A. Klemer, H. Wilbers 815

Enolate von Kohlenhydraten, 6 I-’)

Neue Synthesen von Derivaten der Antibiotikazucker 3-Amino-2,3,6-tridesoxy- 3-C-methyl-~-xyZo-hexopyranose, L-Vancosamin, D-Rubranitrose und von Vorlaufern der L-Decilonitrose und D-Kijanose Almuth Klemer’ und Hubert Wilbers

Organisch-Chemisches Institut der Universitat Miinster, Orlkansring 23, D-4400 Miinster

Eingegangen am 16. Marz 1987

In letzter Zeit wurden aus Mikroorganismen mehrere Glycosid-Antibiotika isoliert, die Kohlenhydrate mit einer

C-Methylverzweigung vom Typ H3C-C-NR2 (R = H

oder 0) enthalten. Eindeutig charakterisiert werden konnten 3-Amino-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-~-xylo-hexopyranose (1) (aus A 35512 B@), L-Vancosamin (2) (aus Sporaviridin’) und Vancomycin*)), L-Evernitrose (3) (aus Evernino- mycinen9)), L-Decilonitrose (4) (aus Arugomycin”) und De- cilorubicin”)), D-Rubranitrose (5) (aus Rubradirin”)) und D-Kijanose (6) (aus Kijanimicin 13) und Tetrocarcinen 14)). Diese Antibiotika sind wirksam gegeniiber grampositiven Bakte- rien, teilweise haben sie Antitumoraktivitat 11,133’4) . In den

I

I

I L

aus A35512 B L - Vancosarnin L- Evernitrose

4 5 6 L- Deci lonitrose D-Rubrani trose D- Ki j anose

R = Cbrn (-6-OCH3) 0

Synthesen der Antibiotikazucker 1 - 6 wurden bisher haupt- sachlich Desoxy-ulosen eingesetzt und die Methyl- und Aminogruppen durch Cyanomesylierung oft mit nur ma- Biger Stereoselektivitat und nicht immer befriedigenden Ausbeuten eingefuhrt 15,16).

Kurzlich fanden wir einen neuen Zugang zu dem oben genannten Verzweigungstyp, der auf der elektrophilen, hochstereoselektiv verlaufenden a-C-Methylierung von a- Amino-a-desoxy-4,6-O-benzyliden-ulosen beruht ‘). Wir be- richten im folgenden uber die Anwendung dieses Verfahrens zur relativ einfachen Gewinnung der Antibiotikazucker 1, 2 und 5 sowie der Vorstufen L-17a und ~ - 1 5 b , deren einfache Uberfuhrung in die Antibiotikazucker 4 und 6 bereits be- schrieben ist 15,29).

Alle sind uber das N-geschutzte Methyl-3-amino-2,3,6- tridesoxy-a-ribo-hexopyranosid 9 als L- bzw. D-Enantiomer zuganglich. Edukt fur L-9 ist Methyl-a-L-rhamno-pyranosid, dessen 2,3-O-Ethoxymethylen-Derivat (7) basenkatalysiert zu Methyl-2,3,6-tridesoxy-a-~-erythro-hex-2-enopyranosid (8) (Ausbeute 66%) fragmentiert wird ”). Die 3-Aminogruppe wird nach der Trichloracetimidat-Methode1s,28) eingefiihrt und durch den Benzyl- (a) oder tert-Butoxycarbonylrest (b) geschutzt. Das Enantiomer D-9 wird nach bekannten Ver- fahren aus Methyl-a-D-manno-pyranosid iiber die Rode- meyer-Ulosel’), Reduktion ihres Oxims”), Hanessian- Spaltung”) und Debromierung”) gewonnen. 9a, b liegen eindeutig in der Sesselkonformation vor.

Die Oxidationsprodukte 10 zeigen eine Besonderheit. Wahrend die in der Sesselkonformation fixierten 3-Amino-

Liebigs Ann. Chem. 1987, 815-823 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1987 0170-2041/87/1010-0815 $02.50/0

Eingegangen am 16. Marz 1987

Die 3-Arnino-2.3.6-tridesoxy4uIosen D- und L-LOB, b werdea ste- reoscIektjv ZU den 3-C-methyherten Produkten D- und c lZa, b mil cryrhro- sowie a- und L - ~ ~ I I , b mit heo-konfiguration um- gest'tzt. Die Rcduktion bci tiefer Tempemtur liefert mit L-Selectrid dic C4axialcn Hydroxyvcrbindungen lb, ~ - 1 5 b und 2b, mit NaBH4 den iquntorialen Alkohol L-17a. Daraus weden 3-Amino- ~.3.6-tridesoxy-3-C-methyl-~-xylo-hexopyranose (aus A 35512 B) ( I ) und t-Vancosamin (2) als Glycoside sowie D-Rubranitrose (5) gwonnen und aukrdem die VodZukr fiir ~-Decilonitrose (4) uad u-Kijanose (6).

Enolates oTCarbobydrates, 6'-5'. - New Syntheses of Derivative of 3-Amioo-2~~trideoxy-3-C-methy I-~-xylo-hexopyranose. L-

Vancasamioe, &Rubranitrose, and Precursors of bDecilonitroso

3-C-Methylated products D- and L-1221, b with eryfhro- and u- and t-Ida, b with ihreo-configgurdtion are obLained by stereose- lective a-C-alkylation or 3-amino-2,3.6-1rideoxy4-uloses D- and L-101, b. Reduction ar low temperatures with L-seleciride gcne- rates thc C4axial hydroxy functions in 1 b, i.-ISb, and 2b. With NaBHp the equatorial alcohol ~ - 1 7 a is available. 3-Arnino-2,3,6- trideoxy-3-C-methyI-~-xplo-hexopyranose (horn antibiotic A 35512 B) (1) and L-vancosarnine (2) are synthetized as their gly- cosides from these compounds, furthermore L-rubranitrosc (5) and procursors of L-dccilonitrose (4) and a-bijanosc (6).

sod n-Kipnose

A. Klemer, H. Wilbers 816

8 (66%) .1

L-9a,b

RHN %YYCH3 L -10a, b

"3CW

0 HNR

L-lla,b

3-desoxy-4,6-0-benzyliden-2-ulosen rnit axialer Amino- gruppe sich bereits unter den schwach alkalischen Bedin- gungen der Oxidation nach Garegg vollstandig durch Epi- erisierung an c - 3 ~tabilisieren~', wird bei dem konformativ flexiblen Typ 10 die giinstigere aquatoriale Anordnung durch Umklappen der Sessel- in die Skew-Konformation erzeugt. In dem genannten Reaktionsmedium enthalten die Ulosen 10 nur geringe Anteile der in Sesselform vorliegen- den Epimeren 11. (In den Schemata ist die L-Reihe formu- liert.) Unter den starker basischen Bedingungen der a-C- Alkylierung (LDA in THF bei -78°C oder Kalium-tert- butylat in D M F bei - 50 "C; Reaktionszeit 0.5 h) erhoht sich der Anteil an 11 auf konstant ca. 50%. Die Verbindungen 10 und 11 haben also einen ahnlichen Energieinhalt.

Bei der C-Alkylierug von 10 resultieren daher nicht un- erwartet Diastereomerengemische, wobei die erythro-konfi- gurierten 12 in der Skew- und die threo-konfigurierten 13 in der Sesselkonformation vorliegen. Die quantitative Zusam- mensetzung der Gemische ist abhangig von der Alkylie- rungsmethode und auch von der Art der N-Schutzgruppe. Wie Tab. 1 zeigt, findet man den hochsten Anteil an Pro- dukt 12 ausgehend von der N-Boc-geschutzten Ulose 10 b nach Methode A (LDA, THF, - 78 "C, dann Zugabe von Methyliodid; 12b: 13b = 8: 1; Gesamtausbeute 81%). Mit Methode B (Vorlegen der Ulose und Methyliodid in D M F bei - 50 "C und Zugabe von Kalium-tert-butylat) und der N-Z-Ulose 10a resultieren die Produkte 12a und 13a hin- gegen im Verhaltnis 3:2 rnit 75% Gesamtausbeute. [AuDerdem tritt bei Methode B in geringem Umfang (ca. 5%) N-Methylierung zu 14 ein, die auch durch Modifizie- rung der Reaktionsbedingungen nicht zu vermeiden ist.]

Zwar sind die Diastereomerengemische 12/13 chromatogra- phisch nicht auftrennbar, in allen Fallen konnen jedoch die Ver- bindungen 12a, b durch direkte Kristallisation (unter Verlusten) gewonnen werden. Die vollstandige chromatographische Reiniso- lierung aller Kornponenten ist nach der Reduktion moglich.

Tab. 1. Ausbeuten (%) der C-Alkylierung von L-lOa, b und L-lla, b

R Me- thode

Verhaltnis 14 Gesamt- 12: 13 Ausb.

a: Z 5: 1 - 19 b Boc 8: 1 - 81 a: Z 3 : 2 3 35

B b Boc 3 : 1 9 84

A

R ?WCH3 HN

CH3 / L-I2a,b r

I I L-lOa, b ; L-lla, b L-I3a,b

L---+= Methode 8 L-l2a,b + L-I3a,b +

CH3

L-I4a,b Das Enolat I reagiert zu den Verbindungen 12 und 13 iiber die

produktahnlichen diastereomeren ubergangszustande in der Skew- und Sesselkonformation. Bei der ersten Form ist der Angriff des Elektrophils nur von der Unter-, bei der Sesselkonformation nur von der Oberseite her rnoglich2". In beiden Fallen steht die C- Methylgruppe also axial. Bei 13 tritt jedoch eine destabilisierende 1,3-diaxiale Wechselwirkung zwischen der C-Methyl- und der ano- meren 0-Methylgruppe auf. Das verdrillte Isomer 12 ist also be- giinstigt. Das Produktverhaltnis hangt aul3erdem vom Losungs- mittel ab. (Man erhalt bei der Umsetzung mit Kalium-tert-butylat in THF entsprechend Methode A oder B das gleiche Ergebnis wie rnit LDA in THF. In DMF steigt der Anteil der in Sesselform vorliegenden Produkte.) Die polaren Strukturelernente erzeugen in den S-Konformeren teilweise parallele, in den Sesselkonforrneren antiparallele Dipole. Da in DMF die Polaritat der C-N-Bindung erhoht wird"), fuhrt dies zur Stabilisierung und damit vermehrter Bildung von 13. Die hohere Selektivitat zugunsten von 12b ist auf die Reaktivitatsherabsetzung des Enolats durch den sterisch an- spruchsvolleren tert-Butyl- im Vergleich zurn Benzylrest zuriick- zufuhren.

Die Carboylfunktionen der C-methylierten Aminozucker 12 und 13 lassen sich mit selectri rid'^) bei -78°C hoch stereoselektiv und praktisch quantitativ zu axialen Hydro- xygruppen reduzieren. Mit NaBH4 erhalt man bei dieser Temperatur ebenso vollstandig die aquatorialen Hydroxyl- funktionen. (Arbeitet man jedoch wie ublich bei 0 "C bis Raumtemp., so werden unbrauchbare Diastereomerenge- mische erhalten.) Alle reduzierten Vertreter nehmen wieder, wie der nichtmethylierte 3-Amino-2,3,6-tridesoxy-Zucker 9, die Sesselkonformation ein. In ubereinstimmung mit dem stereochemischen Verlauf der Alkylierung sind also die C- Methylgruppen in den Reduktionsprodukten von 12 aqua-

Liebigs Ann. Chem. 1987, 815-823

Enolate von Kohlenhydraten, 6 817

torial und in denen von 13 axial orientiert. Damit sind die Synthesewege zu den sechs Antibiotikazuckern vorgezeich- net.

Der Vorlaufer fur 1 ist L-12 b, das aus dem (8: 1)-Gemisch (s. Tab. 1) isoliert und rnit L-Selectrid in 91 % Ausbeute das N-Boc-geschutzte Aminozuckerglycosid 1 b liefert. Die se- lektive Entfernung der N-Schutzgruppe zum bekannten Me- thylglycosid l c gelingt glatt rnit 3 M Salzsaure in Methanol. Zur eindeutigen Identifizierung wird l c in sein bekanntes, kristallines N,0-Dibenzoat 1 d ubergefuhrt, dessen Daten rnit den beschriebenen ubereinstimmen’).

I b : R = B o c , R‘=H

L-12b - H 3 c a 0 c H 3 C: R=R’z H

H 3 r h HNBoc CH3

3 M H C I . Methanol

H ~ O C ~ C H ~

D-16b

I I NH2 OCH3

6

D-15b D - 1 5 ~

Zur Synthese von 5 wird, wie zuvor beschrieben, D-12 b isoliert und zu D-15 b reduziert. 0-Methylierung rnit Na- triumhydrid/Methyliodid liefert praktisch quantitativ D- 16 b. Nach Abspaltung der Boc-Schutzgruppe wird rnit m- Chlorperbenzoesaure oxidiert und durch Solvolyse rnit Schwefelsaure das freie 5 gewonnen, welches rnit dem beschriebenen”) identisch ist.

6 ist uber D-15 b zuganglich. Die N-Deblockierung fuhrt zum bekannten D-15c (Enantiomer von lc). Dessen einfache Uberfiihrung in 6 ist beschrieben”), weshalb wir diese Schritte nicht nachvollzogen haben.

Die Schlusselverbindung fur 2 ist die C-verzweigte Ulose L-13. Wir untersuchten zunachst die Synthese ausgehend von dem ~-12a/~-13a-Gemisch (3 : 2). Die Selectrid-Reduk- tion liefert ein Zweikomponentengemisch rnit 1 a (Haupt- produkt) und dem cyclischen Carbamat 2e, das unvermeid- bar bei der Reduktion auch unter abgewandelten Bedin- gungen auftritt. Analoges ist schon fruher bei a-Hydroxy- N-(benzyloxycarbony1)-Verbindungen beobachtet worden. Das cyclische Carbamat ist zwar sauer 26) oder alkalisch auf~paltbar*~,~*), der zusatzliche Schritt, verbunden mit Aus- beuteminderung, fuhrte aber dazu, den unproblematischeren Weg uber das L-12 b /~ -13 b-Gemisch (3 : 1) auszuarbeiten. Nach Reduktion, Abspaltung der Boc-Schutzgruppe und Chromatographie werden als Hauptprodukte 1 c und 2c er- halten, die zur Kontrolle in ihre literaturbekannten N,0- Dibenzoate Id (36%) und 2d (13%, beide bezogen auf L-

12a/~-13a) iibergefuhrt und identifiziert werden. Urn nahere Kenntnis der unerwunschten Cyclocarba-

matbildung bei der Selectrid-Reduktion der N-(Benzyloxy-

HNR ?‘%

L- l2a / L-13a --+

( 3 . 21 R: Z

L-12blL-13b- l b 1 2 b < ( 3 R = 11 Boc H3C&r%

I H ~ R R O

L- 1 7a : R = z C : R = H

carbony1)ulose L-13a zu erlangen, untersuchten wir zum Vergleich das Verhalten von L-12a gegenuber NaBH4. Ob- wohl auch hier aus sterischen Grunden ein Carbamatring- schluB moglich ist, erhalt man als einziges Produkt den N- Z-Aminozucker L-17a in 71 % Ausbeute. Abspaltung der N-Schutzgruppe ergibt das bekannte ~ - 1 7 c , dessen Uber- fuhrung in L-Decilonitrose (4) (Oxidation rnit m-Chlorper- benzoesaure und Solvolyse) beschrieben ist 29).

Neben der Synthese der Antibiotikazucker 1 , 2 und 5 laDt auch die Bildung des cyclischen Carbamates 2e aus L-13a auf die Konfiguration der alkylierten Verbindungen schlie- Den. Deren Konformationen sind durch die ‘H-NMR-Daten belegt.

Die Zuordnung der Signale von 2-H ist fur 12a, b sowie 2e wegen der Ahnlichkeit der J1,2e- und J1,2a-Werte nicht moglich. Der Vergleich der chemischen Verschiebungen der Protonen 2-Ha, 2-He fur 10a, b und l l a , b (D-lla: =

1.92, S2.”, = 2.8230)) zeigt aber, daR die carbamatgeschiitzte Aminogruppe in aquatorialer bzw. quasi-aquatorialer Lage eine Tieffeldverschiebung des benachbarten aquatorialen bzw. quasi-aquatorialen 2-H bewirkt. Daher wird dem quasi-aquatorialen 2-Ha in 12a, b und 2e das tieffeldver- schobene Signal zugeordnet.

Das Vorliegen ungewohnlicher Konformationen der Ulo- sen mit ,,axialer“ Aminofunktion (lOa, b, 12a, b) ist an den ungewohnlichen und fast gleichen 1,2-Kopplungen zu er- kennen. Die Berechnung der Kopplung~konstanten~’) fur die formulierten S-Konformationen ergibt fur J1,2e =

5.5 -7.5 Hz (Interplanarwinkel 130- 142”) und J1,2a = 6.9 - 7.5 Hz (Interplanarwinkel 25 - 30”), fur J2e,3 = 12.0 Hz (170”), J2d,3 = 3.9 Hz (50”). Diese Werte stimmen mit den beobachteten gut uberein. Die cyclische Schutzgruppe in 2e fixiert den Kohlenhydratring in der Skew-Form, wie die Modellbetrachtung zeigt. Die gefundenen Kopplungen be- statigen die vorgeschlagenen Konformationen der Ulosen. Fur deren Bevorzugung spielt die GroDe der Aminoschutz- gruppe eine untergeordnete Rolle. (Ahnliche Kopplungen werden fur die NH-Acetylderivate von 12a, b15,32) gefunden.)

Liebigs Ann. Chem. 1987, 835-823

818 A. Klemer, H. Wilbers

Tab. 2. 'H-NMR-chemische Verschiebungen (6-Werte) und Kopplungskonstanten (Hz), in CDC13

1-H

2-Ha

2-He

3-H

4-H

5-H

6 -H

3-CH3

OCH

N -H

CH2 P h/ Bo(

OH

V a

'l?e

22

J

J

J2a,3

J2e,3 J

J

J

3l4

4,5

5,6

0 2 % 0-22 Ol,ge 0-22: GE: 0-::2 0-22 @-=1=3!2 =1=b ZQ -- -- 2e 0-222

1.69dd 4.66dd 5.03t 5.01t 4.85d 4.89t 4.90t 4.854 4.854 4.734 4.734 4.75t 4.654

2.02ddd 1.98dt 3.00m 2.95ddd 1.91dt 2.74rn 2.5811 2.53dd 2.62dd 1.91dd 1.86dd 2.05dd 1.78dd

1.91dt 1.87ddd 1.61dt 1.59td 2.76dd 2.32dd 2.42dd 2.67d 2.50d 1.53d 2.08d 1.58dd 1.92dd

-- -- -- -- -- -- -- 8.19rn 4.0% 4.61m 4.56m 4.80111 -- -- -- -- -- -- -- 3.82s 3.46s 3.996 3.14d 3.42dd 3.35dd --

3.71dq 3.71dq 4.36q 4.35q 4.4Oq 4.50q 4.53q 4.50q 4.46~4 4.17q 4.07q 3.91q 3.79dq

1.29d 1.25d 1.36d 1.36d 1.30d 1.36d 1.35d 1.316 1.36d 1.23d 1.27d 1.26d 1.316

-- -- -- -- -- 1.505 1.48s 1.65s 1.58s 1.48s 1.58s 1.36s 1.60s

3.36s 3.35s 3.39s 3.39s 3.47s 3.42s 3.43s 3.45s 3.43s 3.38s 3.32s 3.34s 3.34s

6.21d q.93~ 5.544 5.254 5.274 5.62s 5.24s 5.80s 5.34s 6.04s 5.14s 6.675 6.52s 5.01d 5.13d -- -- -- -- 5.05s -- 5.05s -- 5 . O l d 5.15d -- 5.11s --

7.3 m 1.43s 7.411 1.45s 1.45s 7.411 1.41s 7.4m 1.43s 1.42s 1.43s -- 7.4m

2.94s 2.60s -- -- -- -- -- -- -- 2.80s 2.80s -- 3.0s

4.0 4.1 7.0 6.5 3.3 6.5 6.0 4.5 4.4

1.1 0.6 6.5 5.8 0.6 6.2 6.5 0.8 1.0

14.5 14.5 13.5 14.5 12.4 14.5 14.8 14.5 14.0

4.0 4.1 7.0 6.5 12.7 -- 2.95 3.0 13.5 14.0 6.4 -- -- -- -- 3.5 3.7 -- -- -- -- -- -- -- 9.3 9.5 -- -- -- -- -- -- --

-- -- --

6-2 6.2 7.0 7.0 6.5 6.5 6.7 6.5 6.6

3.6

0.6

14.6

-- -- -- 0.4

6.5

4.6

0.7

14.0

-- -- -- 0.4

6.5

6.2

7.0

15.2

-- -- -- 0.8

6.5

~ ~~

4.0

0.9

14.6

-- -- -- 9.5

6.2

Tab. 3. '3C-NMR-chemische Verschiebungen (6-Werte), in CDC13

3-CH3 C-1 C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 OCH3 CH2 A r Eoc c= 0

-- 97.5 34.4 52.2

22.4 91.5 38.4 51.4

22.1 91.6 38.4 51.0

25.5 97.1 42.1 58.3

25.7 97.8 42.6 51.9

22.7 98.1 35.3 53.3

22.7 98.1 35.4 53.0

23.3 97.9 34.9 53.0

23.3 97.4 41.5 55.1

209.8 70.7 15.5 54.9 66.8

209.4 69.9 15.2 54.9 66.5

209.5 69.8 15.0 54.8 -- 209.4 67.4 14.7 55.2 66.5

207.3 67.1 14.8 55.2 -- 69.0 62.1 16.8 54.8 65.8

12.1 62.8 17.0 54.1 -- 68.8 62.8 17.0 54.6 -- 79.5 65.5 17.3 54.6 66.7

126 - _ _ 126 - _ _ 136

136 -- 79.6128.1 126 - __ 136

-- 19.6/2a.i 126 - __ 136

-- 18.6128.1

-- 78.6128.1 126 - 136 --

155.6

154.6

154.1

154.6

154.1

154.4

154.1

154.7

157.6

I n a l l e n F a l l e n w u r d e n d i e e r w a r t e t e n M u l t i p l i z i t a t e n g e f u n d e n ( B e s t i m m u n g rnit'tels

INEPT-Technik , n u r f u r und @_12_a d u r c h T e i l e n t k o p p l u n g d e r P r o t o n e n ) . -- ---

Die 13C-NMR-Daten der 3-Amino-2,3,6-tridesoxy-3-C- methylhexopyranoside sind fur die Konfigurationszuord- nung am Verzweigungskohlenstoffatom ungeeignet. Im Ge- gensatz zur sonst beobachteten Hochfeldverschiebung um 5 - 6 ppm4,33) zeigen die axialen C-Methylgruppen in den Ulosen 13 eine Tieffeldverschiebung um ca. 3 ppm im Ver- gleich mit 12. Auch die Werte fur die reduzierten Verbin-

dungen 1 b, D-15 b, 2 b und L-17a geben die erwarteten Dif- ferenzen nicht wieder. Wahrend diese Ergebnisse fur die Ulosen 12 durch die verdrillte Konformation (quasi-axiale C-Methylgruppen) erklart werden konnen, sind sie anson- sten nur mit Abweichungen von der idealen Sesselkonfor- mation und dem Fehlen eines C-ZSubstituenten zu deuten. [Auch das Dibenzoat 1 d (tjCH3 = 22.76) ''I) und das Diacetat

Liebigs Ann. Chem. 1987, 815-823

Enolate von Kohlenhydraten, 6 819

von 2c (SCK3 = 24.0')) zeigen nur geringe Unterschiede in den chemischen Verschiebungen axialer und aquatorialer 3- C-Methylgr~ppen~~)].

Als typischer Wert wird lediglich eine Hochfeldverschie- bung des Signals von C-5 um 2-2.5 ppm in 13a, b im Ver- gleich mit 12a, b durch die 1,3-diaxiale Wechselwirkung der C-Methylgruppe mit 5-H gefunden (wesentlich kleiner fur 12a im Vergleich mit 10a, 0.8 ppm).

Wir danken dem Minster fur Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein- Westfalen fur die finanzielle Unterstiitzung dieser Arbeit.

Experimenteller Teil

Dichlormethan/Methanol (1 5 : 1) liefert 8 als dunkelgelben Sirup; Ausb. 4.07 g (66%), [a]? = -93.1 (c = 1.2 in CHCI3) (Lit.37) [a]? = -94.0, c = 1.0 in CHC13). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.34 (d, 3 H, CH3-6), 2.26 (m, 1 H, OH), 3.44 (s, 3 H, OCH3), 3.70 (dq, 1 H, 5-H), 3.84 (m, 1 H, 4-H), 4.84 (d, IH, I-H), 5.74 (m, IH, 3-H), 5.96 (d, IH, 2-H).

b,3) Methyl-3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2,3,6-tridesoxy-a-~- ribo-hexopyranosid (L-9a): Zu 2.77 g (14 mmol) Methyl-3-amino- 2,3,6-tridesoxy-a-~-~~bo-hexopyranosid-hydrochlorid (Methyl-a-L- ristosaminid-hydrochlorid; aus 8 nach Cardillo '8) dargestellt), gelost in 80 ml Aceton/Wasser (4: I), gibt man 3.5 g (42 mmol) Natrium- hydrogencarbonat und unter Eiskiihlung 2.4 ml(16.8 mmol) Chlor- ameisensaure-benzylester und ruhrt 30 min 'I. Nach Abdampfen des Acetons wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische

Allgemeine Methoden: Schmelzpunkte (unkorrigiert): Thermo- pan-Heiztischmikroskop der Fa. Reichert. - Optische Drehungen: Polarimeter Perkin-Elmer 241 in 1-dm-Kiivetten. - IR-Spektren: Perkin-Elmer 177. - 'H-NMR-Spektren: Varian WM-300 (300

Varian WM-300 (75.473 MHz), - Massenspektren: CH 7 der Firma Varian-MAT; E~ektronenstoIj~on~sat~on (70 ev). - Dcnn- schichtchromatographie~ Polygram-Fertigfo~~en, o,25 mm Kieselgel

Anfgrben mit konz, Schwefelsaure und &hitzen auf 1200c. - sgu- lenchromatographe (Sc): Kieselgel 60 (KorngroBe 0.063 - 0.200 mm) der Fa. Merck; Laufmittel A: Essigester/~etrolether (1 : I), B: Essigester/Petro~ether : 2), c: Diisopropy~ether, D. ~ ~ ~ i ~ ~ ~ ~ ~ ~ / Petrolether (2 : I) , - Alle verwendeten GlasgerHte und Chemikalien wurden nach iiblichen Verfahren getrocknet.

Ausgangsverbindungen

33 g (181 mmol) L-Rhamnose werden nach C10de~~) in Gegenwart des Ionenaustauschers IR 120 (H+) in absol. Methanol 20 h unter Riickflulj erhitzt (Soxhlet-Aufsatz mit Molekularsieb 3 A). Nach Abfiltrieren des Ionenaustauschers wird zur Trockne eingeengt und der Sirup bei 0.2 Torr getrocknet. Dann wird mit 65 ml(390 mmol) OrthoameisensLure-triethylester, 550 ml absol. Dichlormethan und 0.5 g p-Toluolsulfonsaure versetzt und 2.5 h bei RaumtemP. ge- riihrt. Nach Neutralisieren mit waRrigem Natriumhydrogencar- bonat und Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat ergibt SC an Kieselgel mit Laufmittel c (unter Zusatz von 1% Triethylamin) reines 7; Ausb. 30.0 g (71%), SchmP. 68-69"c; [a]? = -47.8 (c = 0.9 in CHC13). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.24 (t, 3H, OCHZCH3), 1.49 (d, 3H, CH3-61, 2.67 (d, 1H, OH), 3.40 (S,

3H, OCH3), 3.62 (q, 2H, OCHKHd, 3.71 (% 1H, 5-H), 4.08-432

Phase rnit Natriumsulfat getrocknet und chromatographiert (Lauf- mittel A); Ausb. 3.1 g (74%), Sirup, [a]? = -71.7 (c = 0.4 in CHCI3). - IR (Film): 3320 cm-' (s), 1660 (s), 1590 (s), 1490 (s). - 'H-NMR Siehe Tab. 2.

erythro-hexopyranosid-4-ulose (L-1Oa): ZU 8.14 ml(100 mmol) absol. Pyridin in 120 ml absol. Dichlormethan gibt man langsam 5.0 g (50.5 mmol) Chromtrioxid und laBt 15 min bei Raumtemp. riihren.

chlormethan, und anschlieDend 4.77 ml (50.5 mmol) Acetanhydrid zugegeben'). Nach 20 min wird auf eine Kieselgelsaule gegossen und schnell mit Essigester ehiert. Nach Abdampfen des Losungsmittels wird mehrmals mit Toluol versetzt und wieder eingeengt. Anschlie- Bend kann durch Umkristallisieren auS Diisopropylether/Hexan oder SC mit Laufmittel A gereinigt werden; Ausb. (SC): 3.34 g (91"/), Schmp. 106"C, [a]:: = -232.3 (c = 0.8 in CHC13). - IR (KBr): 3260 cm-' (s), 1730 (s), 1665 (s), 1525 (s). - 'H- und 13C-

MHz), interner Standard Tetramethylsilan, - '3C-NMR-Spektren: E,4) Methy1-3-l fbenzyloxycarbony'~ amino/-2,3,6-tridesoxY-~-~-

mit Fluoreszenzindikator UV 254 der Fa, Macherey-Nagel & Co,; Dann weden 3.72 g (12.6 mmol) L-9a, geliist in 30 m1 absol. Di-

E,1) Methyl-2,3-0-(ethoxymethylen)-a-~-rhamnopyranosid (7): N M R Siehe Tab. 2, 3. C,5H19N05 (293.3) Ber. C 61.43 H 6.53 N 4.78

Gef. C 61.63 H 6.71 N 4.78 E,5) Methyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino/-2,3,6-tridesoxy-a-~-

ribo-hexopyranosid ( ~ - 9 b): ~i~~ ~o~~~~ 0.76 (3.8 mmol) Methyl-2,3,6-tride~oxy-~-~-ribo-hexopyranosid-h~~rochlo~i~ 18) in 20 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) wird mit 0.61 (7.6 mmol) Natrium- hydrogencarbonat und 0.98 g (4.5 mmol) Di-tert-butyldicarbonat 36)

versetzt, 45 min bei Raumtemp. geriihrt und eingeengt, Nach z u - gabe von ca. 25 ml Wasser extrahie,.. man dreimal mit Dichlor- methan. Nach Trocknen der organischen Phase rnit Natriumsulfat wird durch SC mit Laufmittel A gereinigt; Ausb. 0.84 g (84%) Schmp. 96", [a]:: = -50.2 (c = 0.8 in CHCI3). - IR (KBr): 3300 cm-' (br), 1665 (s), 1600 (w), 1485 (s), 1350 (s). - 'H-NMR (CDC13): Siehe Tab. 2.

(m, 3H2 2-, 3-9 4-H), 4.90 ('7 H, 5.78 und 5.86 (2s, H, E,6) Methyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amjno/-2,3,6-tridesoxy-a-~- HC-0C2H5). - Diastereomerenverhaltnis endo = 4: - erythro-hexopyranosid-4-u'ose (L-lOb) und Methy[-jl-[ (tert-but- MS (70 ev): m/z (YO) = 233 (0.5, oxycarboyl)amjno]-2,3,6-tridesoxy-~-~-threo-hexo~yrano~id-4-ulose '1, 203 (I.'), 89 (6.0), 57 (6.2), 131 (8.0), 116 (33), 99 (35), 71 (loo), 60 (45), 41 (49). (L-11 b): 0.70 g (2.7 mmol) L-9b werden wie unter L-lOa beschrieben

oxidiert. Nach SC mit Laufmittel B erhalt man 0.61 g eines nicht auftrennbaren Gemisches von 1,-10 b und L-11 b ( 5 : 1, NMR-spek- troskopisch bestimmt); Ausb. 88%, Schmp. 57 "C, [a]:: = - 220.0 ( C = 0.25 in CHC13). - IR (KBr): 2250 cm-' (m), 1715 (s), 1685 (s), 1520 (s). - lH-NMR (CDC13): Siehe Tab. 2.

C10H1806 (234.4) E,2) Methyl-2,3,6-tridesoxy-cc-~-erythro-hex-2-eno~yran~sjd (8): In

einer ausgeheizten, mit Argon gespulten Apparatur legt man 23.8 ml (327 mmol) Diisopropylamin in 320 ml wasserfreiem THF bei 0°C vor und gibt langsam 119 ml n-Butyllithium in n-Hexan (190 mmol) zu. Nach einer Reaktionszeit von 0.5 h laDt man 10 g (42.6 mmol) 7 in 108 ml wasserfreiem THF zutropfen und riihrt 5 h bei Raumtemperatur. Dann wird rnit 10proz. waDr. Ammonium- chloridlosung hydrolysiert und das Losungsmittel im Rotations- verdampfer entfernt. Der waBrige Riickstand wird dreimal rnit je 250 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Ex- trakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsver- dampfer zu einem dunkelroten Sirup eingeengt. SC an Kieselgel rnit

Ber. C 51.28 H 7.69 Gef. C 50.70 H 7.90

Ci2HZ1NO5 (259.3) Ber. C 55.58 H 8.16 N 5.40 Gef. C 55.72 H 8.25 N 5.15

E,7) Methyl-4,6-O-benzyliden-3-[ (tert-butoxycarbonyl)amino]- 2,3-didesoxy-a-~-ribo-hexopyranosid: Zur Suspension von 5.8 g (1 53 mmol) frischem LiAIH4 in 600 ml absol. Ether gibt man portions- weise das aus der Rodemeyer-Ulose 19) erhaltliche Methyl-4,6-0- henzyliden-2,3-didesoxy-~-~-eryth~o-hexopyranosid-3-u~ose- oxim'') (1 1.8 g, 42.3 mmol) und erwarmt 20 h unter RiickfluD. Nach

Liebigs Ann. Chem. 1987, 815 - 823

A. Klemer, H. Wilbers 820

Hydrolyse rnit 10 ml Wasser und 10 ml 10proz. Natronlauge wird abgesaugt und das Filtrat zum Sirup eingeengt. Dieser wird in 200 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) aufgenommen, die Losung mit 7 g (83 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 11.6 ml(50.4 mmol) Di-tert- butyldicarbonat versetzt 36) und 1 h bei Raumtemp. geriihrt. Man engt ein, versetzt rnit 150 ml Wasser und extrahiert mit Dichlor- methan. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird mit Laufmittel A chromatographiert; Ausb. 11.6 g (75%), Schmp. 209°C [a]: = +43.7 (c = 1 in CHC13). - IR (KBr): 3300 cm-l (s), 1680 ( s ) , 1500 (s). - 'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.48 (s, 9H, Boc-CH3), 2.04 (m, 2H, 2-He, 2-H,), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.68 (dd, J5,6 = 4.5, J6,v = 10 Hz, l H , 6-H), 3.77 (t, J5,c = 10 Hz, l H , 6'-H), 3.97 (ddd, J4,5 = I0 Hz, IH, 5-H), 4.25 (dd, J3,4 = 4.5 Hz, l H , 4-H), 4.75 (t, Jl,z = 1.5 Hz, l H , 1-H), 5.63 (s, l H , HCPh), 5.70 (d, J ~ , N H = 9.5 Hz, IH, NH), 7.3-7.6 (m, 5H, Ph).

E,8) Methyl-4-O-benzoyl-6-brom-3-~(tert-butoxycarbonyl)ami- no/-2,3,6-tridesoxy-a-~-ribo-hexopyranosid; 11.6 g (31.8 mmol) der unter E,7 erhaltenen Verbindung werden in 300 ml Tetrachlorme- than rnit 9 g Bariumcarbonat, 6.8 g (38.4 mmol) N-Bromsuccinimid und 1 .O g a,a'-Azoisobutyronitril 8 h unter RuckfluR erhitzt*'). Nach Eindampfen wird mit Dichlormethan aufgenommen, filtriert, rnit 100 ml 5prOZ. Natriumhydrogensulfitlosung, dann rnit 100 ml 10proz. Natriumhydrogencarbonatlosung ausgeschiittelt. Die or- ganische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach Ein- engen an Kieselgel rnit Toluol/Essigester (4: 1) chromatographiert; Ausb. 12.5 g (SS%), Sirup, [a]g = +72 (c = 0.4 in CHC13). - IR (Film): 3400 cm-' (m), 2900 (m), 1710 (s), 1660 (m), 1500 (s). - 'H- NMR (CDC13): 6 = 1.29 (s, 9H, BOC-CH3), 1.99 (dd, J2e,3 = 2, J2.2 =

= 0.5, = 4, Jza,3 = 14.6 Hz, l H , 2-He), 2.16 (dt,

4.4 Hz, 1 H, 2-H3, 3.45 (m, l H , 6-H), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.60 (dd,

7.7 Hz, l H , 5-H), 4.49 (m, IH, 3-H), 4.87 (dd, l H , 1-H), 4.97 (dd, J3,4 = 4 Hz, l H , 4-H), 5.87 (d, J 3 , N H = 9 Hz, l H , NH), 7.5 (m, 3H, Ph), 8.0 (m, 2H, Ph). - MS (70 eV): m/z (%) = 295 (0.5), 277 (0.7), 233 (1.6), 217 (4.4), 215 ( 6 4 , 213 (3.5), 199 (0.9), 183 (1.3), 122 (23), 105 (loo), 91 (98), 77 (81), 57 (81).

E,9) Methyl-6-brom-3-( (tert-butoxycarbonyl) amino]-2,3,6-trides- oxy-a-D-ribo-hexopyranosid: 3.4 g (7.6 mmol) des unter E,8 erhal- tenen Produktes werden mit katalytischen Mengen Natriumme- thyiat in absol. Methanol innerhalb von 18 h hydroly~iert~! Nach Neutralisieren mit TR 120 (H+) wird filtriert und eingeengt. Durch Saulenfiltration mit Laufmittel A erhalt man das reine Produkt. Ausb. 2.8 g (83%); Sirup, [a]: = +41.3 (c = 0.9 in CHC13). - IR (Film): 3350 cm-' (m), 2910 (m), 1680 (s), 1500 (s). - 'H-NMR

J5,6 = 2.3, J6,v = 11 Hz, l H , 6-H), 4.25 (td, J4,5 = 10.3, J5,v =

(CDC13): 6 = 1.46 (s, 9H, Boc-CH~), 1.91 (dd, Jl,ze = 0.3, J2q3 = 2.1, J2,2 = 14.6 Hz, IH, 2!H,), 2.04 (dt, J1,2a = 4.0, J2a,3 = 4.0 HZ,

J6,v = 10.5 Hz, l H , 6-H), 3.60 (dd, J5,v = 3.9 Hz, l H , 6-H), 3.83 1 H, 2-H3, 3.0 (s, 1 H, OH), 3.44 (s, 3H, OCH3), 3.56 (dd, J5,6 = 3.4,

(dd, J3,4 = 1.9, J4,5 = 10.6 Hz, l H , 4-H), 3.83 (m, l H , 5-H), 4.17 (m, 1 H, 3-H), 4.79 (d, 1 H, 1-H), 5.95 (d, J3,NH = 7 Hz, 1 H, NH). - MS (70 eV): m/z (%) = 260 (28, M + - Br), 216 (22), 204 (17), 193 (3), 191 (5), 172 (6.5), 160 (96), 128 (47), 116 (lo), 99 (48) 83 (39), 72 (13), 57 (100).

E,10) Methyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino~-2,3,6-tridesoxy-a- o-ribo-hexopyranosid (D-9b): 2.66 g (11.8 mmol) NiC12 . 6 H 2 0 und 1.9 g (5.6 mmol) der unter E,9 erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol/lO ml Wasser gelost. Unter Eiskiihlung tropft man 1.48 g (39 mmol) NaBH4, gelost in 15 ml Ethanol, zu und erhitzt 45 min unter RiickfluRZ2). Die Suspension wird durch eine Fritte, die mit Kieselgel und Magnesiumsulfat (ca. 2: 1) beschickt ist, fil- triert und eingeengt. Zum Trocknen mit Magnesiumsulfat wird in Dichlormethan aufgenommen, wieder eingedampft und mit Lauf- mittel A chromatographiert; Ausb. 1.24 g (85%), Schmp. 9 6 T ,

[a]:: = f52.1 (c = 0.15 in CHC13). - Spektroskopische Daten: vgl. L-9b und Tab. 2.

C12H23N05 (261.2) Ber. C 55.18 H 8.88 N 5.36 Gef. C 55.20 H 9.03 N 5.11

EJ1) Methyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino]-2,3,6-tridesoxy-cc- ~-erythro-hexopyranosid-4-ulose @-lob) und Methyl-3-/(tert-but- ox ycarbon y l ) amino]-2,3,6-tridesoxy-a-~-threo-hexopyranosid-4- dose (D-11b): 1.63 g (6.3 mmol) D-9b werden wie unter L-lOa be- schrieben oxidiert. Nach SC mit Laufmittel B erhalt man 1.41 g eines Gemisches aus D-10b und D-11 b (5: 1, NMR-spektroskopisch bestimmt); Ausb. 88, [a]: = f224.1 (c = 0.5 in CHC13). Weitere physikalische Daten: vgl. L-10 b, L-11 b.

C12H21N05 (259.3) Ber. C 55.58 H 8.16 N 5.40 Gef. C 55.66 H 8.17 N 5.12

Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV)

A) C-Methylierung nach Methode A: Unter Argon wird zu einer Losung von 1.1 mmol Lithium-diisopropylamid (LDA) in 5 ml ab- sol. THF bei -78°C eine Losung aus 1.0 mmol Kohlenhydrat in 5 ml absol. THF gegeben. Nach 45 min fugt man 0.5 ml Hexa- methylphosphorsauretriamid (HMPA) und 0.31 ml (5.0 mmol) Me- thyliodid zu und 1aDt langsam unter Ruhren auf Raumtemp. er- warmen (ca. 30 min; die Alkylierung tritt bei ca. - 30°C ein). Nach insgesamt 1.5 h wird rnit 10 ml l0proz. Ammoniumchloridlosung hydrolysiert, die organische Phase abgetrennt und die waRrige Phase dreimal rnit Dichlormethan ausgeschiittelt. Die vereinigten organischen Phasen werden rnit Natriumsulfat getrocknet, ein- geengt, und der Ruckstand wird chromatographiert.

B) C-Methylierung nach Methode B: Bei -50°C werden unter Argon 1.0 mmol Kohlenhydrat und 0.3 ml (5 mmol) Methyliodid in 5 ml absol. DMF vorgelegt. Unter Ruhren tropft man eine Lo- sung von 330 mg (3.0 mmol) Kalium-tert-butylat in 5 ml absol. DMF innerhalb von 20 min zu und 1aRt langsam (ca. 30 min) auf Raumtemp. erwarmen (C-Alkylierung tritt bereits bei - 50°C ein). Nach insgesamt 1 h werden unter Eiskiihlung 10 ml Dichlorme- than, Eis und 10 ml 10proz. Ammoniumchloridlosung zugegeben. Die waBrige Phase schiittelt man zweimal mit Dichlormethan aus, die vereinigten orgdnischen Phasen viermal rnit Wasser; man trock- net mit Natriumsulfat, engt ein und chromatographiert.

C) Reduktion mit L-Selectrid: Zu 1.2 mmol L-Selectrid in 5 ml absol. THF tropft man bei - 78 "C unter Argon eine Losung aus 1 mmol Ulose in 5 ml absol. THF und ruhrt 1 h bei dieser Tempe- ratur. Nach Entfernen des Kiihlbades gibt man 0.2 ml 2 N NaOH, 0.2 ml 30proz. Wasserstoffperoxid und 10 ml Wasser zu. Nach Er- warmen auf Raumtemp. wird die waljrige Phase noch zweimal rnit Dichlormethan ausgeschuttelt. Man trocknet die vereinigten or- ganischen Phasen mit Natriumsulfat und chromatographiert.

GMeth ylierungen

A,1) Methyl-3-((benzyloxycarbonyl)amino/-2,3,6-tridesoxy-3-C- methyl-a-~-erythro-hexopyranosid-4-ulose (L-12a) und Methyl-3- [ (benzyloxycarbonyl) umino]-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-a-~-threo- hexopyranosid-4-dose (L-13a): 1.0 g (3.39 mmol) L-lOa wird nach Methode A rnit LDA in THF umgesetzt. Nach SC rnit Laufmittel A erhalt man 0.82 g eines 5:l-Gemisches aus L-12a und L-13a (NMR-spektroskopisch bestimmt); Ausb. 79%, [a]:: = - 150.4 (c = 0.5 in CHC13). Aus n-Hexanlosung kristallisiert L-12a aus, das aus dem gleichen Losungsmittel umkristallisiert wird (Ausb. 0.59 g; 57%). Schmp. 113", [a]? = -166.3 (c = 0.6 in CHC13). - IR (KBr): 3350 cm-' (m), 1725 (s), 1705 (s), 1520 (s). - 'H- und 13C- N M R Siehe Tab. 2, 3. - MS (70 eV): m/z (%) = 307 (0.2, M+),

Liebigs Ann. Chem. 1987, 815-823

Enolate von Kohlenhydraten, 6 821

276 (l), 261 (0.32), 247 (2.3), 235 (4.3), 200 (0.3), 186 (0.13), 172 (l), Darstellung der Antibiotikazucker 158 (1.2), 144 (33.6), 125 ( 5 . 9 , 100 (74.2), 91 (100).

C16H21N05 (307.35) Ber. C 62.53 H 6.89 N 4.56 Gef. C 62.15 H 6.94 N 4.62

Nach Chromatographieren der Mutterlauge mit Laufmittel A erhalt man ~ - 1 3 a (mit ca. 9% ~ - 1 2 a verunreinigt); Sirup, [a]? = -74.8 (c = 0.5 in CHC13). - IR (Film): wie L-12a. - 'H- und 13C- NMR: Siehe Tab. 2, 3. = MS (70 eV): wie L-12a.

C16H21N05 (307.35) Ber. C 62.53 H 6.89 N 4.56 Gef. C 62.40 H 7.08 N 4.53

A,2) 1.08 g (3.66 mmol) L-lOa werden nach Methode B rnit Ka- lium-tert-butylat in DMF umgesetzt. Nach SC rnit Laufmittel B wird ein Gemisch erhalten; Ausb. 0.85 g (75%), Sirup, [a]? = -128 (c = 0.5 in CHC13), enthaltend ca. 60% ~ - 1 2 a , 40% L-13a und 3 - 4% eines N-methylierten Produktes, das nicht weiter iden- tifiziert wurde.

A,3) MethyE-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino/-2,3,6-tridesoxy-3- C-methyl-a-~-erythro-hexopyranosid-4-ulose (L-12 b) und MethyE-3- [ (tert-butoxycarbonyl) aminoj-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-a-~- threo-hexopyranosid-4-u~ose (L-13b): 0.26 g (1.0 mmol) L-lOb/L-ll b werden nach Methode A zur Reaktion gebracht. Nach SC mit Lauf- mittel B isoliert man 0.22 g eines Gemisches aus ~ - 1 2 b und ~ - 1 3 b (8: 1); Ausb. 81%, [a]:: = -164.2 (c = 0.2 in CHC1,). Nach Um- kristallisieren aus n-Hexan fallt ~ - 1 2 b rein an (0.18 g; 67% von L- lOb/L-llb); Schmp. 119"C, [a]? = -186 (c = 0.3 in CHC13). - IR (KBr): 3350 em-' (s), 1725 (s), 1685 (s), 1500 (s), 1450 (s). - 'H- und I3C-NMR: Siehe Tab. 2, 3. - MS (70 eV): m/z (Yo) = 273 (0.2, Mt), 213 (O.l), 201 (11.8), 186 (6.6), 168 (10.6), 145 (59.7), 130 (14.8), 125 (28.8), 114 (2), 113 (1.6), 112 (2.6), 101 (13.6), 100 (40.5), 86 (23), 70 (17.5), 59 (24.4), 57 (100).

C13H23N05 (273.4) Ber. C 57.11 H 8.48 N 5.12 Gef. C 57.32 H 8.54 N 5.00

Aus der Mutterlauge erhalt man nach SC ~ - 1 3 b (enthllt noch ca. 12% L-12b); Sirup, [a]? = -83.2 (c = 0.3 in CHC13). - IR (Film): 3320 em-' (s), 1735 (s) , 1700 (s), 1505 (s), 1350 (s). - 'H- und l3C-NMR: Siehe Tab. 2, 3. - MS (70 eV): wie L-12b.

Ber. C 57.21 H 8.48 N 5.12 Gef. C 57.34 H 8.61 N 4.97

C13H23N05 (273.4)

A,4) 0.50 g (1.93 mmol) L-lOb/L-llb werden nach Methode B umgesetzt. Nach SC mit Laufmittel B erhalt man 0.44 g eines nicht auftrennbaren Gemisches; Ausb. 84%, [a]:: = - 160.0 (c = 0.3 in CHC13). Das NMR-Spektrum zeigt, daB etwa 69% ~ - 1 2 b , 22% L-

13b und 9% Methyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,3,6-trides- oxy-3-C,N-dimethyl-~-~-erythro-hexopyranosid-4-u~ose (L-14b) ent- halten sind. Nur die N-Methylgruppe rnit 6 = 3.04 1aBt sich eindeutig zuordnen. Die Isolierung eines Derivats ist nach Reduk- tion rnit L-Selectrid moglich (siehe B,3).

A,5) Methyl-3-[ (tert-butoxycarbonyl) amino]-2,3,6-tridesoxy-3- C-methyl-a-o-erythro-hexopyranosid-4-ul~se (D-12 b): 1.38 g (5.3 mmol) D-lOb/D-llb werden rnit LDA in THF nach Methode A umgesetzt. Nach SC mit Laufmittel B findet man 1.16 g eines Ge- misches aus D-12b und Methyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- 2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-~-~-threo-hexopyranosid-4-ulose (D-

13b) (8:l; vgl. Umsetzung von L-lOb/L-llb, A,3); Ausb. 80%; [a]:: = + 169.8 (c = 0.4 in CHCl3). D-12b wird durch Umkristal- lisieren aus n-Hexan rein erhalten; Ausb. 0.93 g (64% von D-lOb/ D-llb); Schmp. 123"C, [a]:: = +190.0 (c = 0.3 in CHC13). - Spektroskopische Daten: wie L-12b.

CI3H23NO5 (273.4) Ber. C 57.11 H 8.48 N 5.12 Gef. C 57.02 H 8.53 N 4.69

Aminozucker aus A 35512 B

B,1) Methyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino]-2,3,6-tridesoxy-3- C-methyl-a-L-xylo-hexopyranosid (1 b): 0.1 5 g (0.55 mmol) des unter A,3 erhaltenen L-12b werden nach der AAV C rnit L-Selectrid bei -78°C in THF reduziert. Nach SC rnit Laufmittel A wird 1 b rein isoliert; Ausb. 0.14 g (91%), Schmp. 36"C, [a]? = -97.4 (c = 0.3 in CHC13). - IR (KRr): 3390 em-' (s), 2900 (s), 1695 (s), 1495 (s), 1440 (m), 1362 (s). - 'H- und I3C-NMR Siehe Tab. 2, 3. - MS (70 eV): m/z (%) = 0.05, M+ - H20), 243 (l.l), 218 (4.4),201 (16.3), 188 (9.1), 186 (7.8), 170 (7.9), 162 (17.3), 145 (15.1), 144 (28.2), 130 (12.8), 127 (12.5), 117 (7.1), 102 (19.4), 100 (17.9), 86 (21), 57 (100).

Ber. C 56.71 H 9.15 N 5.09 Gef. C 56.32 H 9.24 N 4.56

C13Hz5N05 (275.35)

M e t hy1-3-amino-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-a-z,-~ ylo-hexopyra- nosid (lc): 0.12 g (0.42 mmol) 1 b werden 30 min in 10 ml 3 M me- thanolischer HCl geriihrt. Nach Neutralisation rnit Hleicarbonat und Filtrieren wird eingeengt; Ausb. 65 mg (88%), Schmp. 121 "C (Lit6) 123-125"C), [a]:: = -51.1 (c = 0.5 in MeOH) (Lit.6) [a]@ = -52.4, c = 1 in MeOH). Methyl-3-amino-4-O,N-dibenzoyl-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-a-~-

xylo-hexopyranosid (Id): Eine Losung von 65 mg (0.37 mmol) l c in 5 ml absol. Pyridin wird mit 0.23 ml (1.95 mmol) Benzoylchlorid 18 h bei Raumtemp. geriihrt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird rnit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase rnit Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Zur Entfernung des Pyridins wird mehrmals rnit Toluol versetzt und eingedampft. Nach SC rnit Di- isopropylether/Petrolether (2: 1) erhalt man 0.11 g Id; Ausb. 76%, Schmp. 178-179"C), (Lit.6) 178-179"C, [a]:: = -192.O(c = 0.3 in MeOH), [a]:& = -666.5 (c = 0.3 in MeOH) (Lit.6' [a]g = -191, c = 1 in MeOH; [a]:& = -664.9, c = 1 in MeOH). - IR, 'H-NMR, MS: Wie in Lit.6) beschrieben.

C22H25N05 (383.4) Ber. C 68.92 H 6.57 N 3.65 Gef. C 69.31 H 6.59 N 3.42

D-Rubranitrose (5)

B,2) Methyl-3-[ (tert-butoxycarbonyljamino]-2,3,6-tridesoxy-3- C-methyl-cl-o-xylo-hexopyranosid (D-15 b): 0.50 g (1.83 mmol) reines ~ - 1 2 b werden nach der AAV C reduziert. Nach SC mit Laufmittel A erhalt man 0.46 g (92%) ~ - 1 5 b , Schmp. 35"C, [a]g = f96.1 (c = 0.2 in CHC13). - IR (KBr): 3400 em-' (s), 2920 (s), 1700 (s), 1500 (s). - 'H-NMR (CDC13): Wie l b , siehe Tab. 2.

C13H25N05 (275.35) Ber. C 56.71 H 9.15 N 5.09 Gef. C 56.11 H 9.15 N 4.37

Methyl-3-[ (tert-butoxycarbonyl) amino]-2,3,6-tridesox y-3-C,4- 0-dimethyl-a-n-xylo-hexopyranos~d (D-16b): 200 mg (0.73 mmol) D-

15b werden unter Argon in 10 ml absol. THF 15 min bei 0°C mit 42 mg (0.88 mmol) einer 50proz. Natriumhydrid-Suspension ge- riihrt. Man gibt 0.14 ml (2.2 mmol) Methyliodid zu und 1aBt auf Raumtemp. erwarmen. Nach 20 h wird hydrolysiert und mit Di- chlormethan ausgeschiittelt, die orgasische Phase mit Calcium- chlorid getrocknet, eingedampft und der Riickstand aus Diisopro- pylether/Hexan umkristallisiert; Ausb. 200 mg D-16 b (%yo), Schmp. 75"C, [a]? = +110.8 (c = 0.3 in CHCl,). - IR (KBr): 3350 em-' (m), 2890 (m), 1695 (s), 1480 (s). - 'H-NMR (CDC13): F = 1.19 (d, 3H, CH3-6), 1.36 (s, 9H, Boc-CH~), 1.40 (s, 3H, 3-CH3), 1.41 (d, J1,ze = 0.3, Jz,2 = 14.5 Hz, lH, 2-H,), 1.81 (dd, Jl ,za = 4.3 Hz, 1 H, 2-H,), 3.30 (s, 3H, OCH,), 3.39 (s, 1 H, 4-H), 3.50 (s,

6.0 (s, lH, NH). 2,3,6- Tridesoxy-3-C,4-O-dimethyl-3-nitro-a-~-x~lo-hexopyranose

(D-Rubranitrose) (5): 200 mg (0.69 mmol) ~ - 1 6 b werden 30 rnin mit

3H, 4-OCH3), 4.04 (q, J5.6 = 6.3 Hz, lH, 5-H), 4.65 (d, lH , 1-H),

Liebigs Ann. Chem. 1987, 815-823

822 A. Klemer, H. Wilbers

10 ml 3 M methanolischer HCI geriihrt. Nach Neutralisieren mit Bleicarbonat und Filtrieren wird eingeengt. Man erhalt siruposes Methyl-3-amino-2,3,6-tridesoxy-3-C,4-O-dimethyl-a-~-xylo-hexo- pyranosid (125 mg) [a]:: = +I61 (c = 0.2 in CHCl,) (Lit.15) [a10 = - 167, c = 0.7 in CHC13, fur 1.-Enantiomeres). Dieses wird in 10 ml Dichlormethan/Methanol (10: 1) gelost. Tnnerhalb von 20 min wird die Losung zu einer siedenden Losung aus 480 mg (2.57 mmol) m-Chlorperbenzoesaure in 10 ml Dichlormethan ge- tropft und noch 45 min unter RiickfluB erhitzt. Dann gieBt man in 10proz. Natriumsulfitlosung und extrahiert die organische Phase noch zweimal rnit Natriumhydrogencarbonatlosung. Nach Trock- nen rnit Natriumsulfat wird mit Laufmittel A chromatographiert. Man erhalt 97 mg Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-C,4-O-dimethyl-3-ni- tro-a-D-xylo-hexopyranosid (Methyl-a-D-rubranitrosid); Ausb. 66%, Schmp. 91 -92°C (Lit.") 92-93"C), [a]:: = +I71 (c = 0.1 in CHC13) (Lit. [a],, = + 172 (c = 0.8 in CHC13). 90 mg (0.41 mmol) Methyl-a-D-rubranitrosid werden in 10 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) rnit 0.5 ml 2 N H2S04 2 h auf 90°C erwarmt. Es wird rnit Bleicarbonat neutralisiert, rnit Dichlormethan versetzt und filtriert. Die waBrige Phase schiittelt man dreimal mit Dichlormethan aus. Nach SC rnit Laufmittel D erhalt man 45 mg 5 Ausb. 53%, Schmp. 154°C (Lit.") 154-156"C), [a]? = +92 ---t +86 (c = 0.1 in Etha- nol) (Lit.15) [a10 = +I15 --+ +86, c = 0.5 in Ethanol). - IR, 'H- NMR: Wie in Lit.'5) beschrieben.

C8HI5NO5 (205.2) Ber. C 46.82 H 7.37 N 6.82 Gef. C 46.31 H 7.28 N 6.54

Kijanose-Vorstufe M e t h yl-3-amino-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-a-~-xylo-hexopyra-

nosid (D-15c): 200 mg (0.73 mmol) ~ - 1 5 b werden wie fur l c be- schrieben mit 20 ml 3 M methanolischer HCl umgesetzt. Ausb. 0.12 (93%), [a]? = f50.7 (c = 0.4 in MeOH); weitere physikalische Daten: vgl. Enantiomeres l c .

L-Vancosamin (2) (Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-a-~-lyxo-hexopyranosido)

[3,4:4',5']oxazolidin-2'-on (2e): 0.97 g (3.2 mmol) des unter A,2 er- haltenen Gemisches aus L-12a und L-13a (3:2) werden in 25 ml absol. THF gelost. Diese Losung tropft man bei - 30°C unter Ar- gon schnell zu 6.5 mmol L-Selectrid in 15 ml absol. THF und riihrt 2 h bei -15°C. Bei 0°C wird dann gemaB AAV C aufgearbeitet. Nach SC mit Laufmittel D erhalt man:

1. Fraktion: 0.32 g Methyl-3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2,3,6- tridesoxy-3-C-methyl-a-~-xylo-hexopyranosid ( la) (32%); Schmp. 71"C, [a]g = -77.3 (c = 0.3 in CHC13). - IR (KBr): 3450-3200 cm-' (s), 2900 (s), 1695 (s), 1500 (s), 1435 (m). - 'H- NMR (CDC13): 6 = 1.21 (d, J5.6 = 6.6 Hz, 3H, CH3-6), 1.50 (s, 3H, 3-CH3), 1.88 (s, I H , OH), 1.88 (dd, J1,Za = 4.0, J2 ,2 = 14.7 Hz, 1 H, 2-Ha), 1.56 (d, J1,2e = 0.8 Hz, l H , 2-H,), 3.34 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, J4.5 = 0.4 Hz, IH, 4-H), 4.17 (q, IH, 5-H), 4.72 (d, l H , 1-H), 4.96 (d, Jgem = 12.2 Hz, l H , H-CH), 5.10 (d, lH , H-CH), 6.24 (s, 1 H, NH), 7.4 (m, 5 H, Ph). - 13C-NMR (CDC13): Siehe Tab. 3. - MS (70 eV): m/z (%) = 291 (0.4, M + - H20), 278 (lS), 277 (2.2), 252 (5.2), 235 (4.6), 234 (3.4), 220 (4.4), 207 (OS), 192 (l.l), 190 (5.6), 176 (4), 148 (5.2), 144 (7.4), 127 (3), 100 (4.4), 91 (100).

C16H23N05 (309.4) Ber. C 62.12 H 7.49 N 4.53 Gef. C 61.72 H 7.51 N 4.23

2. Fraktion: 0.12 g 2e (19%); Rf = 0.08, Sirup, [a]:: = -47.0 (c = 1.7 in MeOH). - IR (Film): 3210 cm-' (m), 2900 (s), 1730 (s), 1530 (s). - 'H-NMR (CDCI,): Siehe Tab. 2. - MS (70 eV): m/z (%) = 202 (0.7, Mf), 201 (0.34), 171 (0.6), 170 (3.6), 157 (2), 142

(2.2), 128 (2), 100 (17.8), 99 (loo), 94 (3.9), 84 ( 5 3 , 71 (9.3), 58 (22), 42 (70).

C9H15N04 (201.2) Ber. C 53.69 H 7.51 N 6.96 Gef. C 52.96 H 7.72 N 6.31

B,3) Methyl-3-[ (tert-butoxycarbonyl) amino]-2,3,6-tridesoxy-3- C-methy/-r-T,-xylo-hexopyranosid (1 b) und Methyl-3-[(tert-butoxy- carbonyl) arnino/-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-a-~-lyxo-hexopyrano- sid (2b): 0.33 g (1.21 mmol) des unter A,4 erhaltenen Gemisches aus L-12b und ~ - 1 3 b (3:l) werden nach der AAV C mit L-Selectrid reduziert. Nach SC mit Laufmittel A erhalt man:

1. Fraktion: 28 mg Methyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- 2,3,6-tridesoxy-3-C,N-dimethyl-a-~-xylo-hexopyranosid; Ausb. 8%, Sirup, [a]:: = - 137.6 (c = 0.4 in CHC13). - IR (Film): 3300 cm-' (m), 2900 (s), 1665 (s), 1440 (s), 1350 (s). - 'H-NMR (CDC13): F =

1.31 (d, J5,6 = 6.2 Hz, 3H, CH3-6), 1.40 (s, 9H, BOC-CH3), 1.41 (s, 3H, 3-CH3), 2.13 (dd, Jf,Ze = 6.6, J2,2 = 13.6 Hz, IH, 2-He), 2.55 (dd,Jl,2, = 6.6Hz,lH,2-Ha),2.80(br,1H,0H),2.88(s,3H,NCH3), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.42 (s, 1 H, 4-H), 4.80 (q, 1 H, 5-H), 4.80 (t, 1 H, I-H). - MS (70 eV): m/z (%) = 289 (0.44, M+), 287 (5.6), 231 (22.7), LOO (8.9), 172 (8.9), 159 (32), 144 (17.6), 128 (25.1), 114 (37.8), 100 (16), 84 (lo), 57 (78), 41 (39), 32 (100).

Cf4HZ7NO5 (289.4) Ber. C 58.11 H 9.40 N 4.84 Gef. C 58.06 H 9.16 N 4.52

2. Fraktion: 0.21 g Gemisch aus l b und 2b (2.8: 1); Ausb. 64%, Sirup. - IR (Film): 3390 m-' (s), 2900 (s), 1695 (s), 1496 (s), 1440 (m), 1362 (s). - 'H- und I3C-NMR: Siehe Tab. 2,3. - MS (70 eV):

188 (9.1), 186 (7.8), 170 (7.9), 162 (17.3), 145 (15.1), 144 (28.2), 130 (12.8), 127 (12.5), 117 (7.1), 102 (19.4), 100 (17.9), 86 (21.5), 57 (100).

Methyl-4-0-benzoy-3- (benzoylamino)-2,3,6-tridesoxy-3-C-me- thyl-a-L-lyxo-hexopyranosid (2d): 155 mg (0.56 mmol) des vorste- hend erhaltenen Gemisches aus l b und 2b wird 30 min mit 20 ml 3 M methanolischer HC1 behandelt. Dann neutralisiert man rnit Bleicarbonat, filtriert und engt das Filtrat ein. Obwohl das Gemisch der freien Amine auftrennbar ist (Rf = 0.31: lc; Rf = 0.46: 2c; Laufmittel Essigester/Methanol 1 : 1) wird direkt mit 0.33 ml (2.8 mmol) Benzoylchlorid in absol. Pyridin, wie fur 1 c beschrieben, benzoyliert. Nach ublicher Aufarbeitung und Reinigung durch SC rnit Laufmittel B erhalt man:

WI/Z (%) = 257 (0.05, M + - HlO), 243 (1.l), 218 (4.4), 201 (16.3),

3 . Fraktion: 120 mg I d Ausb. 56%; Rf = 0.36.

2. Fraktion: 42 mg 2 d Ausb. 20%; Rf = 0.26; Schmp. 167-168°C (Lit.*) 168-169"C), [a]g = -189 (c = 0.1 in MeOH) (Lit.8) [a]g = -191, c = 0.1 in MeOH). - IR, 'H-NMR, MS: Wie in Lit.8) beschrieben.

C22H25N05 (383.4) Ber. C 68.91 H 6.57 N 3.65 Gef. C 68.65 H 6.47 N 3.34

L-Decilonitrose-Vorstufe

B,4) Methyl-3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2,3,6-tridesoxy-3-C- methyl-a-L-ribo-hexopyranosid (L-17a): 0.19 g (0.62 mmol) des unter A,1 erhaltenen Gemisches aus ~ - 1 2 a und L-13a (5:l) werden in 15 ml Dichlormethan/Methanol (10: 1) gelost. Bei -78 "C gibt man 50 mg (12.4 mmol) NaBH4 in kleinen Portionen zu und riihrt noch 2 h bei dieser Temperatur. Nach Hydrolyse wird dreimal rnit Di- chlormethan ausgeschiittelt, die organische Phase rnit Natriumsul- fat getrocknet und rnit Laufmittel A chromatographiert. Man iso- liert 136 mg (71%) reines ~ - 1 7 a , Sirup, [a]? = -56.9 (c = 0.4 in CHC13). - IR (Film): 3400-3200 cm-' (s), 2900 (s), 1690 (s), 1500 (s), 1440 (s). - 'H- und I3C-NMR: Siehe Tab. 2, 3. - MS (70 eV): rniz (%) = 309 (0.02, M '), 291 (0.33). 278 (2 I). 277 (1.7). 252 ( 5 I).

Liebigs Ann. Chem. 1987, 815-823

823 Enolate von Kohlenhydraten, 6

235 (7.4), 220 (4.4), 207 (IS), 190 (4.7), 176 (3.6), 148 (5.2), 144 (14.01. 131 (2.9), 127 (3.2), 100 (9.9), 91 (100).

C16H23N05 (309.4) Ber. C 62.12 H 7.49 N 4.53 Gef. C 62.26 H 7.49 N 4.26

Methyl-3-amino-2,3,6-tridesoxy-3-C-methyl-~-~-ribo-hexopyrano- sid (L-17c): 0.10 g (0.32 mmol) L-17a werden iiber 15 mg 5% Pd/C in Essigester 18 h bei Raumtemp. unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats erhalt man 54 mg (96%) L-17c; Schmp. 93°C) (Lit.28) 94-96"C, [a]:: = -143 (c = 0.3 in CHC13) (Lit.2X) [a]g = t146 , c = 1.1 in CHC13, fur D-Enantiomeres).

CAS-Registr y -Nummern

l a : 109978-75-8 / l b : 109978-72-5 / l c : 74966-74-8 / Id: 75044- 07-4 / 2b: 109978-77-0 / Zc: 37091-12-6 / 2d: 37091-13-7 / 2e: 110043-47-5 / 4: 86402-43-9 / 5: 72670-47-4 / 7 (exo-Isomer): 109978-54-3 / 7 (endo-Isomer): 109978-79-2 / 8: 40246-38-6 / L-9a: 87357-51-5 / L-9b: 109978-56-5 / ~ - 9 b : 109978-62-3 / L-lOa:

109978-58-7 / D-llb: 109978-64-5 / ~ - 1 2 a : 109978-65-6 / L-12b: 109978-67-8 / ~ - 1 2 b : 109978-70-3 / L-13a: 109978-66-7 / L-13b:

109978-73-6 / D-15c: 89185-89-7 / D-16b: 109978-74-7 / L-17a: 109978-78-1 l L - 1 7 ~ : 98501-52-1 /L-Rhamnose: 3615-41-6 /Methyl- 3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,3,6-tridesoxy-3-C,N-dimethyl- a-L-xylo-hexopyranosid: 109978-76-9 / Methyl-2,3,6-tridesoxy-3- C,4-O-dimethyl-3-nitro-a-~-xylo-hexopyranosid : 98712-70-0 / Me- thyl-3-amino-2,3,6-tridesoxy-3-C,4-O-dimethyl-a-~-xy~o-hexo- pyranosid : 107908-89-4 / Methyl-6-brom-3-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]-2,3,6-tridesoxy-a-~-ribo-hexopyranos~d : 109978-61 -2 / Me- thyl-4- O-benzoyl-6-brom-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,3,6- tridesoxy-a-D-ribo-hexopyranosid : 109978-60-1 / Methyl-4,6-O-ben- zyliden-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,3-didesoxy-a-~-ribo- hexopyranosid: 109978-59-8 / Methyl-3-amino-4,6-O-benzyliden- 2,3-didesoxy-a-~-ribo-hexopyranosid: 16848-75-2 / Methyl-4,6-0- benzyliden-2,3-didesoxy-a-~-erythro-hexopyranosid-3-ulose-oxim : 16697-52-2 / Methyl-3-amino-2,3,6-tridesoxy-a-~-ribo-hexopyrano- sid-hydrochlorid: 51 869-33-1

109978-55-4 / L - l o b : 109978-57-6 / D-lOb: 109978-63-4 / L - l l b :

109978-68-9 / ~ - 1 3 b : 109978-71-4 / ~ - 1 4 b : 109978-69-0 / ~ - 1 5 b :

A. Klemer, H. Beermann, J. Carbohydr. Chem. 2 (1983) 457. 2, A. Klemer, H. Thiemeyer, Liebigs Ann. Chem. 1984, 1094. 3, A. Klemer, H. Stegt, J. Carbohydr. Chem. 4 (1985) 205. 4, A. Klemer, H. Wilbers, Liebigs Ann. Chem. 1985, 2328. ') A. Klemer, W. Klafie, Liebigs Ann. Chem. 1987, 759. 6, M. Debono, P. M. Molloy, J. Org. Chem. 45 (1980) 4685. 7, K. Harada, S. Ito, M. Suzuki, Chem. Pharm. Bull. 30 (1982) 4288.

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