1

Twee patienten met eosinofilie…

Patient I.• Man, 63 jaar

• Voorgeschiedenis:

– chronische pancreatitis

– angina pectoris

• Medicatie:

– ascal, adalat, bisoprolol, lipitor, combizym

• Rookt 1 pakje per dag

• Geen alcohol sinds ‘90

2

Patient I.

• Klachten:

– koorts

– exantheem

– dikke enkels, handen

• Lichamelijk onderzoek:

– enkele kliertjes

– hart, longen: gbz

– palpabele lever

– huidafwijkingen (erytheem)

Patient I.

• Lab onderzoek:

– BSE: 47 mm

– Hb: 8 mmol/l, trombo’s 358

– leuko’s: 16,3, eo’s: 2,9

– enzymen: verhoogd

– ferritine: 1139

– eiwitspectrum: verhoogd gamma gebied,

– 7 gram monoklonaal IgA kappa

3

Patient I.

• X-thorax: gbz, Echo abdomen: gbz

• leverbiopt: chronische ontsteking met

enorme eosinofilie

• beenmergonderzoek:

– sterke eosinofilie met alle rijpingsstadia

– geen directe aanwijzingen voor maligniteit

4

Patient I.• DD:

– vasculitis

– Churg Strauss

– lymfoom

• Beloop:

– Patient knapte spontaan op

– Na 2,5 weken ontslagen

Patient I. (vervolg)

• Twee maanden later heropname ivm:

– klieren in de hals

– gewichtsdaling

– nachtzweten

– koorts

• Labonderzoek:

– Hb: 4,2 , leuko’s: 7, trombo’s: 209, reti`s : 3

– AF, GGT en LDH, ongeconj. bilirubine: verhoogd

– ASAT, ALAT: normaal

5

Patient I. (vervolg)

• CT scan:

– vergrote klieren in hals, mediastinum, bovenbuik, para-aortaal, liezen

– vergrote milt

• PA:

– klierbiopt: lijkt meest op reactief proces,

materiaal naar R’dam voor verdere diagnostiek

– cristabiopt: hypercellulair beenmerg met eosinofilie

6

Patient I. (vervolg)• Patient is transfusiebehoeftig:

– autoantistoffen tegen erytrocyten:

• auto anti D

• aspecifieke koude en warmte antistoffen

– patient krijgt in 3 dagen tijd 6 Packed Cells:

• Hb stijging van 4,8 naar 5,8

• Hb 4 dagen later: 3,9

• Transfusieaanvraag in behandeling

• Twee dagen later: SEH MG: Hb: 2,9

• Patient overlijdt

Patient I. (nagekomen bericht)

• Uitslag onderzoek EMC:

• DNA onderzoek op TCR

genherschikkings-onderzoek laat een monoklonale T-celpopulatie zien, passend

bij T-cel lymfoom

• Waarschijnlijkheid diagnose:

Angioimmunoblastair T-cel lymfoom

7

Angioimmunoblastair T-cel lymfoom

• vooral bij oudere mensen

• ± 20 % van alle T-cel lymfomen (1 % NHL)

• symptomen:

– lymhadenopathie

– hepatosplenomegalie

– hypergammaglobulinemie

– huidafwijkingen

– arthritis

– hemolytische anemie

• agressief: mediane overleving < 3 jaar*

Waarom is er sprake van eosinofilie?

Waarom is er zo’n sterke daling van het Hb?

Waarom eosinofilie?• T-cellen:

– CD 8+ cellen: cytotoxische T-cellen

– CD 4+ cellen: T-helper cellen

• Th1-cellen: werken samen met andere T-cellen en macrofagen

– IL-2

– Interferon γ

• Th2-cellen: werken m.n. samen met B-cellen voor antistofproduktie

– IL-4

– IL-5

– IL-6

• Veel klinische manifestaties van T-cellymfomen worden veroorzaakt door

interleukineproductie:

– ATLL -> interleukines-> osteoclastactivatie -> hypercalcemie

– T-cel lymfomen -> interleukines-> macrofaagact. -> hemofagocytose

– T-cellymfomen -> interleukine 5 -> eosinofilie

8

Waarom zo’n extreem laag Hb?

• Uitslag beenmergonderzoek:

– Toename eosinofiele voorlopercellen

– Verlaagd aantal normoblasten

• Laatst bekende reticulocyten aantal:

18.109/L (ref waarden: 30-110.109/L)

Conclusie:

Naast verhoogde afbraak was er ook

sterk verminderde aanmaak.

Pat I. Leuco's / EOS

0

5

10

15

20

25

30

35

40

24mei0

4

25mei0

4

26mei0

4

27mei0

4

28mei0

4

1jun

i04

2jun

i04

3jun

i04

4jun

i04

7jun

i04

8jun

i04

10juni04

18juni04

2aug

04

3aug

04

4aug

04

5aug

04

7aug

04

9aug

04

Leuco

eos

9

Patiënt 238 jaar

• Grieperig geweest met koorts tot 38.5

• Aspecifieke gewrichtklachten

• Huisarts oriënterend lab:

– BSE 4 - CRP <1

– Hb 8.5 - Nierfunctie normaal

– Leuko’s 90.8 - LDH 435

– Thrombo’s 193

Diff

10

Beenmerg

11

• Allergic diseases

– atopic eczema, asthma

– allergic rhinitis (hayfever)

– acute urticaria, allergic bronchopulmonary aspergillosis

• Drug hypersensitivity

– gold, sulphonamides, penicillin, nitrofurantoin

• Parasitic infection

– schistosomiasis

– Trichinosis,

– strongyloidiasis

– Filariasis

– E.v.a.*

• Skin diseases

• Bowel disease

• Autoimmune and connective tissue disorders

– Churg-Strauss (niet bij M. Wegener)

Oorzaken eosinofilie (1)

• Myeloid leukaemia's

– chronic myeloid leukaemia's (CMLs)

– eosinophilic leukaemia

– Chronische eosinofiele leukemie (mutaties PDGFRα ,PDGFRß)*

– Acute myeloide leukemie met inversie van chromosoom 16

• Lymphoproliferative disorders

– acute lymphoblastic leukaemia (B and T lineage)

– non-Hodgkin’s lymphoma (particularly T-cell)

– Hodgkin’s disease

– mycosis fungoides

– angioimmunoblastic lymphadenopathy

– angiolympoid hyperplasia with eosinophilia

• Non-haematological malignant disease: paraneplastisch verschijnsel bij m.n. carcinomen van long, cervix, colon, maag

• Cyclical eosinophilia with angioedema

• Idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES)

Oorzaken eosinofilie (2)

12

Therapie: o.a. prednison, hydrea, inteferon

Patient 2 : weefselschade

Hartklepproblemen, hartspierschadeRespiratoire insufficientieTrombus in linkerventrikelTrombopenieHuidafwijkingen

Patient overgenomen door EMC

13

De eosinofiele granulocyt

• Ref waarden 0,1-0,5X109/L

• Komen vooral voor in longen,

G.I. tractus, lagere urinewegen

• 8-12 uur in circulatie

• Levensduur 8-12 dagen

• Glucocorticosteroiden

Eosinopenie

14

Ontwikkeling en migratie van de eosinofiel

Eosinofilie

• Referentie waarden: < 0,5.109/L

• Licht verhoogd: 0,5-1,5. 109/L

• Matig verhoogd:1,5-5. 109/L

• Sterk verhoogd: > 5. 109/L

allergie

parasitaire

infectie

maligniteit

15

• Bloedwaarden geven geen goed beeld van

aanwezigheid eosinofielen in weefsel!!

• Bloed: beenmerg: weefsel= 1: 200: 500

• Hoofdfunctie: extracellulaire degranulatie

(o.i.v. mestcellen en IgE) -> cytotoxische

effecten

• Fagocytose (minimaal)

Eosinofilie

De eosinofiel nader bekeken

eo baso

16

Samenstelling eosinofiele granulae• Matrix:

– eosinofiel cationic protein

– eosinofiel-derived neurotoxin

– eosinofiel peroxydase (40 %)

– Il-5, TNFα

– fosfolipasen, hydrolasen

• Kristalkern:– IL2, IL4

– GM-CSF

– major basic protein

• Celmembraan:– leukotrieën

– prostaglandinen*

zuurstofradicalen

Leukocytenactivatie*

Elk voordeel heb z’n nadeel…Kortom een mooi verdedigingsysteem*….

Infiltraat van eosinofiele granulocyten

Mechanismen:– Chemotaxis

– Selectieve adhesie

– In situ differentiatie

van voorlopercellen

– Verlengde levensduur

Extracellulaire depositie

van granulae

Enstige weefselschade

17

Weefselschade door extracellulaire

depositie van granulae

– hart:

• acute necrose/fibrose (irreversibel)

– neurologische afwijkingen:

• cerebrale trombo-embolie

• perifere neuropathie

– longen:

• eosinofiele infiltraten --> fibrose (chronische hoest)

• embolie

– huid:

• perivasculaire infiltraten met eo’s

• angiooedeem, urticaria

– miltinfarct

Charcot-Leyden kristallen (MBP) in sputum/faeces

18

Conclusie:

De EO heeft duivelse trekjes….

Vragen?

reeds..

19

einde

20

eosinofiel

• Eo’s 82 x 109 /L

• Eos: Griekse god van het ochtend gloren

21

Eosinofiele granulocyten

22

23

Diagnostiek T-cel lymfomen:Belang vd T-celreceptor (CD3)

• Twee types:

– αβ (>95 %)

– δγ (<5%)

• Uniek voor elke T-cel

• Komt niet voor op alle

rijpe T-cel maligniteiten

• Clonaliteitsonderzoekd.m.v. genherschikking

T-celreceptor genherschikking

24

Elektroforese van TcR DNA

De Eosinofiele granulocyt

25

EM foto van

eosinofiele granulae

Partieel gedegranuleerde eo’s

26

Inv(16) (p13q22)