Ernährung und Nervensystem: Coma hepaticum – Von der ... · Hepatische Enzephalopathie (HE) Koma durch Ernährung? Terminology. General Liver coma. Hepatic Coma. Coma hepaticum

Ernährung und Nervensystem:Coma hepaticum –Von der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung

Mathias PlauthKlinik für Innere MedizinStädtisches Klinikum Dessau

Georg-Klemperer-Vorlesung 26. Februar 2011

Coma hepaticumVon der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung

Porträtquelle: http://klemperer.co.uk/ SophieKoner/index.htm


„Die Therapie der Klinik basiert heutzutage nicht mehr auf einer einzelnen bestimmten Heil-methode, wir nehmen heute das Gute, d.h. das, was den Kranken gut tut, überall her, wo wir es finden, sobald die exakte Prüfung seinen Wert erkannt hat.“

Ernst Victor v. Leyden, Berlin 1897Vorwort zur ersten Ausgabe seines Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik

Fotographie von Nicola Perscheid. Quelle: http://de.wikipedia.org/wiki/Ernst_von_Leyden

Coma hepaticumBlickdiagnose

Conn HO & Lieberthal MM. The Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Baltimore 1978

Hepatische Enzephalopathie (HE)Pathophysiologie des Krankheitsbildes

Sherlock S et al. Lancet 1954II, 453-457

Hepatische Enzephalopathie (HE)Pathophysiologie des Krankheitsbildes


Fulminante Virushepatitis Zirrhose und Pfortaderthrombose

Hepatische Enzephalopathie (HE)Behandlung durch Eiweissrestriktion


Sammelkasuistik n = 18

Enzephalopathie1. terminal 62. transient 73. chronisch 5

Zirrhose + Pfortaderthrombose 4Zirrhose 1

asymptomatisch unter 20 g Eiweiß/d 3symptomatisch unter

NH4Cl 2Methionin 3Eiweiß 70 g/d 1

Hepatische Enzephalopathie (HE)Behandlung durch Eiweissrestriktion


„... and nitrogen intake, whether in food or drugs, should be reduced to a minimum.“

„... and the bowels should be emptied ...“

„Patients with persistent neurological disorder respond well, when placed on the lowest protein intake compatible with mental and nitrogenous equilibrium.High protein diet, casein hydrolysates, amino acid supplements, and ammonium chloride are widely used in liver disease. These measures are not contra-indicated, but their potential dangers must be recognised and anticipated.“

Hepatische Enzephalopathie (HE)Koma durch Ernährung?TerminologyGeneral Liver coma

Hepatic ComaComa hepaticumBrain-Liver ComaHepatocerebral coma

Specific Hepatic precomaPrehepatic comaImpending hepatic comaHepatic encephalopathy

Etiologic Protein intoxicationMeat intoxicationBlood intoxicationNitrogenous intoxicationAmmonia intoxication

Pathogenetic Portal-systemic encepahoptahy (PSE)Azotemic PSE



Enzephalopathie und ErnährungPSE oder BSE?

Enzephalopathie und ErnährungFleischintoxication, Ammoniak im Tierexperiment

Nikolai Vladimirovich Eck.Ligatur der Portalvene, Voen Med J, St. Petersburg, 1877, 130:1-2

Erstbeschreibung der portokavalen Anastomose bei Hunden

Hahn M, Massen O, Nencki M, Pawlow I.Die Eck‘sche Fistel zwischen der unteren Hohlvene und der Pfortader und ihre Folgen für den Organismus. Arch Exp Pathol Pharmakol 1893, 32:161-210

Fleischintoxication bei Hunden mit Eck‘scher Fistel:Reizbarkeit, vermehrtes Bellen, zielloses Laufen mit gestörter

Motorik, Verhalten, als ob die Tiere blind wären.Auslösbar durch Fleischfütterung oder Ammoniumchlorid

Monguio J & Krause F.Über die Bedeutung des NH3-Gehaltes des Blutes für die Beurteilung der Leberfunktion: Studien am normalen, lebergeschädigten und Eckschen Fistelhund. Klin Wochenschr 1934, 13:1142-1147

Hyperammoniämie bei Hunden mit Eck‘scher Fistel und Fleischintoxication

Enzephalopathie und ErnährungAmmoniak, portokavale Anastomose bei Patienten

Van Caulaert C, Deviller C, Halff MTroubles provoques par l‘ingestion de sels ammoniacaux chez l‘ homme atteint de cirrhose de Laennec. C R Soc Biol 1932, 111:739-740

Enzephalopathie bei Zirrhosekranken durch Ammoniumsalze oder Harnstoff

Blakemore AH & Lord JWA non-suture method of blood vessel anastomosis. Review of experimental study. Report of clinical cases. Ann Surg 1945, 121:435-453

Einführung der portokavalen Anastomose in die Humanmedizin

Adams RD & Foley FMThe neurological changes in the more common types of severe liver disease. Trans Am Neurol Assoc 1949, 74:217-219

Prägung des Terminus Coma hepaticum

Coma hepaticum und ErnährungVon der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung

Hofrat Prof. Dr. Stadelmann, Director des städtischen Krankenhauses Friedrichshain

Leberzirrhose und Ernährung„Darmantisepsis“„Mit Rücksicht auf die darniederliegende entgiftende Function der Leber haben besonders die Franzosen die „Darmantisepsis“ in den Vordergrund stellen zu müssen geglaubt.“„In Deutschland hat sich, wohl mit Recht, die Lehre von der „Darmantisepsis“ wenig Anerkennung verschafft. Das hohe künstliche Gebäude, welches man in Frankreich aufgerichtet hat, ist doch noch nicht genügend sicher fundamentiert, sein Betreten ist nicht gefahrlos, es kann sehr leicht plötzlich zusammenbrechen.“„Es ist ein Ding der Unmöglichkeit, jahrelang den Darm eines Menschen zu desinficieren, um so mehr, als man nicht weiss, was für Bakterien abzutödten, was für Gifte zu beseitigen sind. Mögen hier weitere Studien einsetzen, erst dann wird eine auch in dieser Richtung eingeleitete Therapie vielleicht, aber auch nur vielleicht, Erfolge zeitigen können.“

Stadelmann E. Die chronische Leberentzündung. In (Eds. von Leyden E & Klemperer F) Die deutsche Klinik am Eingange des XX. Jahrhunderts. Berlin: Urban & Schwarzenberg. 1905:536

Enzephalopathie und Ernährung„Darmantisepsis“ mit Neomycin, Rifaximin

Fessel et al.Am J Med Sci 1973, 266:103-110

Neomycin (1958-1978)HE besser 71 – 96 %HE beseitigt 40 – 73 %

Rifaximin (2010)In 6 Mon. Rifax KontrHE Episode 22.1 % 45.9 %HE Hosp. 13.6 % 22.6 %

Bass NM et al.N Engl J Med 2010, 362:1071-1081

Leberzirrhose und ErnährungTherapie - Brunnencuren

„ ... dass gegen alle diese Beschwerden besonders die Brunnen-curen ... von sehr günstiger Wirkung sind, ... . Die stagnirenden faulenden Massen werden herausbefördert, und so wird die Resorption der verdauten neuen Nahrungsmittel begünstigt, dagegen die von giftigen schädlichen Producten der Darmbakterien (Toxine, Ptomaine) eingeschränkt.“

Stadelmann E. Die chronische Leberentzündung. In (Eds. von Leyden E & Klemperer F) Die deutsche Klinik am Eingange des XX. Jahrhunderts. Berlin: Urban & Schwarzenberg. 1905:535

Enzephalopathie und ErnährungEntfernung des comagenen Darminhalts


Coma hepaticum alias Cholämie„Ammonia, the old faithful pathogen“

„Nicht selten allerdings verfallen auch die Kranken in einen comatösen Zustand mit Delirien, allgemeinen Convulsionen etc., aus dem sie nicht mehr erwachen. Man gewinnt den Eindruck, dass es sich um einen Zustand handelt ähnlich dem der Cholämie, den wir nach lange bestehendem Stauungsicterus oder bei acuter gelber Leberatrophie zu sehen bekommen.“„Die Gifte – wahrscheinlich vom Darm her eindringend – durch-brechen den Schutzwall, überschwemmen den Organismus und rufen diese Zustände hervor, ...“„Von der Natur dieser Gifte haben wir allerdings noch keine rechte Vorstellung, ...“„Zu denken ist bis jetzt an Ammoniak, an die aromatischen Producte (Phenol, Scatol, Indol u.s.w.) ...“

Stadelmann E. Die chronische Leberentzündung. In (Eds. von Leyden E & Klemperer F) Die deutsche Klinik am Eingange des XX. Jahrhunderts. Berlin: Urban & Schwarzenberg, 1905:529

Nance et al, Surgery 1971, 70-169-174

Coma hepaticum - PathogeneseIntestinale Ammoniogenese

Das „germ free paradox“

Schalm & Mey, Gastroenterology 1979, 7:231-234

Coma hepaticum - PathogeneseIntestinale Ammoniogenese

keimfreie Ratten normale Rattend1 portocavale Anastomose portocavale Anastomosed2 Darmlavage Darmlavaged3 Hepatektomie Hepatektomie

n=7 n=10Leber devaskularisiert Leber devaskularisiert

n=7 n=12

Schalm & Mey, Gastroenterology 1979, 7:231-234

Coma hepaticum - PathogeneseIntestinale Ammoniogenese auch ohne Bakterien

Überlebenszeit Ammonium arteriell

Andere Organe

Gln

VKASAS

Glc Glc

Ala

Gln

Gln

Ala

Ala

Arg

Harnstoff

NH3

NH3

CO2

CitNukleotide

NVerlust

NRetention

Coma hepaticum und Ernährung Intestinale Ammoniogenese der Dünndarmmukosa

Windmueller & Spaeth, Uptake and metabolism of plasma glutamine by the small intestine. J Biol Chem 1974, 249:5070-507

V.mes.sup.

TIPS

TIPS - AnatomieZugang zur V. mes. sup.

enteral parenteral

Duodenum Duodenumi.v.

0.27 g/kg/hAminosäuren

175 kcal/hKH+Fett

0.27 g/kg/hAminosäuren

175 kcal/hKH+Fett

Plauth et al, Gut 2000, 46:849-855

Intestinale AmmoniumproduktionUntersuchungsanordnung

Plauth et al, Gut 2000, 46:849-855

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 15 30 60 90 120 180 240 [min]

Amm

oniu

m [

µmol

/L]

VMS

Arterie

enteralparenteral

AS Infusion 0.27 g·kg-1·h-1

Enterale vs parenterale ErnährungWirkung auf systemische Ammoniumlast bei Zirrhose

Coma hepaticum – PathogeneseToxine aus dem Intestinum

Ammoniumdurch bakterielle Zersetzung von Eiweiß, Aminosäuren, Harnstoffandere Quellen

Mercaptaneaus dem bakteriellen Stoffwechsel von Methionin

Kurzkettige Fettsäurenaus dem bakteriellen Abbau von mittelkettigen Fettsäuren und Zuckern

Phenole


HE und AminosäurenstoffwechselFalsche Neurotransmitter


Fischer JE & Baldessarini RJ, Lancet II, 1971:75

HE und AminosäurenstoffwechselVKAS, AAS und Transportsystem L

Rosen et al, Gastroenterology 1977, 72:483-7

HE und AminosäurenstoffwechselAromatische und verzweigtkettige Aminosäuren

Plasma Aminosäurenmuster bei Zirrhose mit HE

Leu

α-KG Glutamat GlutaminNH3

GlutaminNH3

Leu KICA

KetosäureVal, Ile

Val, Ile

+

Oxalo-azetat Zitrat

Muskelprotein

Muskelprotein

AmmoniumdetoxifikationVerzweigtkettige Aminosäuren (VKAS)

1 2 3 4 1 2 3 4

HE-

Gra

d

III

II

I

III

II

I

1 2 3 4 Woche 1

VKAS

2 3 40

40

80

0

40

80

Prot

ein

[g/d

]

Horst et al, Hepatology 1984, 4:279-287

Enzephalopathie - EiweißintoleranzVorteile durch VKAS Supplemente

Coma hepaticum - PathogeneseAndere Pathogene aus dem Darm ...

GABA (γ-Aminobuttersäure) und (endogene) Benzodiazepine

Basile et al. Pharmacol Reviews 1991, 43:27-71

Ferenci et al, Gastroenterology 1989, 96:240-243

Coma hepaticum - Pathogenese... kommen und gehen

GABA (γ-Aminobuttersäure) und (endogene) Benzodiazepine

Flumazenil

normal

Glu

Gln

Gln

NH4+ NH4

+

Astrozyt

GluSynapse

Rezeptor

Glu

NH4+

Axon

Gln

Astrozyt

GluSynapse

Rezeptor

Gln

Glu

NH4+

Axon

Gln

Gln

Glu

NH4+ NH4

+

Gln

GlnGln

Gln

Hyperammoniämie

Hepatische EnzephalopathieAstrozytenschwellung bei Hyperammoniämie

Häussinger et al, Gastroenterology 1994, 107:1475-80

Sundermann H, Dissertation, Charité Berlin, 2009

HE und AstrozytenschwellungCerebrale MR Spektroskopie

MR Protonenspektroskopie

Sundermann H. Dissertation. Charité Berlin, 2009

HE und AstrozytenschwellungFleischintoxication in der cerebralen MR Spektroskopie

Abnahme von myo-Inositol als intrazellulärem Osmolyt zu Kompensation des intrazellulären Glutaminanstiegs

Gesund vs ZirrhoseZirrhose

vor u. nach enteraler Ernährung

Hepatische Enzephalopathie

Neurotransmissions-störungAstroglia-Dysfunktion

Neurotoxine(Ammoniak)

Zytokine, Benzodiazepine,Hyponatriämie, Aminosäuren-Imbalanz

Astrozyten-Schwellung

Hepatische EnzephalopathieHypothetische Pathogenese

Häussinger et al,Gastroenterology 1994, 107:1475-80

Hepatische Enzephalopathie

Neurotransmissions-störungAstroglia-Dysfunktion

Neurotoxine(Ammoniak)

Zytokine, Benzodiazepine,Hyponatriämie, Aminosäuren-Imbalanz

Astrozyten-Schwellung

Flumazenil

verzweigtkettige AS(VKAS)

AntibiotikaVKAS, OALactulose

Volumentherapie

Osmotherapie

Hepatische EnzephalopathieRationale Therapieansätze

Leberzirrhose und ErnährungEiweiss-Energie-Mangelernährung

Stadelmann E. Ernährungstherapie bei Leberkrankheiten. In (Eds. von Leyden E & Klemperer G). Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik Leipzig: Thieme, 1903:142

„Die Kranken halten sich lange auf gutem Ernährungszustande, erst wenn, meist beim Einsetzen starker Beschwerden von Seiten des Tractus gastrointestinalis, die Nahrungsaufnahme sinkt, magern sie ab.“„Solche Kranke nehmen dann äusserst wenig Nahrung zu sich. v. Noorden fand in drei schweren Fällen eine Zufuhr von 10, 14, 19 Kalorien pro Tag (gegen 30-40 der normalen Menschen). Da ist es nicht wunderbar, dass die Kranken stark und rasch abmagern und die Ausscheidung von Harnstoff und Chlornatrium im Harne äusserst gering ist.“

Peng et al, Am J Clin Nutr 2007, 85:1257-66

LeberzirrhoseKörperzusammensetzung - Eiweißmangel

gemessenNormberechnet

Enzephalopathie und ErnährungWelche Diät?

„Die Franzosen haben als ideale Diät bei Lebercirrhose eine Vegetarianerdiät gepriesen und praktisch verordnet. Der leitende Gesichtspunkt war der, dass bei Anwendung derselben die Bildung von Toxinen (aus dem Fleische) unterdrückt und die Durchführung der schon oben erwähnten Darmantisepsis erleichtert werde.“

Stadelmann E. Ernährungstherapie bei Leberkrankheiten. In (Eds. von Leyden E & Klemperer G) Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik. Leipzig: Thieme, 1903:144

Conn HO, 1978 Eiweiße haben eine unterschiedliche Potenz zur Auslösung einer HE

‚Hierarchie der Proteine‘ der alten Kliniker:Blut > Fleisch > Fisch > Milchprodukte > Pflanzeneiweiß

van Berlo et al, Hepatology 1989, 10:315-323Tiermodell: Katheterisiertes Schwein

Simulation obere GI-Blutung durch Blutfütterung:• Plasmaspiegel von Ammonium und Harnstoff steigen doppelt so

stark wie nach isonitrogener Standardfütterung• Plasmaspiegel von Isoleuzin fallen

• Hämoglobinmolekül enthält kein Isoleuzin• Albumin enthält nur 1 Isoleuzin pro Molekül

Coma hepaticum nach GI BlutungEnzephalopathie durch Eiweiß

Olde Damink, Dejong, Deutz, van Berlo & Soeters, Medical Hypotheses 1999, 52:515-519Upper gastrointestinal bleeding: an ammoniagenic and catabolic event due to the total absence of isoleucine in the haemoglobin molecule

Coma hepaticum nach GI BlutungHypothese der Isoleuzin Imbalanz

Obere GI-Blutung

Absorption von Eiweiß minderen biologischen Werts

intestinale Eiweißsynthese portale NH3, Aminosäuren

Leuzin, Valin

VKAS-Antagonismus

Isoleuzin

Isoleuzin in Geweben

Eiweißsynthese in Geweben

Eiweißkatabolie

Ammoniogenese Ureagenese

HE

Olde Damink et al, Hepatology 2007, 45:560-568

Leber

Muskel

NaCl 0.9% Isoleuzin

Eiweißstoffwechsel nach GI BlutungTherapie mit Isoleuzin = Pharmakonutrition

Klemperer G. Über künstliche Nährpräparate. In (Eds. von Leyden E, Klemperer G) Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik. Leipzig: Thieme, 1903:336-362

Enterale ErnährungHistorisches



Tabellarischer Vergleich des Nähr- und Geldwertes der Eiweiss-Nährpräparate



„Aus dieser Tabelle erhellt einerseits, wie teuer die bessere Verdaulichkeit dieser Nährpräparate bezahlt wird, andererseits zeigt sie die Willkürlichkeit der Preisfestsetzung, die in gar keinem Verhältnis zu dem Nährwert steht. “

Plank et al, Hepatology 2008, 48:557-566

Orale Zusatznahrung bei ZirrhoseVerbesserung des Eiweißstatus durch Spätmahlzeit

Zusatznahrung 09:00 – 19:00 hZusatznahrung 21:00 – 07:00 h

Gesamtkörper-Eiweiß∆ (kg)

Monate nach Beginn der Ernährungstherapie

Córdoba et al, J Hepatol 2004, 41:38-43

Enze

phal

opat

hie

Gra

d

4

3

2

1

0

Eiweißrestriktionkeine Eiweißrestriktion

Tag 0 Tag 7 Tag 14

Hepatische EnzephalopathieEiweißrestriktion nicht vorteilhaft!

1 2 3 4 1 2 3 4

HE-

Gra

d

III

II

I

III

II

I

1 2 3 4 Woche 1

VKAS

2 3 40

40

80

0

40

80

Prot

ein

[g/d

]

Horst et al, Hepatology 1984, 4:279-287

Enzephalopathie - EiweißintoleranzVorteile durch VKAS Supplemente

www.espen.orgPlauth M., et al., Clin Nutr 2006, 25:285-294

How should enteral nutrition be delivered?-which formula?

Polymeric enteral formulas (sip feed or tube formula) are generally recommended.Diets with a high energy density are preferable in ascites patients for reasons of fluid balance (C).In case of hepatic encephalopathy arising during recommended protein intake the nitrogen intake goal canbe achieved by using BCAA-enriched formulas (A).Oral BCAA supplementation may improve clinical outcomein advanced cirrhosis (B).

VKAS bei LeberzirrhoseESPEN Empfehlungen 2006

www.espen.orgPlauth M., et al., Clin Nutr 2006, 25:285-294

How should enteral nutrition be delivered?-which formula?

Polymeric enteral formulas (sip feed or tube formula) are generally recommended.Diets with a high energy density are preferable in ascites patients for reasons of fluid balance (C).In case of hepatic encephalopathy arising during recommended protein intake the nitrogen intake goal canbe achieved by using BCAA-enriched formulas (A).Oral BCAA supplementation may improve clinical outcomein advanced cirrhosis (B).

VKAS bei LeberzirrhoseESPEN Empfehlungen 2006

Coma hepaticumLebensweise und Ernährung in der Primärprophylaxe

„Am häufigsten wird die Lebercirrhose durch Schnaps erzeugt und besonders charakteristisch ist die nicht unerhebliche in der Literatur verzeichnete Zahl von schnapstrinkenden Kindern mit hypertrophischer Lebercirrhose, die grösstentheils lediglich durch die maasslose Unvernunft von Eltern und Angehörigen zu Potatoren künstlich herangezogen wurden.“

„Trotz überreichlichen Schnapsgenusses und massenhaften Auftretens von atrophischer Lebercirrhose hier in Berlin ist das Auftreten von hypertrophischer Lebercirrhose doch recht selten.“

Stadelmann E. Die chronische Leberentzündung. In (Eds. von Leyden E & Klemperer F) Die deutsche Klinik am Eingange des XX. Jahrhunderts. Berlin: Urban & Schwarzenberg, 1905:521


„ ... waren wir überall bestrebt auseinanderzusetzen, dass sie (die Ernährungstherapie) in der Regel einen integrierenden Teil des gesamten Heilplans ausmacht, und im Verein mit den anderen Methoden ausgeübt wird.“„Die Therapie der Klinik basiert heutzutage nicht mehr auf einer einzelnen bestimmten Heilmethode, wir nehmen heute das Gute, d.h. das, was den Kranken gut tut, überall her, wo wir es finden, sobald die exakte Prüfung seinen Wert erkannt hat

Ernst Victor v. Leyden, Berlin 1897Vorwort zur ersten Ausgabe seines Handbuchs der Ernährungstherapie und Diätetik


Mein Dank an

Dr. Tatjana Schütz Dr. Ilse-Lore NöldekeProf. Dr. Matthias Pirlich Dr. Britta SchneiderDr. Anne Eve Roske Dr. Frank NeuwirthDr. Armin Raible Dr. Deborah BuckendahlDr. Jens-Uwe Jetschmann Dr. Klaus Walldorf

Dr. Tina Schmidt-MarttilaDr. Hendrike Sundermann

Prof. Dr. Herbert LochsProf. Dr. Eick-Hartwig EgbertsProf. Dr. Franz HartmannProf. Dr. Erich RothProf. Dr. Peter Fürst

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Ernährung und Nervensystem: Coma hepaticum – Von der ... · Hepatische Enzephalopathie (HE) Koma durch Ernährung? Terminology. General Liver coma. Hepatic Coma. Coma hepaticum