrat nach Pearson 47,329 2 ,000

Likelihood-Quotient 52,369 2 ,000

Tab. 3.2.1 Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe Lidocain vs. Plazebo

Tab. 3.2.2 Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe Lidocain vs. Plazebo

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Im postoperativen Vergleich der gleichen Testsubstanzen zeigt die Kreuztabelle ebenfalls einen deutlichen Unterschied zwischen den beiden Testgruppen.

Der für den postoperativen Vergleich von Lidocain und Plazebo durchgeführte Chi-Quadrat-Test zeigt ebenfalls einen signifikanten Unterschied zwischen den getesteten Substanzen.

Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. Plazebo Schmerzempfindung postoperativ

Gesamt 0 1 2

Substanz Lidocain 76 20 4 100 Plazebo 31 43 26 100

Gesamt 107 63 30 200

Tab. 3.2.2

Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. Plazebo Wert Df Asympt. Signif.



Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe MCP vs. Plazebo Schmerzempfindung bei i.v.-

Gabe Gesamt 0 1 2

Substanz MCP 83 12 5 100

Plazebo 31 30 39 100 Gesamt 114 42 44 200

Tab. 3.2.3 Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. Plazebo

Tab. 3.2.4 Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. Plazebo

Tab. 3.2.5. Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe MCP vs. Plazebo

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Für den Vergleich zwischen MCP und Plazebo gibt es auch in der Kreuztabelle deutliche Unterschiede bezüglich der Schmerz-äußerungen der Patienten bei i.v.-Gabe der Medikamente.

Der Chi-Quadrat-Test zeigt auch hier einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Testsubstanzen an.

Im postoperativen Vergleich zwischen MCP und Plazebo ist in der Kreuztabelle ebenfalls ein signifikanter Unterschied zu vermuten.

Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe MCP vs. Plazebo Wert Df Asympt. Signif.



Schmerzempfindung postoperativ MCP vs. Plazebo Schmerzempfindung postoperativ

Gesamt 0 1 2

Substanz MCP 83 12 5 100

Plazebo 31 43 26 100 Gesamt 114 55 31 200

Schmerzempfindung postoperativ MCP vs. Plazebo Wert Df Asympt. Signif.



Tab. 3.2.6 Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe MCP vs. Plazebo

Tab. 3.2.7 Schmerzempfindung postoperativ MCP vs. Plazebo

Tab. 3.2.8 Schmerzempfindung postoperativ MCP vs. Plazebo

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Im Chi-Quadrat-Test bestätigt sich der anzunehmende signifikante Unterschied zwischen den Substanzen.

Im direkten Vergleich der beiden Substanzen scheint in der Kreuztabelle allenfalls im Bereich „Schmerzen auf Nachfrage“ ein Unterschied zu bestehen.

Im Chi-Quadrat-Test zeigt sich, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Testsubstanzen Lidocain und MCP bei i. v.-Gabe gibt.

Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe Lidocain vs. MCP Schmerzempfindung bei i.v.-

Gabe Gesamt 0 1 2

Substanz Lidocain 74 22 4 100

MCP 83 12 5 100 Gesamt 157 34 9 200

Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe Lidocain vs. MCP Wert Df Asympt. Signif.



Tab. 3.2.9 Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe Lidocain vs. MCP

Tab. 3.2.10 Schmerzempfindung bei i.v.-Gabe Lidocain vs. MCP

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Auch bei der postoperativen Befragung scheint es in der Kreuztabelle allenfalls Unterschiede im Bereich der Gruppe „Schmerz auf Nachfrage“ zu geben.

Bei dem im Chi-Quadrat-Test ermittelten Wert ist davon auszugehen, dass es auch im Bereich postoperative Befragung keinen signifikanten Unterschied zwischen MCP und Lidocain gibt.

Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. MCP Schmerzempfindung

postoperativ Gesamt 0 1 2

Substanz Lidocain 76 20 4 100

MCP 83 12 5 100 Gesamt 159 32 9 200

Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. MCP Wert Df Asympt. Signif.



Tab. 3.2.11 Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. MCP

Tab. 3.2.12 Schmerzempfindung postoperativ Lidocain vs. MCP

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4. Diskussion Eines der Hauptprobleme gerade im Hinblick auf den Patientenkomfort, bei Einleitung einer Narkose mit Propofol ist der dabei entstehende Injektionschmerz, der vom Patienten als unangenehm bisweilen auch als äußerst schmerzhaft empfunden wird. Aufgrund dessen waren die Hersteller bemüht besser verträgliche Lösungen auf den Markt zu bringen. War zunächst eine Cremophorlösung im Handel erhältlich, so stehen jetzt Lösungen mit mittel- bzw. langkettigen Triglyceriden im Mittelpunkt. Hierdurch kam es zu einer deutlichen Abnahme von Schmerzsensationen im Vergleich zu vorhergehenden handelsüblichen Lösungen. Aufgrund der beklagten Schmerzen der Patienten untersuchten mehrer Arbeitsgruppen die Beimischung bzw. Vorweggabe verschiedener Substanzen im Bezug auf eine Schmerzreduktion des Patienten. Ziel unserer Untersuchung war es, einen Vergleich zwischen zwei bereits etablierten Substanzen im Hinblick darauf durchzuführen, ob es einen signifikanten Unterschied in der Schmerzreduktion zwischen den untersuchten Substanzen Lidocain 1% und Metoclopramid gibt. Zur Kontrolle wurde eine Plazebogruppe mit NaCl 0,9% durchgeführt, daß sich bereits in mehreren vorhergehenden Studien als wirkungslos im Bezug auf eine Schmerzreduktion gezeigt hatte. Hierzu wurden 300 Patienten der verschiedenen operativen Abteilungen des Evangelischen Krankenhauses Hattingen gGmbH untersucht. Vor Durchführung wurden die Patienten, in der Regel während des Narkosegespräches über die geplante Untersuchung informiert und aufgeklärt, und dokumentierten ggf. ihr Einverständnis in die Untersuchung und zur Verwertung der erhobenen Daten. Untersucht wurden nur Patienten der ASA-Klassifikationen I und II um eine Gefährdung der Patienten auszuschließen. Ausgeschlossen wurden Patienten mit chronischen Analgetikabedarf, sowie mit Erkrankungen, die das Schmerz-empfinden beeinflussen könnten um eine Verfälschung der Ergebnisse weitestgehend zu unterbinden.

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Unverträglichkeiten bzw. Kontraindikationen gegen eines der verwendeten Medikamente führten ebenfalls zum Ausschluß von der Untersuchung. Eine weitere Voraussetzung war das ausreichende verstehen der deutschen Sprache um Sinn und Inhalt der Untersuchung zu verstehen und die ausgegebenen Fragebögen sicher beantworten zu können. Die Art des Eingriffs hatte keinen Einfluß auf die Teilnahme an der Studie. Die Einteilung erfolgte randomisiert in folgende drei Gruppen: a. Propofol 1% + NaCl 0,9% 1ml b. Propofol 1% + Lidocain 1% 1ml c. Propofol 1% + Metoclopramid 1ml Nach den Ergebnissen der Arbeitsgruppe um Angst , die einen Einfluß der Schmerzintensität bei Propofolgabe zur Größe der verwendeten Venenverweilkanüle gefunden hat, wurde hier als Standardzugang eine 1,3 mm große Venenverweilkanüle auf dem Handrücken verwendet. Somit war eine Einflussnahme durch Positionierung bzw. Größe des Venenverweilkatheters ausgeschlossen. Bezugnehmend auf die 1991 publizierten Ergebnisse von Gehan et al. setzten wir fest 10 mg Lidocain in der entsprechenden Gruppe zu, die o. g. Arbeitsgruppe hatte herausgefunden, dass 0,1 mg/kgKG die optimale Schmerzreduktion erzielt, für Metoclopramid fanden sich keine diesbezüglichen Daten, die Dosis von 10 mg wurde allerdings in einigen anderen Untersuchungen als effektiv erkannt. Um eine Beeinflussung der Schmerzempfindung durch anästhesierelevante Analgetika (Pang et al., 1997)) auszu-schließen wurde das Fentanyl erst nach Gabe des Propofols verabreicht. Die Gabe der Einleitungsmedikamente erfolgte doppelblind, keiner der im Einleitungsraum Anwesenden (Arzt, Pfleger, Patient) kannte den Zusatz des Propofols 1%. Es wurden jeweils 100 mg Propofol 1% über einen Zeitraum von 30 – 40 Sekunden verabreicht um einen Einfluß der Spritzgeschwindigkeit weitestgehend reduzieren zu können. Die Patienten wurden, wenn nach 50 mg Propofol noch keine spontane Schmerzäußerung erfolgt war, nach Miß-

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empfindungen befragt. Eine weitere Befragung erfolgte nach dem Eingriff auf der Station vor Verlassen des Krankenhauses.

Durch den Versuchsaufbau und die Auswahl der Patienten sollte eine Verfälschung der Ergebnisse weitestgehend ausgeschlossen werden, zu diskutieren bzw. zu kritisieren sind allerdings hierbei folgende Punkte: Eine mögliche Verfälschung des Schmerzempfindens durch wiederholte Punktion der Handrückenvenen bei Fehlpunktion. Wünschenswert gewesen wäre im Protokoll der Hinweis, dass jeder Handrücken nur einmal punktiert werden darf. Eine mögliche Verdünnung der Einleitungsmedikamente durch eine frei laufende Infusion, möglich wäre hier sicher auch der Einsatz von Infusiomaten gewesen, die die Flüssigkeit mit konstanter Flußgeschwindigkeit bei jedem Patienten ein-gegeben hätten, gerade im Hinblick auf eine neure Untersuchung in der das zunächst als wirkungslos definierte Flubiprofen, den Injektionsschmerz erfolgreich unterdrücken können, die Autoren postulieren hier eine Abnahme der Propofolkonzentration durch Verdünnung ( Ueki et al., 2007). Ein weiteres Problem im Hinblick auf eine mögliche Verfälschung der Ergebnisse ist die manuelle Gabe der Medikamente, hier wurde sich zwar an ähnlich aufgebaute Studien angelehnt, doch die Gabe des Propofols über einen definierten Zeitraum per Hand sichert keine gleichmäßige Gabe zu, hier wäre der Einsatz von Spritzenpumpen sinnvoll gewesen, obwohl anzumerken ist das der Versuchsaufbau in dieser Form am ehesten den täglichen Routinebetrieb wiederspiegelt. Bei Ansicht der Verteilung der Probanden fällt ein deutliches Überwiegen weiblicher Probanden auf, das sich hier nicht erklären läßt. Aufgrund der Verteilung auf die einzelnen Gruppen: 17% in der Lidocaingruppe, 25% in der MCP-Gruppe und 33% in der Plazebogruppe, kann eine Verfälschung der Ergebnisse nicht sicher ausgeschlossen werden. Da Frauen ein anderes Schmerzempfinden haben als Männer, wäre hier vielleicht eine etwas homogenere Zusammensetzung deutlich wünschenswerter gewesen um auszuschließen, dass es durch eine niedrige Schmerzempfindung der Frauen zu einer Verfälschung der Ergebnisse einer der Gruppen kommen kann.

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In Bezugnahme auf die Altersverteilung fällt auf, dass in allen drei Gruppen Patienten vom Mindestalter bis zum angegebenen Maximalalter vertreten sind. Die Verteilung des Alters ist insoweit als wichtig anzusehen, daß ein jüngerer Patient evtl. eine höhere Dosis Propofol 1% zur Narkoseeinleitung benötigen könnte als ein Älterer und somit die Gefahr des Injektionsschmerzes größer sein könnte. Aufgrund der Begrenzung des Alters von 16 bis 65 Jahren, sollte diese Möglichkeit zwar weitestgehend ausgeschlossen werden, aber dennoch ist es wichtig die Altersverteilung der Gruppen zu einander zu betrachten. Der Altersmittelwert aller 300 Probanden beträgt 40,42 Jahre, die Verteilung auf die Gruppen ist annährend homogen wobei die Plazebogruppe mit 39,19 Jahren etwas jünger, die MCP-Gruppe mit 42,03 etwas älter ist. Mit Bezug auf die Vorauswahl sollte dieser geringe Unterschied keinen Einfluß auf die Ergebnisse zeigen. Darüber hinaus konnte bei einer Unter-suchung an 86 Patienten kein signifikanter Einfluß des Alters auf die Intensität des Injektionsschmerzes bei Narkoseeinleitung mit Propofol gefunden werden (Nonaka et al., 2000) Die Gewichtsverteilung der Probanden unterlag keiner Beschränkung im Bezug auf minimales bzw. maximales Körpergewicht. Hierbei wäre zu beachten, daß Patienten mit erhöhtem Körpergewicht, hier auch mit erhöhtem Körperfettanteil evtl. einen erhöhten Bedarf an Einleitungs-medikamenten haben könnten. Zur Verteilung ist zu sagen, daß das Körpergewichtsmittel bei 71,7 kg lag, bei einzelnen Ausreißern von 43 kg bis hin zu 120 kg Körpergewicht. Bei Betrachtung der Körpergewichts-mittelwerte stellt man allerdings fest, daß die Köpergewichts-mittelwerte der einzelnen Gruppen: Lidocain 72,04 kg, MCP 70,88 kg, NaCl 0,9% 71,7 kg eng um den o. g. Gewichtsmittelwert des Gesamtkollektivs liegen, so dass eine deutliche Beeinflussung durch Körpergewichtsverteilung weitestgehend ausgeschlossen werden kann. Betrachtet man die mittlere Menge der verabreichten Propofolgaben der jeweiligen Gruppen, stellt sich eine annährend homogene Verteilung dar. Die mittlere Menge aller Gruppen beträgt 155,2 mg Propofol 1%, die einzelnen Gruppen verteilen sich wie folgt: Lidocain 155,4 mg, MCP 150,1 mg, NaCl 0,9% 160,1 mg. Betrachtet man die Praxis der

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Narkoseeinleitung sind Abweichungen von 5 mg Propofol 1% sicher zu vernachlässigen und werden keinen Einfluß auf die Ergebnisse genommen haben. Im Bezug auf das ermittelte durchschnittliche Körpergewicht in den einzelnen Gruppen ergibt sich folgende Verteilung: Lidocain 2,16 mg/kg KG, MCP 2,12 mg/kgKG, NaCl 0,9% 2,2 mg/kg KG, Gesamtgruppe 2,16 mg/kg KG, damit entspricht die verabreichte Menge den zur Narkoseeinleitungen üblichen Mengen an Propofol 1% und den Herstellerangaben von 1,5 – 3,0 mg/kg KG (Fresenius). Nach vorhergehenden Untersuchungen war im Bezug auf die Mischung Propofol/Lidocain kein höherer Bedarf zu erwarten gewesen Tang et al., 2003), für die Mischung Propofol/MCP war dies bisher nicht untersucht worden, so dass festzustellen ist, dass auch hier keine erhöhte Menge an Propofol durch den Zusatz von MCP notwendig ist. Bei Betrachtung der Schmerzäußerungen während der Narkoseeinleitung sehen wir in der NaCl 0,9%-Plazebogruppe eine ähnliche Schmerzverteilung wie in der Arbeitsgruppe um Larsen, bei unserer Untersuchung zeigten 69% der Patienten Schmerzen bei der Einleitung mit der 1% Propofol-LCT-Lösung plus Plazebo in der o. g. Untersuchung im Vergleich LCT vs. MCT/LCT 64% bei Einleitung der Narkose mit Propofol LCT. In der Arbeitsgruppe um Kunitz ergibt sich bei einem ähnlichen Vergleich eine Schmerzhäufigkeit von 50% bei der LCT-Gruppe, wobei hier im Vergleich zu vorliegenden Untersuchungen verhältnismäßig oft postoperativ sehr starke Schmerzen angegeben wurden. Nonaka gibt die Häufigkeit von Propofol 1% plus Plazebo in seiner Untersuchung mit 70% an. Anzumerken ist hier noch, dass Rohm in seiner Untersuchung mit 202 Patienten keinen Unterschied zwischen den getesteten MCT/LCT- und LCT-Lösungen feststellen konnte. Im Vergleich der beiden getesteten Medikamente miteinander zeigt sich im Rahmen der spontanen Schmerzäußerungen während der Einleitung kein Unterschied. Allerdings äußerten auf Nachfrage nach Verabreichung von 50 mg Propofol 22% der Befragten in der Lidocain-Gruppe Mißempfindungen bzw. leichten Schmerz und in der MCP-Gruppe nur 12%. Bei der postoperativen Befragung klagte keiner der Patienten, weder in der Plazebogruppe noch in einer der anderen

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Gruppen, über starke bzw. stärkste Schmerzen, es wurden lediglich moderater Schmerz und Mißempfindungen angegeben. Bei der postoperativen Befragung kam es zu einer Verschiebung der Ergebnisse zweier Patienten der Lidocain-Gruppe, die Schmerz auf Nachfrage während der Einleitung angegeben hatten, gaben postoperativ an, keinerlei Schmerzen oder Mißempfindungen gehabt zu haben. Ganta hatte an 255 ASA I und II Patienten die Wirksamkeit der Vorbehandlung der Vene mit MCP versus Lidocain untersucht und war zu dem Ergebnis gekommen, das sich die Wirkung der beiden Medikamente im Bezug auf die Reduktion des Injektionsschmerzes, bei Vorbehandlung der Vene nicht signifikant unterscheiden. In dieser Untersuchung zeigten 49,5% der Patienten der Plazebogruppe Injektionsschmerzen. In der MCP-Gruppe waren es 23,5% in der Lidocain-Gruppe 21,1%. Fasst man in der vorliegenden Untersuchung die postoperativen Gruppen zusammen, erhält man für die Lidocain-Gruppe 26% und in der MCP-Gruppe 17%. Wir erhalten also bei der Untersuchung des Injektionsschmerzes bei Mischung der Präparate ähnliche Werte, wie bei der Vorbehandlung der Venen mit den gleichen Wirkstoffen. Dieser Vergleich unterstützt die Untersuchung von Liaw an 175 Patienten bei denen die Wirksamkeit von MCP beim Einsatz verschiedener Methoden untersucht wurde und eine gleich gute Wirkung der verschiedenen Methoden zeigte. Bei statistischer Auswertung der Daten mittels des Chi-Quadrat-Testes zeigt sich in der Wirksamkeit der getesteten Substanzen im Bezug auf die effektive Unterdrückung des Injektions-schmerzes kein signifikanter Unterschied (p< 0,001) Die einzige bisher publizierte Untersuchung zum Vergleich von Lidocain 1% versus Metoclopramid ist die Untersuchung von Ganta et al. aus dem Jahr 1992, hier wurden die angegebenen Substanzen ebefalls versus Plazebo verglichen, allerdings wurden die Adjuvantien hier direkt in die Vene gespritzt um eine Vermischung der Substanzen in der Spritze zu vermeiden, in dieser Studie wurden 85 Patienten pro Gruppe prospektiv, doppelblind randomisiert untersucht (n=255) und die Untersucher kamen zu dem gleichen Schluß, wie in der von uns durchgeführten Untersuchung, dass beide Substanzen im Bezug auf die Reduktion der Injektionsschmerzprophylaxe bei einer Propofolinduktion äquipotent sind.

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Unter Beachtung der bisher zu diesem Thema durchgeführten Untersuchungen muss gesagt werden, dass Lidocain sich in den großen Untersuchungen stets als effektiv erwiesen hat, so daß im Rückschluß nach prospektiven doppelblind randomisierten Untersuchungen, mit insgesamt 555 Patienten, davon auszughehen ist, dass mit Metoclopramid eine zweite effektive Substanz zur Reduktion des Injektionsschmerzes bereit steht. Dies ist insbesondere unter dem Gesichtspunkt zu bewerten, dass Metoclopramid in allen Kliniken zur Verfügung steht, preiswert ist und ein relativ übersichtliches Spektrum an Kontraindikationen und Nebenwirkungen besitzt und damit eine durchaus attraktive Alternativsubstanz darstellt. Festzuhalten bleibt, dass die getesteten Substanzen keinen signifikanten Unterschied im Bezug auf Patientenkomfort bzw. Schmerzintensität im Rahmen der Narkoseeinleitung zeigen. Für die Zukunft könnte somit die eine Substanz bei Vorliegen von Kontraindikationen die Andere jeweils ersetzen. Auch ist zu überlegen, ob MCP nicht aufgrund des vor-handenen Einsatzspektrums als Prokinetikum und Anti-emetikum bevorzugt, im Sinne einer Senkung der Rate des postoperativen Vomitus und Nausea eingesetzt werden sollte, da es in den letzten Jahren im Rahmen einer multimodalen PONV-Prophylaxe wieder in die Diskussion aufgenommen wurde Ergebnisse hierzu lieferten unter anderem die Gruppen von Pieper (2008) und McCracken 2008, sie bestätigten, dass MCP als Mono-Antiemetikum keinen Benefit bringt, aber im Rahmen einer multimodalen PONV-Prophylaxe durchaus vorteilhaft zum Einsatz kommt zeigt. Im Hinblick auf die erfolgreiche Reduktion des Injektionsschmerzes ist nach den insgesamt vorliegenden Ergebnissen verschiedener Arbeitsgruppen ist die Wahl der Methode dabei gleichgültig, ein Mischen der Substanzen hat sich nun als ebenso effektiv herausgestellt, wie eine Vorbehandlung der Venen mittels Stau und Medikament, wobei zu überlegen ist welche Methode als effektiver angesehen werden kann, im Bezug auf Zeit, Kosten und Patientensicherheit. Aus Gründen der Patientensicherheit sollte sichergestellt werden, dass ein Gemisch aus zwei Medikamenten immer erst kurz vor der Gabe hergestellt wird um mögliche Verwechslungen, bei beispielsweise Unverträglichkeiten von Seiten des Patienten möglichst auszuschließen.

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Bezugnehmend auf die Effektivität beider Substanzen muss gesagt werden, dass Sie in den verwendeten Dosierungen, bei Beachtung der gängigen Kontraindikationen sehr gut verträglich sind und damit eine gute Anwendbarkeit finden könnten. Interessant ist die Frage nach der Ursache der Effektivität beider Substanzen, da bei der Durchmischung von Propofol mit Lidocain am ehesten nicht von einer lokalanästhetischen Wirkung auszugehen ist, und Einsatz von Metoclopramid, trotz der chemischen Struktur gar nicht zu erwarten wäre, dafür spricht auch die Studie von Massad aus dem Jahr 2008 der keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung von Lidocain im Bezug auf die Dauer des angelegten Venenstaus feststellen konnte. Eine Untersuchung von Klement und Arndt aus dem Jahr 1991 beschäftig sich mit der Osmolarität und dem pH-Wert von i. v. applizierten Substanzen, indem sie mit Glukose- und Kochsalzlösungen mit verschiedenen pH-Werten bzw. Osmolaritäten arbeiteten, interessant wäre es hier weitere Untersuchungen mit den Substanzen Propofol, Lidocain, Metoclopramid und Kochsalz durchzuführen. Abschließend ist zu sagen ,dass die Gabe von Metoclopramid, im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen, Patientenkomfort und einem multimodalem PONV-Konzept, zu dem gerade in diesem Zusammenhang sicherlich noch weiter Untersuchungen notwendig sein werden, der Gabe von Thiopental oder S-Ketamin sicherlich vorzuziehen ist. Wobei allerdings anzumerken ist, dass die 2002 von Piper publizierte Untersuchung, die die Effektivität der Unterdrückung des Injektionsschmerzes mit Dolasetron gezeigt hat ebenfalls ein interessantes Feld eröffnet, da diese Substanz auch in der Monotherapie effektiven Nutzen beim PONV gezeigt hat. Aufgrund des möglichen Kosteneinsparpotentials wäre hier eine Untersuchung unter Berücksichtigung der Subgruppen im Bezug auf den Apfel-Score und der Gabe anderer Antiemetika sehr interessant.

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5. Zusammenfassung Der Injektionsschmerz ist bei Gabe von Propofol ein häufiges Problem und wird in der Literatur mit einer Häufigkeit von 54 – 100% angegeben. Eine der häufigsten Arten zur Unterdrückung des Injektionsschmerzes ist die Gabe von Lidocain entweder in die vorgestaute Vene oder direkt in das Propofol, andere Möglichkeiten sind die Gabe von Metropolol, Magnesium, Nitro, Ketamin, Remifentanil oder MCP. Ziel dieser Untersuchung ist es festzustellen ob es einen signifikanten Unterschied zwischen Lidocain und MCP gibt. Die Untersuchung wurde an 300 ASA I und II Patienten durchgeführt. Die Patienten wurden vorher über Sinn, Zweck und Ablauf der Studie informiert und erklärten ihr Einverständnis. Die Patienten wurden randomisiert in drei Gruppen (NaCl 0,9%/ Plazebo, MCP und Lidocain1%) eingeteilt. Die Durchführung erfolgte doppelblind. Die Gabe der Substanz jeweils über 30 bis 40 Sekunden in eine Handrückenvene über eine Veneverweilkanüle mit 1,3 mm Durchmesser. Die Befragung des Patienten erfolgte während der Gabe bei Narkoseeinleitung und jeweils vor der Entlassung aus der Klinik anhand einer VAS. In den Ergebnissen zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen Lidocain und MCP. Beide Substanzen sind effektiver als die Kontrollgruppe mit NaCl 0,9% als Plazebo. Lidocain und MCP schalten beide gleichermaßen gleich gut den Injektionsschmerz bei Einleitung einer Narkose mit Propofol aus, so dass in Zukunft sicher am ehesten anhand des Nebenwirkungs-spektrums beider Substanzen eine klinische Auswahl, im Sinne einer Optimierung des Patientenkomforts evtl. auch im Bezug auf PONV getroffen werden muss.

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6. Literatur- und Quellenverzeichnis Agarwal, A., Dhiraj, S., Raza, M., Pandey, C. K., Pandey, R.,

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7. Anhang Prophylaxe von Injektionsschmerz bei Einleitung einer Inhalations-anästhesie mit Propofol 1% plus Lidocain versus Metoclopramid versus Plazebo

Patientenaufklärungsbogen Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, sehr geehrte Eltern, Sie haben sich freundlicherweise bereit erklärt, an einer wissenschaftlichen Untersuchung der Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin am Evangelischen Krankenhaus in Hattingen mitzuwirken. Zur Einleitung einer von Ihnen gewünschten „Vollnarkose“ ist es zunächst notwendig Ihnen einen venösen Zugang, den so genannten „Tropf“ zu legen. Durch diesen liegenden kleinen Plastikschlauch werden Ihnen nun die zur Narkose notwendigen Medikamente appliziert. Im einzelnen ein muskelrelaxierendes Mittel, ein Schmerzmittel und ein Schlafmittel. Beim Spritzen diese Schlafmittels (Propofol 1%) kommt es nicht selten zu vom Patienten empfundenen Miss- bzw. Schmerzempfindungen im Bereich des betroffenen Armes. Diese Begleiterscheinung wird von vielen Patienten als unangenehm empfunden. Diverse Untersuchungen haben gezeigt, daß diese Begleiterscheinung durch den Zusatz verschiedener Substanzen minimiert bzw. verhindert werden kann. Ziel dieser Untersuchungen ist es festzustellen ob der Patient evtl. Mißempfindungen bzw. Schmerzen verspürt hat und ob sich durch diese Maßnahmen der Patientenkomfort deutlich verändert hat. Zusätzlich werden wir Ihre Kreislaufwerte vor und während der Narkoseeinleitung, sowie ihr subjektiv empfundenes Schmerzerleben festhalten und untereinander vergleichen. Die teilnehmenden Patienten werden in drei Unterschiedliche Gruppen zugeteilt, wobei weder Sie noch der behandelnde Arzt wissen, welcher Gruppe Sie angehören. Zwei Gruppen erhalten zur Narkoseeinleitung einen Zusatz, der bereits in anderen Untersuchungen als erfolgreich angesehen wurde, die dritte Gruppe erhält Kochsalz. Dieses Vorgehen ist wichtig, da wir ausschließen möchten, dass bereits der Glaube an das Medikament Ihr Empfinden beeinflußt. Bei den Medikamenten, die als Zusatz verwendet werden handelt es sich um Lidocain 1% und Metoclopramid, beide Medikamente wurden bereits als wirksam in anderen Untersuchungen getestet. Spürbare Nebenwirkungen sind bei beiden Medikamenten bei einmaliger Gabe nicht zu erwarten.

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Typische Nebenwirkungen wären allergische Reaktionen, Blutdruckabfälle, Herzrhythmusstörungen, kurzzeitige Verwirrtheitszustände, Dyskinesien, Müdigkeit. Die Narkose wird bei allen Patienten nach einem identischen Schema durchgeführt. Dieses Schema beinhaltet auch die Gabe eines Beruhigungsmittels vor Narkosebeginn auf der Station und die Schmerztherapie nach Narkoseende. Im Anschluß an die Narkose werden Sie im Aufwachraum überwacht. Nach der Verlegung auf Ihre Station füllen Sie bitte einen Fragebogen aus, zwischenzeitlich werde ich mich wiederholt bei Ihnen melden. Da es sich bei den Narkoseverfahren und den Vorbeugemaßnahmen gegen den Injektionsschmerz um übliche und etablierte Methoden handelt, sind neben den bekannten Risiken und Komplikationen einer Vollnarkose keine weiteren Risiken und Komplikationen zu erwarten. Es erfolgen keine patientenbelastenden zusätzlichen Untersuchungen. Wir erhoffen uns mit dieser Untersuchung besser zu wissen, mit welchem Medikament wir den Injektionsschmerz bei der Narkoseeinleitung am besten verhindern können um so einen höheren Patientenkomfort gewährleisten zu können. Falls Sie es sich doch noch einmal anders überlegen möchten, haben sie selbstverständlich das Recht jederzeit von der Teilnahme an dieser Studie zurückzutreten, ohne das Ihnen daraus in irgendeiner Form ein Nachteil entstehen kann. Ferner darf ich darauf hinweisen, daß alle Ihre Daten selbstverständlich unter den geltenden Gesichtspunkten des Datenschutzes bearbeitet werden und einzig und allein zu o. g. Zweck gesichert werden. Ich bedanke mich recht herzlich für Ihre Bereitschaft unsere Untersuchung zu unterstützen. Selbstverständlich stehe ich Ihnen bei weiteren Fragen jederzeit zur Verfügung. Martin von der Heyden Assistenzarzt der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

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Einverständniserklärung zur wissenschaftlichen Untersuchung Prophylaxe von Injektionsschmerz bei Einleitung einer Inhalations-anästhesie mit Propofol 1% plus Lidocain versus Metoclopramid versus Plazebo

Ich _______________________ (Name des Probanden in Blockschrift) habe

die anliegende Information und den allgemeinen Narkoseaufklärungs-

bogen gelesen, den Inhalt verstanden und die beschriebene Studie mit

Herrn/Frau Dr. _______________________ besprochen. Meine Fragen

wurden ausreichend beantwortet.

Ich willige in die Teilnahme an der Studie ein. Auch bin ich damit

einverstanden, daß personenbezogene Daten, soweit dies im Rahmen der

Auswertung notwendig ist, gespeichert und ausgewertet werden. Ich kann die

Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Nennung von Gründen beenden. Ich

wurde darüber informiert, daß mir durch einen Rücktritt von dieser Studie

keine Nachteile entstehen können.

Mir wurde erklärt, daß die Bestimmungen des Datenschutzes eingehalten

werden.

______________________________ ______________________________

(Ort, Datum) (Unterschrift)

Ich _______________________ (Name des Studienarztes in Blockschrift)

habe Herrn/Frau _______________________ über Sinn, Zweck, mögliche

Risiken und Vorteile dieser Studie informiert und alle entstandenen Fragen

beantwortet.

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Prophylaxe von Injektionsschmerz bei Einleitung einer Inhalations-anästhesie mit Propofol 1% plus Lidocain versus Metoclopramid versus Plazebo

Patientenanamnesebogen

Ich möchte Sie bitten die folgenden Fragen nach bestem Wissen zu beantworten, für Nachfragen steht Ihnen ein Mitarbeiter der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin jederzeit zur Verfügung. Bitte markieren sie die zutreffenden Fragen wie folgt Q, die genannten Medikamente sind als Beispiele zu verstehen und gelten analog für ähnliche Medikamente. Bei Fragen wenden sie sich bitte an Ihren Anästhesisten. Name, Vorname: ______________________________________________ Alter: ____ Jahre Gewicht: _____ kg Fachabteilung: ______________ 1. Nehmen sie regelmäßig Schmerzmittel ein ? Ja £ Nein £ Wenn ja, welche: ______________________________________________ 2. Leiden Sie unter chronischen Schmerzzuständen ? Ja £ Nein £ 3. Leiden Sie unter einer neurologischen Erkrankungen ?Ja £ Nein £ 4. Hatten Sie schon einmal Gefühlsstörungen ? Ja £ Nein £ Wenn ja, in welchem Zusammenhang: ____________________________ 5. Hatten Sie schon einmal Lähmungserscheinungen ? Ja £ Nein £ Wenn ja, in welchem Zusammenhang: _____________________________ 6. Haben Sie Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems ? Ja £ Nein £ Wenn ja, welche: ______________________________________________ 7. Hatten Sie schon einmal Herzrhythmusstörungen ? Ja £ Nein £ Wenn ja, welcher Art: __________________________________________

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8. Haben sie Erkrankungen der Gefäße ? Ja £ Nein £ Wenn ja, welche: ______________________________________________ 9. Haben sie Stoffwechselerkrankungen (z. B. Diabetes) Ja £ Nein £ Wenn ja welche: ______________________________________________ 10. Haben Sie Allergien ? Ja £ Nein£ 11. Haben Sie Unverträglichkeiten gegen MCP/Paspertin? Ja £ Nein £ 12. Haben Sie Unverträglichkeiten gegen Lokalanästhetika?Ja £ Nein £ 13. Hatten Sie schon mal Probleme nach der Einnahme von „Magenmitteln“ ? Ja £ Nein £ Wenn ja, welcher Art: __________________________________________ 14. Hatten Sie schon einmal Probleme bei örtlichen Betäubungen beispielsweise beim Zahnarzt ? Ja £ Nein £ Wenn ja, welcher Art: _________________________________________ Ich bin damit einverstanden, daß meine Daten im Rahmen einer Studie anonym gespeichert und weiterverarbeitet werden, die Bestimmungen des Datenschutzes werden dabei eingehalten. Hattigen, den _______________ 2003 _______________________________

Unterschrift des Patienten

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Dokumentationsbogen Einleitung

Name, Vorname: _______________________________________________ Alter: _____ Jahre Gewicht: ______ kg Fachabteilung: _______

Ausgangs RR: _______/________mm Hg Ausgangs Puls: ___________/ min Einleitungs RR: _______/________mm Hg Einleitungs Puls: ___________/ min Propofolmenge: _________ mg Schmerzäußerung bei Injektion:

£ Spontan £ auf Anfrage

£ kein Schmerz Hattingen, den ____.____. 2003 ___________________ Unterschrift Untersucher

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Patientenfragebogen postoperativ Name, Vorname: ________________________________________________ Alter: _____ Jahre Gewicht: ______ kg Fachabteilung: _______ Nach Abschluß der operativen Maßnahmen interessiert uns nun, ob sie etwas bei der Injektion der Narkosemedikamente gespürt haben und wenn ja, wie Sie das Empfundene beschreiben würden. Um die Beschreibung für sie zu erleichtern haben wir unten eine Skala angegeben auf der Sie sich bitte in dem Feld eintragen (Q), das am ehesten Ihren Empfindungen nahe kommt. Der Schmerz bei Injektion des Einschlafmittels wurde von mir empfunden als:

schmerzfrei gering, erträglich

mittelstarke Schmerzen

starke Schmerzen

unerträgliche Schmerzen

Bei Bedarf würde ich mir mit demselben Mittel eine weitere Narkose machen lassen: £ Ja £ Nein Hattigen, den _______________ 2003 _______________________________

Unterschrift des Patienten Für Ihre Mitarbeit dürfen wir uns an dieser Stelle recht herzlich bedanken und entschuldigen uns für Ihnen evtl. durch diese Untersuchung entstandene Wartezeiten bzw. Unannehmlichkeiten. Wir wünschen Ihnen eine baldige Genesung und weiterhin viel Gesundheit. Mit freundlichen Grüßen Ihre Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin

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Martin von der Heyden Evgl. Krankenhaus Hattingen Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin Bredenscheider Str. 54 45525 Hattingen a. d. Ruhr Prof. Dr. med. M. Zenz Abteilung für Anästhesiologie und Intensivmedizin Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum

Hattingen, den 13.04.2003 Genehmigung einer klinischen Studie durch die Ethikkomission der Ruhr-Universität Bochum Sehr geehrter Herr Professor Zenz, sehr geehrte Mitglieder der Ethikkomission, zur Erlangung meiner Promotion plane ich eine klinische Studie zum Injektionsschmerz unter der Narkoseeinleitung mit Propofol durchzuführen. Daher stelle ich diesen Antrag auf Begutachtung und Zustimmung zu der geplanten Studie durch die Ethikkomission der Ruhr-Universität Bochum. Die Beschreibung der Studie und die Formulare zur Aufklärung und Einwilligung der teilnehmenden Patienten entnehmen Sie bitte der Anlage. Für Ihre Bemühungen und Ihr hoffentlich positives Votum danke ich Ihnen bereits jetzt herzlich. Mit freundlichen Grüssen Martin von der Heyden

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Studienbeschreibung 1. Name Prophylaxe von Injektionsschmerz bei Einleitung einer Inhalationsanästhesie mit Propofol 1% plus Lidocain 1% versus Metoclopramid versus Plazebo 2. Antragsteller und Untersucher Klinik für Chirurgie, Chefarzt PD Dr. med. habil H. Walaczek, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Chefarzt Dr. med. G.-K. Schlosser beide am Evangelischen Krankenhaus Hattingen, Akademisches Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum, Bredenscheider Str. 54, 45525 Hattingen Untersucher: Oberarzt Dr. med. U. Kampa und Assistenzarzt Martin von der Heyden, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin 3. Studiendesign Doppelblinde, plazebokontrollierte Untersuchung von drei randomisierten Patientengruppen, die zur Narkoseeinleitung Propofol 1% plus Lidocain 1% bzw. MCP 10 mg oder Plazebo erhalten. 3.1 Ziel der Untersuchung Ziel der Studie ist es, die Häufigkeit des Auftretens von Injektionsschmerz unter der Einleitung mit Propofol 1% bei unterschiedlichem prophylaktischen Vorgehen zu untersuchen. Weiterhin werden Vitalparameter, Befindlichkeit der Patienten, sowie Schmerzäußerungen während der Einleitung sowie subjektives Empfinden von Schmerz postoperativ erfasst. 3.2 Vorstudien und Voruntersuchungen Neben unsere klinischen Erfahrungen bezüglich analgetischer Prophylaxe wurde der Effekt von MCP und Lokalanästhetika auf Injektionsschmerz unter Propofoleinleitung in verschieden Studien untersucht (s. Literaturverzeichnis). 3.3 Beginn und Dauer der Untersuchung Geplant ist der Studienbeginn im Frühjahr 2003 mit einer Untersuchungsdauer von sechs bis neun Monaten.

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3.4 Auswahl und Anzahl der Probanden Untersucht werden ungefähr 300 Patientinnen und Patienten ,aus verschiedenen operativen Fachgebieten. Eingeschlossen werden ausschließlich Patienten der ASA-Klassifikationen I und II und einem Alter zwischen 16 und 60 Jahren. Ausschlusskriterien: - labiler Gesundheitszustand - Schmerzmittel 24 h vor OP - Patienten mit chronischen Schmerzen - Stoffwechselstörungen mit Einfluss auf Schmerzempfindungen - Neurologische Grunderkrankungen, die die Empfindung beeinflussen - Patienten mit Störungen des Herz-Kreislauf-Systems - psychische Erkrankungen - Schwangerschaft und Stillzeit - Überempfindlichkeit gegen die verwendeten Substanzen oder Substanz-

gruppen - Kontraindikationen gegen eines der verwendeten Medikamente oder

Narkoseverfahren - Patienten mit Verständigungsproblemen, z. B. aufgrund mangelnder

Deutschkenntnisse - extremes Übergewicht (BMI > 30) - schlechter Venenstatus 3.5 Methodik Nach schriftlicher und mündlicher Aufklärung im Rahmen der Prämedikationsvisite und schriftlichem Einverständnis der Patienten, werden diese randomisiert einer der drei zu untersuchenden Gruppen zugeteilt. Pro Gruppe handelt es sich um circa 100 Patienten zwischen 16 und 60 Jahren, die sich einer Operation in einer der operativen Abteilungen des EvK Hattingen unterziehen Die präoperative Medikation erfolgt 30 bis 60 Minuten vor Einleitungsbeginn mit der oralen Gabe von 7,5 Dormicum. Alle drei Gruppen unterliegen einem standardisierten Narkoseschema, das sich lediglich durch die Beigabe des Propofolzusatzes unterscheidet. Die intravenöse Narkoseeinleitung erfolgt in den drei Gruppen mit 2 mg/kg KG Propofol, 2 µg/kg KG Fentanyl und 0,2 mg/kg KG Mivacurium. Die Narkose wird Isofluran (1-2 Vol.-%) aufrechterhalten. Während der Narkoseeinleitung erhält Gruppe 1 intravenös Propofol 1% mit dem Zusatz von 1ml Lidocain 1% pro 10 ml Propofol 1%, Gruppe 2 erhält 10 mg MCP auf 10 ml Propofol 1% und Gruppe 3 1 ml Kochsalzlösung 0,9% in numerierten neutralen Spritzen. Die Gabe des Propofols erfolgt stets vor Fentanyl-Gabe über eine 1,3 mm Viggo die in einer Handrücken bzw. Unterarmvene platziert wird. Das Propofol wird mit einer Geschwindigkeit von 30 bis 40 Sekunden pro 10 ml gespritzt. Während der Einleitung werden Vitalparameter sowie Schmerzäußerungen dokumentiert.

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Die Patienten werden, wenn keine spontane Schmerzäußerung erfolgt, explizit nach Schmerz befragt. Die mindestens 30minütige postoperative Betreuung im Aufwachraum umfaßt die üblichen Dokumentation der Vitalparameter und der Vigilanz . Nach Verlegung auf die Normalstation beurteilen die Patienten erneut nach acht Stunden die Schmerzintensität bei Propofolinjektion anhand einer verbalen rating skala. Von den erhobenen Daten werden Mittelwerte, Median, Standardabweichung sowie Testungen auf Signifikanz berechnet. 3.6 Dokumentation und Überwachung Präoperativ werden die Patienten anhand des üblicherweise verwendeten Anamnese- und Narkoseaufklärungsbogens sowie des für die Studie konzipierten Erhebungsbogens befragt. Des Weiteren werden den Patienten die verbale rating Skala sowie Sinn und Zweck der Studie erklärt. Die Dokumentation während der Narkose und der Überwachungszeit im Aufwachraum erfolgt mit den Anästhesie-Protokollen der Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin. Das subjektive Schmerzempfinden des Patienten wird in einem separaten Fragebogen erfasst. Die Überwachung der Patienten erfolgt während der Zeit im Operationsbereich und im Aufwachraum durch einen Anästhesisten und das Anästhesiepflegepersonal, nach Verlegung auf die Normalstation durch das dortige Pflegepersonal. 4. Risiken und Komplikationen Da es sich bei den Anästhesieverfahren und den Maßnahmen zur Prophylaxe des Injektionsschmerzes um übliche und etablierte Verfahren handelt, sind keine studienspezifischen Risiken und Komplikationen zu erwarten. Es erfolgen keine invasiven oder patientenbelastenden Untersuchungen, die nicht im Rahmen einer täglich durchgeführten Narkose anfallen. Die Aufklärung über die Risiken und Komplikationen der Narkose erfolgt wie bei jedem Prämedikationsgespräch durch einen Anästhesisten. 5. Einwilligung der Patienten Die Einwilligung der Patienten bzw. der Eltern bei den 16- und 17-jährigen Patienten erfolgt schriftlich durch das beigefügte Formular. 6. Versicherung Die teilnehmenden Patienten sind wie üblich während ihres stationären Aufenthaltes über das Evangelische Krankenhaus Hattingen versichert. Im Rahmen der Studie kommt es zu keiner Erprobung neuer Methoden oder Medikamente sondern lediglich zu einer randomisierten Zuteilung der Patienten.

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Danksagung An erster Stelle möchte ich mich bei meinem Doktorvater PD Dr. med. H. Waleczek, Chefarzt der Chrirugischen Klinik des EvK Hattingen und bei meinem ehemaligen Chefarzt Dr. med. G.-K. Schlosser für die Möglichkeit der klinischen Untersuchung und die erhaltene Unterstützung bedanken. Mein besonderer Dank gilt dem leitenden Oberarzt der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin Dr. med. U. Kampa, für die Überlassung des Themas und die geistige Unterstützung bei der Durchführung einer klinischen Studie. Mein Dank gilt in hohem Maße den pflegerischen Kollegen der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, allen voran G. Maaß, F. Niemann, M. Weber, D. Krumpholz, S. Feyka und T. Krolla-Jürgensen ohne deren Unterstützung und Ideen die Durchführung unmöglich gewesen wäre. Ich möchte mich auch bei den Mitarbeitern des Institutes für medizinische Statistik und Bioinformatik der Ruhr-Universität Bochum bedanken, die immer wieder Zeit und Geduld für meine Fragen und mein Unverständnis aufgebracht haben. Mein Dank für das Korrekturlesen gilt insbesondere Dr. med. U. Kampa, S. Felser, M. A. und Dr. rer. nat. G. Benter. Ich bedanke mich bei meinen Familienangehörigen und Freunden die seit 1990 an mich geglaubt haben und mich unterstützt haben. Ich bedanke mich auch bei all denen, die ich hier und jetzt vielleicht vergessen haben sollte. Danke!

Lebenslauf Name: Martin von der Heyden Geburtsdatum/-ort: 22.04.1971 in Paderborn/NRW Anschrift: Lotsenring 60 23968 Wismar Konfession: römisch-katholisch Familienstand: ledig Kind: Maximilian Marienfeld 19.05.2003 Schulbildung 1977 – 1981 Grundschule Kückelhausen, Hagen 1981 – 1987 Realschule Haspe, Hagen 1987 – 1990 Ernst-Meister-Gymnasium Haspe, Hagen Bundeswehr 1990 – 1991 2./Sanitätsbatailion 6, Itzehoe Einsatz als Sanitäter 1995 – 2003 6./ Fallschirmpanzerabwehrbatailion 272,

Wildeshausen Reserve, Einsatz als Gruppen- und Zugführer 2003 – 2007 Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz, Abt. X

Reserve, Einsatz als Sanitätsoffizier in der Anästhesie

2007 – heute KVK Wismar, SanBeaSanStOffzZMZGesWes Studium 1991 - 1993 Studium der Wirtschaftswissenschaften und

Japanologie Ruhr-Universität Bochum 1993 - 2000 Studium der Humanmedizin Universität Rostock

2007 – heute Studium der Psychologie Fernuniversität Hagen Berufserfahrung: Tätigkeiten im Pflegedienst: 1992 Lungenfachklinik Ambrock Innere Medizin 1992 – 1993 Hospital zum Heiligen-Geist Innere Medizin 1993 Evangelisches Krankenhaus Haspe Zentral OP 1994 Evangelisches Krankenhaus Haspe Intensivstation Ärztliche Tätigkeiten: 12/00 – 05/01 Hospital zum Heiligen-Geist Abteilung für Innere Medizin Chefarzt: Dr. med. P. Lüsebrink 05/01 – 01/05 Evangelisches Krankenhaus Hattingen gGmbH Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin Chefarzt: Dr. med. G.-K- Schlosser 03/05 – 02/07 Universitätsklinikum S-H, Campus Lübeck Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin Direktor: Prof. Dr. med. P. Schmucker 01/06 – 02/07 Praxisklinikum Norderstedt der Segeberger Kliniken Kardiologische Klinik Ltd. Arzt: Dr. med. R. Tölg 02/07 – 12/08 Hanse-Klinikum Wismar Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin Chefarzt: Dr. med. A. Meyer 01/09 – heute Ernst Moritz Arndt Universität Greifswald Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin Direktor: Prof. Dr. Michael Wendt Notärztliche Tätigkeiten: 07/02 – 01/05 Notarztwagen der Städte Hattingen und Witten 08/02 – heute Tätigkeit als Notarzt bei Großveranstaltungen ASB Essen und JUH Hagen

11/02 – heute Tätigkeit als Notarzt im Rahmen von Repatriierungen Flugambulanz ASB Köln 05/03 – 11/04 Referent Westfalenschule Dortmund Ausbildungslehrgang Rettungsassistent 01/04 – heute Tätigkeit als Leitender Notarzt Ennepe-Ruhr-Kreis 02/06 – heute Notarztwagen des DRK Mölln und Henstedt-Ulzburg Ehrenamtliche Tätigkeiten: 1995 – 2001 Tätigkeit als Landestrainer Ju-Jutsu Ju-Jutsu Verband Mecklenburg-Vorpommern e. V. 2002 – 2008 Verbandsarzt Nordrheinwestfälischer-Ju-Jutsu-Verband e. V. 2002 - 2006 Referent bei Fortbildungen für RD-Personal JUH Ennepetal, Feuerwehr Hattingen 2002 – heute Teammitglied bei Interplast Germany,

Sektion Hattingen 2003 - 2008 Referent Lizenzwesen Nordrheinwestfälischer-Ju-Jutsu-Verband e. V. 2006 - 2008 Landestrainer, Bundesstützpunkt Ju-Jutsu-Verband-Schleswig-Holstein Berufliche Abschlüsse und Qualifikationen: 12/2000 3. Staatsexamen Humanmedizin 07/2002 Approbation als Arzt 07/2002 Fachkunde Notfallmedizin 12/2003 Fachkunde Strahlenschutz 11/2004 Leitender Notarzt 05/2007 Zusatzbezeichnung Notfallmedizin 01/2009 Facharzt Anästhesiologie

Mitgliedschaft in Berufsverbänden und Fachgesellschaften: Berufsverband Deutscher Anästhesisten Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin European Society of Anasthesiology European Society of Intesiv Care Medicine Gesellschaft zum Studium des Schmerzes Arbeitsgemeinschaft der Notärzte in Norddeutschland Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin Deutsche Gesellschaft für Wehrmedizin und Wehrpharmazie Marburger Bund

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Eine Untersuchung zur Prophylaxe von … · Kriegschirurgie, sowie bei septischen Patienten und solchen im Schock. Die positiven Auswirkungen dieser Narkoseform waren am ehesten auf