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RIA Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie

Fälle für den Rheumatologen I Rheuma Top, Pfäffikon 21.August 2014

P.M.Villiger, M.Seitz

Fall 1 F.S., m; 27.5.35 Anamnese

• Patient mit metabolischem Syndrom (inkl. insulinpfl. D.m.)

• Seit Mai 2013 starke Ohrenschmerzen rechts mit eitrigem Sekret

• 23.8.2013 Mastoidektomie und Paukenröhrchen-Einlage rechts

• Intraoperativer Nachweis von Candida albicans + Hautflora

• Beginn Diflucan 400mg/die; zusätzlich Augmentin p.o. für 10

Tage

• Im Verlauf progrediente Schmerzen

• MRI 27.09.2013 entzündlich knöcherner Befall von Clivus und

Atlas

• 08.10.2013 erneute explorative Mastoidektomie und Revision

rechts mit Entnahme mikrobiologischer Proben ohne neuen

richtungsweisenden Befund

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Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie

Weiterer Verlauf

• 11/2013 erneute Schmerz-Exazerbation und neu Schmerzen in

der HWS beim Drehen des Kopfes nach rechts

• MRI-Schädel vom 26.11.2013 → Zunahme der entzündlichen

Herde im Clivus/Tuberculum jugulare, HWK1 und

Atlantodentalgelenk rechts. Neu entzündliche RF prävertebral

und Enhancement in der Atlasschlinge der re. Arteria vertebralis

• CT 11/13: ausgeprägte knöcherne Destruktion an der

Schädelbasis, ossäre Destruktion des re. Atlantodental-Gelenkes

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Bildgebung MR/CT Schädel 2013/14

RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

Bildgebung MR/CT Schädel 2013/14


Wie weiter ?

• 06.01.2014 transorale Biopsie des HWK1 ohne Pilznachweis,

Wachstum von Atemwegsflora (DD Kontamination Stichkanal)

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HE, 100x

Plasmazellen

HE, 200x

Histopathologische Diagnose

• ausgeprägte plasmazelluläre Osteomyelitis mit ausgeprägter

Markfibrose

• Zuweisung RIA zur weiteren Therapie

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Probleme

1) progredienter entzündlich destruktiver knöcherner

Prozess an oberer HWS und Schädelbasis

2) opiatbedürftige invalidisierende HWS - und

Kopfschmerzen

3) schwer einstellbarer insulinpflichtiger Diabetes

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Klinischer Befund am 30.01.2014

• Adipositas (92kg bei 175cm)

• Cardiovaskulär unauffällig

• Druckdolente und geschwollene Glandula parotis bds.

• Neurostatus OE unauffällig bis auf residuelle Hemisymptomatik

rechts nach CVI li. 2004

• Massiv zu 2/3 allseitig schmerzhaft limitierte HWS

• Noch liegender Op-Faden an Rachenhinterwand nach

transoraler C1 Biopsie

• Hyperkeratotische Hauteffloreszenzen, rötlich und nicht juckend

an bd. OS, keine Hautvaskulitis

• Keine Artikulo-oder Tenosynovitiden


Labor am 30.01.2014

• BSR 17mm, CRP 45 mg/dl

• Diskrete Proteinurie von 0.2g/L, Sediment unauffällig

• Kreatinin 105 µmol/L

• HbA1c 7.3%

• Serumelpho unauffällig

• Hämatologie unauffällig

• ANCAs negativ, C3+C4 im Normbereich

• Anti-HBc positiv mit 9.7, IgM negativ, HBs-Ag negativ, anti-HBs

positiv

• Hepatitis C negativ

• Was noch bestimmen ?

• IgG4 im Serum mit 1.39 g/L an der obersten Norm


IgG4, 200x

Weiterer Verlauf seit dem 30.01.2014

• Umstellung der Analgesie auf Palexia 2x200mg

• Wenig effizient, daher ab dem 18.2.2014 Opiatwechsel auf Targin®

(Oxycodon + Naloxon) 10/5 mg 1-0-1

• am 18.02.14 i.v. Aclasta 5mg

• Am 20.02.2014 und am 06.03.2014 jeweils 1g Rituximab/Mabthera

• Danach rasche massive Schmerzreduktion in der HWS und rechten

Gesichtshälfte; am 6.3.14 , HWS-Beweglichkeit nur noch zu 1/3

eingeschränkt

• Vorerst keine Steroide wegen schlecht einstellbarem Diabetes

• Ambulante Nachkontrolle am 28.03.2014

• Schmerzen zu 2/3 , HWS-Beweglichkeit zu 50% ↑, Stop der NSA

wegen progredienter Niereninsuffizienz und Proteinurie

(tubulointerstitielle Nephritis ?), IgG4 0.93 g/l, Reduktion des

Targins auf 5/2.5mg 1-0-1


Weiterer Verlauf am 26.5.2014

• VAS 0-2

• HWS-Beweglichkeit noch für Rotation zu 50% eingeschränkt

• CRP 12, BSR 16 mm, Rest unauffällig, Ig im Normbereich, Urin

bland, Kreatinin normalisiert

• CT und MRI-HWS Verlauf


Bildgebungs-Kontrolle der HWS am

19.6.2014

• Im MRI etwas rückläufige ossäre Entzündung im MRI

• Destruktion des atlanto-dentalen und des atlanto-okkipitalen

Gelenkes rechts


Bildgebungs-Kontrolle der HWS am

19.6.2014


Verlaufsbeurteilung am 14.7.14

• Seit 2 Wochen wieder vermehrt rechtsseitige Kopf-und Nackenschmerzen

(VAS = 4-5), keine B-Symptome

• Druckschmerz Mastoid re.

• HWS weiterhin indolent allseitig 1/3 bewegungseingeschränkt

• Keine Schwellung zervikaler LK, keine Sialadenitis

• BSR 14 mm, CRP 19 mg/L, Hb 12.6 g/L, Leuc 8.5 G/L mit leichter

Eosinophilie 0.61, Urinstatus bland, Kreatinin 98, ALAT 12, AP 62, IgG4-

Subklasse 0.66 g/L

• B-Zell-Immunphänotypisierung: 4 B-Zellen/µl, 99% ‘switched memory B-

cells’

• Erneut 1g Rituximab am 11.8.08 und wieder rasches Ansprechen


IgG 4 – assoziierte Erkrankung

Neue fibroinflammatorische Erkrankung mit tumorartigen

multiplen Organmanifestationen

Erste Berichte aus Japan 2003 (bei 6% von Patienten mit

chronischer Autoimmun-Pankreatitis)

lymphoplasmazelluläre Gewebeinfiltration mit IgG4-

positiven Plasmazellen

Chronische Fibrose

Wachsende Zahl von Fallberichten von Patienten mit

sehr heterogenen Organmanifestationen


‚Hyper-IgG4-Syndrom‘ Stone JH et al. N Engl J Med 2012;366:539-551

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Hereterogene Organmanifestationen


Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol

2014; 10:148-59

Loock J u. Manger B, Z. Rheumatol 2013;

72:151-62.

Überlappung mit

Sjögren möglich !

Diagnosealgorithmus bei IgG4-

assoziierter Erkrankung Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol 2014; 10:148-59.

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‚IgG4-related

disease‘

Pathogenesis Stone JH et al.

N Engl J Med

2012;366:539-551

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RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie Stone JH et al. N Engl J Med 2012;366:539-551

Stone JH et al.

NEJM 2012;366:539-51

Under physiologic conditions 50% of all IgG4 Abs are functionally monovalent →

loss of the ability to crosslink antigen and to form ICs, which could induce apoptosis

in peripheral B-cells and plasma cells → loss of peripheral B-cell tolerance

Van der Neut Kolfschoten et al. , Science 2007; 317: 1554-57

Offene immunologische Fragen

Kann monovalentes IgG4 in sicheren

klinischen Fällen nachgewiesen werden →

findet ein Bruch der peripheren B-Zell-

Toleranz durch IgG4 überhaupt in vivo statt ?

Ist IgG4 ↑ lediglich ein Gegenregulator einer

chronischen antigen – oder autoantigen

getriebenen Immunreaktion? → ist IgG4 ↑

nur ein sekundäres Immunphänomen ?


Klinische Herausforderungen

DD Herausforderung bei unklarer

systemischer Entzündung, Abgrenzung

gegenüber GPA und EGPA

Wie lange mit Steroiden behandeln und wann

steroidsparende Medikamente einsetzen

(MTX, MMF, CYC, andere) ?

Welches ist der therapeutische Nutzen eines

spezifischen ‘B-cell targeting’ (Rituximab,

Belimumab) bei früher und/oder

fortgeschrittener Erkrankung ?


Fall 2 H.S., *3.12.36, w.

• Mitte 4/13 entzündlicher Pseudotumor orbital rechts →

entzündliche Systemerkrankung postuliert ohne nosologische

Zuordnung, Labor damals völlig bland

• Biopsie Bindehaut und Orbita, Abtragung Lidkantentumor links

• Nach Steroidpulsen Rückgang des Pseudotumors, aber

Orbitaschmerzen persistent; keine Uveitis, keine Retinitis; unter

Brufen und lokal PredForte-Tropfen allmähliches Abklingen der

lokalen Beschwerden bis 11/13

• CT-NNH 10/13 : unauffällig

• Beschwerdearmut bis 2/14, nie Allgemeinsymptome

• ab 3/14 Kopfschmerzen und rezid. Ohrmuschelentzündung bds.

und Augenentzündung links mit spontaner Regredienz nach 1-3

Wochen; seitdem 8 kg Gewichtsabnahme

• rezid. Harnwegsinfekte, sonst Anamnese unauffällig

• Zuweisung durch HA zur weiteren Abklärung und Therapie

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Mögliche Pathomechanismen

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Histopathologie Bindehaut Orbita/Tränendrüse

• Bindehaut Fornix Unterlid rechts:

geringgradige lymphzytäre Entzündung, keine IgG4+ Plasmaz.

• Oberlid Tränendrüse Konjunktiva tief:

Dichte, lympho-plasmazelluläre Entzündung kleiner Drüsenläpp-

chen, keine Vermehrung IgG4-prod.Plasmazellen; keine Granulome

Nachweis einer kleinen Arterie mit dichtem lympho-histiozytärem

perivaskulären Entzündungsinfiltrat; keine Granulome

Beurteilung: Drüsen-destruktive lympho-plasmazelluläre und

histiozytäre Entzündung i.R. einer Autoimmunerkrankung. Keine

beweisenden Veränderungen für eine GPA/Wegener-Erkrankung oder

IgG4-assoziierte Erkrankung

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H.S., *3.12.36, w.

Befunde am 27.5.2014

• Allgemeininternistisch bland, Episkleritis links, Skleromalazie

rechts, myogelotischer Nackenhartspann und Kopfrotation bds.

aktiv zu 2/3 eingeschränkt, passiv gegen weichen Wiederstand

aufdehnbar, Gelenke, Haut, enoral, Neurostatus unauffällig,

Kopfhaut inspektorisch und auf Berührung bland, unauffälliger

Gefäss-Status

• Saxon-Test 2.09; Schirmer-Test: re. 0mm, li. 5 mm

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Wie weiter abklären ?

• BSR 79 mm, CRP 10 mg/L

• Kreatinin 109, Urinstatus: Leukozyturie + Mikrohämaturie +

Bakteriurie, keine Proteinurie

• übrige Chemie normal

• Hämatologie: Thrombozytose 435 G/L, Rest unauffällig

• Eiweiss-Elpho: α1, α2, γ-Globulinerhöhung (19.2g/L), kein

Paraprotein

• Serologien ?

• ANA, RF, anti-ccP negativ; anti-SS-A und anti-SS-B negativ

• c-ANCA 1:1280, anti-PR3 62 U/L; p-ANCA negativ

• noch etwas ?

• IgG1 + IgG2 + IgG3 normal

• IgG4 stark erhöht mit 5.52 g/L (Norm bis 1.39 g/L)

• IgA und IgM normal

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GPA/ Wegener oder IgG4-assoziierte Erkrankung ?

Pro GPA

• Chondritis

• Episkleritis li., Skleromalazie rechts (Z.n.Skleritis)

• Hochtitrige PR3-spezifische c-ANCA

Pro IgG4

• Sialadenitis der Tränendrüse (MRI-Befund)

• Xerophthalmie und Xerostomie (chronische Sialadenitis)

• Erhöhte IgG4 – Serumspiegel

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• IgG4 ist auch bei aktiver EGPA/CSS und GPA/WG erhöht !

Vaglio A et al. Ann Rheum Dis 2012;71:390-393 35



• IgG4 ist aktivitätsabhängig vor allem bei EGPA/CSS erhöht !

Vaglio A et al. Ann Rheum Dis 2012;71:390-393 36


H.S., *3.12.36, w.

Therapie und weiterer Verlauf

• Unter 10mg MTX und intial 30mg Prednison/d., aktuell 5mg/d ist

die Patientin am 21.7. klinisch völlig beschwerdefrei, Labor bland

und IgG4 auf 1.10 g/L normalisiert

• Epikleritis links unter topisch Tobradex® völlig abgeklungen,

keine Kopfschmerzen

• Sicca-Symptomatik unter Tränen-und Speichelersatz gut

kompensiert

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RIA Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie

Ende

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