Zei~schrift ftir Krebsforschung, Bd. 57, S. 164-190 (1950).

Aus dem Institut ftir experimentelle Pathologie der Farbenfabriken ,,Buyer" (Leiter: Prof. Dr. reed. G~R~RD DO~AGK).

Experimentelle Studien fiber IIeilungsvorgiinge bei b~sartigen Gesehwfilsten.

Von CHIn HACmUA~N.

Mit 22 Textabbildungen.

(Eingegangen am 19. Juni 1950.)

DaB der Organismus in mehr oder weniger ausgesproehenem Grade fiber Abwehrkri~fte verffigt, welche dem Tumorwachstum entgegen- wirken, kann keinem Zweifel unterliegen. Erst kfirzlich wurde yon G. ])OMAGK (1949) erneut auf die Bedeutung k6rpereigener Abwehr- kr~fte ffir die Ansiedlnng yon Gesehwulstzellen hingewiesen.

Beim krebskranken Menschen treten humorale oder gewebliehe Ab- wehrfunktionen gegenfiber dem mMignen Tumor im allgemeinen nicht deutlich naehweisbar in Erscheinung; es sprechen abet niehtsdesto- weniger manche Beobaehtungen ffir die Existenz soleher Abwehrkr~fte. So wissen wir aus den Arbeiten yon M. B. SCI-IMIDT, DEELMANN, •OST, S TE~ , KUSCHFELD U. a., dab bei der Verschleppung yon Krebszellen durehaus nieht in jedem Falle eine Metastasenbildung am Orte der Zelleinschwemmung erfolgt. Es entzieht sieh ferner vollkommen unserer Kenntnis, wie oft es vorkommen mag, dag lokale Waehstumsexzesse und kleinste, nur wenige maligne Zelten umfassende ,,l~ikrokrebse" entstehen und wieder ausheilen, ehe sie sieh irgendwie bemerkbar gemaeht haben. Angesiehts der, wie sich mehr nnd mehr herausstellt, sehr zahl- reiehen eaneerogenen Einwirkungen, denen das Individuum im Laufe seines Lebens ausgesetzt ist, dtirften solche Vorkommnisse mSglieher- weise gar nieht so selten sein. Wir haben in der vorliegenden Arbeit Untersuehungen dariiber angestellt, wieweit kSrpereigene Spontan- tumorze]len bei Inzuehtm/iusen auf dasselbe Individuum reimplantiert werden kSnnen, ohne dab es zur En*wicklung weiterer Tumoren kommt, und konnten dabei experimente]l die vorstehend erw/ihnten Beobach- tungen am Mensehen durehaus bes~tigen, wonach der Organismus befi~higt ist, unter Umst~nden groBe Nengen yon eigenen Tumorzellen zu vernichten.

Die n~here ]~esch~ftigung mit dem Problem der Abwehrleistungen lehrt, dab jede Betraehtungsweise, welehe die Gegenwirkung des Orga- nismus nieht mit in Rechnung setzt und die Krebskrankheit allein yon der autonomen, irreversibel entarteten Ze]le aus zu begreifen sucht, apf

Experimente]le Studien fiber Heilungsvorgange bei bSsartigen Geschwfilsten. 165

die Dauer n ich t befriedigen k a n n u n d mit den beobachte ten Tatsachen n ich t in E ink l ang zu br ingen ist.

Es ist sicher, dab das W a c h s t u m auch der mal ignen Gesehwulst yon den verschiedensten Fak to ren beeinflul~t wird. Auch die en ta r te te Zelle i s t yon ihrem Milieu n icht unabh~ngig, u n d ihr Schicksal is~ das Ergeb- nis der verschiedenar t igen Wirkungen , die sich einm~l aus ihren eigenen Eigensehaf ten u n d welter ~us der Art u n d der Macht mil ieubedingter Einflfisse ablei ten lassen.

Falle yon spontaner Ausheilung bSs~rtiger Geschwfilste beim Menschen sind verschiedenflich mitgeteflt worden. In den meisten Fallen handelte es sich um I~autcarcinome, die in dieser t3eziehung eine gewisse Sonderstellung einnehmen and bei denen die M6glichkeit einer Spontanheilung, wenn auch als seltenes Vor- kommnis, vielfach anerkannt wird. Wir warden sichellieh fehlgehen, wenn wit darius den SchluB ziehen wollten, dal] den malignen Zellen der Hautearcinome yon sich aus nur eine geringgradigere Art yon Malignitat zukommt, d~ der Begriff der Malignitat eine Abstufung kaum znlal~t. Viel naher liegt nns die Annahme, dal] das Organ I-Iaut aueh hier wie gegenfiber manchen anderen Erkrankungen fiber bessere Abwehrleistungen verffigt.

:Bezfiglich der Krebse anderer Organe dagegen finden wfl" die Ansieht vorherr- schend, dab die bisher besehriebenen FaUe yon Heilung ohne Eingriff far einen fiberzeugenden t~eweis nicht ausreichen. BORST halt daher die vSllige Selbstheilung eines mensehlichen Careinoms nicht ffir erwiesen. Auch n~ch HEss kSnnen die bekanntgewordenen F~lle bei kritischer Betraehtung nieht als geheilt im wirk- lichen Sinne des Wortes angesehen werden. Die gleiche Auffassung finden wir bei HA~SE~A~. Naeh KONJETZNu ist die totale spontane Rfiekbildung einer echten malignen Geschwulst bisher nich~ sichergestellt. Ebenso halt FRAERrKEL den mensch- lichen Krebs einer spontanen Heilung nicht far fahig. Naeh seiner ~einung kommen die Heflungsvorgange nieht fiber gewisse Ansatze hindus. Ro~eALI land, dal~ zwar I~_rebsmetastasen einen gewissen Stillstand in ihrer Entwicklung erleiden kSnnen, dal] es abet niemals zu einer vSlligen Heilung kommt. Ebenso ist ERDItEIM der Ansicht, dal~ zwar versehleppte Krebskeime langere Zeit latent bleiben kSnnen, dab sie aber dann bei Herabsetzung der Widerstandskraft des Individuums emeut zu wuchern beginnen. Auf Grund einer kritisehen Wardigung der im Schrifttum mitgeteilten Fi~lle kam 1927 0. STnAUSS zu dem Ergebnis, da] bei derartigen Mit- teilungen diagnostische Irr~fimer eine nich~ geringe ~o]le spielen. Der Beweis einer wirklichen Spont~nheilung sei in den meisten F&llen nicht erbracht. Eine weitere zusammenfassende Untersuehung fiber diese Frage verdanken wir 1%. F~AueI~-IO~R. Hierbei ergaben sieh die folgenden Feststellungen: Es ist bisher kein einziger Fall yon einer wissenschaftlich einwandfreien Ausheilung ohne jeden Eingriff mitgeteilt worden. Far einen einw~ndfreien Beweis wird hierbei vorausgesetzt, da~ die Diagnose kliniseh und histologisch gesichert ist, dub das Spatresultat bekannt ist, und dal] durch eine Sektion der Nachweis des Fehlens yon Krebs- herden erbracht wurde. Von ,,unsicheren Heilungen" ohne jeden Eingriff, das sind nach 1~. F~AVe~m~R solche, bei denen die obigen 3 Forderungen nicht aus- reichend erfiillt sind, wurden bisher 6 Falle bekannt. ,,Unsichere Iteilungen" nach palliativen und unvollkommenen operativen Eingriffen sind 26 F~lle beschrie- ben worden, t~fickbfldung yon primaren Careinomen und Metastasen sowie Still- Stand primarcr Carcinome, wobei kliniseh und histologisch deutliche Abwehr- bestrebungen des Gesamtorganismus beobach~et wurden, die jedoch aut~ die Dauer nich~ genfigten, die Krankheit vSllig zu fiberwinden, ist in 21 Fallen festgestellt

166 C ~ . H . i ~ c x ~ :

worden. Ferner ist in 12 F~llen fiber auffallend langsamen Verlauf von Car- cinomen beriehtet worden, darunter befindet sich die Beobaehtung eines Mamma- eareinoms fiber 40 gahre durch FLESCH und eines anderen tiber 28 Jahre dureh HHt~DLEY. Endlich sind solche F/~lle, in denen Spitmetastasen oder Sp~trezidive erst naeh sehr langem Interval1 auftraten, in gr611erer Zahl bekanntgeworden. Intervalle yon 20, 30 bib zu 40 Jahren sind verschiedentlieh beobachtet worden. H. WI~TZ, der 1933 die MSgliehkeit tier Krebsspontanheilung an Hand der bis dahin bekanntgewordenen Falle eingehend untersucht hat, gelangte ebenfalls zu dem Sehlu$, da$ man mit der Diagnose ,,Spontanheilnng" nieht zurfiekhaltend genug sein kann.

Es muB aber andererseits erwghnt werden, dab manehe Autoren in dieser Frage eine weniger ablehnende Haltung einnehmen. So ist SiU~RBRUCl~ auf Grund seiner Erfahrungen der Ansicht, dal~ Spontanheilung beim mensehlichen I~'ebs vorkommt u~d er weist auf die Bedeutung der spontanen Heilungsvorgiinge als Ausgangspunkt ffir Versuche zur konservativen Behandlung der Geschwfilste hin. Besonders weitgehend hat T~EIL~ABE~ die Heflungsm6glichkeit des Krebses bejaht. SIMON glaubt, dab bei den zah]reiehen Dauerheilungen naeh Operation die Selbstheilnngs- tendenz eine gewisse Rolle spielk Die Selbstheilung sei zwar sehr se]ten, aber doch einwandfrei beobachtet. Nach B~oscH ist nicht daran zu zweifeln, dal3 spontane Heilungen innerhalb des menschliehen KSrpers vorkommen kSnnen~ Ebenso ist LAI~I~A~DT der Auffassung, daB Sponbanheilung beim menschlichen Krebs eine unbestrittene Tatsache sei.

Diese oft sehr groBen Unterschiede in den Ansiehten diirften in der Hauptsache auf eine verschiedene Auslegung des Begriffes ,,Heilung" zurfiekzuffihren sein. W~hrend manehe Autoren, wie z. ]~. R. F~AUCmGE~ strenge, sehwer erffillbare Forderungen (Sektionsergebnis bei ,~ Geheil~en") ffir den NachweJs der tteilung auf- stellen, halten sich andere an die ,,klinisehe Heilung", d.h. Symptomfreiheit fiber einen gewissen Zeitraum. Es ist selbstverst/~ndlieh, dal~ aueh die Erfolgs- statistiken nach Operation oder Bestrahlung ein anderes Aussehen zeigen wfirden, wenn alle ,,geheilten" F~lle, bei denen nicht dutch Sektion der Naehweis der Krebsfreitmit erbraeht ist, ausgeschieden werden mfiBten. Wenn somit die Frage, ob die v611ige spontane Ausheilung einer echten bSsartigen Gesehwulst beim ~ensehen - - yon Hautcareinomen abgesehen - - vorkommt, noch nicht klar zu beantworten ist, so sind doeh Abwehrmal~nallmen und partielle Heilvorginge verschieden~lich eindeutig beobaehtet worden. Allerdings sind abet anch hier die Auffassungen fiber die Art und Weise, wie solche Heilungsvorg~nge zustande kommen, aul]erordentlich verschieden, was bei der relativen Seltenheit derartiger Beobachtungen ja nieht wundernehmen kann. 1888 beschrieb I~OSENREI~ ein Carcinoma fibrosum des Magens, bei we]ehem seinerzeit Vi~c~ow ,,eine Art Spon- tanheflung mit Schwund der Epithelzellen und narbige Schrumpfung" feststellte. Besonders bekannt wurden dann die Untersuehungen yon M. B. Sc~IDT, der histologiseh den Untergang yon emboliseh versehleppten Krebszellen in den Lungengef~i$en bei F~llen yon Krebs der Abdominalorgane nachwies. Er konnte sowohl Embolien yon frisehen, lebenskr~ftigen Tumorzellen wie aueh solche mit einer thrombotischen Hiille, wobei die Krebszellen vielfach regressive Ver~nde- rungen zeigten, feststellen. In den/~ltesten fibrSsen Thromben war die Zahl und Gr6Be der eingesehlossenen Krebszellen stark vermindert, kleine Zellnester yon einer unverh/~ltnism~iBig starken bindegewebigen Hfille umgeben. Im Hinbliek auf diese Bilder glaubt M. B. SCriPT, dab man aueh die rein fibrSsen, yon I{rebs- zellen ganz fl eien Thromben auf urspriingliche Krebszellenembolien zuriiCkffihren darf, wenn daneben noeh frisehe und in Organisation begriffene krebszellenhaltige Thromben naehzuweisen sin& Der Untergang der Krebszellen erfolgt offenbar in

Experimentelle Studien fiber Heilungsvorgange bei b6sartigen Gesehwfils~en. 167

den frischen Thromben w~hrend der Organisation derselben, vor aliem werden die verschleppten Zellen durch das neugebildete Bindegewebe vernich~et. C~LE~ konnte bei einem Magenc~reinom die Vemichtung yon Krebszellen in der Lunge untersuehen und beobachtete hierbei ~lle Ubergangsstadien yon frisehen Em- bolien mi~ ansehliel~ender Thrombose bis zur v611igen fibr6sen Obliteration der Gef/il]e, in denen alle Krebszellen vernichtet waren. Das Granulationsgewebe zeichnete sich besonders durch Reichtum an P]asmazellen aus. Bo~sT vertritt~ die Auffassung, dab partielle Heflungsvorg~nge im Gegensa~z zur v611igen Ausheflung bei malignen Geschwfilsten des Menschen sicher naehgewiesen sind. Er sehreibt: ,,Wir mfissen bei den malignen Geschwfils~en eine pr/~me~asta~isehe Phase aner- kennen, in weleher Geschwulstzellen zwar in den S~ften kreisen, aber immer wieder unseh/~dlich gemaeht werden. Die metastatische Phase wfirde uns dann das Ver- sagen gewisser noeh nicht n~her bekannter allgemeiner Schu~zkr~fte anzeigen."

W. PET~S~r kam auf Grund histologischer Un~ersuchungen zu dem Ergebnis, da$ kleine metastatische Herde naeh Ausschaltung des Prim~rherdes durch die Abwehrmittel des K6rpers zum Verschwinden gebrach~ werden k6nnen. Er sieh~ das Wesentliche dieser Heflbestrebungen in den Cy~olysinen und namentlich auch in phagocytierenden Riesenzellen, w/~hrend die Bindegewebswucherung zum Wesen des Carcinoms geh6re und nur einen Tell der Schu~zvorrichtungen des Organismus darstelle.

B~E~TSC~EII)~ nimmt ebenfalls Schutzstoffe als Ursache der l~fickbfldung metastatiseher Herde nach En~fernung des Prim~rtumors an. T ~ . ~ E ~ fiihr~ die nach seiner Ansieht h~ufige Heflung yon Lymphdrfisenmetastasen nach Ent- fernung des Prim~rtumors auf das Aufh6ren der Krebszellenverschleppung, die Hyper/~mie, reiehliche Stromabildung nnd die l~undzelleninfiltration zurfick. RrSB~T konnte die R~ckbildung yon Metas~asen eines Plat~enepi~helearcinoms in den ttalslymphdrusen beobachten. Die zugrunde gegangenen Krebszellnester waren yon einer breiten Zone dieh~ zellig infiltrierten Granulationsgewebes um- geben. Der Untergang der Krebszellen wird auf toxisehe Wh'kungen zurfiekgeffihrt, die yon Zerf~llsprodukten der Lymphoeyten, -r auch yon Produk~en der lebenden Zellen des Granulai~ionsgewebes hervorgerufen werden. ]3ei J. WOLFF finden wir als mSgliehe Ursachen der Selbstheilungsvorg/~nge Cytolysine, degene- rative Prozesse wie Verseifnng, Verkreidung, Verkalkung, Verfe~tung, ferner Binde- gewebswueherung und das I-Iinzutre~en yon En~z/indung oder Infektion erw~hnt.

I-IAlqDLEY betraehtet die Bindegewebswueherung Ms das wesen~liehe Merkmal der Spontanheilungsvorg/~nge. Sc~iJ~SSL~ sehreib~ der Phagoeytose der Tumor- zellen durch Stromariesenzellen eine besondere Bedeutung als Abwehrreak~ion zu.

KO~JETZZqu beobach~e~e Heflungsvorg/~nge bei einem Carcinoma fibrosum des Magens. Er konnte ferner den Untergang yon Krebszellen im Netz bei Magen- eareinomen in verschiedenen Sbadien verfolgen. ~Neben Zfigen und Nes~ern yon lebenskr/~ftigen Krebszellen in dichter Anordnung fanden sieh andere S~ellen, wo eine deutliehe Auseinandersprengung der epithelialen Zetlkomplexe dutch ein zell- reiehes plasmaeellul~res und ]ymphocellul/~res Granula~ionsgewebe festzustellen war. Hier und da lagen einzelne Krebszellen v6llig isoliert und zeiehne~en sieh durch starke Verfettung, Vaeuolisierung, Kernzerfall mit herabgesetzter oder ver- &nderter F/~rbbarkeit ~us. Es f~nden sieh ferner Ste]len, an denen so ver~nderte Krebszellen yon reichlich en~wiekeltem /ilteren Bindegewebe umgeben waren. Aueh schleeht gef/~rb~e Zellen, die yon einem Kranz yon Riesenzellen eingeschlossen waren, kamen vor. KONJETZIqY schlieBt aus seinen Un~ersuehungen, dab dem aktiven Vordringen des Gr~nulutionsgewebes die Hauptrolle bei der Vernichtung der Krebszellen zukommt. Jugendiiehe Fibroblasten dr~ngen sich zwisehen die Tumorze]len ein, isolieren sie und leiden den degenerativen Zerfall ein. Under den

168 c~m. HACKMANN:

Bedingungen, die zu diesem Vorgang fiihren, komm~ den vom KSrper produzierten Sehutzstoffen die grSl]te Bedeutung zu. Erst wenn eine Paralysierung dieser natiirliehen Sehutzstoffe, vielleicht durch Stoffe, die der Tumor selbst liefert, ein- getreten ist, wird einer ungehinderten Generalisation der Gesehwulst die Bahn geebnet. WRINKLER sieht im Lymphgewebe und Bindegewebe in den verschiedenen Stadien der Entwicklung den Hauptschutz des Organismus gegen das Gesehwulst- waehstum.

Nach S ~ u E ~ v c ~ ist der anatomisch wiehtigste Vorgang bei den Heflungs- erseheinungen eine reichliche ]~indegewebswueherung. CO,DES nimmt an, dab beim S~rkom und beim Careinom die tteilvorgiinge infolge der verschiedenen Ge- webszusammensetzung sieh versehieden auswirken, und dal~ es sich beim Carcinom um eine lympho-plasmaeelluliire Infiltration mit reaktiver Bindegewebswueherung, Auseinanderdr~ngen des Krebsgewebes und Auftreten yon Riesenzellen, beim Sarkom dagegen um eine Umwaudiung in Narbengewebe ohne cellul~re Reaktion handelt.

l~ach J. O~T~ kann die Heflung eines Krebsherdes durch Ersatz dureh Binde- gewebe erfolgen. Der Heflungsprozel~ geht yon der Peripherie aus, wo eine zellige Infiltration erfolgt. Phagoeytierende Riesenzellen spielen ebenfalls eine Rolle.

I~RO~ME sieht in den M~stzellen ein Sehutzmittel gegen die yore Careinom gebildeten Toxine. Er fand diese l~[astzellen in grol~en Mengen in den yore Tumor noch nieht befallenen Driisen. In Lymphdriisen land er lVietastasen, die yon dichten Bindegewebslagen umsehlossen waren. Aueh diese Erscheinung wird als ein Aus- druck des tIeflbestrebens angesehen.

Wir flnden somi~ recht verschiedene Auffassungen fiber die Art un4 Weise, wie der 0rganismus die Vernichtung kSrpereigener Gesehwulstzellen erreicht. Das Vorhandensein yon allgemeinen Abwehrstoffen noch unbekannter Art wird yon BORST, KONJETZI~u PETERSEN, BRETTSGttNEIDER, WOLFF, MACKAY U. a . ange- nommen, t~IBBERT vermutet toxisehe Produkte der Lymphocyten als Ursache der Heflung. Andere wieder sehreiben cellularen Elementen wie Lymphocyten, Plasmazellen (THEIL~BE~, TRIlVKLER, CEELEN, CORDES, 0RTtt), Mastzellen (FRoM~E), phagoey~ierenden Riesenzellen (PETERSEN, SCHi~SSLER, 0!aTtt) eine besondere t~olle zu. Welter ist es besonders die Bindegewebswucherung, welehe yon manchen Autoren als bedeutungsvoU fiir die Tumorheilung angesprochen wird (M. B. SCIIMIDT, I~NDLEY, SAUERBRUCH, CORDES, FROI~IME, TRINELER, THEIL- :H-ABER, WOLFF). Ds~s Granulationsgewebe wird als ein Faktor yon wesentlieher Bedeutung angesehen (H. JAKO~ST~AL, L. SC~WA~Z, J. A. ]~ECIIER~ KONJETZNY).

Vielfach wurde das Hinzutreten einer loka]en oder allgemeinen Infektion als entscheidend ffir die AuslSsung yon Heflungsvorg~ngen angesehen. So wurde vor allem dem Erysipel ein gfinstiger Einflul~ zugesehrieben. Es ist jedoeh sicher, dab es sich bei den bekanntgewordenen Fi~llen yon Heilung nach Hinzutreten einer Infektion nur um vereinzelte, seltene Ausnahmen gehandelt hat. Im fibrigen geht die gewShnliche Beobachtung dahin, dab das I-Iinzutreten einer Infektion beim Krebs eine Versehleehterung mit sieh bringt. Im ganzen gesehen kann yon einer Heflwirkung weder bei lokalen noch bei allgemeinen Infektionen die l~ede sein (~=i WINTZ). Man mul~ daher annehmen, dal~ in allen diesen F~llen noch andere bisher nicht bekannte F~ktoren als eigentliche Ursache der Tumorriiekbfldung eine Rolle gespielt haben.

Die Tatsache, dal~ sich im krebskranken Organismus - - wenn aueh nu r in Ausnahmefi i l len - - Selbsthei lungstendenzen nachweisen ]assen, ist yon grSl~tem In teresse ; denn die grunds~itzlich zum mindes ten theoretiseh gegebene MSglichkeit einer Krebsspon tanhe i lung liefert uns

Experimente]]e Studien fiber IIeilungsvorggnge bei bSsartigen Gesehwfilsten. 169

einen wiehtigen Hinweis ffir die Existenz und Leistungsfghigkeit regu- lierender Krgfte, deren genaue Kenntnis uns zu ihrer Beherrschung weiterffihren kSnnte und weitere therapeutische MSgliehkeiten erhoffen lassen wiirde. Die Annahme ist nieht v o n d e r Hand zu weisen, dab es durch kfinstliche Beeinflussung der Abwehrleistung und dureh Aus- ufitzung der schon yon Natur aus vorgesehenen Schutzmechanismen vielleich~ eher gelingen kSnnte, das bSsartige Wachstum zu bekgmlofen , als dureh irgendeine andere konservative Behandlungsmagnahme. Bis- her ist jedoeh fiber das Wesen der Abwehrleistnngen, die der K6rper gegeniiber dem bSsartigen Wachstum zu entwiekeln vermag, sehr wenig Sieheres bekannt. Es herrscht ferner noeh vSllige Unklarheit darfiber, welehe MaBnahmen geeignet sein k6nnten, die versagenden Abwehr- krgfte wieder aufzuriehten. Alle in dieser t~iehtung bisher beim Mensehen unternommenen Versuehe haben nieht zu befriedigenden Ergebnissen geffihrt.

Systematisehe experimentelle Untersuehungen fiber diese Fragen stogen - - soweit es sieh um wirkliohe Heilungserseheinungen an Ge- sehwfilsten handelt und nieht nur um Hemmung des Angehens von verimpften Tumoren - - begreiflieherweise auf erhebliehe Sehwierig- keiten, da man gew6hnlieh auf glfiekliehe Zuf/*lle bei der Beobaehtung angewiesen ist. Bei den spontanen Krebsen der Tiere kommen Riiek- bildungen ebenfalls nur hSehst selten vor, naeh APOLAXT beim Mguse- spontankrebs ebenso selten wie beim Mensehen. BAS]Z~ORD fand unter 1000 spontanen Mgusetumoren bei 1% Heilungsvorg/inge, ngmlieh starke Sklerose des Bindegewebes mit hyaliner Degeneration. In der Peripherie des Tumors Ansammlung von Phagocyten, die in die Ge- sehwulst eindringen und die Tumorzellen substituieren. WoGLog be- richter, dab er unter 2000 Spontantumoren im Laufe von 10 Jahren 12mal Rfiekbildung beobaehtet hat.

Wir selbst haben bei einem Inzuehtstamm unter 750 Mgusetumoren nur einmal beobaehtet, dab ein etwa erbsengroges KnStehen vor/iber- gehend versehwand, um wenige Woehen spgter an derselben Stelle wieder zu erseheinen, worauf progressives Waehstum his zum Tode des Tieres erfolgte. Im fibrigen zeigte niemals sin einwandfrei fes~gestellter Spontantumor Neigung zur P~fiekbildung.

Es lgBt sich jedoeh aueh bei Tieren mit Spontantumoren dis Fghig- keit, kSrpereigene Krebszellen bis zu einem gewissen Ausmal~ zu ver- niehten, naehweisen. Bei entspreehender Versuehsanordnung zeig~e es sieh in unseren Versuehen, dab selbst bei an sieh hochempfgngliehen Tieren keine vSllige Sehutzlosigkeit gegentiber der Implantation kSrper- eigener Tumorzellen besteht. Wir haben bei Mgusen des Little-db- Inzuehtstammes spontan aufgetretene Tumoren exeidiert und jeweils derselben Mans, yon der der Tumor stammte, bestimmte Mengen yon

Z. Krebsforschung. li~d. 57. 12

i 7 0 Cn~. ~-~ACK IWIANN :

in physiologischer Kochs~lzlSsung aufgeschwemmten Zellen re implan-

~iert. Die Impfung erfolgte so rasch ~ls mSglich, so dug kein grSgerer

Zei tver lust , als er durch die Excis ion und die Hers te l lung der Auf-

schwemrnnng und Zellzghlung bedingt war, ~uf t re ten konnte . Die

Zellen w~ren d~her zweifellos vol l lebensfi~hig.

Maus 1369/1. Erbsengroger Tumor der linken Leiste. 500000 Zellen subeutan unter die Bauehhaut injiziert. Nach 6 Wochen trat in der Aehselgegend links ein neuer Spontantumor auf, dem naeh wei~eren 10 Wochen das Tier erlag. An der Imp/stelle kein Tumor.

~uus 140/1. Haselnuggroger Tumor am linken Vorderbein. 500000 Zellen subeutun unter die Bauehhaut injiziert. Das Tier ging naeh 13 Wochen ein. Imp]- stelle negativ.

Muus 1367/1. Zwei Spontantumoren (rechte Flanke und reehteLeis[e), je etwas kleiner als haselnul~grog. 950000 Zelien subcutun unter die Bauchhaut injiziert. N~eh 13 Tagen trat ein neuer Spontantumor in der linken Leiste auf, nach weiteren 9 Tagen einer in der rechten Flanke und schlieBlich nach nochma]igen 9 Tagen einer am Hals. An der Imp/stelle trot his zum Tode des Tieres (52 Tage naeh der Injektion) ~cein Tumor auf.

Maus I272/2. ErbsengroBer Tumor im Nacken. 1500000 Zellen wurden sub- eutan unter die Bauchhaut injiziert. 6 Wochen dan~ch trat am Nacken und in der Achselgegend erneut je ein Spon~antumor auf. An cler Imp/stelle trat bis zum Tode des Tieres (13 Wochen nach der Injektion) kein Tumor auf.

Maus 1304/4. ErbsengroBer Tumor in der Aehselgegend reehts. An 4 versehie- denen SteIlen des Bauches wurden Zellaufsehwemmungen subeutan injiziert, und zwar

rechts oben 150000 Zellen reeh~s unten 450000 Zellen links oben 300000 Zellen links unten 600000 Zellen.

Nach 5 Wochen fanden sieh an allen 4 Impfstellen Tumoren, di~ bis zum Tode des Tieres (8 Wochen n~eh den Injektionen) ItaselnuggrSl~e erreiehten.

Maus 1329/1. HaselnuBgroBer Tumor im Nacken. 3000000 Zellen wurden unter die Bauehhaut injiziert. 8 Woehen danach trat an der Impfstelle ein Tumor auf, der his zum Tode des Tieres (16 Woehen nach der Injektion) HaselnuBgrSge erreiehte.

Maus 1285/4. Tumor in der Leistengegend links und am ItMs, beide etwa hasel- nuBgroB. Beide Tumoren wurden excidiert und 2 500000 Zellen unter die Bauch- haut injiziert. 8 Woehen danaeh traten 2 neue Spontantumoren auf, der eine in der Operationsnarbe (linke Lei~te), der andere in der Inguinalgegend. Naeh 2 wei- teren Woehen bildete sieh ein weiteres TumorknStchen in der Aehselgegend links. Beim Tode des Tieres (15 Wochen naeh der Injektion) fund sieh auger diesen 3 Tumoren noeh einer an der Impfstelle, der in die BauehhShle durchgebrochen war und zu zahlreichen Metastasen in Bauchfell und Netz gefiihrt butte.

Maus 1513/3. Erbsengroger Tumor am Unterbaueh. Er wurde exeidiert und 100000 Zellan intravenSs injiziert. Naeh 15 Woehen trat ein neuer Spontantumor in der reehten Achselgegend auf und einige Tage sp/~ter ein weiterer in der InguinM- gegend. Beim Tode des Tieres, 20 Woehen naeh der Injektion, fanden sieh die inneren Organe tumorfrei.

Maus 1256/2. Fast haselnuBgrol~er Tumor in der Leistengegend reehts. Er wurde exeidier~ und 150000 Zellen intravenSs injiziert. Beim Tode des Tieres, 14 Wochen nach der Injektion, tknd sich nirgends ein Tumor.

Maus 86/3. ErbsengroBer Tumor in der Aehselgegen4 rechts. Er wurde ex- eidiert und 200000 Zellen intraven5s injizierg. Beim Tode des Tieres (10 Wochen

Experimenteile Studien fiber Heilungsvorg~tnge bei b6sartigen Geschwiilsten. 171

nach der Injektion) fand sieh ein neuer Spontantumor am rechten Vorderbein. Die inneren Organe waren tumorfrei.

~ans 52/1. Zwei Spontantumoren in der rechten Aehselgegend und Inguinal- gegend, Sie wurden excidiert und 300000 Zellen intraven6s injiziert. Beim Tode des Tieres (9 Wochen nach der Injektion) fand sich in der reehten Lunge und in der Leber je ein Tmnorkn6tehen yon 1,5 mm Durchmesser.

Tabel le 1 l iefert ke inen deut l iehen Himveis daftir , dab bei der Ver- impfung k6rpere igener Zellen die Zahl der ve r impf ten Zellen fiir das Angehen des Tumors yon entscheide~der Be- deu tung i s t ; dies k6nn te d a r a u f zur t ickzufi ihren

sein, dab die yon uns 1369/1 gewahi ten Zel lzahlen un te rha lb der zum siche- 140/1 249/2 ren Angehen notwen- 217/1 digen Zahl liegen. 1367/1

194/5 Unsere Fes t s te l lun- 1437/1

gen s tehen n ieht im 1659/1 Wide r sp rueh zu den ge- 1272/2

1304/4 s ieher ten Ergebn issen 1285/4 vor a l lem amer ikani - 1329/1 seher Forseher , wonaeh 1705/1

1513,/3 Tumoren bei Ver imp- fung au f empfangl iehe 1256/2

86/3 erbgleiehe Tiere oder 52/1 bei R / i ck impfung auf-

dasselbe Tier, yon dem

Tabelle 1. Autotransp[antation bei Spontantumoren.

Maus Ver impf te Impf s t e l l e E rgebn i s Nr. Zel lzahl I der I m p f u n g

500000 i unter der Bauchhaut

500000 I ,, 640000 I ,, 770000 ,, 950000 ! ,,

1030000 ~ ,, 1090000[ ,, 1230000 ~ ,, 1500000 = ,, 1500000 ,, 2500000 30000001 ',',

I 7310000 ~ ,,

100000 in~raven6s

150000 200000! " 300000 ,,

§ §

§

§

+ + +

innere Organe ~umorfrei

desgl.

Tumor in Lunge und Leber

der T u m o r s t ammt , in al len Fa l l en angehen. Es is t k a u m zweifelhafG dab aueh in unseren Fa l l en bei Ver impfung genfigend groBer Zell- mengen die Impfungen in allen Fa l l en angegangen waren. Wi r sehen aber ans unseren Versuehen, dab aueh die hoehgrad ig k rebsbe re i t e I n z u c h t m a u s his zu e inem gewissen Grade in der Lage ist, kSrper- eigene Krebsze l len zu vern iehten , wenn diese an eine andere Stel le des K6rl0ers oder in den Kre i s l au f gelangen. Dies en t sp r ieh t durehaus den sehon e rwahnten vie l faehen Beobaeh tungen a m Mensehen, dab es eine , , p rametas t a t i sche P h a s e " (BoasT) gibt , in weleher verseh leppte Gesehwulstzel len his zu e inem gewissen AusmaB wieder unsehadl ieh gemaeh~ werden.

Sehr v M deut l ieher als bei Ver impfung a u f dasselbe I n d i v i d u u m t re ten Igesis tenzerseheinungen bei Ver impfung yon Tumoren au f andere n ieh t erbgleiehe Ind iv iduen in Erscheinung, da Unte r seh iede in der genet ischen K o n s t i t u t i o n fiir die Tumorres i s tenz yon aussch laggebender Bedeu tung sin& Unte r der Voraussetzung, daB der Abwehrmeehan i smus

12"

172 C ~ . HAexMA~ :

bei der Vernichtung kSrpereigener wie individualfremder, aber artgleicher Tumorzellen in seinem inneren Wesen ein ~hnlicher ist, ste]lt dies eine brauehbare Methode zum Studium der Abwehrvorg~nge dar, wail die Erseheinungen, die beim erbgleiehen Tier oder beim Spontantumor- tr~ger selbst nut schwer nachweisbar sind, in diesem Falle auBerordent- lich verst~rkt zu beobaehten sind. Ob diese Voraussetzung gegeben ist, liiBt sieh auf Grund unserer heutigen Kenutnisse fiber das Wesen der Tumorabwehr nicht sieher beantworten. Es muB jedoeh als wenig wahr- scheinlieh gelten, dab dem Organismus ffir die Vernichtung individual- fremder Tumorzellen besondere Mittel und Wege zur Verfiigung stehen, die grunds~tzlieh und vSllig yon denen verschieden sind, die zur Un- sch~dlichmachung yon kSrpereigenen Tumorzellen dienen. Wahrsehein- licher dfirfte es sein, dab es sich mehr um graduelle Unterschiede im AusmaB der Abwehrleistungen handelt. Es hat sich im fibrigen vor allem aus den Arbeiten yon ST:RO~G ergeben, dab auch die Spontantumoren sieh in ihrer genetisehen Konsti tution yon dem eigenen Organismus, in welehem sie entstanden sind, unterseheiden, wie sieh dies als notwendige :Folgerung a u s d e r Auffassung der Krebsentstehung dureh Mutation ergibt. Die kBrpereigene Tumorzelle wiire somit durch die Veri~nderung des Genotyps und die Besonderheiten ihres Stoffweehsels yon dem Gewebe des Tragers soweit abgrenzbar, dab Abwehrvorg~nge des Orga- nismus wesensgleicher, wenn aueh viel schws Art als bei indi- vidualfremder Zellimplantation, verst~ndlich erscheinen. Obgleich wir beim Studium der Tumorabwehr in erster Linie auf transplantierte Tumoren angewiesen sind, so ist as doeh in jedem Falle eine lohnende Aufgabe der experimentellen tPorsehung, die Umst~nde aufzukl~ren, welche dazu ffihren, dab in einem Organismus ein Tumor, fiber dessen bSsartige Natur kein Zweifel besteht, nach anfgng]ichem Wachstum wieder zur Ausheilung kommt. Wir haben bier im Modellversueh den Idealfall einer Krebsheilung vor uns, der unser hSehstes Interesse finden muB, wenn wir aueh derzeit welt entfernt davon sind, dasselbe Ergebnis bei spontanen Krebsen hervorrufen zu kSnnen.

Es ist im iibrigen aueh bei Impftumoren im allgemeinen nieht ohne weiteres mBglieh, diese Erseheinung systematiseh zu verfolgen, weil die Resistenz in der t~egel nur in einem Nichtangehen der Impfung ihren Ausdruck finder, wghrend die Rfickbildung bereits zu erheblicher GrSBe angewaohsener Tumoren im Tierversuch nieht oft vorauszusehen ist, es sei denn, dab besondere Versuchsbedingungen gewahlt werden.

Wir bat ten bei unseren seit einer Reihe yon Jahren durehgeffihrten Arbeiten mit dem Brown-Pearee-Kaninehentumor mehrfach Gelegen- heir, die spontane l~fiekbfldung groBer Tumoren zu beobachten, und ffihrten schlieBlieh besondere Versuehe dutch, um diese Heflungsvor- g~nge nigher zu untersuchen. Die Erfahrungen, die andere Autoren mit

Experimentelle Studien fiber tIeilungsvorg~nge bei bSsartigen Gesehwfilsten. 173

diesem Tumor gemacht haben, sind verschieden. Die ersten Entdeeker L. P~ARC~ und W. H. B~ow~ teilten mit, dab sie je nach dem Orte der Implanta t ion mehrfach Regression beobaehtet h~tten. Andererseits geben B. BEILENSOI4N, G. F. HOWARD, J. M. HEILBRON, T. N. A. JEFF- COATE und W. J. D1LLING an, dab sie bei einigen Tausend Impfungen niemals Rfickbildungen gefunden haben, wenn der Tumor erst einmal befriedigend angegangen war. BESREDKA und GROSS beobaehteten, dal3 vor allem bei intracutaner Impfung des Brown-Pearee-Tumors Riick- bildung der entstandenen Tumoren vorkommt, und dab bei Tieren,

A b b . 1. Abb. '2.

Abb. 1. K a n i n e h e n C 343. 6~/~ Monate naeh in t r aven6se r I m p f u n g . t t e i l u n g eines A u g e n t u m o r s ~n t e r t t i n t e r l a s s u n g ciner weil~en Narbe .

Abb. 2. K a n i n c h e n C 655. T u m o r des l inken Auges , 4~]2 Mona te naeh in t r aven6se r I m p f a m g m i t 1,0 em" Zellsuspension 1 : 20 des B r o w n - P e a r c e - T u m o r s in Koehsa lz I6sung . Der T u m o r ffillt die ganze Oi 'bi ta aus. Von d~ an n a h m der T u m o r l a~gsam an Gr6/3e ab, bis nach

wei te ren 2 Mona ten ein E n d z u s t a n d ra i l v511iger S c h r u m p f u n g erreieh~ wurde .

deren intracutan geimpf~er Tumor resorbiert wurde, ein hoher Grad yon Sehu~z gegen nachfolgende Impfungen eintritt. Diese Beobachtung wurde yon versehiedenen Seiten, so von B. FISCHE~-W~sELs best~tigt, w~hrend J. I~AKS und B. G~Y~J~R~VT bei der Naehprtifung der Ergeb- nisse yon BESa~D~A und GROSS landeR, dab im Gegensatz zu den An- gaben dieser Au~oren intracutane Implanta te nieht resorbiert wurden, sondern Metastasen machten. Wir selbst haben sowohl bei subcutaner wie auch bei intraven6ser Impfung Rtiekbildungen yon zun~chst his zu einer gewissen GrSl]e gewachsenen Tmnoren feststellen kSnnen. Es kommt ausnahmsweise aueh vor, dal3 intraven6s geimpfte Tiere am Leben bleiben. Haben sich in diesem Falle Tumorherde in den AugeR entwiekelt, so t r i t t in der Regel naeh einem mehrere Woehen dauernden Wachstum ein Stillstand ein. Die Tumoren heilen dann allmi~hlieh wieder aus und zwar, wenn es sieh um einen kleinen Herd handelt, unter tIinter- lassung einer Narbe und wenn grSBere Teile des Auges zerst6rt sind, unter vSlliger Sehrumpfung des Bulbus.

Wir haben eine grol3e Anzahl yon derartigen F~llen beobaehten k5nnen. W~thrend des Krieges gingeR wir wegen der Sehwierigkeit

174 Cna. ~ACX~A~ :

Kaninehen zu besehaffen dazu fiber, den Tumors tamm dureh Impfung in die Augenvorderkammer weiterzuffihren, well in diesem Falle der Tumor so gut wie nie die Orbits iibersehreitet. Die Tumorentwieklung ist besser zu verfolgen, and die Tiere bleiben stets am Leben. gei dieser Gelegenheit stellten wit fest, dab die Tumoren sieh zun/~ehst entwiekeln, meist bis sie den gr6gten Teil des Anges zerstSrt haben. Dann aber

Abb. 3. Abb. 4.

Abb. 3. I~:anixmlaell C 655. L inkcs Auge 61/~ Monate naeh I m p f u n g .

Abb. 4. J~aninchen C 995 13elg. Land , 21/~ Monate n a e h in t r avenSse r I m p f u n g m i t 1,0 em ~ einer T u m o r z e l l a u f s c h w e m m u n g 1 : 20 des Brown-Pea rce -Tumm.s . N a e h 21/2 N o n a t e n ha t t e s ieh t inter s t a r k e r V o r t r e i b u n g ein T u m o r im l inken Auge entwickel t . Wei te re 6 "Woehen sp~ter w a r der T u m o r berei ts s t a rk znr i ickgegang 'en (s. Abb. 5) i m d heilte schlicl]lieh uu t e r

s t a r k e r Schrurnpfung aus (s. Abb. 6).

Abb. 5. Abb. 6.

t r i t t regelm~Big ttfiekbildung und v611ige Ausheilung ein. Niemals haben wit beobaehtet, dab ein ausgeheflter Augentumor erneut zu wuchsen angefangen h~tte.

Das Kaninehen C 242 wurde nieht in die Vorderkammer, sondern in die Augenbindehaut mit Zellaufsehwemmung geimpft. Aueh bei dieser Aplolikationsweise entstehen gewShnlieh kleinere oder gr5Bere Tumoren, die sieh ausnahmslos naeh einigen Woehen znrfiekbilden.

Die Abb. 7 zeigt den etwa haselnuggrogen Tumor* 3 Woehen naeh der Impfung. Von diesem Zeitpunkt an bildete sieh der Tumor zuriiek und konnte dauernd beobaehtet werden, bis er etwa 8 Woehen naeh der Impfung vollst~ndig abgeheilt war. An der betreffenden Stelle fund

Experimentelle Studien fiber Heilungsvorg~nge bei bSsartigen Geschwtilsten. 175

sieh sp~ter nur noeh ein leieht gelblieh verf/~rbter Fleck*, der aueh auf der Abb. 8 gut zu erkennen ist.

Die naeh Impfung des Brown-Pearee-Tumors in die Augenvorder- kammer des Kaninehens entstehenden Tumoren stellen ausgezeiehnete Objekte zum Studium der Ausheilungsvorg~nge yon Tumoren dar.

Abb. 7. K a n i n e h e n C 242. 3 -Wochen n a c h Abb. 8. K a n i n c h e n C 242. 8 Vr nach I m p f n n g . I m p f u n g .

Die Impfung geschieht in der Weise, dug aus einem kleinen Tumor- stiiekehen dureh Zerreiben in einer l~eibsehale mit Koehsalz- oder Ringerl6sung eine Zellsuspension hergestellt wkd, yon weleher man 0,1--0,2 em a mittels feinster Kaniile in die Vorder- kammer injiziert. Der Bulbus wird fixiert, indem man mit breiter Pinzette einen Augenmuskel fagt. Vorher wird dutch Eintr~ufeln yon 1--2 Tropfen I%iger Pantoeainl6sung anas~hesiert.

Wesentlieh seltener fanden sich Anzeichen fiir tlfiekbildung bei Tumoren der inneren Organe wie in dem folgenden Falle.

Das Kaninehen V 318 (Belg. Land) wurde mit 1,0 em 3 Brown-Pearee-Tumorzellaufschwemmung intraven6s geimpft. Beim Tode des Tieres naeh =S=bb. 9. 55 Tagen fanden sieh nut in den Nieren und Nebennieren einige kleine Herde, die fibrigen Organe waren tumorfrei. In den Nieren lie6en sieh neben kleinen tIerden mit gut erhMtenen Tumor- zellen aueh Herde in allen Phasen der Ausheilung sowie einige Stellen mit narbiger Einziehung der Nierenoberfl~ehe feststellen (s. Abb. 9).

Der Herd a stellt ein an der Oberfl~che s tark zerklfiftetes Tumor- kn6tehen yon 6--7 mln Durchmesser dar, welches gegen das umgebende Nierengewebe dutch eine Zone yon Bindegewebe und dutch Druek- wirkung geseh~digtem Nierengewebe ziemlieh scharf abgegrenzt ist.

176 C~R. HAcx~A~:

Besonders naeh dem l%ande zu, aber aueh in Form einzelner Inseln und Nester im Innern, finden sieh Bezirke yon gut erhaltenen groBen Tumor- zellen mit groBen rundliehen, meist abet l~ngliehen oder nierenf6rmigen, mit H~matoxylin blaBgefgrbten Kernen mit deutlieher Struktur. Mi- tosen finden sieh h~ufig. Massenhaft finden sieh ferner vorwiegend in der N~he der Gef~Ge kleine Zellen mit rundlichen oder ovalen, dunkel gefgrbten Kernen und sehr sehmalem, sich intensiv mit Eosin fS.rbendem Protoplasmasaum (BoRsTsehe Kleinzellen).

Abb. 10.

Im fibrigen weist der Herd zahlreiche Blutungen nnd Nekrosen auf. In der Randzone lassen sich massenhaft Lymphocyten und Plasmazellen feststellen (s. Abb. 10).

An manchen Stellen der ~andzone und innerhalb der bindegewebigen Grenzzone finden sich Gruppen yon verklumpten Zellen mit hyper- chromatischen strukturlosen Kernen sowie Hgufchen von verkMkten Zellen (s. Abb. 11).

Da sich alle ~berggnge und Stadien der Verkalkung feststellen lassen, kann man mit sehr groBer Wahrscheinlichkeit erkennen, dab es sich hier um verkalkte Tumorzellnester und -zapfen handelt.

Der Herd b (s. Abb. 12) zeigt in noch h6herem Grade regressive Veranderungen, jedoch finder sich auch hier besonders in den l~and- gebieten noch reichlich gut erhaltenes Tumorgewebe, bestehend aus Zellen mit groBen, blaBgefarbten, deutlich strukturierten Kernen und vielen

Experiment.elle Studien tiber Heilungsvorg~nge bei bSsartigen Geschwfilsten. 177

Mitosen. Vie]fach sind jedoch Zellgruppen verklumpt, die Kerne hyper- ehromatisch und strukturlos mit verwaschenen Konturen. Im Zentrum

A b b . 11.

des Kn6tchens befinden sich umfangreiche Nekrosen mit allen Stadien des Kernzerfalls sowie ausgedehnte Blutungsherde. In der Umgebung der nekrotischen Bezirke massenhaft Kleinzellen. Der ganze Herd Jst

• 12.

dcutlich bindegewebig abgekapselt. Im Bereich des Bindegewebssaumes finden sich aueh hier Zellhi~ufchen in versehiedenen Stadien der Verkal- kung. Eine lymphocyt/~re oder plasmacellulAre Infiltration wil'd vermil~t.

1 7 8 C ~ . HACKMAI~r :

Bei dem Herd c (s. Abb. 13) ~st die Substitution des Tumorgewebes dutch Bindegewebe nahezu vollkommen. Innerhalb des abgekapselten

A b b . 13.

eigentlichen KnStchens lassen sich keine Geschwulstzellen mehr nach- weisen. Wir finden bier ausschlielMich mit Eosin intensiv rot sich an- fS~rbende, wellig und knguelartig angeordnete Ziige eines stellenweise

A b b . 14.

ziemlich kernreichen Bindegewebes sowie einige Gef~L6e. Dagegen be- finden sich in der Peripherie gu6erhalb der Bindegewebskapsel noch kleine Tumorzellnester, teils ziemlich gut erhalten, aus gr56eren Zellen mit blassen Kernen, vorwiegend aber aus Kleinzellen mit dunklen Kernen bestehend. Zahlreiche mehr oder weniger verkalkte Zellgruppen

Experimentelle Studien fiber Heilungsvorg/~nge bet b6sartigen Gesehwfilsten. 179

finden sich im Bereieh der bindegewebigen t~andzone. Dort vereinzelt

Lymphocyte11 und Plasmazellen.

Die I-Ierde d und e stellen lediglich Einz iehungen der Nierenober- fl~iehe dar. ]Die Harnkan/ i lehen in der Nghe der Oberflgehe s ind ver6det, Ke rne u n d Protoplasma der Epithel ien, soweit diese noeh vorhanden stud, sind nur sehwaeh fgrbbar. An manchen Stellen finden sich kleine Anhgufungen yon Lymphocy t en und Plasmazellen. Es fehlen dagegen Elemente, die mi t Sieherheit Ms Geschwulst, zellen oder deren Rest e ~ngesproehen werden k6nnen . ]DM3 es sich bet diesen Stellen u m aus- geheilte Geschwulstkngtchen handelt, diirfen wir anf Grund der Be- ziehung zu den vorher beschriebenen Ilerden mit groBer Wahrschein- lichkeit, wenn auch nicht mig Sicherheit annehmen (s. Abb. 14).

Wesent]ich h/iufiger als in den inneren Organen konnten wir spontane Ausheilungen yon bereits zu erheblieher Gr6Be herangewachsenen Brown- Pearce-Tumoren nach subcutaner Veriml0fung beobaehten. ]Die Kanin- chen wurden mit ether Aufschwemmung yon 1 Tell zerkleinertem Tumor- gewebe auf 20 Teile KochsalzlSsung unter die Haut des Bauches geimpft.

Kaninehen V 1581 B.L. 4,0 ems subcutan verimpft. 4 ~u spfi.ter apfel- grol~er Tumor, der sieh nach weiteren 4 Wochen vollstgndig zuriickbildete.

Kaninehen V 1582 B.L. 4,0 ems subcutan verimpf~. Naeh 4 Woehen tiber hiihnereigrol3er Tumor, der sieh im Laufe yon 4: Woehen vollst/~ndig zurfiekbildete. ~Naehimpfung 8 ~roehen naeh der I. Iml~fung ffihrte zur Entwieklung eines erbsen- groBen KnStehens, das wieder zuriickging.

Kaninchen V 491 A. 5,0 em a subeutan verimpfg. Naeh 2 Woehen walnug- groger Tumor, der naeh weiteren 3 Woehen vollstiindig versehwand. Erneute Impfung erfolglos.

Kaninehen V 492 A. 5,0 em a subeutan verimpft. Naeh 2 Woehen hiihnerei- grol3er Tumor, der 6 Woehen naeh Impfung sich vollst~ndig zurttekgebildeg hatte. Naehimpfung fiihrte zu einem naeh 2 Wochen walnuggrogen Tumor, der sieh ebenfalls z uri~ekbilde~e.

Kaninehen V 12111 A. An 6 Stellen je 0,5 em s subeutan verimpft. Naeh 3 Woehen hatten sieh an allen 6 Imps walnul?groBe Tumoren entwiekelt. 4 Wochen naeh der Impfung ging das Tier an generalisierter Careinose ein.

Kaninehen C 416 A. An 6 Stellen je 0,5 em a subeutan veriml~ft, lX'aeh 2 Woehen batten sieh an 5 Impfs~ellen haselnul?grol3e Tumoren gebildet, die dann wieder zuriiekgingen und 4 Woehen naeh Impfung versehwunden waren. Naehimpfung mi~ 10 em 's subeutan erfolglos.

Naninehen C 411. An 4 Stel!en je 0,5 em a subeutan verimpft. Negativ. Naeh- impfung erfolglos.

Naninehen C 412. An 4 Stellen 0,5 em 3 subeutan verimpft. Negativ. Naeh- impfung erfolglos.

Kaninehen 1139 ]3. L. 0,5 em 3 subeutan verimpft. Naeh 4 Woehen fiber wal- nul~grol3er Tumor. Das Tier ging wenige Tage sp~iter an generalisier~er Caret- nose ein.

Kaninehen 1143 ]3. L. 2,0 em 3 subeutan verimpft. Naeh 4Woehen fiber walnul3groger Tumor. Wenige Tage sparer get6tet. Generalisierte Careinose.

Kaninehen S 588 B.L. 5,0 em 3 subentan verimpft. Neg~tiv. 4 Woehen sp/~ter Naehimpfung, nega~iv.

1 8 0 CH~.HACKMA~N:

Kaninchen S 615 B.L. 5,0 cm a subcutan verimpf~. Negativ. Nachimpfungen 4 und 6 Wochen sparer erfolglos.

Kaninchen 619 B.L. 5,0 cm 3 subcutan verimpfg. Negativ. 4 Wochen spgter Nachimpfung, erfolglos.

Kaninchen E 1099 B.L. 5,0 cm a subcutan verimpft. Negativ. Kaninchen G 254 B.L. 5,0 cm a subcutan verimpft. Nach 4 Wochen walnuB-

grol~er Tumor, der nach 9 Wochen wieder vollkommen zurtickgebfldet war. Nach- impfung erfo]glos.

Kaninchen G 255 F. 5,0 cm 3 subcutan verimpft. Nach 4 Wochen kirsch- gro[~er Tumor, der nach 9 Wochen sich ganz zuriickgebfldet hatte.

Es kam somit bei 3 yon 16 subcu tan geimpften Tieren zu einer gene- ralisierten Carcinose, wahrend bei 7 Kaninchen d t r zuerst gebildete

Abb. 15. ]K:aninchen C 898. Tumor 39 Tage nach subcutaner Impfung.

mehr oder wtniger gro~e Tumor ausheilte. Bei 6 Ti t ren ging die sub- cutane Impfung nicht an.

Die Abb. 15 zeigt einen groi~en Brown-Pearc t -Tumor 39 Tage nach subcutaner Impfung .

Die Abb. 16--19 zeigen den Verlauf eintr spontanen Riickbildung t ines gro~en sub tu t anen Brown-Pear te -Tumors im Ver]aufe yon 43 Ta- gen. Das Tier wurde mi~ 15 tm 3 Tumorzellsuspension am 4. 9. 41 unter die Bauchhau t geimpft. Schon nach 6 Tagen ha t te sich ein kleiner Tumor gebildet, der raseh an GrSl~e zunahm und schlieglich nach 9 Tagen eine knotige Masse yon etwa 8 cm Lgnge und 2 cm Dicke bildete. Der Tumor vergrSBerte sich bis zum l l . Tage, dann setzte eine Rfickbildung tin. 29 Tage nach Impfung war der Tumor, ohne dag irgendein Eingriff erfo]gte, schon auf e twa die H~lfte der GrSBe resor- biert (s. Abb. 17), nach 43 Tagen war an der Impfstel le auger einer le icht tn Verdickung niehts mehr festzustellen (Abb. 19).

Das Waehs~um und die Rfickbildung des Tumors wurde in diesem Falle mit 2 Tagen Abs tand durch fotografische Aufnahmen verfolgt.

Experimentelle Studien tiber Iteilungsvorg/inge bet b6sartigen Gesehwtilsten. 181

Da bet subeutaner Imlofung in der yon uns gew/~hlten Weise derartige Riiekbildungen mit einer gewissen Regelm/~13igkeit oder doeh in einem

Abb. ]6. Versueh v o m ~. 9 .41 . Nr. 2. T m n o r 9 Tage naeh subeutaner I m p f u n g .

Abb. 17. Dasselbe Tier wie Abb. 16. T u m o r 29 Tage naeh subcutaner Impfung .

geniigend hohen Prozentsatz erwartet werden k6nnen, wobei natiirlieh das zur Verfiigung stehende Tiermaterial eine l~olle spielt, ist es nieht allzu sehwer, derartige Serien- aufnahmen yon der Tumor- riiekbildung zu gewinnen.

Es ist bemerkenswert, dal3 die Ausheilung der Tumoren in diesen F/illen, soweit wit beobaehtet haben, niemals durch Verfliissigung oder Auf- breehen naeh augen erfolgte, wie dies gelegentlieh bet in- fizierten Impf tumoren be- schrieben wird. In unseren Abb. 18, Dasselbe Tier. T u m o r 37 Tage naeh

subeutaner Impfung. F/illen war offenbar ein wieh- tiger Faktor das Verhalten der GefgBe. Man beobaehtet bet den subcutan gelegenen Tumoren etwa vom 10. bis 12. Tage an, dab die zum Tumor hinfiihrenden Gef/~13e, besonders aueh die ableiten- den Venen allm/ihlieh weniger Blur ffihren. W/ihrend bis da- Abb. 19. Dasselbe Tier. Tumorr i iekbi ldung nach

43 Tagen.

hin die Blutversorgung des Tumors durch vermehrte Bildung sich vergrSl3ernder, pra]l geftillter Gef/il3e zunahm, t ra t nunmehr eine deutlieh wahrnehmbare Anderung innerhalb kurzer Zeit ein, welche sehlieBlieh allm/ihlich zur Obliteration der Gef/~13e fiihrte. Man kann diesen Vorgang am besten in der Weise

182 CN~.H&CKMANN:

schildern, dab man vergleiehsweise annimmt, der verimpflbe Tumor iibe bis etwa zum I0.--12. Tage einen hypergmisierenden Reiz auf das um- gebende Gewebe aus, der dann yon da ab in Fortfall kommt.

Die histologisehen Vorggnge bei der I~fiekbildung yon Impftumoren sind verschiedentlieh besehrieben worden. Beim Brown-Pearee-Tumor verdanken wit eingehendere Untersuehungen fiber die Morphologie vor allem M. APPEL, O. SAPtIIR, und A. STRAUSS. Die biologisehen und morphologisehen Merkmale dieses Kaninehentumors wurden sehon yon den Entdeekern W. H. Baowlq und L. PE_~RO~ sehr genau beobaeh~et.

Die Zellen des friseh waehsenden epithelialen Tumors sind gew6hnlieh in diehtgepaekten Massen angeordnet. Das bindegewebige Stroma ist moist nut spgrlieh. Die einzelnen Zellen sind sehr untersehiedlieh in GrSge, Form und Fgrbbarkeit, vorwiegend handelt es sieh um groBe ovale oder rundliehe, blal3gefgrbte Zellen mit grol3en, meist lgngliehen, deutlieh strukturierten blassen Kernen. Aueh die GrSBe und Form der Kerne variiert sehr stark, vielfaeh finden sieh 2 oder mehr Nueleoli. Mif~osen sind meist sehr zahlreieh in dan versehiedenen Stadien der Teilung naehzuweisen. Auffallend sind die gew6hnlieh sehon bald, also aueh bei noeh sehr kleinen Gesehwiilsten festzustellenden degenerativen Vergnderungen und die Nekrosen, welehe als amorphe eosinophile Massen besonders die zentralgelegenen Partien des Tumors durehsetzen, wobei in den Randzonen alle 8tadien der Zelldegeneration zu finden sind.

Wir hatten nun in Ubereinstimmung mit anderen Autoren (B~ow~- P~A~OE u. a.) beobaehtet, dab die Tumoren im Laufe der Zeit in mehr oder weniger starkem Grade regressiven Ver~tnderungen unterliegen. Ans diesem Grunde wurden bei 17 Kaninehen, die an mehreren Stellen subeutane Implantate mit 2,0 em s Tumorzellsuspension unter die Baueh- haut oder die l~iiekenhaut erhMten und daraufhin Tumoren von IIasel- nuB- bis WMnuBgr613e entwiekelt batten, die Tumoren in versehiedenen Zeitabsti~nden nach der Impfung exeidiert. Das Material wurde naeh Fixierung in Formol in Gefriersehnitten und Paraffinsehnitten naeh Fgrbung mi~ H~matoxylin-Eosin sowie mit Cresylviolet~ untersueht. Die Ergebnisse dieser Untersuehungen sollen nieht einzeln aufgefiihrt werden und kSnnen wie folgt kurz zusammengefaBt werden:

5 Tage nach der Imp/ung (8 Tumoren). Das Tumorgewebe zeigt im wesentliehen das bekannte histologisehe Aussehen des Brown-Pearee-Tu- mors und besteht aus grogen Zellen mit blassen, meist l~ngliehen Kernen. Stellenweise finden sieh kleinere Zellen mit ehromatinreiehen rundliehen Kernen. In den zentralen Partien finden sieh verschiedentlieh ldeine Nekrosen sowie Blutungsherde. In der gandzone im Bereieh des gut erhaltenen Tumorgewebes massenhaft Mitosen. Aueh in dem angren- zenden subcutanen Gewebe und in der Muskulatur sind vielfach in die Tiefe wuehernde Tumorzellzapfen und -zfige festzustellen.

E xperimentelle Studien fiber Heilungs-eorggnge bei b6sartigen Geschwiilsten. 183

10 Tage nach der Imp/ung (10 Tumoren). Die Tumoren zeigen im ganzen noch gut erhaltenes Tumorgewebe, das oft yon bandartig ver- laufenden strangf6rmigen Nekrosen durchsetzt ist. Im Bereieh der Nekrosen h/~ufig Blutungsherde und Anh~ufungen yon kleinen rund- lichen Zellen mit dunkel gef/~rb~en Kernen ohne erkennbare Struktur (BonsTsche Kleinzellen).

In einem Falle besteht fast der ganze Tumor aus nekrotisehem Ma- terial, durehsetzt mit Kerntriimmern. Nut an kleinen Stellen tinden

Abb. 20. Vcrsuch v o m 12. 11. l l . I . Gut e rha i tene Tumorze l len in der U m g e b u n g (let Gef&lle. Vergr . 1:200. Cresylf l i rbung,

sich gut erhaltene Tumorzellen. In anderen F/*llen sieht man um die Gef/iBe herum, diese scheidenfSrmig umgebend, erhalten gebliebenes Tumorgewebe, welches gegen die umliegenden nekrotischen Nassen scharf abgegrenzt ist. Derartige Bilder, die im iibrigen nicht selten sind, liefem einen deutlichen Hinweis dafiir, dag die Ursachen der Degene- ration und Nekrose in den zentralen Teilen des Tumors in mangelhafter Blutversorgung und Ern~thrungsstSrungen zu suchen sind (s. Abb. 20).

Bei manchen Implantaten f/s bereits am 10. Tage eine gewisse Abgrenzung gegen das umliegende Gewebe auf, wobei die dem wachsen- den Tumor zuni*ehst angrenzenden Gewebspartien durch Kompression verdichtet erscheinen, so dal3 eine Art Kapselbildung zustande kommt.

15 Tage nach der Imp/ung (8 Tumoren). Zu diesem Zeitpunkt finden sich bei 6 Tumorcn noeh gut erhaltene Tumorzellherde mit offenbar

184 Ctt~. HACKMAN~ :

ungesehidigten, vollsaftigen, grogen Zellen. EbenfMls bei 6 Implantaten ist die Abgrenzung gegen die Umgebung deutlieh ausgesproehen. 2 Im- plantate bestehen nut aus diehtliegenden, Meinzelligen Elementen mit ehromatinreiehen Kernen ohne deutliehe Kernstruktur (Kleinzellen). In einem t0alle ist das Implantat dureh eine sehmale, bindegewebige Zone, yon weleher aus septenartige Ztige naeh der Mitte zu vordringen, abgekapselt. Die sehon erw~hnten Kleinzellen sind gelegentlieh teils diffus ohne t~eziehung zu den Gef~gen verteilt, in anderen F~tllen zeigen sie aber die gleiehe perivaseul~re Anordnung, wie sie aueh bei gut er- haltenen Tumorzellen des 5fteren gefunden wird (Abb. 20).

Ein anderes Implantat zeigte ein yon den iibrigen abweiehendes Aussehen. Der gr6flte Tell des Tumors bestand aus Kleinzellen, Kern- tr/immern und nekrotisehen Massen, dagegen fehlten die sonst meist zu findenden ]~lutungsherde. In den Randgebieten fanden sieh neben ~oBen Tumorzellen mit groBen blassen IZernen Bol~sTsehe Kleinzellen sowie Lymphoeyten and Plasmazellen, wobei die eigentliehen Tumor- zellen hinter diesen kleinzelligen Elementen stark zuriiektrat~n.

20 Tage naeh der Imp[ung (7 Tumoren), Aueh ill diesem Stadium lassen sieh noeh gut erhaltene Tumorzellherde in manehen Implantaten naehweisen. In vielen l~illen nehmen die Nekrosen und degenerativen Verinderungen einen groBen Umfang an, die Tumoren sind gegen die Naehbarsehaft in den meisten Fillen deutlieh abgekapselt, wobei die bindegewebige Sehieht erhebliehe St~rke haben kann. Die als regressive Formen der Tumorzellen anzusehenden BozsTsehen Kleinzellen weisen oft eine deutliehe Beziehung zu den Gefi~Ben auf, in deren unmittelbarer Umgebung sie sieh noeh erhalten finden, wenn die tibrigen Gewebs- p~rtien bereits weitgehender Degeneration bis zur vSlligen Nekrose verfMlen sind.

25 Tage naeh der ImpJung (5 Tumoren). Bei allen Implant~ten finder sich eine deutliehe Abgrenzung und Kapselbildung gegeniiber dem umgebenden Gewebe. Die Bindegewebssehieht ist gelegentlieh ziemlich stark. In allen untersuehten Tumoren fanden sieh noeh Inseln und Herde yon gut erhaltenen Tumorzellen mit zahlreiehen Mitosen. (Jber- wiegend besteht das Gewebe jedoeh aus nekrotisehen Massen sowie Kleinzellen und Zellzerfallsprodukten. Blutungsherde sind h~ufig zu finden.

30 Tage naeh der Imp]ung (3 Tumoren). Die Implantate sind deutlieh gegen die Umgebung abgegrenzt und mit einer starken, bindegewebigen Halle umgeben. Tumorzellen finden sieh in versehiedenem Grade noch erhalten, vorwiegend in den t~andbezirken. Die Nekrosen nehmen einen groBen Teil des Gewebes ein. Es finden sieh zahlreiehe verSdete Ge- f~13e, die oft in charakteristiseher Weise yon einem Saum yon Klein- zellen umgeben sind. Im tibrigen sieht man reiehlich Kerntriimmer im

Experimentelle Studien fiber Heilungsvorg/~nge bei b6sartigen Geschwfilsten. 185

Bereieh der sonst strukturlosen Partien. Die Nekrosen finden sieh versehiedentlieh in strangfSrmiger, zur Peripherie hinziehender An- ordnung.

34 Tage nach der Imp/ung (1 Tumor). Der Tumor zeigt sieh deutlieh abgekapselt und besteht vorwiegend aus nekrotischem Material. Es finden sieh jedoch vor allem in den Randzonen noeh reiehlieh gut er- haltene Tumorzellen. Verschiedentlieh liegen auch im nekrotischen Bereieh kleine Inseln yon Tumorzellen um Gef~13e herum angeordnet.

39 Tage nach der Imp/ung (1 Tumor). Neben zah]reichen umfang- reichen Nekrosen sieht man noeh viele Inseln mit gut erhaltenen Tumor- zellen. Massenhaft Mitosen. Im nekrotischen Bereieh zahlreiehe Blu- tungsherde, ferner in unregelmi~Biger Anordnung Kleinzellen, ohne da6 sich eine Beziehung zu den Gef~6en erkennen ]ie6e. Der Tumor ist deutlich gegen die Umgebung abgekapselt.

83 Tage nach der Imp/ung (1 Tumor). Es handelt sieh um ein linsen- groBes KnStehen, das zur Hauptsaehe aus einem derbfaserigen Binde- gewebe besteht. Das Gewebe ist ziemlich kernreieh. An einigen Stellen sieht man kleine Hi~ufehen yon sich sehwaeh fi~rbenden kleinen Zellen, ferner Xernsehatten. Aueh zwisehen den Bindegewebsfasern finden sich einzelne Zellen mit sehwach gefgrbten Kernen. Es sind ferner massenhaft kleine Gef~Be, die zum Teil ver6det sind, im interstitiellen Gewebe festzustellen. An anderen Stellen sieht man hyaline struktur- lose Massen (kleine Reste yon Nekrosen). Herde yon erhaltenen Tumor- zellen fehlen.

Zusammenfassend l~gt sieh auf Grund der histologischen Unter- suehungen fiber den Ablauf der regressiven Vorg~nge beim subcutan implantierten Brown-Pearee-Tumor folgendes feststellen: Die Aus- heilung der Tumoren erfolgt durch Zelldegeneration und Nekrose mit anschliel3ender Resorption. Die regressiven Ver~nderungen fiberwiegen in den zentralen Partien und setzen dort auch zuerst ein. Als unmittelbare auslSsende Ursache kommt mit grol3er Wahrseheinliehkeit die unzu- reichende Blutversorgung und Ern~hrung des Gewebes in Betraeht. In den l~andpartien der Implantate sowie in den besser versorgten Be- zirken in unmittelbarer N~he yon Gef/~Ben bleiben Tumorzellen relativ lange gut erhalten. Eine entzfindliche Reaktion spielte in unseren F/illen keine Rolle, nur in einem Falle t ra t eine lymphocyti~re Infiltration in Erscheinung, die m6glieherweise in einer sekundiiren Infektion ihre Ursaehe hatte. In allen fibrigen F~llen ergaben sieh ffir eine besondere Bedeutnng lymphoeyt~rer oder plasmaeellul~rer Infiltrate keine Anhalts- punkte. Massenhaft fanden sich dagegen regelm~gig Bo~sTsehe Klein- zellen, die als Degenerationsformen yon Tumorzellen anzusehen sind. (Jber ihre Herkunft kann wohl kaum mehr ein Zweifel bestehen, da sie in allen Stadien zu beobachten sind. M6glicherweise sind sie jedoch

Z. Krebsforschung. Bd. 57. 13

186 C~R. HAC~A~N :

yon manchen Autoren irrtiimlich als lymphoeyt~re Elemente ange- sproehen worden, da sie diesen weitgehend /ihneln kSnnen. Kleinere isolierte Tumorzellnester, besonders in der gandzone im Bereich der bindegewebigen Kapsel gelegene, gehen nicht selten unter Verkalkung zugrunde. Sehr frtihzeitig finden sieh besonders in den zentralen Partien Blutungsherde.

Der zun/~chst eindeutig expansive Charakter des anfangs sehr rasch wachsenden Tumors tr i t t etwa yore 10. Tage an mehr und mehr zuriick, und es l~Bt sich dann eine zunehmende Tendenz zur bindegewebigen Abgrenzung und zur Kapselbildung feststellen, die dazu fiihrt, daB die Klteren Tumoren ausnahmslos - - wenn man das Kriterium des expan- siren Wachstums als MaBstab nimmt - - als, ,gutartig" in dieser Hinsicht gelten miiBten. Die Kapselbildung wird zun/~chst dadureh eingeleitet, daB das umliegende Nachbargewebe durch die anfangs sehr rasche GrSBenzunahme des Implantats eine starke Kompression erleidet, wobei eine schiehtenweise angeordnete Zone yon geseh/idigtem Gewebe entsteht. Zu diesem mehr passiven Vorgang kommt dann eine aktive Reaktion mit Fibroblastenwucherung und Bindegewebsneubildung hinzu.

Es ist ferner zu erw~hnen, daB die vorstehend gesehilderten regres- siren Vorg/inge sich zun~chst auf die subeutan gelegenen Tumoren - - zum mindesten, was die zeitliehen Verh/iltnisse an!angt - - beschr/inken. Wenn gleiehzeitig weitere Tumoren in anderen Organen, z. B. der Lunge, Niere oder Leber vorhanden sind, dann 1/~l~t sich feststellen, daB in diesen Organen auch dann, wenn etwa der subcutane Tumor bereits in Abheilung begriffen ist, noch frischere Tumoren vorhanden sein k6nnen. Der Vorgang ist somit stark organabh/ingig, der Tumor kann in der Lunge odor in anderen Organen noch expansiv waehsen, wenn das ebenso alte Implantat in der Subcutis alle Anzeiehen der Ausheilung aufweist.

Diese Erscheinung erinnert stark an die friiher yon uns beobachteten Unterschiede in der Organresistenz nach vorangegangener Immuni= sierung (HAcKMANN 1938).

Wir kommen damit zur ErSrterung der Frage, welche Faktoren zur Erkl/irung der beobachteten Spontanregressionen herangezogen werden kSnnen. B. t~. C. I~VSSEL, der schon 1908 bei M/s experi- mentelle Untersuehungen durchftihrte, kam zu dem Ergebnis, daB die ungeniigende Entwicklung yon gef~Bbildendem Stroma verantwortlich zu maehen sei.

Zu dem gleichen Ergebnis kam SYM~O~IDIS, welcher der Abkap- selung und mangelnden Erni~hrung die entscheidende Rolle beimigt, wobei er weiter der lymphoeyt/~ren Infiltration eine groBe Bedeutung zuerkennt. Derselbe Autor schlieBt aus dem Umstande, daB die Dege- neration des Gewebes yore Zentrum des Tumors den Ausgang nimmt,

Experimentelle Studien tiber Heilungsvorg&nge bei bSs~rtigen Geschwfilsten. 18g

dag keine humoralen Einfliisse seitens des Wirtes yon wesentlicher Bedeutung seien.

Von anderen Autoren wurde eine entztindliehe Reaktion als Er- kl~rung angenommen, so von A. M. B~rl~G~es, E. E. TyZZE~, C. G. G~Axl), R. CgA=BE~S U.a. Da es bekannt ist, dab in t~iiekbildung begriffene Tumoren, wenn sie erneut auf empfgngliche Tiere tiberLragen werden, weiter waehsen (s. APl-~, SaPItil~ und STl~.auss) und aueh in der Ge- webskultur zum Waohsen zu bringen sind (Girard und CI~a~E~S), miissen wir annehmen, dab der entscheidende Faktor in erwo~'benen Eigenscha/ten des Wirtes zu suohen ist. Wir kommen damit zur Frage der sehon yon ReSS~L als Erklgrung herangezogenen Immuni tgtsvor- ggnge. Der Kaninchentumor geh/Srt nach den Angaben yon BRowx- P~a~c~ und insbesondere naeh den Untersuehungen yon Do~Aa~ (1934) zu denjenigen tierischen Tumoren, welehe die Ersoheinung der Tumor- immunitgt in sehr ausgesproehenem Mal~e zeigen. Diese Immuni tg t is~ naeh ~DoMAGK als ein durehaus spezifiseher Vorgang - - im Gegensatz zu der ebenfalls in der Tumorbiologie bekannten Resistenz - - anzusehen.

Es sei bier zur Begriffsbestimmung der Tumorimmunitgt - - die sehr umstr i t ten ist - - kurz vermerkt, dag nachfolgend der Ausdruek ,,Tumorimmunilbgr aussehlieBlieh ftir den dureh Ausheilung der Krank- heir oder 8pezi/ische Vorbehandlung erworbenen Zustand der vSlligen oder teilweisen Abwehr gegen das Tumorwachstum verwendelb wird. I m Gegensafz dazu steht die Resistenz, welehe nieht dureh spezifisohe Einwirkung erworben ist, sondern eine Eigentiimliehkeit des Indi- viduums oder der Art sein kann. Es besteht kein AnlM~, diese in der Immunbiologie gebrguehliehe sehr wesentliehe Untersoheidung aufzu- geben. D i e Erseheinungen der erworbenen Immuni tg t gegen Impf- tumoren lassen sieh in den wesentliohen Merkmalen nioht gegen die entspreotlenden Vorggnge bei Infektionen abgrenzen, naehdem neuere Untersuehungen ergeben haben, dab Mguse-Mammacareinome virus- beding~ sein k6nnen, was mSglieherweise aueh noeh fiir andere Tumoren gilt und nachdem die friiher gelegentlich als Besonderheit hervorgehobene passive Immunisierung, also die l~bertragung yon spezifisehen Anti- k6rpern mit dem Blur auf andere Individuen, aueh beim Brown-Pearee- Tumor experimentell naehgewiesen wurde ( t I~ct~a~cx 19~3). Sehon 1934 konnte D o ~ a ~ zeigen, dab im Blur und in den Organen immu- nisierter Tiere Stoffe vorhanden sein miissen, welehe bei der Einwirkung auf die entspreehenden Tumorzellen in vitro das Angehen bei der an- sehlieBend vorgenommenen Implanta t ion verhindern.

Es kann mit einem sehr hohen Grade von Wahrseheinliehkeit ange- nommen werden, dab es sieh bei den erwghnten spontanen Tumor- rtickbildungen um spezifisehe Immunitgtserscheinungen handelt, und zwar ist offenbar das Wesentliehe des Vorganges in unserem Falle nieht

Z. Krebsforsohung. Bd. 57. 13a

188 C ~ . ttACX~A~ :

so sehr in der d i r ek t en E inwi rkung humora le r F a k t o r e n auf das Tumor- gewebe, sondern in Einfliissen, welehe auf dem Wege fiber das Gefi~B- sys t em und die B lu tve r so rgung des Tumors wirken, zu sehen. Es k o m m t Mlem Ansehein naeh zu spezifiseh bed ing ten Capillarsehi~digungen, zur Stase und zum Blu t aus t r i t t , E r sehe inungen welehe viel le ieht a m ehesten zu den vie l faeh b e k a n n t e n Sens ib i l i s ie rungsreakt ionen in Beziehung gebrach t werden k6nnen. Diese S t6rungen a m Gefi~Bsystem des Tumors s ind so sehwerwiegend, dab die Erni~hrung n ich t mehr gew~hrleis te t is t und v o m Z e n t r u m des Tumors aus der Gewebszerfa l l for tsehre i te t . Bis zu welehem Grade dazu noeh u n m i t t e l b a r e Ant ikSrpe re inwi rkungen

Abb. 21. Ergebnis der intr~conjunctivalen InjekUon yon 0,1 cm a Tumorzellsuspension bei einem Ka~inchen, welches bereits vorher einmal mit Tumor beirnpft worden war.

Starke h~morrhagische Lok~h'eaktion.

Abb. 22. Ergebnis der intraconjnnctivalen Injektion yon[0,1 em 3 Tumorzellsuspension bei eine-m---~icht vorbehandelten K~ninchen

(5 Tage nach Injektion).

au f die Tumorze l len k o m m e n - - die an sich bei en t sprechender Ver- suehs teehnik nachweisbar s ind - - l~Bt sieh schwer absch~tzen. DaB bei Kan inehen , welche mi t B rown-Pea ree -Tumor ge impf t sind, naehe in ige r Zei t eine Sensibi l is ierung gegenfiber diesem T u m o r ta t s~ehl ich e in t r i t t , li~gt sieh deut l ieh zeigen, wenn m a n 0 ,05--0 ,1 em 8 Tumorze l lauL schwemmung in die Conjune t iva inj izier t . Man beobaeh te t d a n n einige Tage sparer bei Tieren, die vorher sehon Tumor in j ek t ionen e rha l ten ha t t en , im a l lgemeinen eine wesent l ieh hef t igere lokale t~eM~tion als bei Tieren, die zum ers ten Male eine Tumorze l l in jek t ion bekommen . ]) iese lokale R e a k t i o n k a n n bis zum Auf t r e t en yon s t a rken h~morrhagi - sehen Ersehe inungen geste iger t sein, sie is t jedoeh, wie n icht anders zu erwar ten , ind iv idue l l verseh ieden (s. Abb. 21 und 22).

Zusammen/assung. Bei Mitusen des L i t t l e d b - I n z u c h t s t a m m e s wurden Tumorze l len ~uf

dasselbe Tier, yon welchem der Tumor s tummte , subcu tan ver impf t . Bei Zel lzahlen zwischen 500000 und 7,3 Mill ionen ff ihrten diese Rfick- impfungen nur bei e inem Teil der Tiere zu Tumoren an der Impfs te l le . Bei in t raven6ser I n j e k t i o n ffihrte die l~fickimpfung des eigenen Tumors mi t 150000--200000 Zellen ebenfMls n ich t zur En t s t ehung yon Tumoren

Experimentelle Studien tiber Heilungsvorg/~nge bei b6sar~igen Gesehwfilsten. ]89

in den inneren Organen. Aus diesen Versuehen geht hervor, dag aueh das spontan krebskranke Individuum die FKhigkeit besitzt bis zu einem allerdings begrenzten AusmaB Tumorzellen zu verniehten, wenn sie an andere vom Tumor entfernte Stellen des KSrpers gelangen.

Ausgesproehene I-Ieilvorg/inge lassen sieh experimentell bei Impf- tumoren naehweisen. ]~eim Brown-Pearee-Tumor des Kaninchens, d e r bei entspreehender Versuehsanordnung einen extrem hohen Grad yon B6sartigkeit aufweist, heilen Augenmetastasen, intraconjunetivale nnd in die Augenvorderkammer verimpfte Tumoren, sowie insbesondere subcutan verimpfte Tum0ren nach anfangs gutem Wachstum mit groger Regelm~Bigkeit aus. Die Ausheilungsvorg~nge lassen sich daher an diesen Implan ta ten experimentell sehr gu~ verfolgen. Die Heilung erf01gt hierbei unter Nekrotisierung des Tumorgewebes, Resorption und Fibrose. Ffir eine wesentliche l%lle leukocyt~rer, lymphocytarer und plasmaceliul~rer Infiltrationen ergaben sich in unseren Versuchen keine Anhaltspunkte. Die histologischen Untersuchungen lieferten ferner keinen ttinweis dafiir, dag humorale Einflfisse auf dem Wege fiber das Blut oder die Gewebss~tfte bei der Riickbildung der Tumoren yon be- sonderer ]~edeutung sind.

Tumorzellen, welehe in der N//he yon Gef~tBen hinreichende Er. niihrungsbedingungen finden, bleiben auch in ausheilenden Tumoren noch einige Zeit erhalten. Die Tumorrfickbildung und Ausheilung wird (bei unserem Tiermaterial) nach anfiinglich sehr raschem Waehstum des Brown-Pearce-Tumors bei alien denjenigen Tnmorlokalisationen regelm/~13ig beobachtet, welche dem beimpften Tier eine gewisse Zeit- spanne (3- -4Wochen) Frist bis zur Entwieklung einer Immuni t~t lassen. Dies ist bei der subcutanen und bei der Augenimpfung der Fall, welche beide zuniichst lokalisiert bleiben und lebenswichtige Organe nicht sch~digen, im Gegensatz zur intravenSsen und intratesticul~ren Impfung, welche durch das sofort sehr rasch einsetzende Tumorwachs- turn und die Ausbreitung zur Tumorentwieklung in lebenswichtigen Organen und damit zum Tode ffihren. Der Zeitfaktor ist yon wesent- licher Bedeutung. Die Ausheilung der subeutanen Tumoren und der Augentumoren ist allem Anschein nach auf die Auswirkung lokaler Reaktionen am Gef~13system des Tumors als Folgeerseheinung der einige Zeit nach der Implanta t ion des Tnmormaterials sich entwickelnden Sensibilisierung zuriickzufiihren.

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