Fachbereich Humangenetik - medlab-oldenburg.de · Fachbereich Humangenetik Leistungsverzeichnis Stand März 2003 Ärztliche Leitung Dr. med. Ernst Krasemann

Fachbereich

Humangenetik

Leistungsverzeichnis Stand März 2003

Ärztliche Leitung Dr. med. Ernst Krasemann

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Humangenetik__________________________________________________

INHALT

Seite

Inhaltsverzeichnis ................................................................ 1

Genetische Beratung ................................................................ 2

Zytogenetik ................................................................ 5

Molekulargenetik ................................................................ 8

Präanalytik ................................................................ 37

Stichwortverzeichnis ................................................................ 38

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Humangenetische Beratung_______________________________________ Ansprechpartner/Terminabsprachen Dr. med. Ernst Krasemann Tel.: +49(0)40/30955-43 Fax.: +49(0)40/30955-93 Email: [email protected]

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Humangenetische Beratung_______________________________________

Wer braucht genetische Beratung?

• Genetische Beratung soll derjenige in Anspruch nehmen:

1. der selbst oder dessen Partner eine erblich bedingte Krankheit hat.

2. der ein betroffenes Kind hat und weitere Kinder wünscht.

3. in dessen weiterer Verwandtschaft Erbkrankheiten aufgetreten sind.

4. der mit seinem Partner verwandt ist.

5. bei dem zwei oder mehr ungeklärte Fehlgeburten aufgetreten sind

6. bei dem Fertilitätsstörungen bestehen

7. bei dem vor oder während einer Schwangerschaft Röntgenuntersuchungen, therapeutische Bestrahlungen oder die Einnahme

mutagen oder teratogen wirksamer Medikamente erfolgt sind.

8. bei dem eine Frage zu mutagen oder teratogen wirksamen Umwelteinflüssen (z.B. Chemikalien, Genußgifte) besteht.

9. alle Frauen (ab dem 34. Lebensjahr) mit Kinderwunsch oder bestehender

Schwangerschaft.

10. Patienten mit verdachtsweise erblichen Formen von

Krebserkrankungen

11. Alle Personen, die eine humangenetische Laboruntersuchung wünschen.

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Humangenetische Beratung___________________________________

Was geschieht bei der genetischen Beratung?

Von den Ratsuchenden und deren Familien wird eine ausführliche Anamnese über

drei Generationen (bis zu den Großeltern bzw. Vettern und Cousinen) erhoben.

Soweit möglich sollten alle erhobenen Befunde und Diagnosen in Form von

Krankenunterlagen bei der Beratung vorliegen.

Aus den erhobenen Angaben werden die Ratsuchenden über für sie relevante

Wiederholungsrisiken von Krankheiten bei sich oder in der Familie informiert. Dabei

ist bei Krankheiten, die den Mendelschen Erbgängen folgen, in der Regel eine

eindeutige Risikoangabe möglich. Bei anderen, multigenen oder multifaktoriellen

Erkrankungen ist eine Risikoeinschätzung auf der Basis von aktuellen empirischen

Daten möglich.

Zur Präzision (Ausschluß) der o.g. Risiken werden dann die heute verfügbaren

Untersuchungsmöglichkeiten entsprechend der Situation angeboten. Deren Nutzen

und deren Risiken werden ausführlich erläutert.

Über die Beratung wird ein ausführlicher Bericht angefertigt. Die für Kollegen

wichtigen Passagen werden farbig und fett markiert, während diese für den Ratsuchenden fett markiert erscheinen.

„Bezüglich der Frage nach Entscheidungshilfen für die weitere Familien- und Lebensplanung ist es die vordringlichste Aufgabe der genetischen Beratung, über Chancen und Risiken zu informieren, um eine selbständige und kompetente Entscheidung der Ratsuchenden zu ermöglichen.“

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Zytogenetik____________________________________________________

Ansprechpartner Dr. med. Ernst Krasemann Tel.: +49(0)40/30955-43 Fax.: +49(0)40/30955-93 Email: [email protected]

Frau Dr. rer. nat. Ingrid Klawitz

Tel.: +49(0)40/30955-91 Fax.: +49(0)40/30955-93 Email: [email protected]

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Zytogenetik____________________________________________________

Im Rahmen der Zytogenetik bieten wir:

prä- und postnatale Chromosomenanalysen

(einschließlich aller hämatologisch-onkologischer Fragestellungen =

Tumorzytogenetik) und alle in diesem Zusammenhang relevanten FISH-

Untersuchungen (FISH = Fluoreszenz-in –situ-Hybridisierung) mittels

single-locus-Sonden (incl. Subtelomer-FISH) und WCP-FISH (WCP =

whole chromosome paint).

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(molekulare) Zytogenetik_______________________________________

• Chromosomenanalysen Chromosomenanalyse pränatal, postnatal, Tumor

• FISH/Molekularzytogenetik pränatal • Trisomien 13, 18, 21; Gonosomenabberationen X/Y

• FISH/Molekularzytogenetik postnatal • X/Y Gonadendysgenesie

• Subtelomer-FISH-Analyse

• Cri du Chat Syndrom

• Smith-Magenis Syndrom

• Steroidsulfatasemangel

• Williams-Beuren Syndrom

• Wolf-Hirschhorn Syndrom

• Miller-Dieker Syndrom/Lissencephalie

• Kallmann Syndrom

• DiGeorge Syndrom

• weitere Analytik auf Anfrage

• FISH/Molekularzytogenetik bestimmter Tumore • c-myc (8q) • ETO/AML1 (8;21) • bcr/abl (9;22) • MLL (11q) • IGH (14q) • PML/RARA (15;17) • inv(16) • weitere Analytik auf Anfrage

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Molekulargenetik____________________________________________

Ansprechpartner Dr. med. Ernst Krasemann Tel.: +49(0)40/30955-43 Fax.: +49(0)40/30955-43 Email: [email protected]

Oder [email protected] Frau Dr. rer. nat. Ingrid Klawitz

Tel.: +49(0)40/30955-92 Fax.: +49(0)40/30955-93 Email: [email protected]

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Molekulargenetik_______________________________________________

• Molekulargenetik - Diagnosen (Kürzel/Gen)

• 5-FU Unverträglichkeit (DPYD) • Abstammungsanalysen • Adrenogenitales Syndrom (AGS) • Adrenoleukodystrophie (ALD/AMN) • Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT) • Alzheimer, hereditär (PSN1) • Angelman Syndrom (AS) • Azoospermiefaktor (AZF) • Bluthochdruck (AGT, ACE) • Brust- u. Ovarialkrebs (BRCA1 + 2) • Cystische Fibrose/Samenleiterfehlbildung (CF) • Hämatol. Onkologie (CML, AML, ALL) • Hämochromatose, hereditär (HFE) • Hered. nicht polyp. Coloncarcinom (HNPCC) • Huntingtonsche Chorea (HD) • Hyperhomocysteinämie (MTHFR) • Martin-Bell Syndrom (MBS) • Maligne Hyperthermie (MH) • Myotone Dystrophie (DM) • Osteoporoserisiko (VDR) • Prader-Willi Syndrom (PWS) • Rett Syndrom (RS) • Spinale Muskelatrophie (SMA) • Spinocerebelläre Ataxie Typ 8 (SCA 8) • Supravalvuläre Aortenstenose (SVAS)/Williams-Beuren S. (WBS) • Thromboserisiko (F5, F2)

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5-FU Unverträglichkeit

Kurzbeschreibung: Verminderte Dihydropyrimidindehydrogenase Aktivität

aufgrund einer Splicemutation (Exon 14 Skipping) im DPYD-Gen.

Klinische Bedeutung: Herabgesetzter metabolischer Abbau 5 Fluorouracil (5-FU)

haltiger Chemotherapeutika in der Tumorbehandlung. Lebens-gefährliche Toxizität 5-FU haltiger Medikamente für Anlageträger, die diesbezüglich klinisch nicht auffällig sind.

Häufigkeit: ~ 1:100

Gensymbol : DPYD OMIM: *274270 Synonyme: Exon 14 Skipping, 5-FU Toxizität, DPD Defizienz

Lokalisation : Chromosom 1q22 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Restriktionsverdau Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Abstammungsanalyse Kurzbeschreibung: Genetisches Abstammungsanalyse und Gutachten auf der

Basis von 9 hochpolymorphen DNA-Markern (STR-Systeme). Klinische Bedeutung: unklare Vaterschaft bzw. Verwandtschaftsverhältnisse für

Fälle aussergerichtlicher Abklärung. Bei eventuell notwendigen „rechtsgültigen“ Gutachten ist die Identität der untersuchten Personen durch Fingerabdrücke und persönliche Identifikation zu sichern.

Häufigkeit: ~ 10-15% aller Vaterschaften fraglich

Gensymbol : STR-Systeme: D3S1358, VWA, FGA, D8S1179, D21S11, D18S51, D5S818, D13S317, D7S820

OMIM: Synonyme: Vaterschaftstest

Lokalisation : Chromosom 3, 5, 7, 8, 13, 18, 21 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), STR-Analyse/-Abgleich, Biomathematische Auswertung Das Vorgehen folgt den Richtlinien zur Erstattung von

Abstammungsgutachten (DÄ, 99, 10:665-667) Material: 1-2 ml EDTA-Blut, DNA-haltige Zellen (Schleimhautabstriche,

Haarwurzeln etc.) Untersuchungsdauer: 10-14 Tage

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Adrenogenitales Syndrom (AGS) Kurzbeschreibung: Virilisierende Nebennierenrindenhyperplasie durch Defekt der

21-Hydroxylase. Klinische Bedeutung: Angeborener Pseudohermaphroditismus femininus bei

Mädchen durch verminderte Androgenausschüttung. Veränderung des äusseren Genitales von Klitorishypertrophie bis fast männlichen Formen.

Bei Knaben zunächst unauffällige Entwicklung, dann Pseudopubertas praecox im Alter von ca. 5 Jahren, bei hypogonadotropen Hypogonadismus, später Minderwuchs.

Im Säuglingsalter gehäuftes Erbrechen, Hypoglykämien und lebensbedrohliche Zustände (Addison Krise).

Häufigkeit: ~ 1:10.000 (Heterozygotenhäufigkeit 1:100)

Gensymbol : CYP21A2 OMIM: *201910 Synonyme: 21-OH Defizienz, NNR Hyperplasie

Lokalisation : Chromosom 6p21.3 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Restriktionsverdau, Sequenzanalyse Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 5-10 Tage

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Adrenoleukodystrophie (ALD/AMN) Kurzbeschreibung: Demyelinisierende neurodegenerative Erkrankung aufgrund

einer Störung des Stoffwechsels der überlangkettigen Fettsäuren durch X-chromosomal erbliche Mutationen im ALDP Gen.

Klinische Bedeutung: Normale frühkindliche Entwicklung. Neurodegeneration durch

Verlust der Myelinscheiden im ZNS mit Beginn im Schulalter bei ca. 30-40% der Betroffenen (ALD/schwere Verlaufsform). Überlebenszeits 3-4 Jahre. Addisonkrisen aufgrund von NNR-Insuffizienz möglich. 30-40% Adrenomyeloneuropathie (AMN) mit Demyelinisierung des peripheren Nervensystems mit teilweiser NNR-Insuffizienz. Klinische Erstmanifestation ab 20. Lebensjahr mit Gangstörungen. Ca. 8-10% der Anlageträger symptomlos.

Häufigkeit: ~ 1:10.000

Gensymbol : ALDP OMIM: *300100 Synonyme: Adrenomyeloneuropathie (AMN), Bronzediabetes, Siemerling-

Creutzfeld Erkrankung, solitärer Mb Addisson. Beachte!!: AMN als DD zu Heredoataxien und MS.

Lokalisation : Chromosom Xq28 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Sequenzanalyse Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 3-4 Wochen

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Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT) Kurzbeschreibung: Verminderte Aktivität bzw. Menge an Alpha-1-Antitrypsin in

Folge von sog. Mangelallelen (PI-Z bzw. –S). Klinische Bedeutung: Mangelnder Schutz des Lungengewebes gegen Proteasen.

Diese werden insbesondere durch entzündliche und toxische Reize aktiviert. Insbesondere die Anlageträgerschaft der Mangelallele Z und S prädestiniert für eine Schädigung der Lunge (chronische Bronchitis, Lungenemphysem, asthma-tische Anfälle) insbesondere durch Nikotinabusus. Alkoholgenuß führt zur Schädigung der Leber (Zhirrose) und dadurch häufiger zu herabgesetzter Lebnsdauer.

Häufigkeit: Allelhäufigkeit in der Allgemeinbevölkerung 0.05/ ZZ ~1:10.000

Gensymbol : PI-Gen OMIM: 107400 Synonyme: AAT-Mangel, Lungenemphysem

Lokalisation : Chromosom 14q32.1 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Western-Blot, Alleltypisierung M/S/Z Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Alzheimer Erkrankung, hereditär (FAD) Kurzbeschreibung: Autosomal dominant erbliche, präsenile Demenzerkrankung . Klinische Bedeutung: Insbesondere intrafamiliär relativ konstant früh manifestier-

ende (vor dem 60. Lebensjahr) Demenz. 9% der FAD, bis 18% bei late-onset und bis 70% bei early-onset durch eine Mutation im Presenelin Gen 1 (PS1). Die Überlebenszeit bei Mb. Alzheimer wird mit 1-15 Jahren angegeben. Bei PS1 Mutation ist die Krankheits-verlauf eher agressiv.


Gensymbol : PS1 OMIM: 104300 Synonyme: präsenile Demenz

Lokalisation : Chromosom 14q24.3 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Sequenzanalyse Exons 3-11 des PS1 Gens Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 2-3 Wochen

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Angelman Syndrom (AS) Kurzbeschreibung: Angeborenene psychomotorische Retardierung mit

Anfallsleiden, Hypotonie, Ataxie und Lachparoxysmen. Klinische Bedeutung: Mehrheitlich sporadische, angeborene mentale Retardierung mit

ataktischen (puppenartigen Bewegungen), Anfällen inadäquaten Lachens und fröhlichen Gesichtsausdrucks, paroxysmalen Zungenbewegungen. In über 70% ist eine Mikrodeletion bei 15q12 ursächlich. Ca. 8% weisen eine unipaternale Disomie (UPD15pat) oder einen Methylierungsdefekt auf. 15-20% der Fälle sind durch eine Mutation im Ubiquitin-Protein ligase E3A (UBE3A) Gen verursacht. Unter den hereditären Fällen überwiegt der Anteil mit UBE3A Mutation.


Gensymbol : UBE3A OMIM: 105830 Synonyme: Happy Puppet Syndrom, UPD15pat

Lokalisation : Chromosom 15q12 Stufendiagnostik: 1. FISH Diagnostik zum Ausschluß von Mikrodeletionen.

2. DNA-Extraktion, methylierungssensitive Polymerase Kettenreaktion (PCR).

3. Sequenzanalyse UBE3A Gen Material: 1-2 ml EDTA-Blut (für FISH Heparin-Blut) Untersuchungsdauer: 1-2 Wochen (incl. Sequenzierung 3-4 Wochen)

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Azoospermiefaktor (AZF) Kurzbeschreibung: Männliche Infertilität in Folge eines Spermatogenesedefekts

aufgrund einer Mikrodeletion am Y-Chromosom. Klinische Bedeutung: Unerfüllter Kinderwunsch. Azoospermie bzw. höhergradiger

Spermatogenesedefekt (Oligoasthenoteratozoospermie/OAT III. Grades). Mikrodeletionen des Y-Chromosoms im Bereich AZF-a,-b,-c und DAZ.

Häufigkeit: ~20% schwerer Spermatogenesedefekt, darunter ca. 10-15% mit AZF Mikrodeletionen.

Gensymbol : AZF-a, -b, -c und DAZ OMIM: 415000 Synonyme: Infertilität, Sterilität, nicht obstruktive Spermatogenesestörung

Lokalisation : Chromosom Yq11.22-23 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Gelelektrophorese Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Bluthochdruck Kurzbeschreibung: Hypertonie und erhöhtes KHK Risiko bei ungünstiger

Veranlagung des Angiotensinogen und Acetylcholinesterase Metabolismus.

Klinische Bedeutung: Renaler bzw. endokriner Hypertonus. Im Falle des ACE

Polymorphismus besteht die Möglichkeit der Behandlung mit ACE-Hemmern.

Häufigkeit: ~ 1:5 jeweils

Gensymbol : AGT, ACE OMIM: 106150, 106180 Synonyme: Hypertonie, Arterioskleroserisiko

Lokalisation : Chromosom 1q (AGT), 17q23 (ACE) Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Elektrophorese ACE/I-D(Sequenzierung AGT/M235T) Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Erblicher Brust- und Ovarialkrebs Kurzbeschreibung: Erhöhtes Risiko für Brust- und Ovarialkrebs. Klinische Bedeutung: Hereditäres Mamma Ca beidseits. Auffällige familiäre Häufung

von Krebserkrankungen, darunter auch Brust- oder Ovarial Ca. Brust- und oder Ovarialkrebserkrankungen mit frühem Erkrankungsalter (unter 40). Brustkrebs beim Mann.

Häufigkeit: ~ 10% aller Brustkrebserkrankungen

Gensymbol : BRCA1, BRCA2 OMIM: 113705, 600185 Synonyme:

Lokalisation : Chromosom 17q21 (BRCA1), 13q (BRCA2) Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Sequenzanalyse Material: 2-3 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 4-6 Wochen

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Cystische Fibrose (CF) Kurzbeschreibung: Lungenfibrose, Pankreasfibrose, Samenleiterfehlbildung in

Folge gestörter Funktion von Chloridionenkanälchen durch rezessiv erbliche Mutationen im CFTR Gen.

Klinische Bedeutung: Die aufgrund der veränderten Osmose erhöhte exokrine

Viskosität führt zur Fibrosierung der betroffenen Organe. Hohes Risiko für Lungeninfekt und Pankreatitis. Ca. 1/3 der Betroffenen mit erhöhtem Mortalitätsrisiko. Teils invasive Therapie (Herz- Lungentransplantation) notwendig. Minimale Variante der Erkrankung schwere Fertilitätsstörung aufgrund obstruktiver Hypospermie (Kryptozoospermie). Letztere über moderne Reproduktionsmedizin mittels (MESA,TESE) behandelbar.

Häufigkeit: ~ 1:1.600 (Heterozygotenhäufigkeit ca. 1:20)

Gensymbol : CFTR OMIM: 167800 Synonyme: Mucoviszidose, Samenleiterfehlbildung (CBAVD, CUAVD),

Infertilität männlich, Azoospermie.

Lokalisation : Chromosom 7q31 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Western Blot (31 der häufigsten CF Mutationen + 5T-Allel) Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 2-3 Tage

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Hämatologische Onkologie Kurzbeschreibung: Molekulargenetischer Translokationsnachweis bei CML, AML

und ALL zur Differentialdiagnose und Therapie. Klinische Bedeutung: Differentialdiagnose Philadelphia Chromosom positiver oder

negativer (Ph+/Ph-) CML oder ALL sowie PML/RARA pos. o. neg. AML M3 (akute Promyelozytenleukämie/APL) zur Stratifizierung der Prognose, Wahl der Behandlungsstrategie und Verlaufs-/Remissionskontrolle.

Häufigkeit: <95% t(9;22) bei CML, <70% t(15;17) bei APL

Gensymbol : BCR/ABL, PML/RARA OMIM: 151410, 600618, 102578/180240 Synonyme: Leukämie, Blutkrebs, Philadelphia Chromosom, BCR/ABL-,

PML/RARA-Translokation

Lokalisation : Chromosom t(9;22)(q34;q11) [BCR/ABL], Chromosom t (15;17)(q22;q11-12) [PML/RARA]

Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Lightcycler (BCR/ABL), Gelelektrophorese (PML/RARA) Material: 1-2 ml EDTA-Knochenmark Untersuchungsdauer: 2-3 Tage

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Hämochromatose, hereditär (HFE) Kurzbeschreibung: Erbliche Eisenüberladung aufgrund einer Resorptionsstörung

der Darmmukosa. Klinische Bedeutung: Erhöhtes Serumeisen, Ferritin und Transferrinsättigung.

Aufgrund der Eisenüberladung „Bronzediabetes“ und Leberdefizienz mit erhöhtem Risiko für Leberzhirrose und hepatozelluläres Karzinom. Gehäuft Arthropathie großer Gelenke, Kardiomyopathie und Magen Ca.

Häufigkeit: ~ 1:400 (Heterozygotenhäufigkeiten 1:10)

Gensymbol : HFE OMIM: 235200 Synonyme: Eisenüberladung, erblich; „Bronzediabetes“

Lokalisation : Chromosom 6p Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Western Blot (Mutationsanalyse C282Y u. H63D) Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Hereditäre Nicht Polypöse Colon Carzinome (HNPCC)

Kurzbeschreibung: Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis. 5-10% der

autosomal dominant erblichen Dickdarmkrebserkrankungen. Klinische Bedeutung: Früh manifestierendes Kolon- oder Rektumkarzinom. Bevor-

zugte Tumorlokalisation: rechtes Hemikolon. Häufig muzinö-se/siegelringzellige Adenokarzinome. Häufig extrakolonische Tumormanifestation (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege, Magen, hepatobiliäres System, Mamma, Ovar, Hirn, Haut). Siehe auch Bethesda Kriterien (nächste Seite)

Häufigkeit: ~ 5-10% der Kolon- und Rektumkarzinome

Gensymbol : MLH1, MSH2 OMIM: 120435, 120436 Synonyme: Lynch Syndrom

Lokalisation : Chromosom 3p (MLH1), 2p (MSH2) Stufendiagnostik: Nur bei Erfüllung der Bethesda Kriterien DNA-Extraktion ┐

1. Polymerase Kettenreaktion (PCR), Vergleichende Mikrosatellitenanalyse an DNA aus peripherem Blut und Tumorgewebe. Mikrosatelliten: BAT26, BAT40, APC, D17S250, D2S123)

2. bei Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H): Sequenzanalyse von MLH1 und MSH2

Material: 4-5 ml EDTA-Blut, Tumorgewebe Untersuchungsdauer: 4-8 Wochen

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Hereditäre Krebserkrankungen Kurzbeschreibung: Einschlusskriterien zur molekulargenetischen Analytik Bethesda-Kriterien: mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein

• positive Familienanamnese entsprechend den Amsterdam-Kriterien • synchrone/metachrone Kolon-/Rektumkarzinome oder HNPCC-

assoziierte Tumorerkrankungen (Endometrium, ableitende Harnwege, Dünndarm, Magen, Ovar, hepatobiliäres System)

• zwei erstgradig verwandte betroffene Familienmitglieder mit Kolon-/Rektumkarzinom und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer < 45 Jahre) und/oder Adenom des Kolons oder Rektums vor dem 40. Lebensjahr

• Kolon-/Endometriumkarzinom vor dem 45. Lebensjahr • Adenom des Kolons oder Rektums vor dem 40. Lebensjahr • undifferenzierte rechtsseitige Kolonkarzinome vor dem 45. Lebensjahr • muzinös/siegelringzelliges Kolonkarzinom vor dem 45. Lebensjahr

Amsterdam-I-Kriterien: alle Kriterien müssen erfüllt sein

• mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom

• einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen • Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen • mindestens ein Patient mit der Diagnose des kolorektalen Karzinoms

vor dem 50. Lebensjahr • Ausschluss einer Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP)

Amsterdam-II-Kriterien: alle Kriterien müssen erfüllt sein

• mindestens drei Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel)

• einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen

• mindestens ein Patient mit der Diagnose eine Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr

• Ausschluss einer FAP

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Huntingtonsche Chorea (HD) Kurzbeschreibung: Neurodegenerative Erkrankung des Erwachsenenalters

aufgrund einer dominant erblichen Mutation im Huntingtin Gen.

Klinische Bedeutung: Über 90% Erkrankungsrisiko für Anlageträger im Alter

zwischen 26 und 60 Jahren. Bei „familientypischem“ Erkrankungsalter bestehen hyperkinetische Bewegungs-störungen, Gang- und Sprachstörungen bei deutlicher Wesensveränderung, Psychosen und Demenz.


Gensymbol : IT-15 OMIM: 143100 Synonyme: Huntingtonsche Chorea, erblicher Veitstanz

Lokalisation : Chromosom 4p16.3 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Repeatlängenanalyse (CAGn) nach Gelelektrophorese. Diagnostik und Befundung folgen den einschlägigen

Richtlinien nach CMGS, IHA und EMQN 2001. Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 3-4 Tage

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Hyperhomocysteinämie Kurzbeschreibung: Folatstoffwechselstörung aufgrund eines Methylen-Tetra-

hydrofolat-Reduktasemangels in Folge C677T Mutation des MTHFR Gens (sogen. Thermolabile Variante mit ca. 50% Enzymaktivität).

Klinische Bedeutung: Hohe Variabilität des klinischen Spektrums von schwerer

neurolgischer Erkrankung und früher Letalität (kompletter Enzymausfall) bis zu erhöhtem Thromboserisiko (Mutation C677T) mit . Bei 677T besteht ein erhöhtes Risiko für eine Thrombose, KHK (~3fach). Ein Zusammenhang mit vermin-derter Fertilität bei Frauen, erhöhter Abortrate und erhöhtem Risiko für ein Kind mit Trisomie 21 bei anlagetragenden Frauen wird diskutiert.

Häufigkeit: ~ 1:25

Gensymbol : MTHFR OMIM: 603174, 236250 Synonyme: Folatmangel S., MTHFR-Defizienz

Lokalisation : Chromosom 1p36.3 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Hybridisierung Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Maligne Hyperthermie (MH) Kurzbeschreibung: Häufigste lebensgefährliche Komplikation im Rahmen von

Vollnarkosen durch Mutationen unterschiedlicher Gene und dadurch gestörter Pharmakogenetik.

Klinische Bedeutung: Lebensgefährliche Überempfindlichkeit (Hyperpyrexie bis zu

43°C) gegen Inhalationsnarkotika (Halothan, Methoxyfluran, Stickoxid, Äther) und Succinylcholin. Auch auf Stress kann eine inadäquate Temperatursteigerung erfolgen. Gelegentlich ist die MH mit einer spezifischen Myopathie (central core disease/CCD) assoziiert. Gelegentlich Fälle von plötzlichem Kindstod beschrieben!


Gensymbol : RYR1 OMIM: 180901 Synonyme: Ryanodine Rezeptor Defekt, Hyperpyrexie Syndrom

Lokalisation : Chromosom 19q13.1 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Sequenzanalyse (14 häufigste Mutationen) Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 10-14 Tage

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Martin-Bell Syndrom (MBS) Kurzbeschreibung: Häufigste Form der mentalen Retardierung. Klinische Bedeutung: Angeborene X-chromosomale Entwicklungsverzögerung und

mentale Retardierung. Sprachentwicklungsstörung und Verhaltensauffälligkeiten. Teils Schulbildung möglich. Auch anlagetragende Frauen (Konduktorinnen) mit schwächerer Symptomatik.

Häufigkeit: ~ 1:1500

Gensymbol : FMR1 OMIM: 309550 Synonyme: Exon 14 Skipping, 5-FU Toxizität, DPD Defizienz

Lokalisation : Chromosom Xq27.3 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), CGG Repeatlängenanalyse Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Myotone Dystrophie (MD) Kurzbeschreibung: Myotonie, Muskelschwäche, mit Beginn im mittleren

Lebensalter in Folge autosomal dominanter Mutationen im DMPK Gen. Herabgesetzte Lebenserwartung.

Klinische Bedeutung: Myotonie, Muskelhypotonie, Katarakt, Hypogonadismus mit

typischer Manifestation im mittleren Lebensalter. Erstsympto-me sind meist bereits im zweiten Lebensjahrzehnt detektier-bar. Typischerweise sind zunächst die distalen Extremitäten-muskeln betroffen. Herzrhytmusstörungen. Hohe Variabilität in Abhängigkeit von der Mutation. Bei mütterlicher Überträgerin besteht ein erhöhtes Risiko für die schwer verlaufende neonatale Verlaufsform mit mentaler Retardierung!

Häufigkeit: 1:20.000 – 1:8000

Gensymbol : DMPK OMIM: 160900, 605377 Synonyme: Steinert Erkrankung, Myotonie

Lokalisation : Chromosom 19q13 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Repeatanalyse (CTG repeat 3` vom DMPK Gen) Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Osteoporoserisiko Kurzbeschreibung: Erhöhtes Osteoporoserisiko der Anlageträger des Genotyps

VDR-B/B. Klinische Bedeutung: Der Genotyp VDR-B/B bedingt eine erhöhte Suszeptibilität zur

Ausbildung einer Osteoporose mit einem Erkrankungsalter um ca. 10 – 15 Jahre vor dem typischen Altersgipfel. Durch-schnittsalter bei Lumbalwirbelfraktur Genotyp B/B bei ca. 65 Jahren gegenüber B/b Individuen bei ca. 76 Jahren.

Häufigkeit: ~ 1:400 (Heterozygote 1:10)

Gensymbol : VDR OMIM: 166710, 601769 Synonyme: Vitamin D Rezeptor

Lokalisation : Chromosom 12q Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Restriktionsverdau, Alleltypisierung für B/b Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Prader-Willi Syndrom (PWS) Kurzbeschreibung: Angeborene Entwicklungsretardierung überwiegend

sporadischer Natur mit Muskelhypotonie. Klinische Bedeutung: Bei Geburt hypotone Neugeborene, die bei abnehmender

Muskelsymptomatik geistig retardiert bleiben. Daneben entwickeln sich bei Adipositas in Folge von Hyperphagie Minderwuchs, Infertilität bei Hypogonadismus und Hypo-pigmentierung. Cave: Keine Anfälle im Gegensatz zu Angelman Syndrom! Ursache der Erkrankung ist in ca. 75% eine Mikrodeletion, in ca. 20% eine unimaternale Disomie (UPD15mat) und in ca. 2% eine fehlerhafte Methylierung bei 15q12.


Gensymbol : (SNRPN) OMIM: 176270 Synonyme: UPD15mat

Lokalisation : Chromosom 15q12 Stufendiagnostik: 1. Molekularcytogenetische Deletionsanalyse mittels FISH

2. DNA-Extraktion, Methylierungsspezifische Polymerase Kettenreaktion (PCR) (UPD + Methylierungsnachweis)

Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 3-4 Wochen

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Rett Syndrom (RS) Kurzbeschreibung: Nach normaler postpartaler Entwicklung plötzlicher Verlust

erlernter Fähigkeiten mit Entwicklung einer mentalen Retardierung aufgrund X-chromosomal erblicher Mutationen im MECP2 Gen.

Klinische Bedeutung: Bei Mädchen nach unauffäliger frühkindlicher Entwicklung

auftretende Neurodegeneration mit Verlust erworbener motorischer und mentaler Fähigkeiten. Typische stereotype „Waschbewegungen“ der Hände. Daneben keine angeboren-en Fehlbildungen oder detektierbare Stoffwechseldefekte. Offensichtlich letale Mutation für männliche Anlageträger.

Häufigkeit: 1:10.000 – 1:15.000

Gensymbol : MECP2 OMIM: 312750, 300005 Synonyme: Exon 14 Skipping, 5-FU Toxizität, DPD Defizienz

Lokalisation : Chromosom Xq28 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Sequenzanalyse Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 10-14 Tage

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Spinale Muskelatrophie (SMA) Kurzbeschreibung: Neuromuskuläre, zweithäufigste (überwiegend) letale rezessiv

erbliche Erkrankung in Europa. Klinische Bedeutung: Angeborene Muskelschwäche in Folge einer Neurodegenera-

tion der Vorderhornzellen des Rückenmarks. Man unterschei-det eine frühe Form (Werdnig-Hoffmann/SMA Typ I) mit peripartalem Beginn, die intermediäre Form (Dubowitz/SMA Typ II) mit Auftreten erster Symptome innerhalb der ersten zwei Lebensjahre und die spätmanifestierende Form (Kugel-berg-Welander/SMA Typ III) mit einem Erkrankungsalter bis zum 30. Lebensjahr (3/4 bereits bis Ende des 4. Lebensjahres bei abnehmender Schwere der Erkrankung mit höherem Alter bei Erstmanifestation). 95% aller Patienten mit einer SMA weisen eine Deletion des SMN1 Gens auf .

Häufigkeit: 1:10.000 (Heterozygote 1:50)

Gensymbol : SMN1 OMIM: 253300, Synonyme: Werdnig-Hoffmann- (SMA Typ I), Dubowitz-(SMA Typ II),

Kugelberg-Welander-Erkrankung (SMA Typ III)

Lokalisation : Chromosom 5q13 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Gelelektrophorese (Deletionsanalyse) Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Spinocerebelläre Ataxie Typ 8 (SCA 8) Kurzbeschreibung: Seltene autosomal dominante Form einer adulten Form von

Heredoataxie. Klinische Bedeutung: Adulte Form (Erkrankungsalter 18-65 Jahre) der Heredoataxie

mit gesteigerten Sehnenreflexen und Nystagmus. Initiale Symptome sind Dysarthrie und Gangunsicherheit. Neurolo-gisch imponieren zudem eine vermehrte Spastik der oberen Extremitäten und herabgesetztes Vibrationsempfinden. Die Symptomatik ist progressiv. Typische Antizipation mit Zu-nahme der repeats bei maternaler und Abnahme der repeats bei paternaler Vererbung.


Gensymbol : ATX8 OMIM: 164400, 603680 Synonyme: Heredoataxie, autosomal dominant late onset cerebellar ataxia

(ADCA)

Lokalisation : Chromosom 13q21 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Repeatlängenanalyse (CTA-CTGn 3`UTR), Gelelektrophorese Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Supravalvuläre Aortenstenose (SVAS) Williams-Beuren Syndrom (WBS)

Kurzbeschreibung: Angeborene isolierte supravalvuläre Aortenstenose.

Elastinsynthesestörung. Klinische Bedeutung: Auffällige Hyperkalzämie im Neugeborenenalter. Typisches

„Koboldgesicht“ (Elfin-face) mit Mittelgesichtshypoplasie, kurzen Lidspalten, verbreiterter Nasenwurzel, aufwärts gerich-teten Nasenlöchern, langem Philtrum, breitem Mund, fülliger (oft hängender) Unterlippe und vollen Wangen.


Gensymbol : ELN OMIM: 130160 Synonyme: „Koboldgesicht“ Syndrom, angeborene Aortenstenose

Lokalisation : Chromosom 7q11.23 Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Sequenzanalyse Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 2-3 Wochen

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Thrombophilie Kurzbeschreibung: Erblich erhöhtes Risiko für Thrombophilie bei verminderter

Prothrombinaktivität (F2) bzw. APC-Resistenz (F5). Klinische Bedeutung: Über 10% der Fälle von Thrombosen, darunter insbesondere

ohne feststellbare äusserliche Risikofaktoren, sind durch die APC-Resistenz (mangelnde Aktivierung von Faktor V aufgrund veränderter Domäne/Mutation R506G gegenüber aktiviertem Protein C) und den Prothrombin (F2) Polymorphismus G20210A bedingt. In Kombination können die beiden verän-derten Faktoren bei zusätzlichen äußeren Einflüssen (wie beispielsweise operative Eingriffe, Schwangerschaft längere Immobilisation, Nikotinabusus) zu einem erheblichen (bis zu 300fach erhöhten) Thromboserisiko führen. Im Zusammen-hang mit Hyperhomozysteinämie (MTHFR Mutation) steigt das Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle und Aborte!

Heterozygotie alleine stellt bei Gesunden ohne auffällige Eigen- oder Familienanamnese kein besonderes Risiko dar!

Häufigkeit: ~ 1:50 (F2), ~1:20 (F5)

Gensymbol : F2, F5 OMIM: 176930, 227400 Synonyme: Thromboserisiko, Prothrombinpolymorphismus G20210A,

Faktor V Mutation „LEIDEN“ (R506G)

Lokalisation : Chromosom 11p11-q12 (F2), 1q23 (F5) Diagnostik: DNA-Extraktion, Polymerase Kettenreaktion (PCR), Hybridisierung Material: 1-2 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 1-2 Tage

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Humangenetik - Präanalytik______________________________________ Für die immer spezieller werdende Analytik werden auch zunehmend spezielle Transport- und Stabilisierungsmedien benötigt. Material:

• für Chromosomenanalysen, einschl. FISH:

1. peripheres Blut , Knochenmarkpunktat, Nabelschnurblut 2. Fruchtwasser 3. Chorionzotten 4. Abortgewebe 5. Haut und andere Gewebe (bitte tel. Rücksprache unter 040/30955-91)

Entnahmesysteme: SARSTEDT/KABE VACUTAINER/GREINER/TERUMO Materialien unter 2. können nach steriler Entnahme entweder in der Spritze mit Verschlussstopfen oder nach Umfüllung in sterile Röhrchen transportiert werden. Materialien unter 3., 4. u. 5. sollten in steriler physiologischer Kochsalz- bzw. Nährlösung transportiert werden.

• für Molekulargenetische Analysen:

1. peripheres Blut , Knochenmarkpunktat, Nabelschnurblut Für Materialien unter 1. benötigen wir 2-10ml EDTA Blut. Entnahmesysteme: SARSTEDT/KABE VACUTAINER/GREINER/TERUMO Alle Transportmedien sowie die notwendigen Entnahmebestecke und Begleitformulare können auf Wunsch auch von uns gestellt werden. Bitte fordern Sie das Gewünschte telefonisch (unter 040/30955-91) oder mittels unseres Materialanforderungsscheines (Fax. 040/30955-93) an. Versand: Die Proben sollten grundsätzlich bei Raumtemperatur transportiert werden. Knochenmark muss innerhalb von 24h im Labor sein. Der Transport kann per Post(Express) oder nach Rücksprache auch per Bote erfolgen.

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Stichwortverzeichnis_________________________________________________

Seite

21-OH Defizienz 12

5-FU Unverträglickeit (DPYD) 10 Abstammungsanalysen 11

Addison Erkrankung 13

Addison-Krise 12

Adrenogenitales Syndrom (AGS) 12

Adrenoleukodystrophie (ALD/AMN) 13

Adrenomyeloneuropathie 13

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT) 14

Alzheimer, hereditär (PSN1) 15

Amsterdamm Kriterien 24

Angelman-Syndrom (AS) 16

Arteriosklerose 18

Azoospermiefaktor (AZF) 17 Bethesda-Kriterien 24

Bluthochdruck (AGT, ACE) 18

Bronzediabetes 13,22

Brust- u. Ovarialkrebs (BRCA1 + 2) 19 Chronische Bronchitis 14,20

Cri du Chat Syndrom 7

Curschmann-Steinert Erkrankung 29

Cystische Fibrose 20 Darmkrebs 23

Demenz, präsenil 15

DiGeorge Syndrom 7

DPD-Defizienz 10

Dubowitz-Erkrankung 33 Eierstockkrebs 19

Eisenüberladung 22

Exon 14 Skipping 10 Faktor II Polymorphismus G20210A 36

Faktor V Mutation "Leiden" 36

Folatmangel 26

Fra(X)-Syndrom 28 Genetische Beratung 3,4

Gerinnung 26,36 Hämatol. Onkologie (CML, AML, ALL) 7,21

Seite

Hämochromatose, hereditär (HFE) 22

Hered. Nicht Polyp. Colon Carcinom (HNPCC) 23,24

Heredoataxien 34

Herzfehler, angeboren 35

Huntingtonsche Chorea (HD) 25

Hyperhomocysteinämie (MTHFR) 26

Hyperpyrexie Syndrom 27

Hypertonie 18 Infertilität/Sterilität 17,2 Kallmann Syndrom 7

KHK Risiko 18,26 18,26

Krebsgene 19,21,23

Kugelberg-Welander-Erkrankung 33 Leberzirrhose 14,22

Leukämien 7,21

Lungenemphysem 14

Lynch Syndrom 23 Maligne Hyperthermie (MH) 27

Martin-Bell Syndrom (MBS) 28 Mentale Retardierung 16,28,30,3

1,32

Miller-Dieker Syndrom/Lissencephalie 7

MTHFR Defizienz 26

Mucoviszidose 20

Multiple Sklerose 13

Muskelerkrankungen 29,33

Myotone Dystrophie (DM) 29 Nebennierenrindenhyperplasie 12 Osteoporoserisiko (VDR) 30 Pharmakogenetik

5-FU Unverträglickeit (DPYD) 10

Prader-Willi Syndrom (PWS) 31 Rett Syndrom (RS) 32

Ryanodin Rezeptor Defekt 27 Samenleiterfehlbildung 20

Smith-Magenis Syndrom 7

Spermatogenesestörung 17,20 17,2

Spinale Muskelatrophie (SMA) 33

39

Stichwortverzeichnis_________________________________________________

Seite Spinocerebelläre Ataxie Typ 8 (SCA 8) 34

Steroidsulfatasemangel 7

Subtelomer-FISH-Analyse 7

Supravalvuläre Aortenstenose (SVAS) 35 Thromboserisiko (F5, F2) 36

Trisomie: 13, 18, 21 bzw. GA X/Y – pränatal 7

Tumorzytogenetik bcr/abl (9;22) 7

MLL (11q) 7

c-myc (8q) 7

PML/RARA (15;17) 7

ETO/AML1 (8;21) 7

IGH (14q) 7

inv(16) 7 Uniparentale Disomie 16,31 Vaterschaftstest 11

Vitamin-D Rezeptor 30 Werdnig-Hoffmann-Erkrankung 33

Williams-Beuren-S. (WBS) 35

Wolf-Hirschhorn Syndrom 7 X/Y Gonadendysgenesie 7

X-mentale Retardierung 28,32

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Fachbereich Humangenetik - medlab-oldenburg.de · Fachbereich Humangenetik Leistungsverzeichnis Stand März 2003 Ärztliche Leitung Dr. med. Ernst Krasemann