Anästhesie & Intensivmedizin

Wien klin Mag 2016 · 19:154–169DOI 10.1007/s00740-016-0139-9Online publiziert: 16. September 2016© Der/die Autor(en) 2016. Dieser Artikel isteine Open-Access-Publikation.

W. Fartek1 · G. Gemes2 · M. Hiesmayr3 · B. Kabon3 · S. Kozek-Langenecker4 ·R. Likar5 · G. Luckner6 · W. Mitterndorfer7 · C. Torgersen8

1 LKH Hartberg, Hartberg, Österreich2 LKH-UniversitätsklinikumGraz, Graz, Österreich3Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich4 Evangelisches Krankenhaus Wien, Wien, Österreich5 Klinikum Klagenfurt, Klagenfurt, Österreich6Universitätsklinik Innsbruck, Innsbruck, Österreich7 Kepler UniversitätsklinikumLinz, Linz, Österreich8 LKH Salzburg, Salzburg, Österreich

Stellenwert vonHydroxyethylstärkelösung in derVolumenersatztherapieErgebnisse eines österreichischenExpertentreffens

Teil 1: Status quo derintravasalen Volumentherapie

Einleitung

Die intravasale Volumentherapie ist eineder häufigsten therapeutischenMaßnah-men imperiinterventionellen Setting. Siewird insbesondere bei Patientenmit aku-terHypovolämie bzw. imSchockoderbeihämodynamischer Instabilität durchge-führt, um ein ausreichendes intravasa-les Volumen und Sauerstoffangebot si-cherzustellen und konsekutiv eine adä-quate Pumpleistung des Herzens, Gewe-beoxygenierung, Gewebeperfusion undOrganfunktion zu erreichen [1].

Zur Behandlung einer intravasalenHypovolämie werden kristalloide undkolloidale Infusionslösungen eingesetzt.KolloidesindseitderErstanwendungvonGelatine zu Beginn des 20. Jahrhundertsein fester Bestandteil im perioperati-ven Bereich sowie in der Akut- undNotfallmedizin [2]. Sie beinhalten hoch-molekulareSubstanzenwieProteineoderPolysaccharide, die Wasser durch ihren

Die in dieser Publikation verwendeten Per-sonen- und Berufsbezeichnungen treten derbesseren Lesbarkeit halber nur in einer Formauf, sind aber natürlich gleichwertig auf beideGeschlechterbezogen.

kolloidosmotischen Druck binden unddas Gefäßsystem nicht verlassen kön-nen, sodass bis zu 100 %der infundiertenMenge intravasal zur Verfügung stehen.

Demgegenüber handelt es sich beikristalloiden Infusionslösungen umElektrolytlösungen, die keinen kollo-idosmotischen Druck aufbauen können,da ihnen Makromoleküle fehlen und dieElektrolyte nur zu 25% im Intravasal-raum verbleiben und zu 75% in denExtravasalraum umverteilt werden [3].

Um denselben Volumeneffekt zu er-zielen, muss dementsprechend etwa dievierfache Menge an Kristalloiden infun-diertwerden[4, 5, 6, 7].Diedamit einher-gehende Gefahr der interstitiellen Über-wässerung ist auch der entscheidendeNachteil einer Volumensubstitution mitKristalloiden [8].

Mehrere Studien haben gezeigt, dasseine inadäquate FlüssigkeitsüberladungvermehrtKomplikationen induziert, u. a.durch eine generalisierte Ödembildungmit verzögerter Normalisierung derDarmfunktion, interstitielle Ödembil-dung mit Verlängerung der Sauerstoff-diffusionsstrecke und Sauerstoffmangel-versorgung der Gewebe, Lungenödemund/oder abdominelles Kompartment-syndrom [9, 6, 10]. Eine positive Flüs-sigkeitsbilanz ist darüber hinaus mit

einer erhöhten Mortalität verbunden[11, 12]. Andererseits ist auch ein nichtausreichender Volumenersatz für denPatienten nachteilig [13, 14, 15].

Daher wurde in den letzten Jahrenv. a. in derChirurgie immer häufiger einezielwertorientierte Volumentherapie an-gewandt, die sich nicht an absoluten Vo-lumenmengen, sondern an der Optimie-rung von Kreislaufvariablen wie Schlag-volumen und Pulsdruck orientiert.

Unter dem Einfluss der jüngsten Ent-wicklungen in Hinblick auf Empfehlun-gen zum Einsatz von HES-Präparaten inder Intensivmedizin und bei elektivenEingriffen sollen im vorliegenden Ex-pertenstatement im ersten Teil die ver-schiedenen Aspekte einer rationalen pa-tientenorientiertenVolumenersatzthera-pie kurz dargestellt werden. Der zweiteTeil des Statements ist die Zusammen-fassung eines Expertenmeetings, bei demösterreichischeExpertendiepräklinischeund klinische Praxis der Volumenthera-pie anhand verschiedenerThemenberei-che diskutierten.

Volumenersatzmittel

KolloideKünstliche Kolloidlösungen enthaltenkolloidale Makromoleküle wie Kohlen-

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hydrate (Hydroxyethylstärke, Dextrane)oder Proteine (Gelatine oder humanesAlbumin). Dextran spielt wegen der po-tenziellen Nebenwirkungen (renale Ef-fekte, Beeinträchtigung der Hämostase,allergische Reaktionen, NotwendigkeiteinerHaptenprophylaxe) inMitteleuropakeine Rolle mehr.

Hydroxyethylstärke (HES)besteht ausAmylopektin (Mais, Kartoffeln), an des-senGlukosegruppenHydroxyethylgrup-pen angefügt werden. HESwird enzyma-tisch gespalten und entweder metaboli-siert oder durch das retikuloendothelialeSystem aus dem intravasalen Raum ent-fernt.

HES-Lösungen sind durch drei ver-schiedene Kriterien charakterisiert:1. das Molekulargewicht, hier stehen

Lösungen zwischen 70 und 450 kDal-ton zur Verfügung,

2. den Substitutionsgrad, der die An-zahl der Hydroxyethylgruppen proGlukosemolekül angibt (z. B. 0,4),

3. die Stelle im Glukosemolekül, an dereine Hydroxyethylgruppe angelagertwurde (C2 oder C6), woraus sich derSubstitutionstyp ergibt, bezeichnetals das C2/C6-Hydroxyethylierungs-verhältnis [16].

In Österreich stehen derzeit nur nochniedermolekulare HES-Präparationender dritten Generation (130/0,4 bzw.130/0,42) zur Verfügung.

Zu den wichtigsten NebenwirkungenderHES-Lösungen gehörenwie bei Dex-traneinCoating-EffektmitAbnahmederThrombozytenadhäsivität sowie Verän-derungen der plasmatischen und zellu-lären Blutgerinnung [17, 18]. Die Beein-trächtigung des Gerinnungssystems undder Thrombozytenfunktion ist umso ge-ringer, je kleiner das Molekulargewicht,der Substitutionsgrad und das C2/C6-Verhältnis sind. Am wenigsten ausge-prägt scheinen diese Nebenwirkungenbei niedermolekularem HES mit niedri-gem Substitutionsgrad (z. B.HES 130/0,4oderHES70/0,5) zu sein [19, 20].Nieder-molekulare Präparate werden zum größ-ten Teil renal eliminiert und nur zu ei-nem sehr kleinen Teil im retikuloendo-thelialen System (RES) eingelagert [16].DerUnterschieddieserPräparate imVer-gleich zu mittel- oder hochmolekularen

Hydroxyethylstärken liegt in der kürze-ren intravasalen Volumenwirkung in derGrößenordnung von 2–3 Stunden.

Gelatine wird durch Hydrolyse ausKollagen von Rinderhaut und Rinder-knochen gewonnen. Als Volumenersatzbietet es gegenüber HES keine entschei-dendenVorteile:DerVolumeneffekt liegtnur bei rund 50% [21]. Das Risiko füranaphylaktische Reaktionen ist um eineVielfaches höher als unter Humanalbu-min [22, 23]. Gelatine beeinträchtigt dieHämostase bzw. Koagulation (erhöhteBlutviskosität, reduzierteBlutgerinnung)und verlängert so die Blutungszeit [24,25, 26, 27]. Bei akuter Hämodilutionim Rahmen einer kardiopulmonalenBypassoperation ist die Gabe von HES130/0,4 gegenüber Gelatine nicht nur inHinblick auf eine verbesserte und rasche-re mikrovaskuläre Perfusion überlegen[28], sondern auch bzgl. Der Reduktionvon Entzündungsmarkern (z. B. IL-8)und Erhöhung antiinflammatorischerMarker (z. B. Il-10) [29].

Die Gewinnung von Gelatine ausbovinem Rohmaterial ist zwar einem ag-gressiven Herstellungsverfahren unter-worfen, dennoch kann die Übertragungdes Erregers der bovinen spongiformenEnzephalopathie (BSE) grundsätzlichnicht vollständig ausgeschlossen werden[30, 31].

Obwohl Gelatine bereits seit rund100 Jahren als Infusionslösung ange-wendet wird, ist die Datenlage mit dervonHES kaumvergleichbar, damitGela-tine keine großen kontrollierten Studiendurchgeführt wurden, die ein Statement„Gelatine ist sicher“ unzweifelhaft recht-fertigen könnten [32, 33]. Nicht zuletztaufgrund von Sicherheitsbedenken istGelatine in den USA bereits seit 1978nicht mehr zugelassen [34].

KristalloideAls Kristalloide werden Elektrolytlösun-gen oder niedermolekulare Kohlenhy-dratlösungen bezeichnet. Sie unterschei-den sich inHinblick aufOsmolarität, kol-loidosmotischen Druck, Elektrolytgehaltund pH-Wert. Unbalancierte Kristalloi-de wie die fälschlicherweise als „physio-logisch“ bezeichnete 0,9 %ige Natrium-chlorid-(NaCl-)Lösung werden in Euro-pa kaum mehr als Volumenersatzmittel

verwendet, da der unphysiologisch hoheChloridgehalt von 154 mmol/l mit Hy-perchlorämie,Azidose oderNierenfunk-tionsstörungen vergesellschaftet ist [35].Speziell bei intensivmedizinischen Pati-enten wurden mehr hyperchlorämischeAzidosen bzw. eine höhere Inzidenz anNierenversagen mit Dialysepflichtigkeitberichtet [36, 37].

Demgegenüber wurden in der rezen-ten SPLIT-Studie bei kritisch Krankenkeine nachteiligen Effekte von NaCl imVergleich zu einem balancierten Kris-talloid (Plasmalyte 148) auf die Nieren-funktion beobachtet, sofern nicht mehrals zwei Liter (Median) innerhalb vondrei Tagen verabreicht werden [38]. Al-lerdings erhielten mehr als 60% der Pa-tienten bereits vor Randomisierung einbalanciertes Kristalloid, das meiste Vo-lumen wurde am Tag der Randomisie-rung verabreicht (NaCl: 1694± 292; Plas-malyte: 1711 ± 1385). Die durchschnitt-lich verabreichte Kristalloidmenge be-trugwährend des gesamten ICU-Aufent-halts allerdingsnur zweiLiter, sodass sichaufgrund dieser Studie am Risiko-Nut-zen-Profil von NaCl kaum etwas änderndürfte [39]. Zudemwussten amEnde derStudie zwei Drittel der Ärzte trotz dop-pelter Verblindung, welches Kristalloidsie infundiert hatten, da es in der NaCl-Gruppe vermehrt zu Hyperchlorämienund metabolischen Azidosen kam undaufgrund dieser Beobachtungen auf dieGabe von NaCl geschlossen wurde, auchwenn die Chloridwerte nicht dokumen-tiert wurden [38].

Seit vielen Jahren werden in der Chi-rurgie bevorzugt Vollelektrolytlösungenwie Ringer-Laktat eingesetzt. Da die Zu-fuhr von Laktat bei Patienten mit be-reits erhöhten Laktatwerten nicht sinn-voll ist, enthalten einige kristalloide Lö-sungen stattdessenAcetat oderMalat, diewie Laktat zu Bikarbonat metabolisiertwerden, wodurch eine Dilutionsazidosevermieden werden kann [40]. WährendAcetat unabhängig von der Leber ver-stoffwechselt wird, ist der vorwiegendemetabolische Weg für infundiertes Lak-tat mit bis zu 70% die intrahepatischeGlukoneogenese [41]. Dies ist insbeson-dere bei Sepsispatienten von prognos-tischer Bedeutung, bei denen die he-patische Laktat-Clearance aufgrund des

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Schockzustandes beeinträchtigt ist [42,43, 44].

Die hepatische Metabolisierung vonLaktat benötigt außerdem überpropor-tional viel Sauerstoff, sodass pro LiterRinger-Laktat der Sauerstoffbedarf desPatienten für 7min verdoppelt wird [45].

Im Gegensatz zu Kolloiden vertei-len sich Kristalloide nicht nur intravasal,sondern im gesamten Extrazellularraum,demnach muss für einen vergleichbarenunmittelbaren Volumeneffekt deutlichmehr Kristalloid als isoonkotisches Kol-loid verabreicht werden.

Jacob et al. [6] untersuchten mit Hilfeder direkten Bestimmung des mensch-lichen Blutvolumens durch Double-Tracer-Techniken vor und nach Infusi-on die intravasalen Volumeneffekte vonRinger-Laktat, 5 % Humanalbumin und6% HES 130/0,4. Dabei war der mitt-lere Volumeneffekt von Ringer-Laktatkleiner als 20%. Über 80% belastetenals Ödem das Interstitium. In dieserStudie war es faktisch nicht möglich,bei relevanter Blutung (>1 l in 30 min)mit Ringer-Laktat die Normovolämie zuerhalten. Dies war bei der indikations-gerechten Verwendung isoonkotischerKolloide anders: 5 % Humanalbumin,6% HES 130/0,4 und 6% HES 200/0,5zeigten hier mittlere Volumeneffekte von82–98% [46, 47].

Unter Berücksichtigung ihrer unter-schiedlichen pharmakologischen Eigen-schaften sind kristalloide Lösungen –idealerweise in balancierter Form – fürden Ausgleich des präoperativen Defizitsund des intraoperativen Erhaltungsbe-darfs indiziert, während kolloidale Lö-sungen bei Zeichen einer Hypovolämiegegeben werden sollten [48, 49, 50].

Dies wird durch die Ergebnisse vonexperimentellenundklinischenUntersu-chungen gestützt, in denen unterschied-liche Kolloide imVergleich zu Kristalloi-den nicht nur Verbesserungen im Hin-blick auf Volumenwirksamkeit gezeigthaben, sondern auch auf eine Normali-sierung des kolloidosmotischen Drucks(KOD), der Inzidenz von interstitiel-len Ödemen, der Leukozyten-Endothel-Interaktionen und der Gewebeoxygenie-runghinweisen [51, 49, 52, 53, 54, 55, 56].

In einer rezenten Studie erhöhte HES130/0,4 den KOD in gesunden Freiwil-

Zusammenfassung · Abstract

Wien klin Mag 2016 · 19:154–169 DOI 10.1007/s00740-016-0139-9© Der/die Autor(en) 2016. Dieser Artikel ist eine Open-Access-Publikation.

W. Fartek · G. Gemes · M. Hiesmayr · B. Kabon · S. Kozek-Langenecker · R. Likar · G. Luckner ·W. Mitterndorfer · C. Torgersen

Stellenwert von Hydroxyethylstärkelösung in derVolumenersatztherapie. Ergebnisse eines österreichischenExpertentreffens

ZusammenfassungDie intravasale Volumentherapie ist eine derhäufigsten therapeutischenMaßnahmenim periinterventionellen Setting. Sie wirdinsbesondere bei Patienten mit akuterHypovolämie, bei hämodynamischerInstabilität oder Schock durchgeführt, umein ausreichendes intravasales Volumenund Sauerstoffangebot sicherzustellenund konsekutiv eine adäquate Pump-leistung des Herzens, Gewebeperfusion,Gewebeoxygenierung und Organfunktionzu erreichen. Kolloide haben gegenüberKristalloiden den Vorteil der höherenintravasalen Volumenwirksamkeit; zurIndikationsstellung und Dosierungssteuerungempfehlen Fachgesellschaften ein vorlast-basiertes hämodynamisches Monitoring.Internationale Studien mit relevantenLimitationen, z.B. durch insensitives Hypo-volämiemonitoringmit ungezielterDosierung

der Infusionslösungen, haben weltweit einekontroversielle Diskussion zum Stellenwertvon HES ausgelöst und eine Zulassungs-einengung bewirkt. In diesem Artikel wirddie Meinung österreichischer Kliniker zumVolumenmonitoring im Allgemeinen und zuHES im Speziellen dargestellt. Insgesamt wirdderzeit HES reflektiert, restriktiv und gezieltzur Korrektur der Hypovolämie bei sämtlichenPatientenkollektivenbundesweit eingesetzt.Rekapillarisierungszeit, Pulskonturanalyseund Echokardiographie sind die ammeistenbenutzten Methoden zum Volumenmoni-toring bei großen Operation, bei Patientenmit Komorbiditäten bzw. hamodynamischerInstabilität.

SchlüsselwörterVolumentherapie · Hypovolämie · Kolloid ·Hydroxyethylstärkelösung

Importance of Hydroxyethyl Starch in Volume ReplacementTherapy. Results of an Austrian Expert Meeting

AbstractVolume substitution is one of the mostfrequent therapeutical intervention in theperioperative setting. In patients with acutehypovolaemia, haemodynamic instability,or shock, volume therapy is required forrestoring intravasale volume and oxygendelivery, tissue perfusion and oxygenation,and for protecting organ function. Comparedwith crystalloids colloidal solutions offerthe advantage of a higher volume efficacy;for inidcating and dosing colloids scientificsocieties recommend preload-basedhaemodynamic monitoring. Internationalstudies with relevant limitations, e. g. becauseof inappropriatemonitoring for hypovolaemiawith resulting non-individualized dosingof the infusion solution promoted globally

controversial discussion on the role of HES.The present article summarizes the opinionof Austrian clinicians on volume monitoringin general as well as on the importance ofHES. Under the bottom line, there is currentlynationwide a restricitve and targeted useof HES for correcting hypovolaemia ina broad spectrum of perioperative patientpopulations. Capillary refill, pulse curveanalyses, and echocardiography are themost frequently used methods for volumemonitoring in major surgery, in patients withco-morbidities or haemodynamic instability.

KeywordsVolume therapy · Hypovolaemia · Colloid ·Hydroxyethylstarch

ligen, während er unter Ringer-Acetatabnahm [57]. In einem Tiermodell zukontrolliertem hämorrhagischen Schockkonnte mit HES 130/0,4 die Hämo-dynamik nach einer Blutung viermalrascher als mit Ringer-Laktat und mitsignifikant weniger Volumen stabilisiert

werden [58]. Zudem waren in einer ak-tuellen Analyse der 6S-Studie unter HES130/0,42-Gabe Biomarker eines Endo-thelschadens und einer Gerinnungsstö-rung (i. e. lösliches Thrombomodulin,Syndecan 1, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor, löslicher CD40-Ligand, Gewe-

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beplasminogenaktivator) versus Ringer-Acetat deutlich reduziert [59].

Eine adäquate Infusionstherapie solltebedarfsorientiert und unter Berücksich-tigung physiologischer Grundprinzipiendurchgeführt werden. Um eine Hypo- undHypervolämie zu vermeiden, sollte dertatsächliche intravasale Volumenmangeldurch ein geeignetes Kolloid und der basa-le Flüssigkeitsbedarf durch eine kontinu-ierliche Infusion balancierter Kristalloideausgeglichen werden.

Physiologischer Exkurs: dieFunktion der endothelialenGlykokalyx

Das Konzept einer kolloidbasierten Vo-lumenersatztherapie wird auch durchexperimentelle Studienergebnisse zurFunktion des sogenannten „endothelialsurface layer“ (ESL) gestützt [60]. Erbesteht aus der Glykokalyx, einer biszu 1000 nm großen Struktur auf derendothelialen Oberfläche mit gebunde-nen Plasmaproteinen, die eine wichtigeBarrierefunktion zwischen intravasalemund interstitiellem Kompartiment desExtrazellularraums einnimmt [61, 62,63]. Als vaskulär-endotheliale Barriereverhindert die Glykokalyx trotz perma-nentem (Blut-)Druck einen quantitativrelevanten druckpassiven Abstrom vonProteinen in das Interstitium währendkleine gelöste Substanzen, wie z. B. Elek-trolyte nicht zurückgehalten werden undsich frei im gesamten Extrazellularraumverteilen können.

Wird die Glykokalyx zerstört, tretenungehindert hochmolekulare Plasmabe-standteileundinderFolgeauchWasser indas Interstitium aus. Weitere potenzielledeletäre Folgen einer zerstörten endothe-lialen Oberfläche sind eine lokale undgeneralisierte Inflammation sowie einekompromittierte Mikroperfusion.

Sowohl im perioperativen als auchim intensivmedizinischen Kontext kor-reliert die Zerstörung der Glykokalyx beiPatienten im septischen Schockmit demMortalitätsrisiko, nach Ischämie und Re-perfusion mit der Dauer und dem Aus-maßder Ischämie, und ist darüberhinausbei Patienten nach Trauma ein unabhän-giger Prädiktor für die Mortalität. Kli-nische Studien haben gezeigt, dass auch

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K

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Tab. 1 Empfehlungen der EMA inHinblick auf den Einsatz vonHES-Lösungen (Auszug) [78]

Aufgrund des Risikos der Nierenschädigung und der Mortalität dürfen HES-Lösungen bei Patien-tenmit Sepsis, mit Verbrennungen oder bei intensivpflichtigenPatienten nicht mehr verwendetwerden

HES-Lösungen sollten nur zur Behandlung von Hypovolämie aufgrund akuten Blutverlusts einge-setzt werden, wenn Kristalloide allein nicht als ausreichend angesehenwerden

Für Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, und für Traumapatienten liegenkeine zuverlässigen Daten zur langfristigen Sicherheit vor. Der erwartete Nutzen der Behandlungsollte sorgfältig gegen die Unsicherheiten im Hinblick auf die langfristige Sicherheit abgewogenwerden, und es sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden. WeitereStudienmit HES-Lösungen bei Patientenmit Trauma sowie Patienten, die sich einer elektivenOperation unterziehen, werden durchgeführt

HES-Lösungen sollten über den kürzestmöglichen Zeitraum und in der niedrigsten wirksamenDosierung angewendet werden. Die Behandlung sollte sich an einer kontinuierlichen hämo-dynamischen Überwachung orientieren, wobei die Infusion beendet werden sollte, sobald dieangestrebten hämodynamischen Zielwerte erreicht sind

Bei Patientenmit Niereninsuffizienz oder unter Nierenersatztherapie sind HES-Lösungen nunkontraindiziert

eineHypervolämie zurAbnahmedesVo-lumens des „endothelial surface layers“führt [64].

Die Intaktheit der Glykokalyx istdurch verschiedene Faktoren gefährdet,die häufig bei kritisch kranken Patientenoder infolge eines Traumas anzutref-fen sind. So kommt es beispielsweisedurch hohe Konzentrationen proinflam-matorischer Zytokine und Ischämie/Reperfusion zu einer Degradation derGlykokalyx [61, 65, 66]. Darüber hi-naus führt eine intravasale Hypervolä-mie durch Dehnung der Herzvorhöfezur Freisetzung natriuretischer Pepeti-de. Diese und vor allem ANP (atrialesnatriuretisches Peptid) aktivieren Metal-loproteasen, die die endotheliale Glyko-kalyx degradieren. Es kommt zu einemvermehrten Flüssigkeitsabstrom ins In-terstitium [67]. Zudem gefährdet eineakute präoperative Hypervolämie durchGabe von Flüssigkeitsboli die Integritätdes ESL [21].

Eine intakte endotheliale Glykokalyxist zentraler Bestandteil einer physiolo-gisch wirksamen vaskulären Barriere.Wird sie durch Trauma, Chirurgie oderHypervolämie degradiert, kommt es zueinem proteinreichen Flüssigkeitsshift inden interstitiellen Raum.

Rekapitulieren der großenklinischen Studien: Kolloide zurinitialen Stabilisierung

Während Studien und entsprechendeMetaanalysen im perioperativen Set-

ting die erfolgreiche Behandlung einerHypovolämie mit modernen HES-Prä-paraten belegen und deren Stellenwertund Sicherheit bei chirurgischen Pa-tienten außer Frage steht [68, 69, 70,71, 72, 73], führten Untersuchungen ankritisch kranken, v. a. septischen Pati-enten aufgrund ihrer Studienprotokolleund Ergebnisse in den letzten Jahren zuheftigen Diskussionen und trugen eherzur Verunsicherung als zur Klärung derSituation bei. Kaum ein anderes Themader Intensivmedizin wurde so emotio-nal diskutiert wie das Volumen- undFlüssigkeitsmanagement [68].

Ausgangspunkt der heftigen Diskus-sionen war die 2008 publizierte VISEP-Studie [74], gefolgt vonder6S-Studie [75]und CHEST [76], in denen unter HES-Präparaten versus Ringer-Laktat/Acetatbei septischen bzw. intensivpflichtigenPatienten eine erhöhte Rate an Nieren-ersatzverfahren beobachtet wurde. DieErgebnisse dieser Studien führten zueinem Pharmakovigilanzverfahren dereuropäischen Zulassungsbehörde EMA,die in der Folge den Einsatz von HESbei kritisch kranken Patienten deutlicheinschränkte. Im Oktober 2013 gab derAusschuss für Risikobewertung im Be-reich der Pharmakovigilanz (PRAC) dieEmpfehlung ab, HES bei Sepsis, Brand-verletzungen und intensivpflichtigen Pa-tienten aufgrund eines erhöhten Risikosfür Nierenversagen und Mortalität nichtmehr anzuwenden [77]. Die Empfeh-lung mündete am 19. Dezember 2013 ineinem endgültigen rechtsverbindlichen

Beschluss der Europäischen Kommis-sion mit Gültigkeit in der gesamtenEuropäischen Union (. Tab. 1; [78]).

Inwieweit diese Maßnahmen wissen-schaftlich gerechtfertigt sind, bleibt da-hingestellt, Tatsache ist jedoch, dass einegenauere Analyse der Studien zahlreicheMängel und Protokollverletzungen zuta-ge bringt.

In der VISEP-Studie (n = 537, koch-salzbasiertes 10% HES 200/0,5 versusRinger-Laktat) wurde bei Patienten mitseptischem Schock eine „alte“ hyperon-kotische HES-Lösung verwendet, die zuStudienbeginn bereits von isoonkoti-schen Lösungen mit einem niedrigerenMolekulargewicht von 130 kDa als Stan-dard abgelöst waren, da mittlerweile be-kannt war, dass hyperonkotische größer-molekulare HES-Präparate Nierenfunk-tionsstörungenbegünstigenkönnen[79].

Das hyperonkotische HES-Präparatwurde innerhalb der ersten 24 h im Me-dian um 60%, maximal sogar um 700%gegenüber der in der Fachinformationals Tagesmaximaldosis festgehaltenenMenge überdosiert. Die initiale hämody-namische Stabilisierung wurde in beidenBehandlungsgruppen meist durch einKolloid durchgeführt (58% der Patien-ten in der Kristalloid-Gruppe), und zwarnoch bevor die Patienten in die Studieeingeschlossen wurden [74, Appendix].Die Randomisierung der Patienten in dieKolloid- undKristalloid-Gruppe erfolgteerst bis zu 24 h nach Diagnosestellungdes septischen Schocks, sodass Patien-ten, die bereits stabilisiert waren, einnicht mehr zeitgemäßes Kolloid übereinen längeren Zeitraum und außerhalbder Indikation erhielten.

Bei Randomisierung lagen daher diemedianen Werte für den zentralvenösenDruck (ZVD) bei 12mmHg, die zentral-venöse Sauerstoffsättigung (SzvO2) bei74%undSerumlaktatbei2,2mmol/lundbefanden sich somit bereits vor Studien-beginn im Bereich der von der SurvivingSepsis Campaign empfohlenen Zielwer-te einer angestrebten Volumentherapie[80].

In der 6S-Studie (n = 798, balancier-tes 6 % HES 130/0,42 versus Ringer-Ace-tat)wurden 42% der Patienten aufgrundihres septischen Schockzustandes bereitsvor Studieneinschluss mit bis zu 1 Liter

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HES behandelt [75, Appendix]. Dement-sprechend lagen – ähnlich wie in VISEP– die medianen Werte zu StudienbeginnfürdenZVDbei 10mmHg,die SzvO2bei75%und Serumlaktat bei 2,0mmol/l, so-dass die Indikation für eine (weitere) Vo-lumentherapie äußerst fraglich erscheint.

Darüber hinaus wurde bei 36% derPatienten in der HES-Gruppe (35% inder Ringer-Acetat-Gruppe) ein Nieren-versagen diagnostiziert. Diese PatientenhättengemäßFachinformationaufgrundder Kontraindikation kein HES-Präparaterhalten dürfen. Zudem brachen 216 Pa-tienten in beiden Gruppen (26 %) dieFlüssigkeitstherapie ab und 32% derPatienten in der Kristalloid-Gruppe er-hielten zusätzlich Kolloide während desStudienverlaufs [68].

Demgegenüber zeigten die CHEST-Studie [76] mit einem heterogenen in-tensivmedizinischen Patientenkollektiv(n = 7000) und die CRYSTMAS-Studie(196 Patienten mit septischem Schock)[81], in denen 6% HES 130 mit isotonerKochsalzlösung verglichen wurde, beiseptischen Patienten keine klinisch re-levanten negativen Effekte unter HES[68].

Zusammenfassend konnte sowohl inder VISEP-Studie als auch in der 6S-Studie die initiale hämodynamische Sta-bilisierung des septischen Schocks – ge-messen an der Zielerreichung der Kri-terien der Surviving Sepsis Campaign –erfolgreich auch mit HES behandelt wer-den. Allerdings fehlte in beiden Studiender Nachweis der Hypovolämie durch eingeeignetes Volumenmonitoring, da nurdruckbasierte hämodynamische Parame-ter gemessen wurden.

Fachkurzinformationen

Voluven (HES 130/0,4) 6 % – Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1000 ml Infusionslösung enthalten: Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke (Ph.Eur.) 60,00 g (molare Substi-tution: 0,38–0,45, mittleres Molekulargewicht: 130.000 Da) (hergestellt aus Wachsmaisstärke), Natriumchlorid 9,00 g. Elektrolyte: Na+ 154 mmol, Cl- 154 mmol. Theoretische Osmolarität: 308 mosmol/l. pH-Wert: 4,0 – 5,5. Titrationsazidität: < 1,0 mmol NaOH/ l. Vollständige Aufl istung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. Anwendungsgebiete: Behandlung einer Hypovolämie bei akutem Blut-verlust, wenn Kristalloide alleine als nicht ausreichend erachtet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gegen die Wirkstoff e oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; Sepsis; Verbrennungen; Nierenfunktionsstörung oder Nierenersatztherapie; intrakranielle oder zerebrale Blutung; kritisch kranke Patienten (in der Regel Patienten, die auf die Intensivstation aufgenommen werden müssen); Hyperhydratation; Lungenödem; Dehydratation; schwere Hypernatriämie oder schwere Hyperchlorämie, schwere Leberfunktionsstörun-gen; dekompensierte Herzinsuffi zienz; schwere Gerinnungsstörung; organtransplantierte Patienten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Plasmaersatzmittel und Plasmaproteinfraktionen. ATC-Code: B05AA07. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke. Rezeptpfl icht/Apothekenpfl icht: Rezept- und apothekenpfl ichtig. Inhaber der Zulassung: Fresenius Kabi Austria GmbH, A-8055 Graz. Stand der Information: April 2016.

Volulyte 6 % Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1000 ml Infusionslösung enthalten: Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke (Ph.Eur.) 60,00 g (molare Substitution: 0,38–0,45, mittleres Molekulargewicht: 130.000 Da) (hergestellt aus Wachsmaisstärke), Natriumacetat-Trihydrat 4,63 g, Natriumchlorid 6,02 g, Kaliumchlorid 0,30 g, Magnesiumchlorid-Hexahydrat 0,30 g. Elektrolyte: Na+ 137,0 mmol/ l, K + 4,0 mmol/ l, Mg++ 1,5 mmol/ l, Cl- 110,0 mmol/ l, CH3COO- 34,0 mmol/ l. Theoretische Osmolarität: 286,5 mosm/ l. Titrationsazidität: < 2,5 mmol NaOH/l. pH-Wert: 5,7 – 6,5. Vollständige Aufl istung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. Anwendungsgebiete: Behandlung einer Hypovolämie bei akutem Blutverlust, wenn Kristalloide alleine als nicht ausreichend erachtet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gegen die Wirkstoff e oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; Sepsis; Verbrennungen; Nierenfunk-tionsstörung oder Nierenersatztherapie; intrakranielle oder zerebrale Blutung; kritisch kranke Patienten (in der Regel Patienten, die auf die Intensivstation aufgenommen werden müssen); Hyperhyd-ratation; Lungenödem; Dehydratation; schwere Hyperkaliämie; schwere Hypernatriämie oder schwere Hyperchlorämie; schwere Leberfunktionsstörungen; dekompensierte Herzinsuffi zienz; schwere Gerinnungsstörung; organtransplantierte Patienten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Plasmaersatzmittel und Plasmaproteinfraktionen. ATC-Code: B05AA07. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung), Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Rezeptpfl icht/Apothekenpfl icht: Rezept- und apothekenpfl ichtig. Inhaber der Zulas-sung: Fresenius Kabi Austria GmbH, A-8055 Graz. Stand der Information: Februar 2016.

DiesesVorgehensteht imEinklangmitder viel zitierten Studie von Rivers undMitarbeitern [82], in der eine frühzeiti-ge aggressive Optimierung der kardialenVorlast und der zentralvenösen Sauer-stoffsättigung innerhalb von sechs Stun-den nach Diagnose mit einer deutlichenVerbesserung des klinischen Ergebnissesund des Überlebens bei Patienten mitschwerer Sepsis und septischem Schockverbunden war. Die frühe hämodynami-sche Stabilisierung gilt seither als State ofthe Art [80]. Diese entscheidende Zeit-spanne wurde jedoch in beiden Studiennicht berücksichtigt, sondern lediglichder weitere Verlauf nach erfolgter Stabi-lisierung auf der Intensivstation.

Die beiden StudienVISEP und 6S bele-gen, dass die Weiterverwendung von HESals Erhaltungstherapie anstelle eines Kris-talloids nach initialer Stabilisierung kon-traindiziert ist.

Andererseits konnten Annane et al.[83] in der großen randomisierten CRIS-TAL-Studie mit über 2800 Patienten mithypovolämischem Schock zeigen, dassdie frühzeitigeGabevonKolloiden(meist6% HES 130/0,4) gegenüber Kristalloi-den mit einer niedrigeren 90-Tage-Mor-talität assoziiert ist. Dies galt auch fürdie Patienten mit Sepsis (54 %). Darüberhinaus zeigte sich ein signifikanter Un-terschied in den Überlebenstagen ohneBeatmung und ohne Katecholamine am7. Tag und am 28. Tag, ein signifikantniedriger Volumenbedarf am Tag 7 undein niedrigeres Risiko für eine Nierener-satztherapie zugunsten der Kolloidgabe.

In der CRISTAL-Studie profitiertenPatienten im hypovolämen, zum Teil sep-tischen Schock von einer frühzeitigen hä-

modynamischen Stabilisierung durch dieKolloidgabe.

Geeignete Parameter zumVolumenmonitoring

Vor der Substitution einer Flüssigkeitsollte gemäß rezenter S3-Leitlinie dieDiagnose des Volumenmangels anhandder Anamnese, ergänzt durch Laborpa-rameter wie Laktatkonzentration, SzvO2,Hämatokrit (HKT)undBasenüberschussgestellt werden [84].

Die Steuerung einer Volumenersatz-therapie sollte immer zielorientiert sein.Nur mit dem geeigneten Monitoringkann die Indikation und die Dosis eru-iert werden. Im Vordergrund steht dabeidie Sicherstellung des Sauerstoffange-bots durch Optimierung der kardialenFunktion – Vorlast, Kontraktilität undNachlast. Durch dasMonitoring der kar-dialen Vorlast sollen eine perioperativeHypovolämieund ihrenegativenAuswir-kungen auf das Herzzeitvolumen (HZV)verhindert werden und gleichzeitig einerunangepasst hohen Flüssigkeitszufuhrund den daraus resultierenden Risikenvorgebeugt werden [85].

Dabei sind flussbasierte, dynamischeParameter wie Schlagvolumenvarianz(SVV) und Pulsdruckvarianz (PPV)besser geeignet als statische druck-basierte, da mehrfach gezeigt werdenkonnte, dass sich die aktuelle kardialeVorlast eines Patienten anhand der tra-ditionellen statischen Zielgrößen (ZVD,pulmonalarterieller Okklusionsdruck,PAOD) nicht adäquat abbilden lässt [86,87, 88]. Folglich sprechen sich die ak-tuellen Leitlinien der European Society

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Anästhesie & Intensivmedizin

of Anesthesiology (ESA) zum Manage-ment perioperativer schwerer Blutungengegen die alleinige Nutzung von ZVDund PAOD zur Steuerung der Volumen-therapie und Optimierung der kardialenVorlast und für dynamische Parame-ter sowie nichtinvasive Methoden zurMessung des HZV aus [89].

Die Volumenreagibilität sollte ent-weder durch Lagerungsmanöver (PLR,„passive leg raising“) oder mithilfe desSVV oder PPV gemessen werden, daweder ZVD noch PAOD in der La-ge sind, mit ausreichender Sensitivitätund Spezifität eine Volumenreagibilitätvorherzusagen [90, 84, 87, 91, 92, 93].

Allerdings bedeutet Volumenreagibi-lität nicht, dass immer Volumen verab-reichtwerdenmussbzw.werdendarf.Vo-raussetzung dafür ist der klinischeNach-weis einer Minderperfusion, d. h. wennzwei oder mehr der folgenden Zeichenvorhanden sind:4 Hautmarmorierung oder schlechte

periphere Perfusion (z. B. kalteHände/Füße),

4 Kaltschweißigkeit,4 Oligurie,4 verzögerte kapilläre Füllungszeit,4 erhöhtes Laktat (>2 mmol/L oder

>18 mg/dL),4 erniedrigte zentral-/gemischtvenöse

SO2 (<60%),4 Verwirrtheit/Unruhe.

Die Füllungsdrücke ZVD und PAOD sindzur Abschätzung der kardialen Vorlastnicht geeignet.

Druck ist kein Volumen.Darüber hinaus sind ZVDund PAOD

aufgrund der Invasivität desMessverfah-rens auf Hochrisikoeingriffe beschränkt.Sie können aber als Stopp-Signal für eineweitere Volumenzufuhr genutzt werden[94, 84].

Im Gegenzug dazu bieten bereitsnichtinvasive Technologien eine Viel-falt an kontinuierlichen dynamischenParametern, die es ermöglichen, einezielgerichtete Volumentherapie in dertäglichen Routine durchzuführen – auchbeimPatientenmitmittleremRisiko[95].Die perioperative Outcome-Verbesse-rung der zielgerichteten Volumenthera-pie mit nichtinvasiven Messmethodenist klinisch bestätigt [96, 97].

Bei Intensivpatienten kann zur Un-tersuchung des Volumenstatus eine trans-thorakale Echokardiographie (TTE) er-folgen. Bei Patientenmit unklarer hämo-dynamischer Instabilität empfehlen dieLeitlinien ebenfalls, eine Echokardio-graphie zur Diagnose durchzuführen.Dadurch kann bei diesen Patienten eineVielzahl von relevanten Differenzial-diagnosen (Perikarderguss und -tam-ponade, akute Rechtsherzbelastung alsHinweis für eine Lungenarterienem-bolie, eingeschränkte Pumpfunktion,Klappenvitium etc.) eingegrenzt werden[84]. Insbesondere beim kardiogenenSchock, aber auch bei allen anderenSchockformen, sind TTE und trans-ösophageale Echokardiographie (TEE)zentraler Bestandteil in der Diagnostikund Differenzialdiagnostik [98].

Zur Abschätzung des Volumenbedarfsbzw. der Volumenreagibilität sollen funk-tionelle hämodynamische Parameter ge-nutzt werden; diese sollen nicht isoliertbetrachtet werden, sondern stets unterEinbeziehung von Anamnese und klini-schem Untersuchungsbefund [84].

Steigerung der Anämietoleranzdurch Volumentherapie

Folgesymptome einer relevanten Anä-mie entstehen durch globale oder re-gionale Sauerstoffdefizite. Solche an-ämiebedingten Symptome, wie z. B. ST-Streckenveränderungen, Delir und Nie-reninsuffizienz, treten eher bei Hypo-als bei Normovolämie auf, eher bei ho-hem als bei niedrigem Sauerstoffbedarf.Entsprechend können (oberhalb desindividuellen, kritisch niedrigen Hämo-globinwerts) therapeutische Interven-tionen die Empfindlichkeit gegenübereiner bestehenden Anämie herabsetzen,d. h. eine Anämietoleranz herbeiführen.Der österreichische interdisziplinäreKonsensus zum patientenorientiertenBlutmanagement (POBM) empfiehlt zurErhöhung der Anämietoleranz situati-onsangepasst und individualisiert an-ästhesiologisch-intensivtherapeutischeMaßnahmen [99] wie die Erhöhung desSauerstoffangebots über Optimierungdes Herzzeitvolumens (inklusive Volu-mentherapie, Vasopressoren, Inotropika,Vasodilatatoren). Kolloide können dazu

genutzt werden, bei bestehenderAnämieeine Hypovolämie zu korrigieren unddamit Fremdbluttranfusionen oberhalbeines kritischen physiologischen Hämo-globintriggers [100] zu vermeiden. DieKompensationsmechanismen einer nor-movolämischen Anämie können auchbei Säuglingen, Kindern, alten Patienten,kardial vorerkrankten Patienten und Pa-tienten unter chronischer β-Rezeptor-Blockade nachgewiesen werden [101].

Weitere Maßnahmen zur Anämieto-leranzsteigerung sind die Optimierungder Beatmung (hyperoxisch, normo-kapnisch), Reduktion des Sauerstoffver-brauchs über therapeutische (milde) Hy-pothermie, adäquate Muskelrelaxation,Ausschalten von Stressreizen (mittelsadäquater Sedierungs- bzw. Anästhe-sietiefe und Analgesie), Vermeidungbzw. Behandlung von schweren Erkran-kungen wie z. B. Sepsis, Trauma undHerzerkrankung.

Postoperativ können auf der Betten-station folgende allgemeinen Maßnah-menerwogenwerden:Aufrechterhaltungder Normovolämie, Schmerztherapie,Weiterbehandlung von vorbestehen-den und Vermeidung von sekundärenErkrankungen, Vermeidung von Medi-kamenteninteraktionen, die eineAnämieoder Blutung begünstigen, gegebenen-falls passive (anstatt aktive) Mobili-sierung, Sauerstoffinsufflation [99]. DiepostoperativeKorrektureinesEisenman-gels kann in Erwägung gezogen werden,aber der Therapieeffekt ist verzögert zuerwarten.

Während einer Hypovolämie ist dieAnämietoleranz des Körpers reduziert.Grundvoraussetzung für die effektiveKompensation der Verdünnungsanämieist die Normovolämie.

Geeignete Algorithmen zurVolumentherapie: „goal-directedtherapy“ (GDT)

Im Kontext einer Volumentherapie er-folgt die zielgerichtete hämodynamischeTherapie (GDT) gemäß einem vor-definierten Therapiealgorithmus mitParametern, die direkte oder indirekteInformationen über fluss-, volumen-oder stoffwechselbezogene Determinan-ten der Hämodynamik liefern, um durch

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Anästhesie & Intensivmedizin

Abb. 19 Verwendete Ein-heitenHES imJahr2015pro100.000 Einwohner: EineEinheitentsprichteinerver-kauftenDosis Hydroxye-thylstärke,unabhängigvonBehältnis undVolumen.Geschätzte Verteilung derIMSHealthMarktforschungGmbH für 2015 von Tetra-span undVenofundin: Ein-wohnerzahlen 2015 lautbevölkerungsstatistischemDatenbanksystemder Sta-tistik Austria (POPREG)

eine individuell angepasste Optimierungdes Sauerstoffangebots die perioperativeMorbidität und Mortalität zu senken.

Studien und Metaanalysen zeigen,dass eine GDT in Verbindung mit fluss-basierten Parametern perioperativ dieKomplikationsrate und auch die Mor-talität senken kann [94, 102, 103, 104,105, 106, 70].

Allerdings bestätigen nicht alle Studi-en einen signifikanten Benefit für chir-urgische Patienten durch eine GDT imVergleich zu den Kontrollgruppen mitkonventioneller Versorgung [107, 108,109]. Ein Cochrane-Review, der 38 Stu-dien inkludierte, legt nahe, dass durcheine GDT die perioperative Mortalitätnicht reduziert werden kann, wohl aberdieKomplikationsrateundLängedesSpi-talaufenthalts [110].

Eine der größten Studien,OPTIMISE,die 734 Hochrisikopatienten einschloss,die sich einem abdominalen Eingriff un-terziehenmussten, erbrachte fürdieGDTdurchMonitoring desHZVkeinen signi-fikanten Vorteil im Hinblick auf die 30-Tage-Mortalität (p = 0,07) oder schwereKomplikationen [111].

Welcher Algorithmus den höchstenTherapieeffekt erzielt, ist derzeit nicht ge-klärt. Ein systematischer Review identi-fizierte 81 Studien mit insgesamt 13.052Patienten zur GDT, in denen 31 unter-

schiedlicheZielparameter (Z)mit 22 ver-schiedenen Monitoring-Methoden (M)und letztlich 118 Z/M-Kombinationenzur Anwendung kamen [112]. Diese Un-tersuchung spiegelt die Vielzahl anMög-lichkeitenwider, eine anunterschiedlichePatientenkollektiveeinerseitsunddenin-dividuellen Patienten andererseits ange-passte GDT anzuwenden.

Die GDT stellt zwar ein allgemeinanerkanntes Konzept dar, das sich abernoch nicht in einem etablierten Versor-gungsstandard niederschlägt [113, 112].Die klinische Praxis zeigt nämlich, dasstrotz Studienevidenz und Leitlinienemp-fehlungen die kardiale Vorlast und ande-re relevante hämodynamische Parameterselbst bei chirurgischen Hochrisikopati-enten nur selten Bestandteil des periope-rativen Monitorings sind [103]. Gemäßrezenter US-amerikanischer Studien be-steht selbst bei unkomplizierten Routi-neeingriffen nach wie vor eine hohe Va-riabilität in der Menge der verabreichtenKristalloide [114, 15]. Thacker et al. [15]stellten in ihrerStudieeinensignifikantenZusammenhang zwischenhoher Flüssig-keitsgabe und der Länge des Spitalsauf-enthalts sowiederGesamtkostenfest.Da-rüber hinaus kam es bei Patienten mitRektum- undDarmoperationen häufigerzu einem postoperativen Ileus. Desglei-chenwar eine restriktive Flüssigkeitsgabe

mit einem schlechterenOutcome der Pa-tientenverbunden. Insgesamtwurde eine20-fachemediane Abweichung zwischenliberaler und restriktiver Flüssigkeitsga-be beobachtet.

In der Untersuchung von Lilot et al.[114]konntediehoheVariabilitätderver-abreichten Kristalloidmengen nicht aufPatientenfaktorenoderBehandlungspro-tokolle, sondern ausschließlich auf dieAnwender und ad libitum zurückgeführtwerden. In dieser Studie wurde retro-spektiv die intraoperative Flüssigkeitsab-gabe (2009–2011) in zwei akademischenKrankenhäusern analysiert. Ein spezifi-sches Flüssigkeitsprotokoll gab es nur fürProstatektomie-Patienten in einem Zen-trum,wobei diese Patienten imVergleichzu allen anderen nicht nur weniger Kris-talloide verabreicht bekamen, sondernauch die Spannbreite der infundiertenKristalloidmengendeutlichgeringer aus-fiel, vor allem im Vergleich zu Patientenmit Appendektomien im selben Kran-kenhaus (korrigierter Variationskoeffizi-ent 34% versus 97%).

DieAutorenkommenzudemSchluss,dass die Umsetzung von Leitlinien wieRestriktion von Kristalloiden und GDThelfen könnte, die Flüssigkeitsgabe zustandardisieren [114]. Dies wurde 2012in einem der beiden Zentren umgesetztund die historische Analyse vor und

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nach der Implementierung des Perfor-mance-Improvement-Projekts zeigt nichtnur eine signifikant reduzierte Flüssig-keitsverabreichung von durchschnittlich9,9 ml/kg/h auf 6,6 ml/kg/h pro Fall(p < 0,01), sondern auch einen kürzerenSpitalaufenthalt (10 versus 7 Tage; p =0,0001) und signifikant weniger Kom-plikationen (39% versus 25%; p = 0,04)[103].

Protokolle zur perioperativen hämo-dynamischen Stabilisierung („goal-direct-ed therapy“, GDT) können das klinischeErgebnis der Patienten verbessern. Ent-sprechende Algorithmen sollten eine indi-vidualisierte Volumen- und Flüssigkeits-therapie erlauben, die auf sich änderndephysiologische Bedürfnissen und das An-sprechen auf die Flüssigkeitsgabe sowieder medikamentösen Behandlung basiert(International FluidOptimization Group/Camacho Navarro et al. 2015 [113]).

Teil 2: HES – Einsatz &Perspektiven in Österreich

Die Ergebnisse der Diskussion einer Ex-pertengruppe am 3.3.2016 in Wien überden aktuellen Einsatz von HES soll imFolgenden dargestellt werden. Die Ge-sprächspartner wurden nach ihren klini-schenSchwerpunktenausgewählt, sodassExpertise in den klinischen Bereichender prähospitalen Notfallmedizin, Herz-anästhesie, Intensivmedizin, Geburtshil-fe,OrthopädieundgroßenChirurgiever-fügbar war. Die bundesweite Repräsen-tanz erschien wichtig, obwohl die Ver-wendung von HES 2015 einheitlich war(. Abb. 1).

Die Diskussion der Experten basier-te auf der Bearbeitung von klinischenFragen, die vorab von einem Diskussi-onspartner erstellt wurden (SKL).

Einsatz von HES bei schwererperioperativer Blutung

Wie messen Sie die Hypovolämie?Die Experten sind sich einig, dassDruck-parameter zumVolumenmonitoring un-geeignet sind. „Den Pulmonaliskatheterverwenden wir für etwas anderes alsVolumenmonitoring, z. B. bei pulmona-ler Hypertension“. „Das Outcome ist ambesten, wenn die Füllungsdrücke niedrigsind.“

Die Experten stimmen darin überein,dass es derzeit noch keinen allgemein an-erkanntenParameter zur intravaskulärenFüllstandsmessung inderklinischenPra-xis gibt. Derzeit kann eine Hypovolämienur in Zusammenschau verschiedenerElemente abschätzend vermutet wer-den: dem klinischen Blick (z. B. auf dentatsächlichen Blutverlust, Rekapillari-sierungszeit, Temperaturdifferenzen derExtremitäten), dem Verlauf metaboli-scher Parameter (z. B. gemischtvenöseSättigung, CO2-Veränderungen), demVorlastparameter (z. B. mittels ösopha-gealer Dopplermessung, Messung deraortalen Flusszeit, Pulskonturanalyse)sowie die Visualisierung der Füllung desHerzens mittels Echokardiographie. DieGewichtung dieser Indizien des Volu-menmonitorings ist für die Experten jenach klinischem Aufgabengebiet unter-schiedlich: z. B. wird im Bereich der Kin-deranästhesie auf klinisches Beobachtengesetzt, mitbedingt durch fehlende Va-lidierung und Praktikabilität einzelnerapparativer Methoden. „Volumenthera-pie muss man am Bett machen und esbraucht einen Arzt, der sich überlegt,was er tut.“

In der Präklinik besteht kaum dieMöglichkeit zum erweiterten hämody-namischen Monitoring, wohl aber derBedarf der qualitativen Füllstanderfas-sung. Mittels Echokardiographie könntedie Ja-Nein-Frage beantwortbar sein,ob der Ventrikel weit ist oder nicht.Diagnoseunterstützung am Unfallort viaTelemedizin oder soziale Medien haltendie Experten in der Zukunft nicht fürausgeschlossen.

Die Anwendbarkeit von Vigileo Mo-nitor (Edwards Lifesciences), Lidco Sys-tem (LIDCO Ltd.) oder CNAP-Monitor(CNSystems) zur Vermeidung unnötigerVolumengaben wird von den Expertenals gleichwertig eingestuft. Ebenso wer-dendieLimitationenbei allenderzeitigenSystemen ähnlich wahrgenommen, z. B.bei bestehendem Vorhofflimmern.

MikrozirkulatorischePerfusionspara-meterwerden derzeit von keinemExper-ten außer zuwissenschaftlichenZweckeneingesetzt.

Wannmessen Sie Hypovolämie?Die Mehrheit der Experten erweitertdas routinemäßige hämodynamische

Monitoring (arterieller Blutdruck, Herz-frequenz) um die oben genannten Pa-rameter der Füllstandsmessung (abhän-gig vom klinischen Setting) bereits vorgroßenEingriffenmiterwartetemhohemFlüssigkeitsshift, bei Risikopatienten miteingeschränkter kardiozirkulatorischerReserve oder bei drohender bzw. mani-fester Instabilität. Die Experten scheinensich einig zu sein, dass in schwierigen kli-nischen Situationen, etwa bei der schwe-ren Blutung, nicht aus demBauch herausVolumentherapie gemacht werden sollte,sondern zielgerichtet basierend auf Para-metern des Volumenmonitorings. Zitatehierzu:„OhneMonitoring istdieBehand-lung unsensibel.“ „Viel Erfahrung ohneMonitoringkontrolle steigert das Selbst-bewusstsein, aber nicht das Können.“„Die schwere Hypovolämie kann nichtmit Katecholaminen behandelt werden“.

Allerdings haben nur wenige Exper-ten in ihren Abteilungen einen vorde-finierten Algorithmus im Sinne einerGDT. Der Mehrwert von Protokollenbeim Bewusstmachen von medizini-schen Entscheidungen, als Lerneffektfür die Mitarbeiter und Faktor der Vi-gilanzsteigerung für Stopp-Signale zurHypervolämievermeidung wird jedochvon allen Experten wahrgenommen.

Während auf der IntensivstationVerfahren des erweiterten hämody-namischen Volumenmonitorings libe-ral eingesetzt werden, erfolgt dies inder perioperativen Intensivmedizin imOperationssaal restriktiv. Laut Exper-ten könnte die Hemmschwelle für diePulskonturanalyse in manchen Patien-tengruppen (z. B. ohne andere Indikationfür eine arterielle Punktion) durch dennichtinvasiven CNAP abgebaut werden,wenn nämlich nur der Fingersensoraufgesetzt, aber keine Arterienkanülegestochen werden muss. Die Notwen-digkeit von klinischen Studien und An-wendungsbeobachtungen wird einhelliggefordert.

Geben Sie HES bei Hypopvolämie?Bei Hypovolämie besteht eine klare In-dikation für HES: Die Mehrzahl derExperten infundiert HES bei vermuteterbzw. gemessener Hypovolämie, insbe-sondere im prähospitalen Setting, imSchockraum, bei schwerer Blutung un-

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Anästhesie & Intensivmedizin

geachtet des Ortes des Auftretens, beikindlichen und geriatrischen Patienten,in der Transplantationsmedizin und beiperipartaler Blutung. Die Infusionsdosiswird stets zurückhaltend gewählt (Bolizu 100–250ml). Die Kontraindikationenmit bestehender oder vermuteter Nie-ren- und Leberfunktionsstörung werdenvon den Experten sehr ernst genom-men; Humanalbumin wird in dieserklinischen Situation bzw. bei gleichzeitigbestehender Hypalbuminämie mit undohne Aszites bevorzugt.

Bei dieser klinischen Frage wird er-kennbar, dass sämtliche Experten diehämodynamische Stabilisierung pri-mär mit Kristalloiden in eskalierendenDosen austesten – trotz theoretischenWissens über deren niedrige Volumen-wirksamkeit. Erst bei therapierefraktärerHypovolämie bzw. bei bereits beste-henden Ödemen wird HES verordnet.Hinter dieser Indikationshierarchie ste-hen medikolegale Überlegungen, weilein derartiges Vorgehen im Zulassungs-text empfohlen wird sowie die Sorgeum Nebenwirkungen von HES, insbe-sondere auf die Nierenfunktion. Auchwenn für einige Experten die Datenund Metaanalysen seit 1999 diesbezüg-lich nicht aussagekräftig sind, weil inden Primärstudien selbst kein adäquatesHypovolämie-Monitoring als Indikationund Dosisanleitung für HES eingesetztwurden und höchstwahrscheinlich eineÜberdosierung von HES erfolgt ist, sobleibt doch für alle Experten zumin-dest ein Rest an Sicherheitsbedenken,selbst bei indikationskonformer Anwen-dung von HES. Im Gegensatz zu diesenvermeintlich evidenzbasierten Befürch-tungen berichten die Experten von derwiederholten Beobachtung, dass HESnierenprotektiv wirkt, wenn es frühzeitigund kurzfristig zur hämodynamischenStabilisierung gegeben wird.

Anstatt HES wird bei Hypovolämieanwenderabhängig auch Gelatine oderAlbumin eingesetzt, obwohl es wenigerDaten sowohl zur Wirksamkeit als auchzur Sicherheit gibt. Es fällt in der Dis-kussion auf, dass mit reinem blutdruck-und herzfrequenzbasiertem Monitoringdie gegebeneDosis dieser Komparatorenscheinbar gleich groß ist. Aussagen überVolumenwirksamkeit und die Kontext-

sensitivität (Infusion hat bei Hypovolä-mie den höchstenWirkungsgrad) setzenalsoeinspezifischesVolumenmonitoringvoraus.

Im klinischen Alltag werden im OPüberwiegend nur Kristalloide restriktivverabreicht,weildieMehrzahlderPatien-ten nicht hypovolämisch ist. Alle Exper-ten bevorzugen im OP und präklinischHES als Kolloid, auf der IntensivstationGelatine und Albumin.

Wiemessen Sie Koagulopathie?In Österreich hat sich die Rotations-thromboelastometrie (ROTEM, TEMInternational) auf den meisten Anästhe-sieabteilungen durchgesetzt. Die Mes-sung der Thrombozytenfunktion undder Anti-Xa-Spiegel wird situationsan-gepasst eingesetzt.

Wie behandeln Sie dieKoagulopathie?In den letzten Jahrzehnten ist man vomblinden Einfüllen von FFP weggegangenhin zu einer ROTEM-zielgerichtetenTherapie bei Erwachsenen mit Antifi-brinolytika, Thrombozytenkonzentratenund/oder Gerinnungsfaktorenkonzen-traten, allen voran Fibrinogenkonzentratbei Hypofibrinogenämie. „Wir behan-deln die erworbene Koagulopathie inÖsterreich quasi FFP-frei.“ Alle Ex-perten lehnen FFP auch zur reinenHypovolämiekorrektur ab. Nicht einmalder etwaige Anstieg des kolloidosmoti-schenDrucks durch FFPwird als wichtigerachtet, auch nicht bei Lungeneingrif-fen. Der Nebeneffekt der Zufuhr vonVolumen durch FFP wird jedoch alsgünstig erachtet bei einer mittlerweileselten notwenigen Massivtransfusion.

Der Weg zum potenten Therapeuti-kumbei entsprechender Indikation ist imBlutungsmanagement mittlerweile evi-denzbasiert und leitlinienkonform [99].Übrigens sehen einige Experten die Ent-wicklungen im Bereich des Volumenma-nagements (ähnlich zum Blutungsma-nagement): hin zum potenten Medika-ment (Kolloid) bei durchMessenquanti-fiziertemBedarfunddernachgewiesenenIndikation. „Geben, wenn’s fehlt“.

Geben Sie HES bei Koagulopathie?Die Mehrheit der Experten therapierteinen Volumenmangel mit HES (volu-

menmonitoringgezielt und restriktiv do-siert) selbst bei gleichzeitig bestehenderkoagulopathischer Blutung während ge-zielter Gerinnungstherapie. „Wir habengelernt, dass der vorsichtige Ersatz vonHES sogar zu weniger Blutung führt.“

Veranlassen Sie die Kontrolle derNierenfunktionstestung 90 Tagenach HES-Gabe?Keiner der Experten veranlasst dieseMessung, weil es nicht sinnvoll undnicht durchführbar erscheint. Man kanndaraus in der perioperativenMedizinmitAnwendung unterschiedlicher Medika-mente mit potenziellen Nebenwirkun-gen auf die Nierenfunktion (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika, Antibioti-ka) nichts ablesen. Aus medikolegalenGründen kann es überlegenswert sein,die Kreatinin-Clearance zu kontrollie-ren, wenn der Patient so lange im Spitalsein sollte.

Einsatz von HES in der Präklinikund im Schockraum

Geben Sie HES beim Polytrauma-verletzten?Sowohl in der Präklinik als auch imSchockraum hat HES als einziges Kollo-id einen fixen Stellenwert. Experten, diederzeit nicht in diesem klinischen Set-ting arbeiten, würden auch überwiegendHES bei einer Traumablutung geben.

Haben Sie eine Obergrenze vonHES beim Polytraumaverletzten?Die Dosisobergrenze von HES orientiertsich in der Präklinik am Zeitfaktor. Inder Regel werden nicht mehr als 0,5–1 lverabreicht. Eine 250 ml Bolusgröße alsInterventionseinheit erscheint sinnvoll.Die zugelassene Tagesmaximaldosis von30 ml/kg HES sollte nicht überschrittenwerden, auch wenn es durch die nochunkontrollierte Blutungsquelle aus demVerletzten herausrinnt. Bei Massivblu-tung würden alle Experten bis zum ers-ten Blutungsstopp primär allogene Blut-produkte geben (also Erythrozytenkon-zentrate und Frischplasma) und die au-tologe Blutaufbereitung nutzen, aber essollte sobald wie möglich auf die gezielteGabe von Kolloid und Gerinnungsfakto-renkonzentraten umgestiegen werden.

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Permissive Hypotension mit ei-nem systolischen Blutdruck von 80bis 100 mm Hg ist gelebte Praxis. Ins-besondere bei Polytraumen sollte dieserZielblutdruck vor definitiver Blutstillungnicht überschritten werden (AusnahmeSchädel-Hirn-Trauma).

Einsatz von HES in derHerzanästhesie

Geben Sie HES in die Herzlungen-maschine?„Ja, weil es die Chirurgen so wollen.“Ein Experte verwendet HES auch in derKinderherzanästhesie. Experten, die der-zeitnichtaufderHerzanästhesiearbeiten,würden HES oder Gelatine zum PumpPrime einsetzen.

Geben Sie HES bei Hypovolämiei. v.?EinExperte spricht sich klar dagegen aus,weil eigene Studien das Signal der Erhö-hungderTransfusionsrateohne irgendei-nen klinischenBenefit zeigten.HESwur-de hierbei nicht nach GDT gesteuert.

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Einsatz von HES in der Geburtshilfe

Geben Sie HES bei der schwerenperipartalen Blutung?Diesepotenziell lebensbedrohlicheSitua-tion ist eineklassische Indikation fürKol-loide wie HES und Gelatine [115].

Geben Sie HES zur Vorbeugungoder Behandlung vonBlutdruckabfällen bei derSpinalanästhesie?Die österreichischen Experten wählen indiesem klinischen Setting selten HES alsPre- oder Co-Loading, weil als Ursacheder nicht blutungsbedingten hämodyna-mischen Instabilität nur ein distributivesProblem vorliegt. Wenn eine Blutdruck-stabilisierung der Mutter erforderlicherscheint, wird zumeist ein Kristalloidin Kombination mit Phenylephrin oderEphedrin gegeben. Katecholamine wir-ken bei Sympathikolyse/Vasoplegie undder zuvornormovolämen/hypervolämenGebärenden schneller als ein Kolloidbo-lus. Es wird jedoch auch auf möglicheNebenwirkungen durch pharmakolo-

gisch hervorgerufene Vasokonstrikti-on, wie verminderte Plazentaperfusionhingewiesen. Konventionell wird dersystolische maternale Blutdruck über100 mm Hg erhalten; wichtiger als derVolumenstatus der Mutter erscheinenjedoch die Blutgasanalyse aus der Na-belschnur und die Vitalität des Kindes.

Einsatz von HES auf derIntensivstation

Wie oft sehen Sie schwereBlutungen auf der Intensivstation?Relevante Blutungen sind selten und er-fordern inderBeobachtungderExpertenmeist eine chirurgischeRevision.Die Ra-te an solchen schweren Blutungen spie-gelt sich also an den sehr geringen OP-abhängigen Revisionsraten wider.

Geben Sie HES bei schwererpostoperativer Blutung?Aus medikolegalen Gründen verwendetkeiner der Experten HES auf der Inten-sivstation, außer es blutet stark. Seit derEmpfehlungderZulassungsbehördewer-

Anästhesie & Intensivmedizin

den auf Intensivstationen bei Hypovolä-mie Gelatine oder Albumin als Kolloideverwendet. Die Ergebnisse der in Teil 1zusammengefasstengroßenStudienwer-den von allenExperten infrage gestellt; esgibt also keine evidenzbasierten Gründefür die HES-Abstinenz in den Räumlich-keiteneiner Intensivstation. 2015wurden7 anaphylaktische Fälle durch Gelatinegemeldet. Das anaphylaktische Potenzialder Gelatinelösungen und der geringereVolumeneffekt veranlassen manche Ex-perten zur Bevorzugung von Albuminauf der Intensivstation.

Über die Notwendigkeit der Vermei-dung von allogenen Blutprodukten auchauf der Intensivstation sind sich die Ex-perten einig. „Es ist nicht egal, wie vieleLiter an Transfusionen hineinrinnen.“

Die Experten verwenden keine Scoresoder Formeln zur Berechnung eines ver-meintlichen Volumenbedarfs, sondernindizieren und dosieren nur nach indi-viduell und bettseitig erfasstem Bedarf.Den Grundsatz der restriktiven Volu-mengabe erachten die Experten auch imIntensivsetting als essenziell. „Patientenkämpfen lange, um das überschüssigeVolumenwieder los zu werden.“ ObwohlKristalloide rascher zu Ödemen führen,dürfte das Ausschwemmen aus demOrganismus beim Genesungsprozessschneller sein als bei Kolloiden.

DieBewertungderExpertenhinsicht-lich der Ablagerungen der HES-Mole-küle im Körper ist uneinheitlich: Man-che stufen die rasche Schockstabilisie-rung undVermeidung von Folgeschädenals vorrangig ein und nehmen eine Ab-lagerung von Molekülen dafür in Kauf.Andere haben Sorge wegen dieser Lang-zeitablagerung: „Das intrazelluläre Spei-chern macht mich nervös.“ Allerdingsgibt es zu bedenken: „Es gibt nichts,woraus hervorgeht, dass die Ablagerungim Körper zu klinischen Funktionsein-schränkungen führt.“

„Patient blood management“(PBM)

Verwenden Sie ein Kolloid zurSteigerung der Anämietoleranz?Nur zwei Experten setzen dazu gezieltHES ein. Andere Experten verneinen

dies, weil PBM noch nicht implemen-tiert wurde.

Ausbildung

Gibt es genug Möglichkeiten derAus- undWeiterbildung?ZumkomplexenThemaderVolumenthe-rapiegibtes lautExpertengenügendFort-bildungsveranstaltungenmit Frontalvor-trägen. Es besteht jedoch ein Manko imBasiswissen zur Physiologie der Makro-und Mikrozirkulation sowie der Metho-dologie von Verfahren des Volumenmo-nitorings. Interaktivese-learning,Lernenan Fällen mit aktiver Fragenbeantwor-tung, Simulationstraining zum erweiter-ten hämodynamischen Monitoring undVolumentherapie könnten helfen.

Kritisiert wird von denExperten, dassVorträge im Bereich der Flüssigkeitsthe-rapie mit und ohne Firmensponsoringrasch ins Ideologische und Philosophi-sche abrutschen. Es braucht mehr unbe-einflusste Lehre durch Fachgesellschaf-ten.

Korrespondenzadresse

Univ.-Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, MBAEvangelisches Krankenhaus WienHans-Sachs-Gasse 10–12, 1180 Wien,Österreichsibylle.kozek@aon.at

Danksagung. Die Manuskripterstellung erfolgte inZusammenarbeit mit Dr. Monika Peretz, UpdateEurope, Gesellschaft für ärztliche Fortbildung.

Open access funding provided by MedicalUniversity of Vienna.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.W.Fartek,G.Gemes,M.Hiesmayr,R. Likar, G. Luckner,W.Mitterndorfer undC. Torgersengeben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. B. Ka-bon erhielt Forschungsunterstützung von Fresenius-Kabi. S. Kozek-Langenecker erhielt Vortragshonorarevon Fresenius-Kabi, B. Braun.

Dieser Beitragbeinhaltet keine vondenAutorendurchgeführten Studien anMenschenoder Tieren.

Open Access. Dieser Artikelwird unter der CreativeCommonsNamensnennung4.0 International Lizenz(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche dieNutzung, Vervielfäl-tigung, Bearbeitung, VerbreitungundWiedergabein jeglichemMediumundFormat erlaubt, sofern

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Literatur

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