110
Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche Berichte FZKA 7171 Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization Methods for Protein Structure Prediction A. Schug Institut für Nanotechnologie September 2005

Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

  • Upload
    others

  • View
    3

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche Berichte FZKA 7171 Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization Methods for Protein Structure Prediction A. Schug Institut für Nanotechnologie September 2005

Page 2: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche
Page 3: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

Forschungszentrum Karlsruhe

in der Helmholtz-Gemeinschaft

Wissenschaftliche Berichte FZKA 7171

Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization Methods

for Protein Structure Prediction

Alexander Schug

Institut für Nanotechnologie

vom Fachbereich Physik der Universität Dortmund

genehmigte Dissertation

Forschungszentrum Karlsruhe GmbH, Karlsruhe 2005

Page 4: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

Impressum der Print-Ausgabe:

Als Manuskript gedruckt Für diesen Bericht behalten wir uns alle Rechte vor

Forschungszentrum Karlsruhe GmbH

Postfach 3640, 76021 Karlsruhe

Mitglied der Hermann von Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren (HGF)

ISSN 0947-8620

urn:nbn:de:0005-071717

Page 5: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche
Page 6: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche
Page 7: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

?#@�ABA�CED!FGAH@EI7JLKNMPORQGS�TVU=MPWXFGYZQGY[M\FGI]K4U&WN^&_�T`Y�U=MP^badc#U=MPOeM\fgTVU=MPWXFh�AiU=_jWNk#Yml(Wn@poq@�W7U&ArM\FsK4U&@EQj^�U=Qj@�ARoq@�ABk$MP^iU=MPWXF

������������� ������

����������������������������� "!���#

����$%���� &�'��(���*),+��-����.��

9G���(�&�� � &���$�=�����/������ �����E�

Page 8: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

i

����������� ����������������������� ���"!#��%$'&

(*)'+-,'.0/2143'56+87:9�14)%+-;<547=9=1�,%>:?:+8@4)'7AB@�>C9D7E:+�54FG>�HI7C;#JI+K>:@43'54+KL�>:9%LDMN+K@�1B+K@�16.OJP>C14.07:9D7C;�16)'+8?:F07:MN>CFJI.09'.0J�3'JQ.O9SRUTVTVW'X-3%@4.09'?Y14)'+�Z[167�/\)%>:@]14.G/-(�3'9%9'+^F0.O9%?PJY+^14)'7�L`_N(*)'+-14)'+�7:56+216.0/�>CF`@�16543N/a143%54+8.09�16)'+8F0+2;b1

.OJP>C?=+8@])'7AB@*>I/27=5456+�/214F0HI;<7:FGL�+�LD,'567C16+^.09D>:9%L�>C?=54+�+�@cAc+�FOFdA�.O14)D16)'+fehgjik56+�@43'FO1�_'(*)'+8.0JP>C?:+-7=9�16)'+854.0?:)[1.G@B@]F0.0?:)[14F0HlJI.0@];<7:FGL�+KL�M%3�1BJP>�Hl54+�,'56+�@4+^9[1*>:9�.0JI,N7=5]1\>C9[1B.09=16+^56JI+�L�.G>16+-@]14+�,�.O9�14)'+-;<7=F0L'.O9'?P,%547�/2+K@4@�_�(*.m16FO+

Rn>C?:+o7C;VR�)pH�@^_'iB+^E�_'qd+^1]14+�56@fX�W16)Sro/2147=MN+�5�s:W:W=t%uOX�W=v^wx_

Page 9: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

��� � �������� ���� ������ � ��

� �������! #"%$&� '( )*�,+.-&/0+21!34���51!6.�7-&89+ :

i 8<; �[��E+��� %Mm= +!���� . ! 8�8'8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 =i 8 i _ . �����M_f���� ! 8$8�8'8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 >

i 8 i 8<; s^��� ��� �'�d�3� ����%<��� �s^��� ��3���!M8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ; ii 8 i 8 i o ������ ����)Q_Z� %�)���! 8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ; i

i 8@? s6����������� !;8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ; ii 8@?+8<; sz��� . ��� �m+����" ���" �� 8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ;�li 8@?+8 i m+�������� ��� Wm+����" ���"���� 8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ;�li 8@?+8@? o ��!"�)�\���?�d�����%���!;8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ;A>

i 8CB s6�����������2m+���4��3)����K >��� W��� ��� . �=� +��� . ���f], +�B�������!��! 8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ;A>D ����1,65��-E8GFH65��I9/J65I9�5�K�����MLN-&/J65-&1O8 (P�

?+8<; s6�����������2m+����"����"���'��� W{zE���)�"������� 8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 i ;?+8 i ]Z� . ��)���%� 2m+�������P� ����%M����Wyn" )������)��$m+��N+"���� ���'_f)���%�� . ���C�#8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 i�i?+8@? s6���� ��������������zm+������� ���� �m=����" ���"��� 8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 i�i?+8CB s6���� ��������������I�S��������� Wm+����" ���" ��<8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 i ?

Q R91!��/0�TSN�7$UL%+V3W1!�X����1,6.�7-E8YR91O$&LN-&89Z (!'B�8<; ������� . �+ +� � . ����! 8'8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 iJ[

B�8<;�8<; R��C�����P����������W���I��� � . ������)�)� /4B��� ��������� . ! 8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 i lB�8<;�8 i R��C�����P���������� !����I������-Y4D������������� . !,8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 i >B�8<;�8@? yn��)�����" )���� o =� � . �3��! 8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ?7;B�8<;�8CB {L!����4�)���!�����>�O��������\���)� ! 8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ? iB�8<;�8 [ o ��!��"�!!������������ �$�[�P��� !��(������4���)����K M���I��� ���E+�3 " ��) t����P����\ ��)�n�S��� . !28�8'8'8 ?�B

' ����1,65��-E8\R]1O�5/0�KR^-&�7$UL_`�!a���RbR^_]� DO'[ 8<; R��C���������������� !���������'t����P����\ ��)� 8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ?�l

[ 8<;�8<; s^�������7�����)S�L +�D��!Z8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 ?�l?

Page 10: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

B ����������� ������������� ������

� F 6.1P/��]�,+A65-&/�� -E89-E �-��T� 65-&1O8 QH'l+8<; m+���=��� ��!����$y2��� � . ��c��������� 8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 B [

l+8<;�8<; R��C�����+ "��������� 8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 B [l+8<;�8 i ��� ��4���!���?R����� �Xyn���C����-"!0����)�� 8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 BCll+8<;�8@? m=� . " )3�������_Z� � ����)�����% 8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 [�kl+8<;�8CB t�������c�����%1sz���4�)�� . 8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 [ ;l+8<;�8 [ m+���=������!�����'�^" � ����)3����% 8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 [ ;

l+8 i �@��!���W]Z��� ���3��% 8�8'8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 [�il+8@? }f��������3�'_Z)�%��������� . !$8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 [J[l+8CB o ��!�������4�"�����#!d� . �X"������%$��m+���E����-"!@)������7��yW�=���):" !�����%1m=��������2m���E�����! 8$8'8'8�8'8'8 [J[l+8 [ {z� ���%� ��[��� !������D��s���E=����% 8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 [ ll+8 l _f ��� ���E��$s�������)3)���)Q�[� . �D���P����% 8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 [ l

: ������L%-&/J65-&1H8Y1O3b6.���565-&�,�&% +A6.��I9/J65I9���M+('X- 6)� ��RbR4_`� '+*=78<; �S��!������W�� ��������������)�)� . �=���)���-,�.0/+13254768.�9;:<4=,�.0/+132?8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 l k=78 i �S���-"!@��%��$sz���������� 8'8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 l i

=78 i 8<; m+���=������!�����'�^" � ����)3����% 8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 l i=78 i 8 i _f ��� ���E��#s^���P��)�)���)Q�S� . �B��������% 8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 l0==78 i 8@? {L�����%� ��[��� !������D�'s��FE+��� % 8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 l?>

=78@? s6�����������W_ 8'8'8$8�8'8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 =J==78CB ]ZRTpZ-K_Z������!�!���� Ws6����������� 8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 =�>=78 [ p?��)�)����>]Z�������������� 8'8'8�8'8'8$8�8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 > k=78 l �@��������������)A@,��4B��!�� . ��)Qsz����������W� i�k 8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 >7;=78 = o ��!��" !�!��������������#{�B1���������� /���6xf� �� . ��c�����������S����� � �3N7"���! 8'8�8'8'8�8$8'8'8�8'8'8 >J?

C F`I9 � �,�&% C :D E +A��LGF9��1!ZO�5�O + �O8]LYL9�MSN8%-U65-&1O89+ *`�

Page 11: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��������� �

� ��� � �

s6����������� !d����?���� . ��!��LE����P!�����)�� . ������ . ��)�����" )���!@���/4�����)���%�������)D!� =!���� . !�� ;J;��Y8=�,���� <�("�)�\�)�) � . " )���b-�" ��#���6 �baB������7�,���!�r=!f�O�� . !���������� %1�������� . ��)�����" )���!Z)���r��'��A= 7%����5�3�W�7" . ���n4X)��7�=������������)� +�����g" � ��������Q8D������ W����&���!��B��� !���4�)��?�(���f�� �&!����4X��)����T >��� . �������-K��� . ��)���A+��!�JB!" �P����!f��������J���� 2�g������)��b-������ . � . 4 �������&������� !�D�����Z��������&������� ! . ��!!�����n���6��)������������*!��%�� ��)3!Z���2����<�+" . ���v4 ��������� ; i B��Y8DR��!��������0���Q�� ��!6� . �D�������� ���0��������6������B��������!6��� M�(" ����������M����f!����)�)=�g���z�(�� . 4B������%��g" )�)� #" � ����!����+�+4+ U!�������7���!��!�8^��� �����*4���!���>��� . �B��!�������� ��!&�� ���*���f)����������*�B��)� . ����!&��� . �B��!��� ���Z!���N+"���� ����!*���� . ��� �*�����3 !�8 ��� �3!d� . �����M�������!���N+"���� ���#��!@��� ���=����4+ o�� _$8 R�����)������ /�����7������ !,��)3)Q��������!!��� �����(��� . ��������<��4D��" �I����," � �3N7"��@���������-K � . ��� !������ ��)�!�����"����"���0���Q��� ��������3�<G,� ���P�<��!6 ��������)� #���������-)�����������M���!@�(" ����������Q8������?�(��� . ������������^�� ��!@���������-K � . ��� !������ ��)D!�����" ���"����?�3����������@���7 +!����)���%�������)���7E+������� . ���7��J . ��!��)� 5Gd��������J^��"��&�������!&)����������&� . �����n�����3U!���N+"���� ���>���r���!&��)����������V�2��� . ��)���A� ��=����!!#����)�)����� �\���]���� �������p� �N& 8�@���%������)���!!#���d�� �/!�������3��%W�B�����7�'���& ��-Y�O��)������%����$4+ 5��� ��� %�����%����*���7E+������� . ���7���)S����� ��������� ! . ���7 W� �����������!ZGZ��)�)Q\�����)�)� ���)�G@�� =!���!!" . �&����<!� . �<!����P" ���"����8

1

��� �3!," � �3N7"��$��������-K � . ��� !����� ��)S!�����" ���" ��#��!f����)�)���2���� �#��x���p�! K����]� ���z�>� ����������2G,� �3���n������4B���4 ������ �� ���w����� . �������!���)3"������� �O��� . ���C � �����������!#4+ #"Z-Y���F !�����������P����%5��� � y#@$86t����1)�����rU���!" �����4�)��,��A=�B����� . ���7���) �����P� � ��N+"���!�J+�� . �f���!���)�E���>�3���O��� . ��������M���>����?����?�����" ��)D�(��)� ����%$� ��=����!!��!0��"�������C�)� >�������FEh���3)���4�)���G,�����!� . ��)3���@ �������) 8R��M��������d��� � ���2�p�2��x� �^$�%�0�j$��&�%��' ���p�&� ����Z� ��=����!!z���Q������������M�(��)� �3��%'!�������7���!��!d���1��baD�������C�6\���)� !�J!" �P�V��!#4�����)���%� �J^�����(��� . ��������V!������� ����J . ������ . ����3��!�J[4����+�P��� . ��!����� v��� V���7 +!�3��!�J[� �FE��/��" ��!"���E���������" !d���(�����W���7������ ��!������)���� ���� &��� �������������!�8 ~'���FGZ)����%��?4���!������� �������������!," !��' �����4���!��!0���[��A+-�B����� . ���7���)�)� 5�������� . ������ !�����" ���" ����)L�3���O��� . ��������U�O���*� ��������3� !$����� ���� �����#!����" ���"����!&�(���*��������� ��������3� !�� ;J;A>=JO?�l��Y8�R��W��������7�, �������!Z�����!�� . ������= !,����E�� . ����$!������� �� ���%����!!,���FG@���� !f���-K���HE��� �a���]��� �� K�x�K$d�C�x$��2� � �a�'�p� �C�x� �p� J@��)������"�%�� �� �� ����N7" �����!"�4�!�����7�����)�!��N7"��������n!� . �3)��������T w���V =����)�" !��4X)��#����!" )��!�8Bef���O�����" � ������)� 2����� n%���E��<����)� n��� ���������f��E+�� ��� ���*���%����� ��� %/���� . ����� ��� �3! . !f47 G,� �3����� ��������3� !0��!!" . ����������," ����N7" �Z���������-K � . ��� !������ ��)B!�����" ���" ���8�����f��� ��)3)�����%��,�(��� . ����f!������ ��!����������� . �+���)3! . �����E�������>47 <�X�C =!������)X�������!d��!6����?!��c��f��� >��� . -��)���A����T v���@����>!� =!���� . 8Ssz���������� !#����� !��!�'�����7" . �����" !'��baD�������C�$� . �����n�������!'G,����V�7" ������ !��������� . !>4�"��>� ��E������U��A+��)��������4�)��n����%������/! .M. ����������!�8LR�� ��������/���U%������ . �������� !���%��C�M�3�C��� ����

(*),+.-*/102+4365�-87:98+<;>=@?A?*B@7C3�D'=�D:EF98+.-8=GD'98;>HI+J=�DK98;>HI+L?M9ND'98+PO@=�Q�+.-SRT;>=G;>R1D:EVUNB�D:=@WX+<?S;>=Y+.=�HZ;F-87X=@RT+<=�9[E>;>\I+P5@-8;>7X=@?<]

[

Page 12: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

l � ����� � �����������������<�A�

�(��)� ����%�����+����!�!#!� . ��)���J:4X"��'�����������4�)�� �b�� �x� ��� �j�Z�N�I� ����� ���!����7�����%2� ����������U!�����" ���"����/� �FE��/4B��-���5���E���)����B��A� [ >�JP>7;��Y8B�,���<��������!!��� �!� . ��)���\����������� !,���HGL��E����#)�����E��1�>G,�3��#%����V4D���TGL�������� ��!��. �=���)�!Z��� 2�����"���)S������������n!����" ���"����8B�����&!� . " )���������W���6����$������������2�O��)������%<� ��=����!!Z47 . ��)���-��" )����L� +��� . ����!6" !�����%?��A=�3!������%�4���� . ��)�����" )����I�(��������\ ��)3 !z)���r���_fy2�@{�@ ���<!@]f_�@fy2y ����!6 =����)������� ��������!����%�)� �E���)�" ��4X)��#����!��%��7�!Z���7��������*�O��)3 ����% . ����� ������! . !�8:m=" �P��!� . " )��������� !Z�B��� . ���Z����<" �=-�����!���� ����%<��������$�O��)������%<� ��=����!!,47 ����n�3�C�������������������W��������$%���������n�����=J�4�"��Z����$� ����!����C�)� )�� . ������v���nE���� 5! . ��)3)�� ���������� !'47 v����M��A=���� . ��)� 5� ��%��5��� . ��"�������������)z�� . ���� !��C? k J ;J; i J ; k ;I�Y8x?��� . �H`����f!���"����������I��� . ��)���A=���T >���P��!���!0�(�� . ����#!��������%M������"���� ���?����'���7E=������ . ���7��� ��!0���n�����(��)� ����%�����+����!�!#��� V� ����������U!�����" ���" ���8[���+" !'�� �/��� � ����� ���������1�3� ��)�" !����������!���)�E����7�#��aB�����!*� ��!)�����*���'�����7����FE����P!����) ���4X������!�� ; i�k J i�i J;>7;I�Y8�R��I��!���)�!��?� ���!����7�)� &" � ��)�������G,� �3���&�(� . ��)�����!S����� ����������� !����*�����N+" ������)� W�(��)����2" !����%1��!����4�)���!�����W�(��������\ ��)��!,G,���� . ��)�����"�)����f +� � . ������)[!� . " )3�������� !�8 R��!�� . �f!� . " )����������!I����f�O��������\���)� !6�g����)����&!����4X��)���c��0����?� �����E��f!��������J=G,� ���P�M�����3!���!zN+"���!��������!z��4B��"�����������������)�������4��3)����K �8R��U�����!$�� ��!��!&�����Eh��)3�� ���T 5���,��� ��)�������� �����E���J������ . ������)�)� w����!���)�E��� ��� � ������P� ����������O��)������%n���� ��������3� !64���!��/��� . �=���)�!z���:����?" � �����)� +��� %f�X�C =!������)X���C�����P���������� !@��!z�3�CE���!����%�������Q8������,�� ��� . ��-� =� � . ���?�7 7�B�������!���!��C?��:�B��!��" )�������!@�� ��� . ��!��0� ��������3� !@����$���>������ . �+� =� � . �3�,��N+" ��)���4 ����" . G,������������z���CE=������ . ���C��8C�,��������(����,���z!�����" )�<4B�0�B��!!��4�)��@���$��������!����7�6�� ��!L" � ��N+"��0� �����E��f!�������Z��!L����%�)���4���) . �3� � . " . ���S������� ������ ���������Z�O������-Y�������%� . �+���)4� B k J�B i �Y8=R��>�� ��!L�����!��!LGL�?G,�3)�)�" !�f��� ����� ����p� �K�a���� 2��� ��x&'�� O��p�a�����-�I��� 4X��!���w���U���7 +!�3����)�)� . �����Eh������ ���7�����������������!$����)�)���Uszt�t k ;V� [ ? J9BT>G����&���� ���!����7�d����f"�� �����)� =����%'�3�C���������������� !z%��HE������ ��� %&������������1!����" ���"���f�(��� . ��������Q8�m+�������� %$�(�� .����� � . ��� ����3��)d������ �������� !*Gd�n������� . ���M���V� ���� �����*� ���������� !�����" ���"����W���-K���FE���JL47 \��� ����%v����%�)���4���)d��� �� . " . ����������(��������\ ��)�:8S��������� . ��" ��������� ��)@�� . ��� �!$���Z�� ��!&��� � ������P� ������!���%�� ��\�-�����7�)� 5)���!!?�� ��� . ��)�����" )����$ +� � . ������)I!� . " )����������!ZGZ� ��)��*!����)�)I��)3)��FG,�3��%���� !��%��7�����7��������<�O���P����!���!��B��� !���4�)��Z�O���f!����4���)���c�����%$�� �$� �����E��$!������'���Z��P��E+�3��%#�� ���O��)������%*� ��=����!!�895�MG,�3)�)������ ���������)� �E���)��� �����*����M�(��������\ ��)35��%������ !�����A=�B����� . ���7���)I ����=J[� 8 ��8[����<��A+�B����� . ���C���)3)� �������� . �������� �����E��1!������1!����" )3v���������!��B��� v���W����<%�)���4X��) . ��� � . " . 8Q}?��E����5�� �<�O��������\���)�������� . ���3� ����%1�P� ��)�)���� %��#��!Z\�� �3��%<�� ��!,%�)���4���) . ��� � . " . �3�W����#���"�%��2�������%� n)����� !�����B�'���� ����!����=-�����%<�� �'� ��%��=-K � . ��� !��������)X�������(��� . �������� ��):!��������$���^�<%���E����W� ��������3�Q8_f�������� ����%�)� 1�� ��!������!��!@G,�3)�)B�� ����!!@�TGL�>�����C���P��)[N+"���!������� ! �

� sz����������<�(��)� �3��%f�3!6" )��� . ������)� $%��HE���������M4+ *��� . ��)�����������1N7" ���7�" . - . ����� ��� �3����)���aD�����!�J7!" �P���!6����@�O��� . ��������&���D�7 + ���%����&4D���� !�J�t���� . �b-Y������" )�!�����'���D��)����������� ���@��)���"� !���� *���C�����P�������������$����n� ����������� !�"���g�����nG,���� �U��� . ��)���A����7E+������� . ���7����� p� � �����������p� �N& �a� � �a���]��� �����$��&�N���: K���C�Z� p�&� �2� � �2�X C�����]�'����� �Z�G� ' �� �^$���K�a���� 2��� ��x&'�� 0��p�\�K���o���2� ��&�[� � �S�%�X ��f� ��� �^��k�x����!�'�p� ��� � �^�p� � $`����x� �p�#����0� �x�2�2'����I�<���hp���

� sz���������� !L� ��E�� . ���7 M���%������!L���D�(������� . ��� M� �$��A=��)��������4�)���!� .1. ����������!�8CRT�z�3!Ir+� �FG,�1�� ���%�)���4���) . ��� � . ��c��������� ���#���" %�� ��� ;� ��%��=-K � . ��� !��������)��������%� ;)���� �!�����B��!�Jd)3��r��2�� ��!��w���!�����=-Y%�)���!�!z��������� �J ��!zE����� / � B/��" )���87�,��������(����?� �l$��l���j� ���D�^��� � �b� ���x�x� �\�Y �$d�� 8��p�a���!�o�I���[���a��� ����a�D� � �x� ���#":��x� �p� �j�C� � �Z�G �$�%�b����� �N& ���$�B�&��� ��� &$�b���2$�n�D� �d� ��$ � p�&�%�*����o&�2�p$`�h� �`��!' ������#�C���\��� �`�X ��� �C� � �Z�G (�

Page 13: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� �����������

� � Y��� ��� ��� �Y �� �

s6����������� !?�=����"��$���vE���� . ���7 v ��aD������7�'�������E=�������!�����4X����)���%�������)�!� =!���� . !�8Sm=� . �<��A=�3!��'����!���)�E����7�� G@��������d��� )� 1G,� ��)��Z���������!0������g" )�)� <���0����������)�)� <� . 4B�� ������� . � . 4 ����� ��!�8������� 1�g" )�\X)�)�� . " )���b-�" ��?���^ �baB������C�d���!�r=!@�O��� . �����C�����)3)�����%#����� �FG ���^����� !@��� . ��)�����"�)���!@���/����/��" �0���S����)�)�!d�HE����%���E=����%<!����4��3)����K /��� . �������!����������'!����P" ���"����!0���1����c� . ��������g" � �������� !@� ;J;�J`; i BV�Y8��� �3!6��� ���������d%���E���!L�#!������d���C�����+ "���������<���$�� �Z��� � . ������)D��� M���7 =!������) ������B��������!I���Q� ����������� !�8�R����!@!�������)� M��A=��)���������>���HG �� �� /����?4�" �3)��z4+ 1�B��� ��� �,4B��� ��� %$��� �G,� ���d��������@4���!����Z��� . �D��!�����������!�8 �,�������@4�����)���%��3����)B�(" �������������� W� . �D�������� ���'��!@��� )� >����" �P����Q8

��� ����������������� �"!$#%������*�� . �������������64�����)���%��3����)S!� =!���� . !?����� !���!��!Z���>�HE���� >J>'&j���L�/E���� 2)3� . ������W!���f���z��)�� . ���7�!��!fJ � J:x&JX]#J!@�=JXs^JB~ ��� 5mD8 1 ����� . ��������� ��! . 47 �G,�������n4�����)���%�������)S)����(�$� ��!?���E���)����B��n��"��Z��������!��<��)�� . ���C�!#��!�!����)3)^� ���'��� . ��)�������)� v" � ����P!����7�=Q8 o �baB������C��J:��� . �D����3��%W!����� ��������!?��A=��!��8Sx?������6�����!�&!��������������!f���CE���!���%�������!?����# ��E���)���� . ���7�f����2�P��� . ������)����7���������������� !Z���6����*��� . ��!��X����������������)� /��������� ;J;�J`; i BV�Y8_Z4D��" �bB�8 [ 4X��)�)������/ �������!?��%��1�� �#��� . ��!��X������$���n������)� ��������v����� !��!����W���6])(�x*J � (HJ !�x�(hJ !@]+*�J�), J�m x-(,��� �])(H8���� �f" )�������E=����)����L���� ����������/���[�� �f!"��/��� ".H���0��)������������f ��!�P� ���%��f�(�����3)����������>��������� !����P" ������������ . ����'��� . �X)���A/���%�������� . ��)�����" )���!0)���r��'!� . ��)��,����%���� ���������� !����,� . �����<�������!��C> k �Y8�����6�3�C����������������$��� '��� . �D���������������=�����!��6\���!�� . ��)�����"�)���!Q���,���E���)����$�(���Gd���P���� . ����L��� . ��)���A����K ���0���<4 �����r>"�����%����������>��������0��� . �B�������7�!0)���������*r=��� >���S�������������) . � . ���7�����1�� �'���E���)���� . ���7����D������)� *)����(�?�H����0���P��� !��������*�(�� . �������� . )� '4X" ��)�� . ��)�����" )���!����$! . ��)�)=!� =!���� . !6��� . ��)�����" )���!�G,� �3���Gd����Z��������4X)��,���Q!���)��O-Y�����)3������������Q8 o "����3��%'�� ��!6� ��=����!!6����Z\ ��!��z� ���������� !L� ��E��?���E���)����B��1G,� ���P�M��!��)�!��/�� � ������������2��������f� � . �&G,� ���P�n�������E���!,�(�� . ����*}f������r � �a���]��� �G JQ�� �#\ �P!���J�� �P� . ��� �8��,����!��!� =!���� . !�J=��� ��)3" ����%?� ����������� !�J . " !�d� �FE��?4D�����>��4�)��f���*�����)DG,����1�P� ����%���� %#���7E+������ . ���7�!�8=x�"��L��������!��<! . ��)�)S! +!���� . !Z\X� ��)�)� �����)�)�!Z�(��� . ��vG,� ���P�2����2�� �#��E���)�" ������ ��� n�� Eh���7���%��<���z� ���������������%

(0/�98B@+.- +<E>+<RT+<=�98? E>;>\I+21G+ R1D</ 5@E D</PHZ;F9ND:E:-87XE>+<? ;>=J?*7XRT+43@; 7�UNBG+.RT; U<D:EI;>=�98+.-ND:U498; 7:=G?65KE>;>\I+21G+ 027:- 98BG+,787�/�W:+<=L9*-ND:=@?*5$7:-*9;>=�3GE>7�7ZQ'593@O@9AD'-8+PHX+.-*/1-ND'-8+X]

=

Page 14: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

> � � ����� ����� � <�8 �������� ����� � ���"�8

��������>���7�����������1��%�������!��1����2���CE=������ . ���C��8L_,�(�����/�� �n� . ���%��������2��������)�)�!�J6��E���)�"������� ���'��� . ��)���A)����(��-Y�(��� . !@�����������n� ��=���������Q8

��8 � #%������� �� �t����*!��r��>���@!�� . ��)��3�����K 2G,�����5Gd�/!��B����r5���5�� �1�(��)�)��FGZ����%������ . ��� �W������ ! � _f_-��Gd�M����(���#���2����i�k K��p� �'p�C� � . �����>������ !f��� .M. ��� )� W�O��"�� n���v� ���"���� � ; i B J%;J;��Y8 ( ������ �4B��)�����%/���/�� �#%����" �v���� -K� . ������������ !�8B����� � -K� . ������������ !?����� !�3!��Z���L�>�����7������)������4B���=!��DJQ!"�����"�� ����4+ n�>� ��� . ��� � . ��� ��-Y%����"�� � - � ]+( �PJ[��������4D�FA+ =)b-Y%����" � � -"!�x'x?]-�PJ:���C =����%���� � -K]��f��� 5�n!��B������\��&!�����-K�P� ������ @)�P8 , R����� ��������>���0��!L�� . ���r���4�)��?�� ���0��)�)B� . �3���&�����3 !@���>� ���������� !d����?���[�� � q -Y�O��� . J=G,����>����� -Y�O��� . ��4X!����C��8���� �f������!���� !@�(���d�����!d� ����(������ ���f���[���������������) q -Y�(��� . ����'" ��r=���HG,�A� ; i B�JP;J;�J i B��Y8�����#%�����������)�!�����"����"���&���z����� . �����>������2�3!Z!� �FG,�����2!����� . � i�� ;�8Q��� �& ��aD����������$4B���KGd����������

� � ��������

� (���

m=�P��� . � i�� ;��S�,���<����� . �3����)6!�����" ���" ��*���d� . �3���W������ !�8Q��� �M!�����-K�P� ����� ! ��� @ � �O�������!��� "�� �Z �baB���4B���KGd�����$�� �z �baB������7�[� . �����������3 ![��� '%���E��z���� . ��������["�� ��N+"��I����� . �3����)C��� $���C =!������)�������B��������!�8

i�k � . �����$�������!z)�����!z���M��������z!�����-K�P� ����� !�J�G,� ���P�M!���HG �# �baB������C�L��� . �B��!��������/��� <���������(����Z%���E���������v� . ��� �M������n" ����N7" �?�P��� . ������)S��� ����7 =!������)Q� �����D���������!�8Xx?���'��)3��!!��\�����������W ��E=�����!@�����!� i�k� . ��� �M������ !����7���<�������$%����"���!04+ >����'�B��)��������T /��� n��� ���%��#��������'!�����-K�P� ����� !@� ; i B$�Y8�_ )���!����� %&��������!��#� . �����M�������!0��!���!0�(��)�)��HG,!��

�� E>?*7 E>+<?*?�U.7XRTRT7X= D:RT;>=@7TD:U<; Q�?A+ 7@;>?M9A;>=�D:QGQ@;F98;>7X= 987 98BG+"!�# ?M9ND:=GQGD'-NQ D:RT;>=G7 D:U<; Q@?<]$&% -87XE>;>=G+J;>?AD:=�+ 7@U.+<5@98;>7X= 0 -87:R�98B@;>?S-8O@E>+L?*;>=GU<+J;F9SU<7X=@?*;>?M98?�7'0,D ?*+<U<7:=�QGDK-*/Y=@7:9AD 5�-8;>R1D'-*/ D:RT;>=G7�' W:-87XO@5 ]

Page 15: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� � � �#��#�"� � � ��� � >

� � . � ��� �����-K)�����������-K���=�� x?� ��-K)�����������-K���=�� !�����" ���" ����)B�O��� . " )3�� &����� ��.���#���� ���+ ��$ ��� ���(����#-��� . + �������

_f)���� ����� _Z)3� _�� ( � ������

� � ,

}?)� =������� }?)� }�� ( � ������

R�!���)���" ����� � R�)�� R

�� ( � ������

� � � � (� � ,�� ,

�[��" ������� �:��" �

�� ( � ������

� � (� � � � ,�� ,

yn���� ����� ��� � yW��� y

�� ( � ������

� � (� � (� � ,

sz� ���C =)���)���� �3��� sL��� t

�� ( � ������

� � (

sz���)������ sz�� s

� �����

��

�[� +� ����������� �S�� 9

�� ( � � ����

� � (� �

p6��)������ p6��) p�� ( � ������

� � � � ,�� ,

Page 16: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

; k � � ����� ����� � <�8 �������� ����� � ���"�8

� � . � �,�������-K)�����������-K���=�� x�����-K)�����������-K���=�� !�����"����"�����)B�(��� . "�)��� &����� ��.���#���� ���+ !���. + ������� # � $ ������� ����#-��� . + �������

_f!���������%���� � _f!� ��� ( � ������

� � (� � � � (

!d =!���������� !d =! !�� ( � ������

� � ( �

}?)3"��� . ����� }?)3� �

�� ( � ������

� � (� � (� � � � (

m+�����3��� m+��� m�� ( � ������

� � ( ���

���������������� ����� �

�� ( � ������

� � ���� � ,

�z +���!�3��� �L 7� �

�� ( � ������

� � (

� �

Page 17: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� � � �#��#�"� � � ��� � ;J;

� � . � ���������-K)�����������-K���+ � x?����-K)����������-K���+�� !����" ���"�����):�O��� . " )��� &����� ��.���#���� ���+ . + ������� # $ ��� � � ����#-��� . + �������

_Z�%���������� _Z�% @

�� ( � � ����

� � (� � (� � (� ���� ( � �

_f!������������ _Z!� o

�� ( � � ����

� � (� � ���

}?)�" �� . ����� }?)�" {

�� ( � � ����

� � (� � (� � ���

]Z�3!���� ��� � ]f��! ]

�� ( � � ����

� � (� �

�: =!����� �[ +! ~

�� ( � � ����

� � (� � (� � (� � (�� � (

�^��4D��)3)�� i 8<;��Xx?E����E+����G ���S����' �baB������7�d� . �����*������ !0��� ��&�B��!!��4�)��Z��)���!!���\�����������>4+ 1��� ����%��$��� �B��)��������T 5���,�����!�3���-K��� ���3� !�� ; i B��Y8I{z���P� ���,���� i�k !����� ���P � . �����2�����3 !*��!&� ���!����7���� G,���� ���!������-L�������������-K)����������f���+ ��!�8 R����� ������������!������ . ������):!�����"����"�����)B�(��� . "�)��<��!0!���HG,�Q8

Page 18: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

; i � � ����� ����� � <�8 �������� ����� � ���"�8

��������� ��� ��������������� ���������������������� ���

ef� ����,�X�C =!����)���%��3����):����� �������� !�����&� . ������-Y%�����"��W� �����������c���!Z����W����&�����4B��A= +)b-Y%�����"��2������������-� ��c���!�8 ��� ��!0�����W)���������M�B��� ������-Y4B��� �����%$4B���TGL�����n�KGd�/� . ��� �*�����3 !�8 �

� � ��

�!

� 1� , ��"

�# � � �����

� (��"�

�� �

� ( �� �

� 1� , ��"

���

��

��

� (��

�$

x?���#E���� n� . �D��������C�f��!��B�����Z���I�B��� ��� �'4B��� ����%M�3!Z���!$%D-Y4B��� =-K�P� ��������������8B��� ��!,��� " ����!Z����*���-%������!?���6�(������� . �(���?����*�D���������#!���� ���$�� �%D-Y4B��� �-K��� �������������'������!���������� !Z�������������!������" � 2�����B��� �����?4B��� ����ME����� >! . ��)�)Q����%�)���!�8�R���� �P����������'����'�B��� ��3��Z�X)������'�����W4B��!������2��!0����%����� i B��Y8�:��� %�������� ������!@���^� . �3���&�����3 !0����� �����������4+ 1�����!0����� . ������)B������������������'!�� . ��)� M����)3)���>�D����������!�8x?���?��)���!!���\ ��!d���� . ���7���&��b-J �����b-J ��)���%���-^���0�B��)� 7-Y�B��� ������!zG,�����>�KGd��J���������J !�� . � � ?H- ; k �@��� . ���C � . ��� �*�����3 !@����')�����r���/E=���&�� ��!d�B��� ������-Y4B��� Q8+������!��?�B��� ��� ��!d����� �0� � �2p� ��������� !@4B������" !��?��E���� � . ��� �?�����3<�����<4B�@)3����r���&��� )� #�����KGd�'���������!�8 � �$���HEh��)����7�64B��� !^4B���KGd�����M!�3���-K��� ���3� !�4B��)�����%�����%���� �baB������C�Z� . �����1�����3 !,�=����"��f��A=�������Z���n����#!��B��������)S����!��&���6 ��!" )�\���?4 ���� %���!

* 8X��� �$����" �7�����%���z�� �M� . ������������ !�!�������!�G,����2����'& 6�]������ �d$ � ���$� . �����>����� . ���+" !��,��� 5!�������!������� �M� . ������������GZ���������'�(����'�����4B��A= =)Q%����"��:J��� � � 6�]������ �d$ � ; i B�J`;J;I�Y8

��������� ()��*��+��,���-!./���0-����

o "������������%D-K��� �������������/����������B��� �����/��)������>��� )� V���� �p� �`�K�p�a�� p� &$�<�X �� . ����� ��!<���%������!*����(������� . �(�������� . ��������� ���3�2���d��� ����������:8XR��v�� ��!?����!��<4B����v4D���� !?��� v����*�D���������&��)������*����!������>��!6����%���Q8������Z ��������P��)�����%�)���!d����,����,�KGd�&����%�)���!L����� � ���������%'����Z�KGd�#�X)�������!6GZ� �����1!���z����A=����?����21 �$���X�������M� . �����?������Q8������� $������J�!���������%?�(�� . ���� � -Y����� . ���7"�!�Jh����)3)���43V����65� i B$�Y8����������� . ��) ���������%�� . ���C�L���B�'� ����������/��!6���*��������!6�(��� . JC��!L��)�)�" !����������<���<\ %�" �� i 8<;�8=x?� �,�����M��)����6��������%�)���!73 ��� '5;��%����3� !��I�������/��������z�3�*�O��� . ���D�'�����%���� . J�G,� ����0�������/!��B���6��� ����������!z��!�������������)�)� ��)�)��HGL����������(��� . ��������Q8�m�" ���>�#�����%���� . ��!L����)3)���98 p�j'��� ��&�p�ap�� � �G�'� � >?>��Y8�x?� �Z��A�� . ��)��Z���[!" �P��<��)�������!@%���E����W����\�%�"��� i 8 i 8

��;: <>= � �"! �����s6����������� !����� . ��)�����"�)���!������ !��!���3��%U���#��������� . ����5�B��)� 7-Y�B��� ������!1G,����;� GL��)�)?���\X���� ������� � . ��� !����� ��)d!�����"����"����8 o �baD�������C�<r=��� ���f� ���������� !&��A���!���8@? �b����$��bp� � �a���]��� � ����E��W��������&�� �����- � . ��� !����� ��)�!����" ���"���ZG,����M��)3)������ . !@��)���!���)� &�X���r���Q8=������ <���r��f��������d!�����" ���"�����!L����B��� �����%?�������<!���)�E����7��JQG,� �3���v��!?����� . ��)�)� �Gd��������J:������O��� . ���7 +�����������4����#�������8QR��v�����D�����P��� ���<)��7��rv)���r��!���� �����!�8Sxf������#� �����������!'����/����)3)��� �x�ap� �� �� ��\�� � � �\���]���� 4B������" !��M�� �� ������1������)� 2���#�(" )3)� � . 4D������<��� !�3��d� . � . 4���������8 o ��!��������0�����!��, ��aD������7������������!I��)�)=� �����������!I� ��E��f!���E�������)���� .1. ���!�����"����"�����)Q��)�� . ���C�!�8Bm=��� ����%�)���4X" )����0� ��������3� !0���� . ��!�Z��� .M. ���nGL�$G,��)�)B!��B����r�����������(��)�)��HG,����%

A Q@;>?*OGECB�Q@+ 3@-8; Q�WX+P;>?S; ?AD U.7'H:D:E>+<=�9AE>;>=G\Z;>=GW 3$+49�3 +.+<=Y98BG+ ?*OGEF02O�-8?�7'0�9�3 7 U./�?M98+<;>=G?<]

Page 19: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ����������� � �����8 ;A?

_Z4 4���)��" ��% i 8<;������ �3!:�������" ��d!����FG,!���� . �hA�� . ��)�)� f��A=����� ���*�B��� ��3��L�P� �����#G,����43U��� 5�� ;A> k���������:8X�����'�3� �������������)3������!0�����W4B�?���%��������2��!0����%��3� "��?���M����$�����"���������B��� �����f4B��� ����%�8

�������� . G,� ���������,!��B������\�����)3)� 1��� ������������%&��������,r=��� >����� ��������3� !0���� . �����7��8_ � �����������1���r���!,�&"�� ��N+"�����������-K�� . ��� !����� ��)�!����P" ���"���f "������ %'���� ���$�2�p� �N& � ��=����!!�8+��� ��!d" � �3N7"��!�����"����"���'��!0����)�)���W���! �#'�x�%��� K����]� 8 RT���3!0�B��!!��4�)��Z���1�P� ����%��'�����!�!�����"����"����4+ >�P� ����%�����%<�� �'���=-E=������ . ���7���)������� �������� !z)���r��,��� . �D���P���"���,���@sz],-YE���)�"���87]Z�FGd��E����0%���E����/����Z!�� . �Z���7E=������ . ���7���)����� �������� !?���O������Gd�����!���%������QJ:��� ��������3�2GZ��)�)^��)�Gd�F +!'���%�����������M!� . �*�������E��M!�������1��!�4B���(����<��!)�����%M��!,����'� . ��� �M������W!���N+"���� ���$!��� =!," � �P� ����%���Q8�����,\ %�"����! i 8@?+J i 8CB*��� i 8 [ ��)�)3" !����������0����f � B1��"�)��K *���<� �����D���P)� &���!���)��F +�3��%?�� ��!6�� ����Z � . ��� !����-� ��)^!�����" ���" ��&��! . ����!�"��������W��A=�B����� . ���7��8 : R��2�X�����"��� i 8@?/��)������� n�>!� . �X)���\�����������n� ��!f���r������)������'!���� ��������'����� . !Z����$ �3!���)��F ���>��!Z� �����!��X�������!0��� W� ���047 >����'G@��E����g" � ��������n���S�� ����)���� -������ !�8 ],�HGL��E����?�� ��!@�X�����"���'!���3)�)B)����r=!�����'��4X��)����T 1���1������B����)� M� . �X� ��!��c�������'� . �B�������C��!����" � -�"�����)z����������4�"�����!'���@�W� ����������Q8BR��5\ %�"���� i 8CBn��� )� v���� �^'��� �2�p� � ��� ��)�" �����%1�� �M�B��� ������-Y4B��� �3��%��!� �3!���)��F ���2GZ� ��������)�)��FG,!���%��+�+w�FE����E=����G ���d����<4���!�3�&!����" ���"���*���d�� ��!?� �����������Q8QyW��!��#��� . -. ��� )� M�#�����!����7��������� ��)X�O��� . ��!0���1\ %�"��� i 8 [ ��!��X)��� =!6����?4�����r74B�����?���������� �3��%#���<���! C�2�^���&�'p�K� K�x�K$d�C�x$��2� 8

��� �#r=���FGZ)����%��<��4B��"���!�����" ���"����#���d�>!�D������\��$�������������������4B�#��" �f���v��� ���������P���7 �8 o ��aD������7���� .M. ����!" 4�!�����" ���" ���!Z���P��!��*���W� ��������������� . �B��!��������A� ; i B�JN;J;I�Y8Q��� �3!,��)�)��HG,!f������� �������������P��c��<����!�����"����"�����)��3���O��� . ��������1 ���D���� ����%?���>����Z)���E���)����[ �������)�!z�3� ��)�" ���:8���� ��!6�����#��!L����� . ��)3)� *%���E�����(��������$� �����E��'!�������$���I�*� ��������3�Q8

�� ��� �jp�K�� K�x�K$`�:�x$��a� ��!:����d�����(��� . ��������$��4D��" �[����d� . �����,�����3#!���N+"���� ���L��� ����L� ����������#��)�������8� �2!����" ���"�����)I�3���O��� . ��������5��4B��"��'����<�� �����-K � . ����!����� ��)I�������(��� . ��������5���@����M� ��������3�w��!�3� ��)�" ���:8 9;�����#�7" . 4B��������%@����d� . �����������3 !:�����d!������![G,��������� � -Y����� . ���+" !Q���=����z�������������������� !0GZ��������� !L-Y����� . ���7"�!�8

� !V�2�^���&�'p�K�� K�x�K$d�C�x$��a� �3� ��)�" ���!B��� �O��� . ��������?��4D��" �Q4���!����� �����D���������!B���7�� �I��������-K � . ��� !����� ��)����� �O��� . ��������Q8H{L�����*� . ��� �,������&��![��)���!�!��\ ��'��!S4B��)�����%���� %����Z�f!��B������\��I!��������� ��� '!�����"����"�����)�� . ���C��JX!" ���n��! �����O�#� ���� 4 ^������ 8

� E>E BGWXO@-8+.?[?*BG7C36Q@;� V+.-8+<=�9[5�-8+<?*+<=�9ND'98;>7X=@?S7:0�98B@+L+ 7�5$+.-8;>RT+<=�9ND:E>EF/ Q@+.98+4-8RT; =@+CQ1=�D'98;>HI+ U<7X=�027:-8R1DK98;>7X=�7'0�98BG+�� D:U�'98+.-8; D:E���; 3$7:?*7XR1D:E % -87:98+<;>=�� ! #���5VQ 3���� !�� ' U<7ZQ�+������! #"%$ 3SBG;>U4B 3[D'? D�3 ' ;>=G;F98;>7 027:E Q�+CQY;>= ' ?*;>E>;>U<7&��� #('�� ]

Page 20: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

; B � � ����� ����� � <�8 �������� ����� � ���"�8

_Z4 4���)��" ��% i 8 i ����� ��!z�������"���Z!���FGZ!d�#�K +��������) @,� . ����� ��� �����1�X)�����8+�,���,��)���������/ �3���������) ��� %�)���!� 3 �����5 ���������P��c����C���),��� E�����������)Z�hA=�3!<���!��B�������E���)� ������%��3��%5������� �O��� . 4 % � )����(�M4B������� .����������� �I���6% � "�� �B���z�P��%��C�@����������� �8�z�����Z���r������(�� . ����?� �����E��?!�����������:������@��������������) @Z��4B��!�� . ��)s6�����������W� i�k !���HG,�W����\�%�"����! i 8@?+J i 8CB/��� i 8 [ ��� n��)���������W��!Z ���)�)��HG ����!�8�R����� �$ ����%���� . ����G,� �����>�������!<���������!��B��� U��������� �O��� . �������� !*G,�������>����� . ! . �� U��)3��!� ���������� ����%����5����)���" )3�������� !���2�D��)� 7�B��� ��� �'��� ������!,G,����n� ����v!���� �����!�8���� ��!��#����%������ !f����#�� ������O�����&!������P������)�)� �� ���4X)�� . �������8�����14�)�"��M����%������ !$���������!��B��� w�����������(��� . ���������!$G,� ����1���v!����������/��)���!����!#����/�B��!!���4�)��<��� U����%�������w��������!$!���HG ����<���%������ !���� . ��"�����w47 v" !����%�!)3��%��C�)� n!����������$Eh���=-K ����-Y9w����)�!����������������������)���" )3�������� !�JQ� 8 ��8B����M����� . !$����M��)�)��HGL������W��� . �M��)3�����)��*��)���!��������W�����P�5���������8:��� �*" � �B���f)����(����%���������!@��!!�+����������WG,���� Q-K!�������!�J��� �f���� ���0�KGd�<���%������ !@G,����/����)3������!�8=������)��FGd����)����(�L����%���������!���)�������W���M����%��7��-K� ��� ��� � -K����)3������!�J�����$" � �B���d�P��%��C�0����%����������1)����(��-K� ��� ���������!�8

Page 21: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ����������� � �����8 ; [

_Z4 4���)��" ��% i 8@? �Q��� ��!0�X�����"���$!����FG,!Z����&��A+�B����� . ���C���)3)� > ������� . ������2!�����" ���" ��$���I���� � '�C�]���� ��8 �!�^�G ����S$� � �\���]���������� ;F} �'|�8S�����M��baD�������C�'����� . !#����1����)�������V���������� �3��%����n����������K +�D��! � !)���%��7�04�)�" ��J � ����r/4X)�"���J ] G,� ������JXm� ���)�)��FG$JDx ���"�@��� W� �FE��#!��c���!,���������� �3��%<���1���������Eh����-K�����-9w����)�!�-Y�P�� ��� 8

_Z4 4���)��" ��% i 8CB$�Q��� ��!0�X�����"���$!����FG,!Z����&��A+�B����� . ���C���)3)� > ������� . ������2!�����" ���" ��$���I���� � '�C�]���� ��8 �!�^�G ����S$� � �\���]���������� ;F} �'|�8S�����M��baD�������C�'����� . !#����1����)�������V���������� �3��%����n����������K +�D��! � !)���%��7�04�)�" ��J � ����r/4X)�"���J ] G,� ������JXm� ���)�)��FG$JDx ���"�@��� W� �FE��#!��c���!,���������� �3��%<���1���������Eh����-K�����-9w����)�!�-Y�P�� ��� 8 o ��!��X)��� ���W��������� )� >����'4�����r74B�����'����� . !�8

Page 22: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

;�l � � ����� ����� � <�8 �������� ����� � ���"�8

_Z4 4���)��" ��% i 8 [ �d������!<�������" ��n!���HG,!M�� �n��A=�D���P� . ���7���)�)� �������� . ��� ���!�����" ���" ��W�������� � %�C�]�� �K�x�� 8 � �2�G �p�j�� � �a���]��� � ����� ;F} �'|�8������5����)�������� %U%��+��!��(�� . ���� � -Y����� . ���7"�! � 4�)�"�� �M��� ����!L-Y����� . ���7"�! � ���2�P8[��� �<� ����������w�3!' ��!��X)��� ���5���������������%����2���! �^�^�p�&�%p��� ��x��$d�C�x$��2� 8[]Z��)�������!#���� ��!��)��� ���&��!I�������!�G,����$4 ������#�P��4 4B��� !�JF�����3)b-Y���%������ !^G,����#!����P��� !�8���� ��! . ������=*��!�����)�)��� �^p�����C�p����� ����!����C���������W��� W��!����� . ��!��,��� .1. ���W�(��� . ����� ���!����7�����������(���,������������ !�8

� � �����x� p���Y ��x��$d�C�x$��2� ��� ��)�"����!X��� . ��)������z!��X�������)������(��� . ��������f��4B��"��Q�� �6�("�)�)h��������-K � . ��� !����� ��)!����" ���"�������������'� . �����M������W!��N7"���������8

��� $dp���]���K�#p�K�! K�x�K$d�C�x$��2� 4B����� . ��!L� . �B�������C�zG,�����M������������ !6������!��!��6��� . " )������)��0� . �����#������!��N7"���������!v���� ���!�������4B��!n���HG �� ��!�� ��baD�������C�2�D��)� 7�B��� ��� ��"�� ���!n�����U���%�������c��� �� �����-�� . ��� !����� ��)�)� <G,��������%���������/�������W���� ����8

��������� �', ��� � ,�� � ,��� ����,��

s6�P� . ��� �!�����" ���" ��M���!������4D��!'����1!���N+"���� ���/���@� . �����n�������!'!��������� %W�O��� . ���� � -Y����� . �3�7" !#��� ��� �3��%'G,����1���� !d-Y����� . ���+" !�8+�����,� . �3���#�������!L����?����� . ��)�)� &%���E����/�3�M������-����@��������-K)����������0���=���!��!S� ���!����7����#�3�'���4�)�� i 8<;�8�m���� ���z" �� � . ��%���'������������ !S�����#" � �O��)�'47 �����d��� ��� %��L��� ���7E=������ . ���7���)����� �������� !@��� ����-Y�(��)��%���E������� ��������%���� ��)B����� ��������� !@��%������W��)3)D�3���O��� . ��������������������(�������r=����%M�" � �3N7"����������E��f!������?�3!z��)������ <��� ���+ ��/���1�� ��!z� ��� . ���� &!���N+"���� ����8=��� �3! . ����� !d�� ���d���M� �P��� ������)����� ^� �p$���� ��� � �G : �� �I�<�l��� � �2�K�p� �C�*�N�G&������l�p�C�%���Y ��x��$d�C�x$��2�P� �C��p�K�S'�x�x�p�D�K�\�p� � �`� � �K� �S����! ��x��$d�C�x$��2�K�� � �:�*� ���Dp�����#� '�C�M� C���$���#����� ��G��� � �C?��Y8 ��� �3!L����� ����������>���^����������� �!�����"����"������!@���� . ���3����������������� ��!@�����!���!�8

��������� ��� ��0����� ,�� � ,��� ��� ,��

m+������� ���� !����" ���"���W ��!������4B��!&���� . ��!�M���O�������+����"���������%���)�� . ���7�!M���f� ��������3��!�����" ���" ��W��� ������7E���� �����7�dG@�� �8�{L������� . �����&������>��!z��)���!�!��\ ��/��!L4B��)���� %�����%'���&�����?!��B������\���!��������� ��� M!�����"����"���

Page 23: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ����������� � �����8 ;.=

_Z4 4���)��" ��% i 8 l �Q��� ��!,�������"���&!���HG,!,�� � . ��!�f��� .M. ���v� ��)��bABJ����� � -K����)3�bAD8P?+8 l/� . �����>������ !?������� ��)3" ���v�B���'�"����5���@����/����)��bA���� w�����/�����V!����/����1�7 +�����%����=-Y4B��� ����%�4B���KGd�����w�� � 1��j��� �������� %����"���!�8T� ; i BV�Y8�_f!<���U�HE�����)��F V�������������+��� � ���!����7��������� ���,������)���A5�3!#���� ����������Q8^����� �baB������7������� . !,�����$����)������W���������P ����%M���1��������0�K +�B��! � !;4X)����rDJ � ���r>4�)�"���J�] G,� ������JXx ����2�P8

��)�� . ���7��8�������������������baD�������C���B��!!��4X��)��������!1���!������4X����%U���� ���D���� ����%w��� � �FG . " ���;��� ��)��7��r=!���7���/�������3) 8������$� ���%���� . o m�m=s � l7;I����!!��%���!��������v� . ��� �1��!,4B��)���� %�����%<���>�����$��������%��7�Z ��aD������7�!��������!�J=��� ��)3" ����%� ��aD������7�6r=��� <���:� ��)�������!I���d4B��� !�8�t����0" !L���z��!L!"$B1�������C�6���*���!���P��4B��!�������� ��� !�����"����"�������M�'�����,)����������d���+��Z��!64B��)�����%���� %f���$���������� � ��)��bABJ ! ������� � ��)�!���� �O������A=����� ���1!������� ��!6"�!���2�^����������)Y8���� ��! � �%�2�^�� K����]� �%�X ��K� � �x�x�p� GZ��)�)=4B��" !���M������!��!������7�)� <���<�� �3!I�����!��!�8�����������(����Gd�$��������!����n���� o m m=s ��)3��!!��\���������������M�����!��'�� ����$!��������! � !����#��� �B��� ��bA/_-�P8

� �7$E-�����#����)��bA���!��1E���� ����O�����2�=����"������� %<��)�� . ���7�,���I� ��������3�n!�����"����"����8 R��,��!Z!����4���)���c����47 ��7 + ���%����4B��� ��� %�4D���TGL�����U�����1��f-Y%�����"��V����� . �3���2������7, ��� w�� �����W-Y%�����"��V����� . �3���2������7,� ��� �K +��������)3)� >�3!�� � B �P8 o �baB������7��r+�3� ����I����)�������!���A=��!��8������� �����&���\������4+ �����$�+" . 4D���,���6� . ����������� !^�B�����"����#��������0����)3�bA��>����*����d�+" . 4B���^���D����� . !�� ���7����%���������<���7���f�� �@�7 =����%����&4B��� ����%��!����0-K����)���AD8��,��� . ��!�Z��� .M. ����)� ��+����" �������%/����)�������)S!�����" ���"����#��!,���� � � ?�� l 1 , �K-K����)3�bA � !����*\ %�"���i 8 l'�P8Bx?�������!�����$���� ? 132��������� % � B��CB 1�� �K-K����)��bA � !����$\�%�"��� i 8 = �P8

�� F�]���M6����� Q-K!�������@��!6�������� ���d��� .M. ��� )� *�+����" �������%'!������� ��� M!����P" ���"������)�� . ���C��8+R��z����� !��!�!6��� . " )���b-��)�� Q-K!��������� !^G,� ���P�&�����d!����4X��)���c���#47 #�C =����%����=-Y4B��� �����%�4B���KGd�����*����0��� ���E+�3 " ��)�!��������� !�8H�,����������*�KGd��E����������7�!Z��� �4�!� �����!�JB����*��������)�)���)^��� v����<���7�����������)�)���):�����*G,����!�*!������� !Z��" �����v��� -������ �3��%1 �������������� !�8��,���$� � . ���! #"$"&%��������E���!Z�O��� . ���!,��)���� ���Z�O��� . � !����&\ %�"��� i 8@>'�P8BR��W� ����������� !�� ��!0!��������,��!0���(�����W!)3��%��C�)� /����3)�)���>�������!���)���8

Page 24: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

;A> � � ����� ����� � <�8 �������� ����� � ���"�8

_Z4 4���)��" ��% i 8 = ��������!z�X�����"���f!���FGZ!@����� �baB������ ���f4D���TGL�����W����� �baB������C�d�K +�B��!@���S����)3������!�8[� ; i B$�Y8�����M������FG �3� ����������!?�B��!!��4�)��*�C =����%����54B��� �!�8D�,���M �baB������7�?����� . !$����1����)������w���������� �3��%������������0�T 7�B��! � ! 4�)�����rXJ � ���r>4�)�" ��J=] G,��������JXx ���2�P8

x?���d� . �B�������7�S ��aD����������L��!S�� ��������)�������!^����@!����4���)���c���'4+ ')��+����)+�7 +�����%����#4B��� �����%04B���KGd�����*� . �b-���M�������!���)���!��'����!��N7"���������8 Q-K!�������!Z���FGd��E����?����$!����4��3)���c���>47 �)�����%<�P����%���W�7 +�����%�����4B��� ����%4B���KGd�����n� . �3���M������ !0GZ� �����������W4D���g���,���������,����!���N+"���� ����8

� 1H-&${6E����� 7�� �3��%5��������1������ ����)���AU��� Q-K!��������/��!M����O������� ���U��!/������) 8IR��1��! . ��!��M���(��������� )� �B�7���P)� ���\�� ������ . ����')��7��!��#�����������' � . ��� !��������)X�������������!�����"����"������ ���W� ��)��bA/���Z!��������8

��������� ()��� � -��7�����9, ����� ���

9;�����W�TGL��!�����-K�P� ����� !������� =!�������� �$4B����� . �$!��X�������)�)� ���)���!��#���1�������2��������? ��!"�)�\���f4 ���� %�����%<������=����"���8 ��� �3!0��!@4B��� ����%&����4 �P���%�����%*�<!��� %�)������FE���)����C�Z4B��� >4D���TGL�����n����'�FA=�����c����!" )��(����!d���������� =!����������1!������-K��������� !�8:��� �����47 �����/!����4���)����K v���d�� �1� ��������3�w��� �������!��!'4�"��'�2!��������%n�����D��)���%�������)����� !����P�����C�0��!d��" �L��������?� ���������������d�� �?!�� . ���� . ��8=��� ��!d��!d����?��� )� /���FE���)����C�,4D����1�� ���0������4B��(��� . �������4����r����W "��P����%*� ������������(��)� �3��%�8

���� <>= � �"! ��� �-����� ���8� ��� � ����!�= # �� �� ��� #%� ��� ��� � ����! � ���ef� ����&���C =!����)���%�������)z����� ��������� ! . ��!��$������������ !&��!!" . �1��������&" � ��N+"��1�������E��>!�������8 o ��E���)����X����%�� ��!0!����" ���"����" ������0�����!��'����� ��������� !0��!0����)3)����������(��)� ����%*���^������ ��������3�Q8�s6�������!��)� 1����#� �����E��!����������!'�����#�n!��� %�)��M!�������>4�"��'� . �������-K!������������� !��!���3��%W���0���w��� !� . 4�)��M��� . �������-K!��������!&E����

Page 25: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ���(������� � ����� �+�� �"� ����� ��� � � ����� � � � � ���� � � ��� � � � ��� �� ; >

_Z4 4���)��" ��% i 8@> � Q-K!� �����!�����<!����4���)���c���W4+ 2�7 +�����%����24B��� �����%1��!����� ����������v���n�����!Z!������ . ����3��!�8sz)�����!��,�������Z��������z��� .M. ���Mc�����-Yc����>��� �B��������� ��� � ; i B �Y8C������ ��aD������7�z����� . !d����,����)������1���������������%���M����������K +�B��! � ! 4�)�����rXJ � ����r/4�)3"���J�] GZ� ������JXx ���:JXm=�����-K�P� ������E=����)������P8

Page 26: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

i�k � � ����� ����� � <�8 �������� ����� � ���"�8

!� . ��)����f�����������5��������F8:],�HGL��E����&��� �������������!�!����4X)��<�������!?!�����" ���"����&����)� 2" ������ZE����� v� ������FG,)� ���\�� ��v��������" . !����������!�� >�B J> [ �Y8Sm=)���%��C�?��� ��� %���!'���v��� . �B�������"���*���'�� �*sL]�-YE���)�"��*���d����<!���)�E����7������v�O���P���#����#� ����������2������ ��� �?�/����G !�����" ���" ��#" ������,�����!�&�P� ����%��������� �������� !�� =��Y8X�d W�����"���-� ��� %/��������*������%���� ��)^����� ���������!Z�� �&������������5���E���)����X!?����<!� . �M!�����"����"���*��!�� ���E=����" !)� W��%������QJ��� ��)3" ����%#����(��� . ����%*�B��!!��4�)� M4 ����r����W ��!"�)�\���Z4 �����%���!�J=�Y8 ��8�����'� ��������3�����-Y�O��)3 !�8t���)�)��FG,��� %n������������!#���,_f��\�� !���� �C?G�@����/� �����E��>!���������=����"�������!'�����)��FGd��!��*�(�����-Y�������%� w�(���*����!� =!���� . � ����������v��� v!���)�E����7��8Q����������(���� � �`�8������p��� & �\�S � �a���]���� � D���&�N� � ��&�%���#���\�S� ��� ���p���x���N&� �p� ����� � �`� �� �:� �\���d� �����U� G � K�x�a�p�N&j���I�2�C�c�p� � �\���]���� ��x��$d�C�x$��2�C� � ���f�#��x���p�1 �����]��� 8� ��� ������j�� �p�p�#p��� �D� �$����O� ���K��$�� ��p�P� ���Y K�@ ��]��� � �a���]���� p�&� ��� �=���a�p�d� ���#��� � �`�lp��� �#� '�C�M� � �$����#�K�l��b�p� ��%�C�]���K�D� � �I �� �����#��x���p��� �%�a���� C�p� �j�� �� �p�#$�A ��x��$d�C�x$��2�C� � �%�% P�#��x���p�D�^��� �c&�$��a��x� �p� �^p� �^� �%�I ��C��� �^�'�G �� ��� �b��� �I K�f��� ��x&'� �\��� �� B�K�a���� 2��� ��x&'� K$ � �'���:� �

s6�����������1!����4X��)����T *�����/4B�," � ����!����+�+M��!L�$%��������<�� �Z��� � ���6�������%� <4B���KGd�����/����Z� �����E��Z!�����"����"������ <���� ���d��� . �B������ %'��� . �������@!�����" ���"�����!�� =�;�JO; k�i JO;A>G�Y87������!�%���� . " !��64B��4X��%�������"�%��1���'�FE���������-. �Z���C������+ M!������������,� �����E��,��� !�� . 4�)��,�+����"��X����!z� . " �P�1! . ��)�)����6���%������1���M����� �O��� . �������� ��)�!��������� ������ �$" ���(��)�������� !� . 4�)���8��������(��)� ��� %&���I�<���������������!04B��)�����E�������M4B������'���!�" )��0���I������N+" )��b-4 ���3" . 4B���KGd�����2�TGL���� . �3� ���C�,�O��������!�J�����&�C =������� ��4��������7����������������v��� n)���!!����6�������(��� . �������� ��)���7������7 [� =+J iJ[ J i l=J BM=G�Y8�RT�0��!d4B��)�����E���>�� ���0���� ���p����'�:�o���<�%�� ���S�*� ��������3�/E���!��)� >�������� . �3����!@��������2�����N& � �^�K� � lJ?V�X���S�$� �����������Q8�R��d�3!6���� . �����>!���N7" ��� ����-K ��!���������Z4B���KGd�����>���!���"���!I�(��� . ����%#�����=-���������������*� �����E��&!�����" ���" ���8X������!������24D�#���������� ��)3��c���W4+ ��� . ���� ����%*�� ���f�/)��HG �����7�������-Y����������)�)��HG,!d�$� �����������1���*�(��� . � �����E���-K)���r��?�����7������!0������)������d!��� ���Z����?��E�������%��$���!����� ���Z4D���TGL�������� ��!���!���!�3 "���!@��!0)��HG'8 ],�HGL��E����f� ��������3� !@G,������<� ��%��������7�������-Y��������?������ . ��!��0���^���!0� �����E��'!�����"����"�����)������ W4B�#�(��� . ��5���2��������?���W� �FE��M� �����E��<�����7������!'G,� �3���v!)��FGZ!Z�(��)� �3��%/��HG,�Q8Q]Z�FGd��E����#���?��!!����)3)d!�"�4=`������<���f �3!��" !!�����VG,� ��������<����W���)3�����E������1��4�!���)3"����������C������>�������� � !����2��� �B��� �bAU_#J� �I ����0$`�]�����p����'�:�8�p�<�N��� �0��! . ����'� . �B�������7��� [ >=J�lJ?=J]; >��Y8������!�?��������)�" !������!d�����'��)�!��M��������3����c���>4D������"�!����������������)����������4B���KGd������������������%� /%����n��� ��(��)b- ��� %M��4���)����T ���!,N+" �����'Gd����rD8D_f �������� ��)�)� M�����!,�����������������n�����������C����������!?���n��� )� ��/E���� W! . ��)�):���������:����f�������%� /!"���g������J7GZ���������!L����Z�(��)� �3��%'� ��=����!!@����" )�/����B��� M������� . �X)���A1��� ���P������������!������!@�������'���7��������� ���%� �)���� !�����B� � ;.=��Y8R��1���1��)�������� �����E��f��� � ������P�1���&" � �����!���� <� ��������3�<�O��)3 ����%�����Z�������%� <)���� �!�����B�����r���!d������(��� .���0� ����2�����N&D�K$��d� ��� � i ==J]BM=+J9>?>=JA> k J ; k >G�Y8[������!���!'�W!���$���0�����CE�����%����C�&������7Gd�F +!&)����� ��� %>���2����%�)���4���) . ����� . " . JC� 8 ��8+����fG,����)��f�������%� 1)3��� !�����B�Z�3!z4��3��!���1���HGd���P !@����?� �����E��f��� !�� . 4�)���8=������-!��1��baD�������C��������7G@�� =! . ��r��/����<%�)���4���) . ��� � . " . r+�3�����������)�)� 2��������!!��4�)��<�O�� . ����M��� !�� . 4�)��<���. ��!�O��)� ��2!����P" ���"����!�� l0=G�Y8B�d����wN+" ���7���������E�� . �=���)�!?��� ���A=�B����� . ���7���)� �����!"����D�����,�� ��! �V��� ��b&p� � ����� �����������>�O��)������%�87�,���?� ���4���� %$���S���� ����/������!d���^����?�O����?��������%� /!"����(����������" )����)�)��FG �. ��������!���������?��������� /�����(��)� ����%,� B k �Y8

��� B@;>?�;>?[98BG+L?*7 UCD:E>E>+CQY98BG+4-8RT7ZQ�/�=�D'RT; U�B�/@5$7'98BG+<?*;>?<]

Page 27: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� �����������

��� �Y �� � � �\��� � ��� � � �� ��� � � ���

��� �3!$������� �����<%���E���!*��!������#�FE����E=����G ��� . ���� �+ !&�(���#������������ !�����" ���"����/� ���� ����������QJ[�O���*G,� �3���!���E�������)S��� � ������P����!,����E��$4B�����W ��E���)����B��W��������$)3��!��0 �������!�8Dt^����!��@���I��)�)Q�����'� ��!,���1������� ��G,� ���)���E���)7��� � ��������3�$!�����"����"���@!����" )�'4D�L� ��� �3������Q8FR�� ���S�3![!"$B/�������C�S���?r+���HGU�� �d!��������� ��� '!�����"����"������ . ��" ��������� ��)�)� M�3����A+�B��� !���E�� . ������= !d�����>4D�f" !���Q8+�[�*� ���� �����z��4�-K�3� ������#����Z������������ M!�����"����"����(�� . �� �,� ��� . ��� *!���N7" ��� ��� . " �P� . �����f��� . �X"���������� ��)�)� * � . ��� ��� % . ������= !L�����Z����������� ;J;A>G�Y8t "���������,�����#� ��!0���/���!������%�"���!�/4D���TGL�����2���7 +!�������) . ������= !���� nr+� �FG,)��� %���4���!��� . ������+�!��C?�l@�Y8�����$\ ��!���" !�'���7 +!�3����)Q��� � ������P����!,4+ . �=���)�����%<���7�����h- . ��)�����" )����,��� 2���7������- . ��)�����" )3���,���7������������b-��� !f���6����&� ��������3�nG,����2���!Z���7E+������� . ���7��8D��� �&)�����������)��+��rW�(���f!��N7"��������*!�� . ��)����P�������!0���2��A=�3!������% �����4���!��!<��� �������E��>!�����" ���"����/4+ V��� . �����P����%v����>��� . �D��!���������U���Z!� . ��)����'� ����������� !&��� ��!���b-. ������ %5�O�� . �� � . �w!���� !���4�)��>� ��� �3��������Q86m=��� ��������W��� . ���Z�� �3!*�����!��!<��!<��4 -K��� �������!�����"����"���� ���������������G,������X�C =!������)B�(��������\ ��)��!�J=�������� . ���� �+ !,�������� )� >�B�������������P��)�)� <���FE������:8

:-�� <>= � �"! ��� �-� =�� ��= ! � � �� ��� ��� ���+�s6������������!�����" ���"����?�3!d ���������)� M���������)�����������<��������@�g" � ��������>���>���%���� �3! . !�8={z!��B��������)3)� <����?����������� !�����"����"���$�������� . ������!,����$!"����(�����#���6�M� ��������3��47 �GZ� �����n���,���7�����������!ZG,����W���!,���CE=������ . ���C�f��� �B����(��� . ![���![�g" � ��������:8 o "�������%Z� ���"�����)7��E���)�"������� . "���������� !������&��� ����%��@����@� . ��� �,������*!���N+"���� ������[������������ !�8 1 ��� ��!@���������!�" )��@������� ����%���!Z���>����������� >!�����" ���" ��ZGZ� ��������!@����)�����������<����?�("�� �����������@��� ����������Q8BR��'!���� . !�������!���� ��4�)��<������'��� ����%���!#���5!�����"����"���<�����5���� ���'���5���%���� ��! . " ��\ �?�����E���)�"�������w!��� ���M� . �B�������C�����!r+!�4+ . " �������w� ��������3� !������w4B�M������M)���!! � ���#!� . ���� . ��! . ���� ���aB�������E+)� �8�����������(����d�KGd�$!���N+"����C��3��)�)� '!� . ��)����^� ���������� !^���(�����<!� ����0�?!� . ��)����[��E���)3"�������<��� &�g" )�\�)�)��)�!��<!� . ��)����L���!�r+!,���/��������%���� ��! . 8 o ��\�� �3��%&!��N7"����7�����)B!� . ��)��������T <4B���KGd������� ���������� !@!� ��" )�>��)�!����)�)��HG ������!��� . ����������������������!����" ���"�����)Q������("�� �������� ��)Q!� . ��)��������K �8]Z�FGd��E����f�� �'���)���������W� ����������W!��N7"��������'���1� �����������W!�����"����"���'��� ��g" � ��������W��!������,����!� �8Dyn��!��,�������<�� . �&����)� n��E���� �)�� . ������2!��������d� . �������������!��������� . ��� ��!Z�� �<���!�r2���d��� ����������:8B�,������<����� ��������3� !'G,�������w����E�����) . ��!��&������7�������)I������������ w!�����" ���"����M4�"��'�g" )�\X)�)^E���� w �baB������7�$���!�r=!#�3�w������%���� �3! . 8Bx����$��A�� . ��)��&Gd��" )�W4B�#����&�[ +!��c� . � .h�S�������)�4�" . ���2!�"��B����(� . ��)� >���6� �����������!�8�������

( � B@+JD:RT;>=G7 D:U<; QY?*+���O@+<=GU<+ 7:0 5�-87:98+<;>=G? 3@OG;>EF9 3�/ E>;>H�;>=@W U<+<E>E>?�;>?S+<=@U<7ZQ@+CQ 3�/ 98B@+���� ]i ;

Page 28: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

i�i � ����� � ��� ��� ����� � ����� � ���<� ���A��� ����� � ��� ��� �5�

� �FE��#�*E���� �!� . ��)����0!�����" ���" ��?G,��������#@fyvm o -K�;4B���TGL�����2�: =!���c� . � � �Q�4�-K���=�� � ; i �U>��������@��� � -K�[�������)�4�" . ��� � �Q�4�-K���=�� ;�,�71��@���I" � ���� i�_$8D����������!��N7"��������#� ��!Z�V? [ & !��N7"��������$������7����K � �������� . �������G,����W}?_fs � [ l$� �P8 �@"�������!��������f���^�����!��'!�� . ��)����P�������!6�� �� /�g" )�\�)3)� �baB������7�@���!�r+!Z����������%���� �3! . 8X�,�7" !Z�����"�%��v����*!� . ��)����( +�3��%<!�� =����% K�x�K$d�C�x$��a� �%��]������ � �X -�K$ � �C�x� �p� ��!Z����"��*��� . ��!������!���!�J[�������M����<��A������ ������ !$)���r��<�� ��!f������8 � %�����^�p� � K�x�K$d�C�x$��a��J K�������Gp�K�x�x� �'�:�I j�#����� �2�K�X ' p�K�%�0�� � � �O�l�K$��#�C�x� �p�#$�P �� ���%�bp�K� �x� 8[��� ����<����M��)�!���������M����!��!'����G,� �3����!���N+"����C��3��)�)� n��� 5!����" ���"�����)3)� ��!�!� . ��)3���z� ��������3� !0�g" )�\�)�)X!� . �3)����@���!�r+!Z�����������%�������! . 8

:-�8 � �)# � �� � ����! � = � � ����� � � � � 6� �� �! ��!�� ��!$�� ! � ����+� #%!$�)�m+�������P� ����%<�(��� � ���S�$�G�2&'$��X �3!@���O�����2�*\ ��!���!������2)��7��r=����%*�(���,!� . ��)����@�O��)3����� �����������!�8=RT� . �� �����)��)��������1!����" ���"��������� �����������!�� ;J;A>@�Y86t����/ ������%5!��w���������� . ��� U!���N7" ��� ����!1����W��� . ������� ��%����3� !����������1!��N7"���������!<�O��� . �����4���!���!MG,���� r=���FG,� ������������ !�����" ���"�����8 o ��aD������7�M!�P��� . ��!M��A���!��*�(����� ��!6���!�rX8+yW��!��LGL����r&GZ����<� i�k A i�k$. ��������A&G,� ��!������7��������!6!������M�(���6����,!� . ��)������������![4B���TGL�����/�KGd�%���E����W� . �����<������ !�J�� 8 ��8 � . �����<������ !@G,����>!�� . ��)����@�����������������,%���E��'����%������0!�������!�J������!��' ��!�!� . ��)3���)��HGL���I������!�87x?���d� ���4�)�� . �� ���6�����3!���!����FG���!^����0�����)3����%fG,����&%�����!����6��� !��������� !^���#����0!���N7" ��� ����8]Z�FG �(� . ��)������,�����#�TGL��� . �����>������v!���N7" ��� ����!,���L �baB������C�f)�����%�����#t����?%���E=����%>���2����!�GL���f���>�� ��!N+"���!�������n%�����!Z����n��� !��������� . " !��,4B�$�3� ��)�" �������n����$��� . �X������!����Q8X��� ��!��3!,������$47 W��� . �X��������%��)�)[�D��!�!��4�)���!���% . ���C�!Z���6!���N+"���� ���#_ GZ����n��)�):�D��!�!��4�)���!���% . ���C�!f���6!���N+"���� ���&� ��� W���r=����%/����� ��%�� ��!���!�������8��,�7" !@�� �$��� . �������3!����������KGd�/!���N+"���� ����!0%���E���!,�M!�������'�O���,���������!� . ��)��������T �8� $��G�x� � �b�� ���C$����#�K� ��0�b&��d� ���#� . ������!������ !������P����% ��������� )� �TGL� 4X"�� . ���C !�����" ���" ���!���� ������)���%�� . ���C��8Q������! . " )������)��*!���N+"���� ���M��)���%�� . ���C�?���!�" )��!?���5��!��������@!���N+"���� ����!�G,������������1!�� . ��)�������W����1%���E����V!�����������%W!���N+"���� ����8 o "��1���W����1����� � ����������w4B���KGd�����V!��N7"��������1��� w!����P" ���"���<���0�� ��������3���� ��!@!����0G,�����r=���HG,��!�����" ���" ���!0!����E���!���!,�*%��7�=�!��������� %&�B�����7�@�O���0�(��)�)��HG,����%*!�����"����"���� �������������� !�8

:-�;: <>= ! � � � � �+� ��� ��! � �)� � = � �-� =�� � �= !m+������� ���� /!����P" ���"���f� ��� �3��������/!�����" )�/4B�f��� . �X"���������� ��)�)� 1������A=�B��� !��E��f!��� ���f�������W� . �����*��������!?�����)��?G,����n��� )� n�����>%�����������)I��� vE���%�"��*Gd�F �8[��� ��!Z� ��������������24���!������)�)� ���������!f���W��!!��%��v�����P�� . ��� �>����������d��!���N7" ��� ���M�>� ���4���4�)��#��)�� . ���C�?���L���������P ����%�!�������� ���� v!����" ���"����JB)���r��<����)3�bAW���Q-K!� ������J+GZ�������"��@��������)���/r=���FG,)����%��Z���S����f��A=������)��=����������>���:���������� . !@���0� . �3���&�����31%����" ��!�8yn��!�� . ������= !'"�!��<\ ��!������ . ��)���%� v!��������� �3��%n��� . " )�����X)��&!��N7"��������1��)���%�� . ���C�?���W%����$�W%��7�=!�������3��%'�B�����7��8������ . ���� �+ !z�O���L������ ���� ����������*���:!��������� ��� <!�����" ���" ��,�����M4B�,���E+�3���*���C���#�KGd�4 �����W\ ��)� !@��� . ������= !�� ;J;A>=J i B$� �

� m=������!��������) . ������+�!

� � ��"�����)[�����KGd���r=!�d���� . ���� �+ !'���N7"�����*����1� . �3���W������w!���N+"���� ���/��!'���V��� ��"���8Q{z���P�V� . ��� �W������QJ:��G,�3� ��FG ���!"������" � �3��%n� . ��� �v�������!&���� ��������<������� . �������P!<)���r��>�������)��7" . 4B���&���f� . �3���v�����3 �3�U������������

Page 29: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

�����(����� � � � � ��� �<� ��� � ��� ������� � � ���5� � ��� � i ?

��� 2)�����%���W���I�� �#� . ��� �/������2!���N7" ��� ���#����&E���������4�)���!����>����)���"�)������$� ����4���4���)��������!d�O���f�� ��!Z� . �����������<4B����� %�������6���Q�'!��B������\X�d!������� ��� <!�����"����"������)�� . ���C��8+x?E�������)�) ����" ����) �����TGL���r . ���� �+ !L����. ����#!" ������!!��g" )Q����������" �������$� ���� ����������>4�"��� �M�����,��)�)��HG . "����n�3� !��%��7�0���C���M"�� �����!������ ����%&�����(��������!������E+��� %$����?�(��)� ����%&���S�*������������Q8 m+������!���3����) . ������= !0��)�)��HG . �������� !��%��C�d4�"��0!���� . ���M4B�)���!!d������"�������� �C> i JP;A?+J l [ �Y8+]Z�FGd��E�����J���� .1. ���>���*��)3)������!� . ������+�!L��!�J7�� ���@����)��3����!d�����Z� ���� ��������G,����*�g���64B���������z������"��P���� &������ Q-K!�������!�8C��� ��!������<4B�0����!�3)� #" �������!����+�+&4+ #r=���HG,����%?�� ���z� ��)�������!����*!����4���)3��c���W4+ n)��=����)[���7�����������������! � . ��!��)� n�7 + ���%����n4B��� �����% �d4B���KGd������� . �����>������ !f��)���!��*���!���N+"���� ����! � �b�C�^�� ���7����������������2�P8Q]Z�FGd��E���� Q-K!� �����!�����&!���4���)���c���24+ n�C =����%����v4B��� �3��%<4B���KGd������ . ��� �&�������!L���(�������g���@���X����0���/!��N7"�������� � � �p�� .�G�C���� ���C�����P���������� !��P8�������!� �#���� 4�b�C���� �3�C���������������� !���� . " �P� . ����$�� B1��" )��d���M� ���� ������8

:-��� <>= ! � � � � �+� ��� � !�="� �� = � �-� =�� � �= !�����?� ���� ����������/���[� �����������>����������� >!�����" ���"����?�3! . " �P� . �������� . ��)��3����������� ���>������ ��� �3��������1���!�������� ���� W!�����" ���" ��#!�3� ���$�M�B��!����������(���Z�����P�v����� . ���6�/� ����������2� ��!Z���14B�#����)���"�)�������Q8 o "��#�������, ��� !��@�����r=����%#��� *����,)�����r*���D� ��%������6!� .M. ����� &�� ��!��B��!���!6�'4���%���� ��)3)�����%���8�R��<� ���3� ������)��L�KGd� �baB������7�L��� �������������!@�����>4B� . �� ��8�x?�/����f�����?� ��� M�� ����f�3!z���� � �p�j���b�2&'� �j�Z�%���O� �N& ��� � ������P����>G,� �3���QJ=)���r��?����!�������� ���� /!�����"����"���f� ��� ����������QJ74+ /� � . ��)���%� /!��������� �3��%*��A=��!�����%* �����4���!���!0���!�����"����"����!&����>�3�CE���!����%�������U�(���*)���r���)� 5!� . ��)����$!����P" ���"����!�8^_,�(�����G@���� !#�����!���!� . �3)����$!�����"����"����!����'Gd����%��7��������W��� n��)�)��FG 47 ���� . 4X��� ����������� �'� ��� �3��������>�����*�B��!!���4�)��?!�����" ���" ���8x?�<�� ����������@� ��� <��������,���������,���C =!������) . ������= !IG,� �3���<��� *���&" !��0�(��������\ ��)� !6�O���L���������� �j���<�� �$��bp� �p�p�#��D� �I ���, ��������� K�x�K$`�:�x$��a� � �a�'�p�x�:�x�x��� �����D� �d� ���#":��x�x��� 8�R�������'�(��)�)��HG,����%<�P� ��� ������!,�� ��!)���!��f��� � ������P�vG,��)�)Q4B�$�3�CE���!����%�������v�3�n��������)S4+ �� ���!����7�����%/����$�(��������\ ��)� � ��� ��� ��� n ��aD������7�!" ������!�!��("�) . ��� � . ��c��������� . ������= !�8

Page 30: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

i B � ����� � ��� ��� ����� � ����� � ���<� ���A��� ����� � ��� ��� �5�

Page 31: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� �����������

� � � � �� �� � �-� � ��� �Y �� � � ��� � � � �

��� �3!0��� ��� �����f�����)�!0GZ���� . ������= !0�(���,� ����������� . �=���)�����%�8��d������" !��&�<� ��������3�W��!0����� . ��)�)� /� ���,�����!���)3������ . ��)�����" )��d4�"��S�3�#���7����������������&G,����$�?!���)�E����7�S�� ��!�� . ������= !S����E��0��������� )� ����?���!������4D�L����� ��������3�5���!���)��L4�"�����)�!��W���!$!"�����"�� ����%/���CE=������ . ���C��8 o "��P����%>� ����������5�(��)� �3��%>� �W����G ���FE���)����7�4B��� !d����f�O��� . �� � GZ����1�� �?� �����4�)��f��A=����� ������/���S ��!" )�\���04 ���3�%���!��P8=�����f�������%� 1��!d�������� . ������4+ /���7���������������� !�4D���TGL�����W����'����� . !�8 _f����A������,N7"����C�" . . ����� ��� �3����)Q����)���" )�����������3!0�����@�D��!�!��4�)�� "������1����'!��c��'���^����$! +!���� . 8 ],�HGL��E������M���!�������� ������>4+ >� ���bG ' K�x���� �O��������\���)�W!���� . !,E+�3��4�)���8 1{z���P� �D���3�C�$�3�V�������(��� . �����������)L!��X�����>��!#%���E���� ���U���������P ����%v�������%� 5���*�(��������8^�,���/!���)�E����C�*��������HG�4B�0����������� � � � �0� ��x�M�O� ��� � � � �O� ��x�M�0� 8CR��<�� �,����!������B��A=��)����������������� . ���C�L���X����Z!���)�E����7�z�����6��� )� ����f�B��!�������� !6���:����?����� . !@���Q����f� ����������>����f���r��������C���&����� !�� ������������/4�"��L��)3!�� . ���C M����� . !@�������?!���)�E����7��J=G,� ���P�M���!"�)��!L�3�1� ��%��>��� . ��" ��������� ��)D�� . ��� !L�(���d����)���"�)��������� !�8+_ !� . ��)���\�����������M��!����,"�!��%��0���Q��� ��� � �0� ��x� !���)�E����7� . �=���)=G,� ���P�<�����C����3� !6������� . �O���6�� �,���!������� ������&���B�����!���)�E����7����������� �3��%*���&�� �f�B��!�������� !L���:���� � �a���]��� ��� �����p� 8 �,� ��!d��� � ������P��G,��)�)�4D�? ��!���" !!���>���>��������)B�������$� ��A+���P� ��� �����,GZ�����������'�(��������\ ��)3�szt�t k ;'G,��)3)X4B�����!���P��4B��Q8

���� ����!�= # �� ������ #%��� ������1������ . �=� =� � . ���<�7 7�B�������!���!��(�� . _f��\�� !�����C?G�L�B��!��" )3������!'�� ���#����1� �����E��>!�����" ���" ��M������ ��������3� ���������!��B��� !#���5�����%�)���4���) . ����� . " . ���,�� �>�(�����-Y��������%� �86����������(������ ���������� !�����"����"���������4B�Z����� ��������/47 >���!������4�����%'�� �f�(�����-Y��������%� /" � ���L���7 =!����)���%�������)D����� �������� !d��� �������7����O =����%���!0%�)���4���) . ��� � . " . 8o �baB������C�>�(��������\ ��)� !/" !��2Eh��������" !1��� �������������!/��� ����� ����E����� �3!1��� . 8L],�HGL��E����n������������ ��� .1. ����(�����"����!������ 4D�2�O��"�� Q8Lyn��!������!������4D�W��)3)Z����� . !���!>�B�����7�!1��� !������������ ��� �������������P��c������� .G,����2��)���!!�3����)[����������4X"�����!Z)3��r�� . ��!�!�J��B��)�������c���������n��� 2��� ����%���8DR��Z�3!Z� . �D��������C�������������&�� ��� ���h���p�\�K���o���2�� ���G&��N� ^� p�2� � ��� �p� ���K$ � �C�x� �p�#��c���p�K� ��$`�l$ � �p� �Y��a���� � p�\��j�C�]���K�#":��x� �p� � �N$ �2�X �$��G�x��� &k��� �p� �Y���2��������� ��x&'� �I 8dm=�w�����!��W�TGL�U�O�P��% . ���C�!1�����5�O���P����\ ��)�QJI�g" � �����������)@�O��� . ���

( � B@+ 98+.-8R�� ������������� ;>? D:5G5@E>; +<Q 3$7:98B 0 7:- 02O@=GU.98;>7X=@? Q@+<?*U.-8; 3@; =@W 5$7:98+<=�98; D:E�+<=G+4-8WX;>+<? D:=�Q D:U.98OGD:ES027:-8U.+<?<] � BG;>?Q@+4-8; HX+<? 0 -87XR 98BG+T02D:U.9 98B�DK9 7'-8; W:;>=�D:E>EF/!0 7:-8U<+ BG+<E Q@? 3 +.-8+ OG?*+CQ 987 UCD:E>U<O@E DK98+YQZ-8;>H�;>=@W�027:-8U.+<? ;>= RT7XE>+<U.OGE D'- Q�/�=�D'RT;>U<??*;>R O@E DK98;>7X=G?<]&� DK98+.-S98BG+L98+.-8R 3[D:?�D:E>?*71D'5G5GE>;>+CQ 987 0 -8+<+P+<=@+.-8W:/ 5$7:98+.=Z98; D'E ?<]

iJ[

Page 32: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

i l � � ����� ��� �(� � �<� � �"������� � � �<������� � ���"� � �<� � ������������ . ����������c��������� ����/������N7"���)L� . �D�������� ��� �C?J>@�Y8^�,���/��� . �X������!����U4B���KGd����� ��baD�������C�#�O��������\���)� !������ . �X����������)D��� �!��B����r+�3��%*���S��� ��)3������4�)��Z������� . ����������c�������������0�g" � �������� ��)D�(��� . ����B��� !d��"�����)� ��������$���!" )��!�8

����� ��� � � � ��,�� � ���0� ��� *���� �� ��-�- ��� �0� � ��� � �� � �

R��C���������������� !M4B���KGd����� �P��� . ������)�4D���� ����� . !1����2���!������4B�� ���������������%5���w����2�7" . 4B���<����!"�4�-!���N+"����7�#���FE���)����7�*4D���� !$���7E���)�E���Q8S������ w����>� � . ��\; - i J�; -W?n��� ; - Bv���7�����������������!#����" �7�����%2�����+" . 4B���/���'����2�3�C������������3��%U����� . !��3�CE���)�E���:8@xf����������7���������������� !>����v���r����;��!>�3�C���������������� !1��������=-Y4B��� ��>����� . !�J ��E����W�� ��"�%�������� . ��%��7�04D������� . !,���S�� �'!� . � . ��)�����"�)��')���r�������� . !,�������b-����������3��%<���W���W����������- . ��)�����"�)����0�C =����%�����4B��� ��C?J>@�Y8t���%�"��� B�8 i ��)�)�" !����������!@�����!��$�P��� . ������)3)� 14B��� �����3�C���������������� !�8

� � ( -E8H6.�M���,/J6�-U1H8 1O�2" 1O89L\+A6.�5�M6./������� ; - i ���7�����������������!z���d4B��� 1!�����������>���C�����P���������� !d����,E=��4 ���������� !I���:����f����� . ������) 4B��� Q87_;%��7�=���!���P��� ������������W4B��������P����W4+ >���� � ���' C� ��$��#�:�x�x�p�

� 1 ( ��$1 � ; 4 " � ��� � (, ��� '(

i������� �3!:�g" � ��������#���N+" �����!S����d������� . ��������! ��� GZ� �����#��!S����0���� ��#��� ����@�B�������C�����)7�������%� . ��� � . " . J����'�(�������'����� !����C�!������� �����'��N+" ��)3��4 ����" . 4B��� �)�����%����� 2 � ��� ��)�"������������ ��� 4�� 2���4B�HE�� �P8��� �3!6�B�������C��3��)���)�)��HG,!L����f���!!��=������������<���[����,4B��� 14�"��L!���� ���,�����!z��!L��� . ��"���������� ��)�)� <��A=�B��� !��E����� . ��!��&�O���P����\ ��)� ��2�����*��)�)��HG �����!#���!!��=������������5E����� w���O����� �����&�����yW���P!��/�g" � ��������V4�" �#�!� . ��)��?� ��� . ��� �3�?�D�������7�����)Q��!," !��� � � 1 ( ������ (� �(�������L����� !����C� DJ!���*��� �3��������!: �baB������ ���6���Z��N7"���)���4 �P��" . 4B��� $)�����%���2�P8F�,� ��!B��� "�����!:����z� �������������� . ��������!������KGd�n��� 5)��FGd����!���� . ��"���������� ��)6�� . ���� !�8B_Z������ ���'�B��!!��4��3)����K ���!f���W�� 5����%��������������,����� . !0���M�� �$� ��� . �������f�D�������7�����)Q�(���,���W�3� �������!��$�3��������"������� �

� 1 ( � 1i��� ( � ; "'(#��� " , ��� ( " *#��� , �� � � �

�����$yn����!��$�D�������7�����):���������$� ��� . ��� ���f�B�������C�����)[����'��)���������n����\ %�"��� B�8<;

� � D -E8H6.�M���,/J6�-U1H8 1O�2�O8]ZH$U�K" �78]LR��C���������������� !f���6���� ; -W?/�K +�D�&��������%�)��&4B��� !, ��!������4B�$�P� ����%���!������" ��n����*����%�)��&���64B��� �3��%%$�8ef!" ��)�)� >��)���!!�3����)B�O��������\���)� !����!�������4B�?�� ��!0��)�!��M��!Z� ��� . ��������J�� 8 ��8

� 1 , �����$ (

Page 33: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

�(�#��� � ����� � � � � ���� � �� i =

; i ? B [ l =k

;i

?B[

_Z4 4���)��" ��% B�8<;�� !d� . �����P��!����W���L����&4D����=-K!��������P�n�B�������7�����)�!�8Bsz)�������������24�)�����rn��!f�/!�� . ��)��#� ����-. ��� �3�?�D�������7�����)�� ��� ( G,����)������������� � . ����$!����� ��!���3��������WyW����!�$�B�������C��3��)�� � ; 4 " � ��� � ( JG,� �3������)�!��M��)3)��FG,!, ��!!��=����������������^4B��� !�J���!@�X)���������Q8���� �'" � ���!@����$����4���������� �8

� ��(�������z������!�����C��J���$��3� ����������!:��baD������� ���6���,��N+" ��)3��4 ����" . ����%�)��L���=4D���� ����% �P8�R�� �������!��� %,������"������� �����W4B��������$47 ���� ��)�"� ����%&� ��%������0���� ���,�����C���P��4�"��������!��

� 1 , ��$1 ��$ ( � ;� " ( � $ " , ��$ ( * ��$ , �� � � �� � �(�������$����� !�����7�!�J ��$<��� �3��������!0 �baB������ �������M��N+" ��)���4 ����" . ����%�)�������4B��� ��� % �P8� � Q�-E8H6.�M���,/J6�-U1H8 1O�V651!��+.-&1O89�!$ 6.���� �����f�� ���P/r=��� /���S�P��� . ������)B4B��� ��/���7�����������������!0��!d���� ; - B<�K +�D�?���0������!������ ��)D����� . 8�R��0���!������4B��!������������V�����" � �����M��� %�)��<���L�� �<��)������<!�����������v47 v����M����� . !$�����<�����O��" ��8:��� ��!f�B�������7�����)I��!. ��!��)� >���!�������4B�����������'�(��� . �

� 1 * ��� � � � � ; ���� � � ���� �8�� � %���E���!f����&�+" . 4B���,��� . �3� � . �*���6�� �#�g" � ��������v "��P����%M�/�(" )3)9?�l k�� ������������vG,����2����&��� ��!�� ���!���P��4�����%/����*��A=�������B�����7�f���L���� . �3� � . " . J��V��!f����<����%�)��*���d������!����� ��)^4B��� v��� v���� � �n�������(����� ����)3)���V4X�����������!$����������������"�P8�_j!� . ��)��<��A=� . �X)��/����" � ����!����� V�� ��!#�D�������7�����)LGL��"�)�V4B��������������!'�����" � v����M�����7������)�!d-"! 4D����5��� ",-"!L-"!d-8" ������\�%�"����������� !�)3��r��*���� ����� � , 1 4 1 � , 8�����*�7 +�����%���� !?������4�)��=�rW�����P���������� � �����=-Y4B��� ���v���7����������������v���L�7 =����%���� !f4B��)�����%���� %1���������KGd�<�����4B��� !��6G,�����/����������C���P��)X4B��� >��!L����������Q8�_?yn�@{�@ �O���@��A�� . ��)��f������� . �������P��c���!d�� ��!LG,����� � ?<����� � k 8R��?�3!ZGd�����5������3��%/�����������*������!����� ��)^����� . ����!f����)���!��*���)��������� !�� ���nGZ����������=-Y4B��� ����; - BW)���r�����7���������������� !:���+�� �z���7E���)�E���'����� . !�8h_fy2�@{�@U�O���S��A=� . ��)�� . �bA=��!Q����4; - B,4B��� ������� $�����=-Y4B��� ������7���������������� !#4+ �������)� =����%�4B����V�n������!����� ��)z����� . ��� V!����)3����%n��HG,�w�� �/�����=-Y4B��� ��7!d��" )�� . 4����� . 8

Page 34: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

i > � � ����� ��� �(� � �<� � �"������� � � �<������� � ���"� � �<� � �����

������

��������� ; - i ���7����������������

�������� �

� �� � ������

����

��

��������$ ; -W?1���7����������������

������ � �

� � ������

�����

������ � �

� � �������

� � ; - B>���7����������������

_Z4 4���)��" ��%KB�8 i �LR�)�)�" !������������ ��������n��baD�������C�M�T 7�B��!/���?4D�����������7���������������� !�8Lsz)�����!��n�������2�� �������w)���� %��� ��� ����%�)���! ���[J ��$ ���� � � ��)�)����!��%��������w��� ����%���!n�O��� . ����5������%��3� ��)f����O������� ���������\ %�" ����������QJ � 8 ��8���N+" ��)3��4 ����" . ��!���� ����8

� ��1!+A+ �� ��� +�S�W��)�)��FG ��� . 4�������������v���L�TGL����� . ����*4D�����������C�����P���������� !��������(��������\ ��)�������!!�-Y����� . !'�����54B����7����= " ����Q8Cx?��� � !� . ��)�� �:��A�� . ��)��0GL��" )3<4B�0�����G@������� . ��)�����"�)��?����� "�������%?����,����%�)�� $�4B���KGd���������5],-�xZ-K] 4B��� �!/����!" )��!���� ��A=����� !����� ���&����VxZ-K] 4B��� =-K)�����%���;��� ���������(����w� ��� . 4X������. �HE�� . ���C�Z��� ; - i ��� ; -W?1���C�����P���������� !�8 ��� �'��4D�HE��$��A�� . ��)��'����"�)��4B�'���!������4B�����!

� � � �� � ��� 1 "���"( � � $� ��(�������$����� !����C��J �����> ��!����� ����4B���TGL����� � ��� � ��J $M����%�)��']�-�xZ-K]-�@���Z��!,�M� ��� . ��� ��� . �HE���-. ���7�����^����$����� . ! ;'��%������ !��^? � ������ (1 ,� n�O�������*����� !�����7��J��?1 , ��!Z����&!����������)^ ��!���������$���I����&�KGd�>����� . ! ;&��� #?'�P8Qx?������f��� . 4������������� !����4B��� �������7���������������� !��3���<�O���P����\ ��)�W����'-Y���^����"��P!���-L��)�!��1�D��!�!��4�)���8

����� ��� � � � ��,�� � ���0� � ���@� � ��� � � � ���+� � �� � �

t����?!��r��$���6!�� . ��)��3�����K 1�3�C���������������� !����6������-Y4D������������� . !f����#" !�" ��)�)� 1"�� �����!����+�=W��!��B�����7��-K)���r�����7���������������� !�8:������"�%��v����M����� . !$���CE���)�E���5���v�����!��M���7���������������� ! . �� �4B�#���d����M!� . � . ��)�����" )������� �����'" �������!����+�+���!,�����=-K)���� r������� W!��������P������Q8

Page 35: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

�(�#��� � ����� � � � � ���� � �� i >� �!8 � L9��� ��� �!�!$&+ ��� 8H6.���5�,/065-&1O8 a�� �78989�,��L ��� 1O89��+ � �41!6.�78H65-&�!$t�)�" ���" �������� !'���5�� �/�������%��>���!�������4X"�������2��������� . !#�����V���!" )��$���5��� . �B�������� v ���D��)���!�8:��� ��!��3!$����E=����������5�(�� . �� �1�������)�4B��� �FE+�����#��� w)����� !'���n ���B��)���-K ���D��)��$���$ ���D��)���-K��� " �����-K ���B��)��'���7������-���������� !�8[������!��1�O��������!#����1����)�)���5p6���=-K�����-Y9w����)3!#�(��������!#��� w�����w4B�<�(��� . " )�������V��!#�W�:����� ����=-� ��� ��!�-TlH- ; i -Y�B�������C�����) � ��� � 10( �� � � 2 ������ ������ (���� ���� ���� ����! "�$#&%('*)$+�,�).-�+0/�)21�#*+�,43*56+�,�)�%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&14<=)7+?>@)7)21A8B+03&CD-FEG8*1�HJI�K ML H�)2-�9:/�%;<=)2-G+�,�).H�)7N�+�,O3*5P+�,�)N=3*+0)21Q+�%R8*ST>U)2SRSVK � %(-�+�,�)�)2WYX�%(SR%;<�/�%(XMCZH�%(-�+�8*1�9:)8*1�HA[2 ��#&%;'*)2-\+�,�)-�NM8B+�%(8*S6H�%R-0+�8*1�9:)�3*5]8B+03&CD-\E@8*1�HI�^�_a`\,�).)21�)7/�#*b45cXM1�9:+�%;3&1d%(-F8J9:3&Ce<a%(1�8B+�%;3&1d3*5�8*1A8B+0+0/�8*9:+�%;'*)f+0)7/�Cg/�)2-�XMS;+�%(1�#f5h/�3&Ci+�,�)%(1Q+0)7/�8*9:+�%;3&13*5j%R1�H�X�9:)2HkH�%;N=3&S;)2-e<�bl+�,�)dN=3m>@)7/J3*5.no8*1�Hp8o/�)7NaX�S(-�%;'*)4+0)7/�Cq/�)2-�X�S;+�%(1�#r5h/�3&Cq+�,�)d/�)7NMX�S(-�%;3&1�3*5+�,�)A)2S;)29:+0/�%(9A,�%(S(SR-f8*979:3*/�HM%(1�#s+03�t�8*X�S(%!u�-vN�/�%(1�97%(NMS;)O<Ybk8wNx3y>U)7/O3*5{z � _@`\,�%(-{5c3*/�CfXMS(8B+�%;3&1p%(-v3&1�S(bWYX�8*S(%;+�8B+�%;'*)2S(br9:3*/�/�)29:+7_P`\,�)vN=3m>@)7/3*5$z � 978*1|<x)DWYX�%(9�}YS(b~978*S(97X�S(8B+0)2H|<�bo-�W�XM8B/�%(1�#d+�,�)J��/�-0+.+0)7/�CA_� +.%R-j+03Y3�S(8B/�#*)D9:3&CDNM8B/�)2Hw+03A):��Nx)7/�%(CJ)21�+�8*SP/�)2-�X�S;+�-7_6�$5c+0)21w+�,�%(-$)7/�/�3*/�%(-�9:3*/�/�)29:+0)2Hs<Ybr8d9�,�8*1�#*)2HNM8B/�8*CD)7+0)7/�%;�28B+�%;3&1~3*5P3*+�,�)7/j+0)7/�CD-7_� 1A3*/�H�)7/j+03�%(1�9:/�)28*-0)e8*9797X�/�8*9:b�-�3&CJ)5c3*/�9:)7��)2S(H�-jX�-0)�+�,�){�FX�9�}�%(1�#&,�8*CJ�!Nx3*+0)21�+�%(8*ST>j%;+�,�8J/�)7NaS(8*9:)2H/�)7NMXMS(-�%;'*).+0)7/�CA� f�T�m�!� ��y���m��� �� � L � n� � n "*�M�Y����� �� � � �

� �� � n � �[2 �� �j¡ ��! "�¢#&%;'*)2-U+�,�)¢-0+0/�)21�#*+�,D3*5T+�,�)j%(1Q+0)7/�8*9:+�%;3&1D<=)7+?>@)7)2148B+03&CD-£E�8*1�HeI�K ML H�)2-�9:/�%;<=)2-�+�,�)jH�)7NM+�,J3*5T+�,�)N=3*+0)21Q+�%R8*ST>U)2SRSVK � %(-�+�,�)�)2WYX�%(SR%;<�/�%(XMCZH�%(-�+�8*1�9:)8*1�HA[2 ��#&%;'*)2-\+�,�)-�NM8B+�%(8*S6H�%R-0+�8*1�9:)�3*5]8B+03&CD-\E@8*1�HI�^�_Y`\,�)¢1�)7>¤NM8B/�8*CJ)7+0)7/ � 978*1D<=)¢8*H¦¥�X�-0+0)2HO8*1�HJ#&%;'*)2-@8§6)21M1�8B/�H�� ¨&3&1�)2-]}�%(1�HvN=3*+0)21Q+�%R8*S�5c3*/£'B8*S(X�)2-<=)7+?>@)7)21kz:©d8*1MH�z2ªY_T«$S;+�,�3&X�#&,r+�,�%(-jN=3*+0)21Q+�%(8*S¬%(-$CJ3*/�){8*9797X�/�8B+0)J+�,�8*1o§6)21�1M8B/�H�� ¨*3&1�)2-j%;+$,�8*-$+�,�)H�%(-�8*H�'¦8*1�+�8B#*)O3*5F<=)29:3&CD%(1�#~8B+0+0/�8*9:+�%;'*)45h3*/f'*)7/�b|-�CD8*SRS]'¦8*SRX�)2-3*5F[2­�®O>¢,�%(9�,|978*1�<=)J3y'*)7/�9:3&CJ)d<�b9:3*/�/�)29:+�%(3&1�+0)7/�CD-2_�f¯x°P±c¯a²w³µ´�¶x·m¸�¹¦º�»*·¦´h¯x¶`\,�)f%(1Q+0)7/�8*9:+�%;3&1 ­�®3*5]+ >U3d%;3&1�-¢3*/$9�,�8B/�#*)2-.¼7­]8*1�Hr¼�®>j,�%(9�,r8B/�)f-�)7NM8B/�8B+0)2Hr<�b�8�H�%(-0+�8*1�9:)e3*5][2­�®%(1A8DCD)2H�%(X�C½>¢%;+�,d+�,�)eH�%;)2S;)29:+0/�%(9.9:3&1�-0+�8*1�+$¾0¿.%(-�8*979:3*/�HM%(1�#D+034ÀF3&X�S;3&Cf<6u�-�S(82> {Á= �mà  �@Ä­�® � ¼ ­ ¼ ®©&Å6¾ L ¾�¿�[ ­�®� ¾ L %(-$+�,�)DHM%;)2S;)29:+0/�%(9{9:3&1�-0+�8*1�+3*5U'¦8*97X�XMC�^�_Æ�.1�)v'*)7/�bwH�%;ÇO97X�S(+¢NM8B/�8*CD)7+0)7/e%(-¾0¿f>¢,�%(9�,wH�)2-�9:/�%;<=)2-+�,�)f):Èx)29:+$3*5]+�,�)fCD)2H�%(X�CA_ � 1�+�,�)f978*-0){3*5]N�/�3*+0)2%(1M-\+�,�){CJ)2H�%(X�Cg%R-\3*5c+0)21�ÉaÊ&Ë\,�3&CJ3*#*)21�)73&XM-7_xÌ�3*/):��8*CJNMS;)~-�3&CJ)�>F8B+0)7/4CJ3&S()297X�S;)2-DCD%(#&,Q+J<=)A+0/�8BN�N=)2H¤%R1�-�%(H�)A8sNM/�3*+0)2%(1p>¢,M%(9�,pH�%;Èx)7/O-�+0/�3&1�#&S;bk%(1+�,�)2%;/jH�%;)2S;)29:+0/�%R9$9:3&1M-0+�8*1Q+ �!ÍÏÎBÐ ^�5h/�3&Cg+�,�)/�)2-�+\3*5�+�,�)N�/�3*+0)2%R1 �!Í ��� ©�^�_a«ÑH�%(-0+�8*1M9:)H�)7N=)21�H�%(1�#H�%;)2S()29:+0/�%(9A9:3&1�-0+�8*1�+dCD%;#&,�+D<=)~X�-0)2H¤8*-�>@)2S(S\8*-�+�8B}Y%(1�#�8BN�N�/�3m��%RCD8B+0)�'B8*S(X�)2-D5c3*/O+�,�)r%(1�+0)7/�%;3*/D3*5N�/�3*+0)2%R1�-mÒ © ÎyÓ _`\,�)r8B<x3y'*)sÀF3&X�S;3&Cf<��!)21�)7/�#*b¤,�8*-O+03�<=)~978*SR97X�S(8B+0)2HÔ5h3*/�)28*9�,µNM8*%;/�3*58B+03&CD-O>j,�%(9�,ÔCJ)28*1�-�+�,�)9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1�8*S69:3&-0+�-¢8B/�){Õ ��Öo× ^�_M«$1�3*+�,�)7/¢8BN�NM/�3&8*9�,A>@3&X�S(Hd<=)�X�-�%R1�#v+�,�)CfXMS;+�%��!N=3&S;)$):�YNM8*1M-�%;3&1TK

Page 36: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� Ð ������������ ���������������������������� ����������"! ����������!$#<M8*-0)2Hl3&1l)2S;)29:+0/�%R9�CJ3&CD)21Q+�-{3*5jC{X�S;+�%;�!Nx3&S()2-S(%;}*)d9�,�8B/�#*)2-7K]H�%;N=3&S;)2-7KÆWYX�8*H�/�X�N=3&S;)2-)7+�9B_]`\,�%R-e+0)29�,��1�%(WYX�)*K�-03&CJ)7+�%(CD)2-{978*SRS;)2H&%('*):Ë�+-,/. Ë103254�Ê6.8797;:<4/'BÉ=)>0VÊBÉ 82'*3&%(H�-J-�3&CJ)A9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1M8*S(S;b�H�)2CO8*1�H�%(1�#978*S(97X�SR8B+�%;3&1�-7_@?\)29:)21�+\CJ)7+�,�3�H�-�X�-�)$5�8*-0+�Ì�3&X�/�%;)7/�+0/�8*1�-05c3*/�CD8B+�%(3&1�-@3&1�CfXMS;+�%��!N=3&S;)2- � ̬Ì�`BAw^U>¢,�%R9�,,�8m'*)f8J9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1�8*S69:3&CJNaS;):��%(+?b43*5GÕ ��Ö � ^�K�>¢,�)7/�)�CO/�8*1�#*)2-\5c/�3&C zB_ Ð +03~zB_ � Ò Î*Î¦Ó _DFE L ¹¦¯HGM¸�¶µ³G¯a¶ L ´c¶�G« ,�b�H�/�3*#*)21k<=3&1�Hl8BN�N=)28B/�-{>¢,�)21k8sH�3&1�3*/ � ,�bYH�/�3*#*)21a^f%(-{<x3&1MH�)2Hl+03w8s-�+0/�3&1�#w)2S;)29:+0/�3&1�)7#&8B+�%('*)NM8B/�+�1�)7/OS(%;}*)A3m�YbY#*)21Ô%R1k>@8B+0)7/43*/�1�%(+0/�3*#*)21¤%(1k+�,�)~<M8*9�}Y<=3&1�)�3*5�8*1¤8*CD%(1�3�8*97%(HT_G`\,M%(-vN=3&-�%;+�%;'*)N=3&S(8B/�%;�7)2Hl,�bYH�/�3*#*)21p978*1p%(1Q+0)7/�8*9:+J>¢%;+�,l8s1�)7#&8B+�%;'*)AN=3&S(8B/�%;�7)2H�NM8B/�+�1�)7/vSR%;}*)�3m�YbY#*)21T_�A~3&-0+J3*5c+0)21+�,�%(-v%(-JH�)2-�9:/�%;<=)2Hl8*-JH�%;N=3&S;):�?H�%;N=3&S;)�%(1Q+0)7/�8*9:+�%;3&1T_]`\,�%(-v%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1p%R-f'*)7/�bl%(CDNx3*/�+�8*1Q+{5h3*/JNM/�3*+0):�%(1�-0+0/�X�9:+�X�/�)�-�%(1M9:)�%;+{-0+�8B<M%(S(%(�7)2-e-0)29:3&1�HM8B/�b�-0+0/�XM9:+�X�/�)�SR%;}*)JIT�?-�,�)7)7+f3*/ � �?,�)2S(%��=_P`\,�)�%(1�97SRX�-�%;3&1s3*5,�bYH�/�3*#*)21s<=3&1�H�%(1�#d,�8*-e<x)7)21sH�3&1�)O%(1w'*)7/�bsH�%;Èx)7/�)21�+�5c3*/�CD-7_6`\,�/�)7)J):��8*CDNMS;)2-7KLK$�U��zBK�K$�£� � 8*1�HK$�£� � KY8B/�)¢#&%('*)21D<=)2S;3m> <MX�+G8#*3Y3�HJ5cXM1�9:+�%;3&1�8*S�5c3*/�C +03{%(1�97S(XMH�)�,Qb�H�/�3*#*)21O<x3&1MH�%(1�#.%(-G-0+�%RS(S�-�X�<�¥0)29:+3*5]-�97%;)21�+�%;�M9.H�%(-�97X�-�-�%;3&1M-mÒ ©�z¦K6z*zNM Ó _ PO � � �­�® � ¼ ­ ¼ ®©&Å6¾ L ¾0¿ QO � � ×­"® � R[ � ×­�®

�TS[ � L­"® O � �HU­�® �WV(X6Y �1Z ^ [ R[ � ×­�®�\S[ ¡­"®H]_^ � z

� V(X6Y �1Z ^0^ �a`[ � × ^cb[ ¡ ^�! O � �=d­"® #&%('*)2-�+�,�)J-0+0/�)21�#*+�,|3*5U+�,�)D%R1Q+0)7/�8*9:+�%(3&1w<x)7+ >U)7)21�8B+03&CD-�E¢8*1MH�I�KƼ ­ #&%;'*)2-�+�,�)D9�,�8B/�#*)D3*58B+03&C E�K¬¾ L 8*1�Hl¾ ¿ 8B/�)�+�,�)�H�%()2S;)29:+0/�%(9D9:3&1M-0+�8*1Q+�-{3*5�'B8*97X�X�C 8*1�H�CD)2H�%(X�CAK R K S K ` 8*1�H b 8B/�)NM8B/�8*CD)7+0)7/�-UH�)7+0)7/�CD%(1�%R1�#+�,�)$-0+0/�)21�#*+�,�3*56,Qb�H�/�3*#*)21�<=3&1�H�%(1�#�K*[2­�®j%R-G+�,�)$-0NM8B+�%(8*SaH�%(-0+�8*1�9:)j<=)7+?>@)7)218B+03&CD-¢EU8*1�HOI�8*1�H Z +�,�)8*1�#&S;)3*5¬+�,�)e,�bYH�/�3*#*)21A<=3&1�Ha^�_eT¯a±gfa¸�¶x·D·m¸Y¹¦²`\,�)J%(1M97S(X�-�%;3&1r3*5U8*1�8BN�N�/�3*N�/�%(8B+0){-�3&S;'*)21Q+�+0)7/�C %(-.'*)7/�bwH�%;ÇO97XMS;+mÒ �*� Kih�z Ó _P�.1�)J,�8*-�+03�CD8B}*)�-�X�/�)+�,�8B+]+�,�)�)2S()29:+0/�3&-0+�8B+�%(9�<=3*+�,J%(1M1�)7/0�T8*1�HJ%(1�+0)7/0�?CJ3&S;)297X�SR8B/�%R1Q+0)7/�8*9:+�%(3&1�-G8B/�)F+0/�)28B+0)2H�%(1v8.N�/�3*N=)7/�>@8mb*K>¢,�%R9�,�#*)21�)7/�8B+0)2-vN�/�3*<aS;)2CD->j%;+�,|+�,�)dH�%;)2S()29:+0/�%(9O9:3&1M-0+�8*1Q+D¾�¿y_�« -03&S(X�+�%;3&1�%(-{%(1�97SRX�H�%(1�#AH�%()2S;)29:+0/�%(95�X�1�9:+�%;3&1�-F3*/j82'*)7/�8B#*){'¦8*SRX�)2-�5c3*/j¾0¿¦_«$S(-03w3&1�)�,�8*-v+03|9�,�3&-0)A<=)7+?>@)7)21¤%(1�97SRX�H�%(1�#~+�,�)A-03&S;'*)21�+D%(1k8*1k):�YNMSR%(97%;+{3*/D%(CJNMS(%R97%;+>F82b*_ � 1k+�,�)��/�-�+f978*-0)A+�,�)d9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1�8*SFH�)2CD8*1�H�/�%(-�)2-f-0+0/�3&1�#&S;b�-�%R1�9:)41�3*+f3&1�S(bs+�,�)dN�/�3*+0)2%(1�<MX�+v8*S(-03o+�,�)>F8B+0)7/eCJ3&S;)297X�S()2-$C{X�-0+.<=)v-�%(C{X�S(8B+0)2HT_kj$)7Nx)21MH�%(1�#�3&1w+�,�)J8*9:+�X�8*S]%(CJNMS()2CJ)21Q+�8B+�%(3&1~+�,�%R-$978*1w/�8*%(-0)+�,�)F+0/�)28B+0)2HD1YX�Cf<=)7/P3*5x8B+03&CD-]+038$+0)21�5c3&S(Hv9:3&CJNM8B/�)2Hv+03.+�,�)FN�/�3*+0)2%R1{8*S(3&1�)*_*§6)2-�-]9:3&CJNaX�+�8B+�%;3&1�8*S(S(b):��Nx)21M-�%;'*).<MX�+F8*S(-03JS;)2-�-�8*9797X�/�8B+0)e8B/�)%(CDNMS(%(97%;+U-03&S;'*)21�+\CJ3YH�)2S(-7_�Ì�3&S(S;3y>¢%(1�#v+�,�).>@3*/�}�3*5 { %(-�)21Q<=)7/�#8*1�HlAr97§Æ8*9�,�S(8*1 Ò � z Ó 3&1�)48*-�-�X�CD)2-�+�,�8B+e+�,�)O9:3&1Q+0/�%;<MX�+�%;3&1|3*5F8*1�8B+03&C +03r+�,�)O-03&S('*)21Q+f)21�)7/�#*bs%(-N�/�3*N=3*/�+�%(3&1�8*Sx+03O%;+�-\-03&S('*)21Q+ �!):��N=3&-0)2H~-�X�/�5c8*9:)*� nm ��o à ­ � ­qpsr  Ãut;v � p � wx p  �zy|{@} � R ­

Page 37: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

���� � �������� ������!����F� � � � z� { ­ 8B/�)�NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-�%(1 � }&978*S¦CJ3&Sc^��� « � × >¢,M%(9�,4#&%;'*)�+�,�).)21�)7/�#*b49:3&1�+0/�%;<MX�+�%;3&1�-@N=)7/F-�3&S;'*)21Q+\8*979:)2-0�-�%;<aS;)-�X�/�5�8*9:)3*5])28*9�,o8B+03&C >¢%;+�,�/�)2-0N=)29:+¢+03�+�,�)e+ b�N=)�� ­ +�,�)f8B+03&C <=)2S;3&1�#&-\+03 � NMS;)28*-�)f1�3*+0)f+�,�8B++�,�)f+?bYNx)f3*5]8*1r8B+03&C 978*1rHM%�Èx)7/$%;5¬<x)2S(3&1�#&%(1�#J+03dH�%�È=)7/�)21�+¢8*CD%(1�3�8*97%(H�-�^�K R ­ %(-j-03&S;'*)21�+j8*979:)2-�-�%(<MS;)-�X�/�5c8*9:)8B/�)28v5c3*/\)28*9�,�8B+03&C E�^�_a`\,�%(-F8BN�N�/�32��%(CD8B+�%;3&1d978*1A<=)�9:3&1�-�%(H�)7/�)2HA8*-\-0+�8*1�HM8B/�Hd5h3*/\%RCJNMS(%(97%(+-03&S;'*)21�+U%R1Q+0)7/�8*9:+�%(3&1�-7_�ÀF3&CJNM8B/�%(1�#�+�,�)j8*9797X�/�8*9:bJ3*5T+�,�%(-£8BNMN�/�3&8*9�,O>¢%;+�,O3&1�)2-G5c/�3&C ):��NMS(%R97%;+G-03&S;'*)21�+%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1�-fÒ�z*z2ª Ó -�,�3m>¢-�+�,M8B+¢8BN�NMS;b�%(1�#J%(CDNMS(%(97%;+@-03&S;'*)21�+j%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1�3BÈx)7/$8*1�):��9:)2S(S;)21�+\+0/�8*H�)73BÈ�_À@3&CJNaX�+�8B+�%;3&1�8*STH�)2CO8*1�H�-\8B/�)-�+0/�3&1�#&S;bdS;3m>@)7/�)2H~>¢,�%(S;).8*9797X�/�8*9:b�-�+�82b�-¢8*S(CJ3&-�+�+�,�)e-�8*CJ)*_�������� ������� �"!#��$&%('()�*�$,+.-��"/A~3&S;)297X�S(8B/ÆH�bY1�8*CO%(978*S&-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-x>U)7/�)U%(1Q+0/�3YH�XM9:)2H�<�b.«$S(H�)7/Æ8*1�H�0|8*%(1Q>¢/�%;#&,�+£Ò�z Ó _m«$-�-�X�CD%R1�#F+�,�8B+8*S(SP3Y9797X�/�/�%(1�#�5h3*/�9:)2-�8B/�)v+0/�)28B+0)2Hs%(1o8*1o8BNMN�/�32��%(CD8B+0)v>F82br+�,�)f5c3*/�9:)7��)2SRHo8*SRS;3m>¢-$+�,�){N�/�3*Na8B#&8B+�%;3&13*5�8dN�/�3*+0)2%(1�-0+0/�X�9:+�X�/�)v8*1MH|%;+�-CJ3y'*)2CJ)21�+f%(1w+�%(CD)DX�1�H�)7/97S(8*-�-�%(978*S]+�,�)73*/�b*_Æ«j-e-0+�8B/�+�%(1�#AN=3&%(1�+89:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1J3*5T+�,�)¢N�/�3*+0)2%(1D%R-GX�-0)2H � 3*5c+0)21�+�,�)\):��Nx)7/�%(CJ)21�+�8*S(S;bfH�)7+0)7/�CD%(1�)2HO-0+0/�X�9:+�X�/�)�#*)73&CJ)7+0/�b��3*N�+�%(CO%;�7)2H�%(1�+�,�)]5c3*/�9:)7��)2SRHa^x8*1�H�+�,�)£'*)2S;3Y97%(+�%;)2-68B/�)G/�8*1�H�3&CD%;�7)2H�8*-�-�X�CD%(1�#F8�A~8¦��>U)2SRS&H�%(-0+0/�%;<MX�+�%;3&16_� 1�8*S(S=5c3&S(S;3m>j%(1�#v)2W�XM8B+�%;3&1�-21r/�)7N�/�)2-0)21�+�-�+�,�)f8B+03&CD%(99:3Y3*/�H�%(1M8B+0)2-�3*5�+�,�)-0b�-0+0)2CA_`\,�)d-�%(CDNMS;)2-0+f>@8mb�+03|H�3 A~3&S;)297X�S(8B/$j$b�1�8*CD%(97-J%(-{-03&S;'�%(1�#(3j)7>\+03&1Tu�-v)2WYX�8B+�%;3&1k3*5jCD3*+�%;3&154 �6 C � 6871~5c3*/\+�,�%(-¢-0bY-�+0)2C 9 4� 1 ­ ^9

1a­ � 4 ­ � 6 ­ C ­ � 6 ­ 9 × 1 ­9% ×�! %(-Æ+�,�)£N=3*+0)21�+�%(8*S&3*5�+�,�)@8*979:3*/�H�%(1�#j5h3*/�9:)7��)2S(HTK 6 ­ +�,�)£8B+03&CD%(9@CD8*-�-Æ3*5�8B+03&C E�K*C ­ +�,�)U8*979:)2S;)7/�8B+�%(3&13*5a8B+03&CZE68*1�H % +�,�)@+�%RCJ)y^�_&`\,�%(-�8BN�NM/�3&8*9�,J%(-]XM-0)2H{5h3*/G-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-P>¢%;+�,{):�YNaS(%(97%;+¬>@8B+0)7/£+0/�)28B+�CJ)21�+7_«$1�3*+�,�)7/J8BN�N�/�3&8*9�,�%R-fX�-�%(1�#�+�,�);:L'*É=<|7?>N0cÉ_7A@ ,@'&Ë10�ÊBÉMK¬8o-0+03�9�,�8*-0+�%R94HM%�Èx)7/�)21Q+�%(8*S£)2W�XM8B+�%;3&1TK¬5h3*/v8*S(S8B+03&CD%(9e9:3�3*/�HM%(1�8B+0)2-mÒ Î M Ó _ B 71 ^ `DC1 ^5E �� 1=^ � b CF� B CD8B+0/�%��p3*5�+�,�)o-�bY-0+0)2C >¢%;+�,Ô8B+03&CD%(9oCD8*-�-0)2-�3&1Ô+�,�)rH�%R8B#*3&1�8*SVK ` H�8*CJNa%(1�#�CD8B+0/�%��p3*5+�,�)-0b�-0+0)2CAK Nx3*+0)21�+�%(8*SU3*5�+�,�)�8*979:3*/�H�%(1�#r5h3*/�9:)7�M)2S(HTK b /�8*1MH�3&C 5c3*/�9:)O3*5�+�,�)4-0b�-0+0)2CAK CF X�1�%;5c3*/�C/�8*1�H�3&C 1�3&%R-0) � 9:3&CDCD3&1�S;bD>¢,M%;+0)j1�3&%R-0)y^0^�_Y`¢,�)jH�%;È=X�-�%;3&1�8*S�CD8B+0/�%�� b 8*1�H4+�,�).H�8*CJNM%(1�#eCD8B+0/�%��D3*5+�,�)e-�bY-0+0)2C ` ,�8m'*)+�,�)5c3&S(S;3y>¢%(1�#v/�)2S(8B+�%(3&1T�

b b } �� G � � `� � +�,�)J`P)2CJN=)7/�8B+�X�/�){3*5U+�,�)v-�bY-0+0)2C�K G � +�,�)J�@3&S;+0�2CD8*1�1s9:3&1�-�+�8*1Q+�^�_ÆÌ�3*/S;3m> +0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-�8*1�H1�3H�8*CDNM%(1�#$+�,�%(-�)2WYX�8B+�%;3&1D-�%(CJNMS(%(��)2-P%R1Q+03�3j)7>\+03&1Tu�-£)2W�X�8B+�%(3&1D8B<=3m'*)*_Q`Ub�Na%(978*S(S;b3&1�)¢X�-0)2-]8-�978*S(8B/H�8*CJNa%(1�#J9:3&1�-0+�8*1�+2Hs8*1�H ` � H B _�@bA1�3m> +?bYNM%(978*S6CJ3&S()297X�S(8B/¢H�b�1�8*CD%R97-�-�%(C{X�S(8B+�%;3&1�-F8B/�){S(%(CD%(+0)2H�+03�-�CD8*S(S=N�/�3*+0)2%(1�-�3*5 � Ð �!© Ð 8*CD%(1�38*97%(H�-�5c3*/48l-�,�3*/�+4N=)7/�%;3�Hp3*5+�%(CD)*_U`\,�)7b¤,M82'*)sH�%;ÇO97XMS;+�%;)2-D%(1µ-0+�8B<M%RS(%;�2%(1�#s+�,�)r1�8B+�%;'*)w-0+0/�XM9:+�X�/�)3*5@+�,�)JN�/�3*+0)2%(1w)7'*)21|>¢,�)21sX�-�%R1�#4,M%;#&,s8*CJ3&X�1�+�-�3*5F9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1M8*S�+�%(CJ)QÒ � ÐBÓ >¢,�)21s1�3*+8BN�NMS;b�%(1�#NM8B/�8*CD)7+0)7/�-¢-0N=)297%;�a978*S(S;bO8*H¦¥�X�-0+0)2Hd+03�3&1�)�N�/�3*+0)2%R1T_

Page 38: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� � ������������ ���������������������������� ����������"! ����������!$#������� � � /�� $��#��- /������ ��% � � � � ���#/`\,�%R-¬-�,�3*/�+]NM8B/�8B#*/�8BNM,J+0/�%;)2-�+03fH�)2-�9:/�%;<=)@+�,�)\<M8*-�%(9@N�/�3*N=)7/�+�%;)2-�3*5=H�%�È=)7/�)21�+]5h3*/�9:)7�M)2S(H�-7_QÀ@3&CDCD)7/�97%(8*S82'B8*%(S(8B<aS;).NM8*9�}B8B#*)2-¢X�-�X�8*S(S;bD%(1M97S(X�H�)j+�,�)2CA_��%(1�9:).3&X�/F5c3Y97XM-�%(-F1�3*+�3&1d+�,�)8*9:+�X�8*ST%(CDNMS;)2CJ)21�+�8B+�%;3&1H�)7+�8*%(SR-\3*5G+�,�)2-�)eNM8*9�}¦8B#*)2-�>j%(S(ST1�3*+$<=)N�/�)2-0)21�+0)2HT_=«Ñ/�)29:)21�+j#*3Y3YHo3y'*)7/�'Y%()7> >¢%(+�,~84H�)7+�8*%(S;)2HrS;3�3*}%(-F#&%;'*)21r%(1|Ò M � Ó _Ar8*1Qbf5h3*/�9:)7�M)2S(H�-�X�-0)@+�,�)@5h3&S(S(3m>¢%(1�#j9:3&CJN=3&-�%;+�%(3&1e3*5a+�,�)F)21�)7/�#*b5�X�1�9:+�%;3&1{5c3&S(S;3y>¢%(1�#\+�,�)F%RH�)28*-¬#&%;'*)21%(1d+�,�)f8B<x3y'*)e-0)29:+�%;3&1M-7_M`\,�)2-�)�5h3*/�9:)7�M)2S(H�-�8B/�)e978*SRS;)2H��.8'*)>)���5h3*/�9:)e��)2S(H�-7_ ����[Q^ � wÄ Â ���>y � Ä � 1 � 1 L ^ × ^ w���¦� Ãuv y � � �1Z � ZyL ^ × ^ wp  ¿ y ­  � y p � z ^ V(X Y ����� ^ H6^0^

^ w� ¿  y"y � p v ¿ � � � p ��� ��xL ^ × ^ w� p  �zy ­�® � � �[ ­ IÆ� � × �|� � �[ ­"® � ¡ �^ w� p  ��y ¼ ­ ¼ ®©&Å6¾ L ¾0¿ [ ­�®���[w%(-J8w9:3&1���#&X�/�8B+�%(3&1k3*5¢+�,�)AN�/�3*+0)2%(1TK � d #&%;'*)�H�%�È=)7/�)21�+vNM8B/�8*CJ)7+0/�%R949:3&1M-0+�8*1Q+�-2K�1Ô%(-{+�,�)A<=3&1�HS;)21�#*+�,6K Z +�,�)v8*1�#&S;){'¦8*S()21�9:)J8*1�#&S;)*K � +�,�)v+03*/�-�%;3&1w8*1�#&S;)*K H�NM,�8*-0)v8*1�#&S;)*K � 8B/�){9:/�3&-�- �!+0)7/�CD-7K ­�®+�,�)9:3&1�-�+�8*1Q+�-j5h3*/¢+�,�)§6)21�1M8B/�H�� ¨*3&1�)2-�N=3*+0)21Q+�%(8*S!K � ­�®+�,�)CD%(1�%RCfX�Ci%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1�/�8*H�%(%VK�+�,�)�[m­"®+�,�)-0NM8B+�%R8*SUH�%R-0+�8*1�9:)4<x)7+ >U)7)21p8B+03&CO-vE.8*1MHwI�K]¼7­\+�,�)d9�,�8B/�#*)A3*5¢8B+03&C %VK]¾ L +�,�)dHM%;)2S;)29:+0/�%(9�9:3&1�-0+�8*1�+%(1�'¦8*97X�XMCAK¬¾ ¿ +�,�)4HM%;)2S;)29:+0/�%(9O9:3&1�-0+�8*1�+f3*5\+�,�)�CJ)2H�%RX�C�^�_Æ`\,M%(-<M8*-�%(9J5�X�1�9:+�%;3&1�8*SU9:3&CJN=3&-�%;+�%;3&1�%(-9:3&CDCJ3&1Ï+03 CD8*1�bÔ5c3*/�9:)|��)2SRH�-A%(1�97S(XMH�%(1�#�« Ar� ��?fÒ � z Ó K$À�K$«�? A�A Ò M � Ó K�! ?\��Aw�"� Ò�z �*� Ó 3*/�.tU§#�TÒ"n Ð¦Ó _TÌ�3*/�9:)7�M)2S(H�-.>¢,�%R9�,w8*S(-03dX�-0)J,�%;#&,�)7/j3*/�H�)7/�5cX�1M9:+�%;3&1�-j+�,�8*1s%(1r+�,�)J8B<x3y'*)J)2W�XM8B+�%;3&1sS(%;}*)+�,�)$A�3*/�-0)vNx3*+0)21�+�%(8*S�8B/�){/�)75c)7/�/�)2Ho+0348*-$� .q'6);)%�&�d5c3*/�9:)v��)2S(H�-7_x`\,�)2-0){+0)7/�CD-.8*S(S(3m>Ñ8*1o%R1�9:/�)28*-0)v%(18*9797X�/�8*9:bA>j,�%(S;).,�82'�%(1�#D,M%;#&,�)7/\9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1�8*S6H�)2CO8*1�H�-7_`\,�)$5c3&S(S;3m>j%(1�#vS(%(-0+U#&%;'*)2-\8vW�XM%(9�}D3y'*)7/�'�%;)7>Ï3m'*)7/¢+�,�)�CJ3&-0+\9:3&CDCJ3&1MS;bOX�-0)2H45c3*/�9:)7��)2S(HM-7_�`\,�)$#&%;'*)215�X�1�9:+�%;3&1�8*Sx5c3*/�CD-�CD8mb49�,�8*1�#*)-�SR%;#&,Q+�S(bD<=)7+?>@)7)21�H�%�È=)7/�)21�+@'*)7/�-�%;3&1�-7_�Ì�3*/¢):��8*CJNaS;).)28B/�S(%;)7/�'*)7/�-�%;3&1�-3*5P« Ar� ��?Ï%(1�97SRX�H�)2HO,�b�H�/�3*#*)214<=3&1�H�%(1�#f%(1O5c3*/�C½3*5P8dz Ð ��z � �!N=3*+0)21�+�%(8*ST>¢,�%RS;)jS(8B+0)7/F3&1�)2-�%R1�97S(X�H�)2H/�)2978*S(97XMS(8B+0)2H4NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-F5c3*/@+�,�).5h3*/�9:)7�M)2S(HO>j,�%(9�,48*S(S;3y>U)2Hd%(1M97S(X�-�%;3&1D3*5Æ,Qb�H�/�3*#*)214<=3&1�H�%R1�#e%(1�+�,�)§6)21M1�8B/�H�� ¨&3&1�)2-FN=3*+0)21Q+�%(8*S!_`\,�)�1�)7>jS;bOH�)7'*)2S;3*N=)2H45c3*/�9:)7��)2S(HAtUÌ¬Ì Ð zOÒ"ª Ð K�ª � K�© Î¦Ó >¢,�%(9�,�>F8*-\X�-�)2H�5c3*/�+�,�)-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-@%(14+�,�%(-+�,�)2-�%R-�>¢%(S(Sa<=)-�X�<�¥0)29:+�3*5�+�,�)1�):��+¢9�,M8BN�+0)7/j8*1�H~H�%(-�97X�-�-0)2Hd%(1AH�)7+�8*%(ST+�,�)7/�)*_

' « Ar� ��? � «$-�-�%R-0+0)2H A~3YH�)2SÆ�@XM%(S(H�%(1�#e>¢%;+�,(�U1�)7/�#*b�?\)7�a1�)2CJ)21�+�^:Ò h � K h � Ó) ËVË 4�*,+-+ '6+/.;710�25)��30>0u4 4H)1237546,`¢,�%(-j5h3*/�9:)7�M)2S(H~>F8*-�H�)7'*)2S;3*N=)2Ho%(1r+�,�)v#*/�3&X�No3*5Ut¬)7+0)7/"6�3&S(S(CO8*1�1~8B+87�À9��Ì@_ j.%�È=)7/�)21�+�-0)7+�-5c3*/$NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-¢):��%R-0+7_ � +�-\5�X�1�9:+�%;3&1M8*ST5h3*/�C %(-¢)2W�X�%('¦8*S;)21�+\+03�+�,�)f8B<=3m'*){5c3*/�CfXMS(8B+�%;3&1 � Ì�3*/�CA_©�_(zB_T�.S(H�)7/�'*)7/�-�%;3&1�X�-�)8Az Ð ��z � N=3*+0)21�+�%(8*ST5c3*/\+�,�),�bYH�/�3*#*)21�<=3&1�H�-7� x�: �<;>= � O@? �0¿  � v � � w

A �CB3D&E�FHG � ` ­�®[ � ×­�®� b ­�®[ � L­�®

�� ` 8*1�H b 8B/�)jNa8B/�8*CJ)7+0)7/�-7KY[ ­�® +�,�)j-�NM8B+�%(8*SxH�%(-0+�8*1�9:)j<=)7+?>@)7)2148B+03&CO-UE]8*1�HvI�^�KY>¢,�%RS;)¢1�)7>@)7/'*)7/�-�%;3&1�-\%R1�97S(X�H�)2Hd,�bYH�/�3*#*)21A<=3&1�H�%(1�#{%(1A§Æ)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2-�8*1�H�)2S;)29:+0/�3&-0+�8B+�%(97-2_

Page 39: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

���� � �������� ������!����F� � � � �' ÀaKj« ?�A&A � ÀF,�)2CD%(-�+0/�b�8B+BK$« ?\'B8B/�H A~3&S;)297X�S(8B/�A~)29�,M8*1�%(97-�^:Ò M � Ó) ËVË 4�*,+-+��6, 0<0 2 ) ' 0�>6'�0 4-237546,�+ÀaKj« ?�A&A >@8*-fH�)7'*)2S;3*N=)2HTK68*-+�,�)O1�8*CJ)O-�X�#*#*)2-0+�-7KÆ%R1 Kj8B/�'B8B/�H 7j1�%('*)7/�-�%;+ bo8*1�Hw):��%(-0+�-f8*-<=3*+�,�8*978*H�)2CD%(9 � À�Kj« ?�A&Aw^G8*1�H�9:3&CDCJ)7/�97%R8*S � À�K$«�? A~C4^�'*)7/�-�%(3&1T_Q«$S(S�}�%(1�H�-]3*5TH�%;Èx)7/�)21�+Na8B/�8*CJ)7+0)7/.-0)7+�-¢):��%(-0+7_a`\,�)eH�)7'*)2S(3*NMCJ)21�+¢>F8*-j-0+�8B/�+0)2H~8*1�Hr%(-¢-0+�%RS(S=/�X�1A<YbFA~8B/�+�%(1 68B/�NMS(X�-7_ÀaKj« ?�A&A X�-0)2-A+�,�)|-�8*CJ)s<M8*-�%(9s9:3&CDNx3&-�%;+�%;3&1 8*-�8B<=3m'*) � Ì�3*/�CA_¢©�_(zm^�_j« 7¢/�)7b��?�@/�8*H�S;)7b� 9:/�3&-�- �!+0)7/�C�^ �� � � � � � � [ � [ L ^ ×H�)2-�9:/�%;<=)2-{CJ3m'*)2CJ)21�+�-D3*5¢+�,�)A8B+03&CD-�z48*1�H � 8B#&8*%R1�-0+v)28*9�,p3*+�,�)7/ � [r-0NM8B+�%R8*S@HM%(-0+�8*1�9:)*K�[ L)2WYX�%(SR%;<�/�%(XMCZH�%(-�+�8*1�9:)y^�_

' À��$Ì�Ì�*ÀFÌ�Ì � 9:3&1�-�%R-0+0)21Q+ >*'6.57:É �<7f5h3*/�9:)7��)2S(Ha^:Ò My©�K MBª Ó) ËVË *,+ +H) Ë�0<,��BË1, 0�2�� 7+P0 2�4*Ë1,C2 4� + ��@+ �� ) Ê6+J732 ) Ë1+-.À�̬Ì~>@8*-�H�)7'*)2S(3*Nx)2H{%(1e+�,�)$z h*n Ð u�-£8*1�Hf%R-63&1�)@3*5�+�,�)@3&S(H�)2-0+P5h3*/�9:)7��)2S(H�-7_¦`\,�)@<M8*-�%(9£5cXM1�9:+�%;3&1�8*S5c3*/�C 3*5xÀFÌ�Ìr%(-Æ+�,�)@-�8*CD)F8*-�8B<=3m'*)*_-�Y3&CD)7+�,�%(1�#$-0N=)297%(8*S�8B<=3&X�+P+�,�%(-P5h3*/�9:)7��)2S(H{%(-Æ+�,�)U5�8*9:+�+�,�8B+%(+P%(-UÉaÊ*Ëi7+B4 0 0<0��>'6. _&`\,�)£8*X�+�,�3*/�-Æ/�)75h)7/�+03.%;+P8*-¬8 @ ,='BÉMË1,/+ +J7 � ) 'BÉ=0 �;'6.%7Ê�0&�>7 ��7(. 4f-�%(1�9:)£3*<a-0)7/0�'B8B<MS;)2-F978*S(97XMS(8B+0)2H4<�bO%R1��?%(1�%;+�%(3978*S(97X�S(8B+�%;3&1M-UH�)7+0)7/�CD%(1�)$+�,�)$)21�)7/�#*bO,�b�N=)7/�-�X�/�5�8*9:)QÒ My© Ó _Y`¢,�)2-0)'B8*S(X�)2-O8B/�)�-�S(%;#&,�+�S;bl-�978*S;)2H¤8B5c+0)7/�>F8B/�H�-D-�%R1�9:)d5h3*/�9:)r9:3&1�-0+�8*1�+�-OH�)7/�%('*)2Hk5h/�3&C Kj8B/�+0/�)7):�?Ì�3Y9�}978*SR97X�S(8B+�%;3&1�-¢,�82'*)+�,�)eH�/�8m>\<M8*9�}d3*5�<=)2%(1�#v+03Y3OS(8B/�#*)�>¢,M%(S;).<=3&1�HAS;)21�#*+�,�-�8B/�)eX�1�H�)7/�)2-0+�%(CD8¦�+0)2H6_À�̵̬%(-$)2-0N=)297%(8*S(S(bA}Y1�3y>¢1o5h3*/84#*3Y3YHsH�)2-�9:/�%;N�+�%(3&1�3*5U-�Nx)29:+0/�3&-�9:3*NM%(9{N�/�3*N=)7/�+�%()2-7_ � +�8*S(-03A%(1��97SRX�H�)2-$1�3&1��?,�8B/�CD3&1�%(9e9:3&1�+0/�%;<aX�+�%;3&1�-$X�No+034+�,�){WYX�8*H�/�%R9+0)7/�C +03A%(1�9:/�)28*-�){8*9797X�/�8*9:br8B+.+�,�)9:3&-�+¢3*5�,�%;#&,�)7/\9:3&CJNaX�+�8B+�%;3&1�8*S6H�)2CD8*1�H�-7_

' !�?���Ao�"� � !$/�3&1�%R1�#*)21FA�3&S()297X�S(8B/���%RCfX�SR8B+�%;3&1a^:Ò�z � z Ó) ËVË 4�*,+-+������ 250�<-��2372Ë )�� 2�� ) + < 00Ê6+DÊ*)!�?���Ao�"�J%(-]8.NM8*9�}B8B#*)\5c3*/£CJ3&S;)297XMS(8B/GH�b�1�8*CD%(97-�-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-7_ � +]>F8*-GH�)7'*)2S;3*N=)2HJ%(1$!$/�3&1�%(1��#*)21A%R1�+�,�)�3j)7+�,�)7/�SR8*1�H�-U<�b 0µ%(S(5h/�)2H�'B8*1 !.X�1�-0+0)7/�)2148*1MH Kj)7/�CD8*1M14�@)7/�)21MH�-0)21T_�`\,�)$/�)29:)21�+'*)7/�-�%;3&1µ%(-J+�,�) !$/�3&CJ3&-4© � «{z~5c3*/�9:)~�M)2S(HÆÒ�z*z ÐBÓ _@`\,�)�5c3*/�C 3*5�+�,�)~N=3*+0)21Q+�%R8*Sj%(-D)2W�X�%('¦8*S;)21�++03o+�,�)d8B<=3m'*)4#*)21�)7/�8*SU5h3*/�C{X�S(8B+�%(3&1T_P«g-0N=)297%(8*S£)2CJNM,�8*-�%(-e%(-eNMX�+3&1�+�,�)d9:/�3&-�- �!+0)7/�CD-7_�`\,�%(-'*)7/�-�%;3&1�,�8*-\<x)7)21�)2-0N=)297%(8*S(S;bD3*NM+�%(CD%;�7)2HA5c3*/\N�/�3*+0)2%(1�-7_

' �FÀ �£tUt � �UCJNM%;/�%R978*STÀF3&1�5h3*/�CD8B+�%;3&1�8*S<�U1�)7/�#*bdtG/�3*#*/�8*C 5h3*/jtP)7NM+�%(H�)2-�^:Ò Î n�K Î ª�K � � Ó`¢,�%(-D5c3*/�9:)r��)2S(H HM%�Èx)7/�-J5h/�3&C 3*+�,�)7/45c3*/�9:)r�M)2S(H�-J<Yb¤S;3m>@)7/�%(1�#�+�,�)oH�)7#*/�)7)2-43*5�5h/�)7)2H�3&C 3*58kNM/�3*+0)2%(1T_ � +A���Y)2-d<=3&1�H S()21�#*+�, 8*1�H -03&CJ)|8*1�#&S;)2-A%(1�-�%RH�)o8kNM/�3*+0)2%(1T_aj$3&%(1�#p-03p/�)2HMX�9:)2-+�,�)f9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1�8*S6):È=3*/�+$5h3*/$978*S(97X�S(8B+�%R1�#D)21�)7/�#&%()2-¢>¢%(+�,A+�,�)e5c3*/�9:)7��)2SRH~8*1�HrCD%(1�%(CO%;�2%(1�#v%;+�-)21�)7/�#*b*_ � +.%(-$-�%(CD%(SR8B/j%(1~5cX�1M9:+�%;3&1�8*SP5h/�3&C <MX�+$H�%(-�-�%(CD%(S(8B/\%R1~NM8B/�8*CJ)7+0)7/�%;�28B+�%;3&1o5c/�3&C t£Ì�Ì Ð z>j%;+�,A8*1~8*H�HM%;+�%;3&1�8*Sx+03*/�-�%(3&1�8*S=+0)7/�CA�� +03*/�- � w ­ � ­ � z�� V(X6Y � G � � ��^0^� � ­ +03*/�-�%;3&1�8*S6<M8B/�/�%;)7/�-U3*5�/�3*+�8B+�%(3&1TK G �4CfXMS;+�%;NMS(%R97%;+?bD3*5¬+�,�)+03*/�-�%;3&1�8*1�#&S() � ��^�_

Page 40: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� © ������������ ���������������������������� ����������"! ����������!$#��������� ' -�/ �"! / / -���* ��*�� � ��� % $,* /� � % $�� -���- � ) � - * �#-���-��#!�$,������% � � � � ����� � % +./`\,�)A+0/�8*1�-05c)7/�8B<M%(S(%(+?b|3*5.%(1�H�%('Y%(HMX�8*S]5c3*/�9:)7��)2S(Hp+0)7/�CD-D%(-v'*)7/�bkH�%;Ç�97X�S;+7_ �£-0N=)297%(8*SRS;b|%(1k5c/�)7):�!)21�)7/�#*b5c3*/�9:)7��)2S(H�-£H�%;/�)29:+�S;bf+0/�8*1�-05c)7/�/�%R1�#�-�%(1�#&S;)F)21�)7/�#*bf+0)7/�CO-£%(-]1�3*+£Nx3&-�-�%;<MS;)*� � Ë�0s) 0cÉ <|77É 7�0 '6.MÉxÊ*ËH4�Ê*);)<0 ..87Ë!Ê&)<0g+�4 . �l' 4 4|Ê 0�7;:-� ) 'BÉ=<|7 'l7:Ék7�0 < �sË 7�0<+ % 00Ê6+ 'BÉaÊ*Ë ) 7�0�%7Ê�0 �<7 �z7. 4|Ë!Ê90g+�4 00Ê > 7 ' � �, 0 ' � � 2]`P3X�1�H�)7/�-0+�8*1�H4+�,�%(-F<=)2,�8m'Y%(3*/\3&1�)-0+�8B/�+�-¢>¢%;+�,d+�,�)%RH�)28v3*5¬978*SR97X�S(8B+�%(1�#v+�,�)f%(1�1�)7/F)21�)7/�#*bA8*1�HA8*HMH�-\81�)7> Kj8*CO%(S;+03&1�%(8*1e+03j+�,�)U):��%(-0+�%(1�#\3&1�)*KB8*-¬H�3&1�)U%(1dÒ © Î¦Ó _B`\,�)U/�)2-�X�S;+�-P8*1�H{CD8y¥ 3*/]-0+0)7Na-P8B/�)FH�%(-�97X�-�-0)2H<=)2S;3m>e�

� ���� j��� � ^ �� × � � %(1M1�)7/f)21�)7/�#*b*K � K$8*CD%(S;+03&1M%(8*1�-f5h3*/D%(1M1�)7/f)21�)7/�#*b*K �� +�,�)7/�CD8*S@):�YN=)29:+�8B+�%;3&1p'B8*S(X�)2-{5c3*/N�/�3*N=)7/�+ b � 8B+j8J-0N=)297%;�a9.+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)y^�_�`\,�)�5h/�)7)e)21�)7/�#*bd978*1�<=)978*S(97X�S(8B+0)2H6�4 � � � "���� O I� 4µ5h/�)7)£)21�)7/�#*b*K*I � ���� } >¢%;+�,��l+�,�)@+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)U8*1�H G � +�,�)U�@3&S;+0�2CO8*1�1v9:3&1�-0+�8*1�+�^Æ�@b%(1M97S(X�H�%(1�#8*S(-03J+�,�))21Q+0/�3*N�bA%(1d+�,�)e5h3*/�C

� � � 9 49 � � ��� � ^ I � � ����� �� � �¼ " � � O� � %R-v+�,�)�)21�+0/�3*N�b�^{3&1�)r978*1p):�YNa8*1�Hp+�,�)�5c/�)7)A)21�)7/�#*bl<Ybk8BN�N�/�3m��%(CO8B+�%(1�#s+�,�)A):��N=3&1�)21Q+�%R8*S\8*1�HS;3*#&8B/�%(+�,�CD%(9$5�X�1�9:+�%;3&1T_�`\,�)�5h/�)7)e)21�)7/�#*b4+�,�)21A<=)29:3&CJ)2-7�4 ���� ^ z� I � � × � ��! × ^ ^ Õ � I × ^ � �

�� �#"`\,YX�-

4 � 4 � ^ 4 × ^ I � �� � � × ��� � $�� × ^ ^ Õ � I × ^� 4 � ^ 4 ×

�� � � × � � � ^ � × � � �#%&� � � � ^ � × ^ � � ×'� 4 � ^ 4 × "�.1�)�978*1l-�)7)O+�,�8B+{+�,�)O+03*+�8*SU5c/�)7)O)21�)7/�#*b 4 9:3&1�-�%(-0+�-f3*5\9:3&1Q+0/�%(<MX�+�%;3&1�-5h/�3&C +�,�)d%(1�H�%;'�%(H�XM8*SÆ5c/�)7))21�)7/�#&%()2- 4 � 8*1�H 4 × 8*1�H~8*1�3*+�,�)7/j9:3&1�+0/�%;<aX�+�%;3&1A5c/�3&C +�,�))21Q+0/�3*N�bA3*5�+�,�){-0bY-�+0)2CA_HKj3m>@)7'*)7/.-�)7NM8¦�/�8B+�%;3&1�3*5P+�,�)�)21�+0/�3*NM%R9�9:3&1Q+0/�%(<MX�+�%;3&1A%(-�HM%;ÇO97X�S;+F8*1�HAH�)7N=)21�HM%(1�#{3&1A+�,�)�N=3&-�-�%;<a%(S(%;+ bJ3*5¬H�)29:3&X�NMS(%(1�#+�,�)e-�bY-0+0)2C�K�5h3*/\):��8*CJNMS()+�,�)H�%(-�+�%(1�9:+�%;3&14<=)7+?>@)7)21�<=3&1�HA8*1�H~1�3&1��!<=3&1�Hd%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1�-mÒ M � Ó _«Ï-�%RCJNMS;)\):��9�,M8*1�#*).3*56NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-U<=)7+ >U)7)214+?>@3v5h3*/�9:)$�M)2S(H�-£%R-£+�,�)7/�)75h3*/�).%(1O#*)21�)7/�8*S=1�3*+@Nx3&-�-�%;<MS;)*_`\,�)�%R1Q+0)7/�8*9:+�%(3&1¤>¢%;+�,k+�,�)~-03&S;'*)21�+O,�8*-�9:3&1Q+0/�%(<MX�+�%;3&1�-v5c/�3&C §Æ)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2-7K])2S()29:+0/�3&-0+�8B+�%(97-48*1�H,�bYH�/�3*NM,�3*<M%(9e):Èx)29:+�-2_LK¢3y>U)7'*)7/{%;+�%(-7Kx5h3*/�):��8*CJNMS;)*K=N=3&-�-�%(<MS;)+03A):��9�,�8*1�#*)J+�,�)v5cX�1M9:+�%;3&1�8*SP5h3*/�C 3*5+0)7/�CD-\<�bd/�):�!NM8B/�8*CJ)7+0)7/�%;�28B+�%;3&1rS(%;}*)�H�3&1�)e<x)7+ >U)7)21rH�%�È=)7/�)21�+�'*)7/�-�%;3&1�-\3*5P+�,�)f« Ar� ��? 5h3*/�9:)e��)2S(HT_`\,�)@,Qb�H�/�3*#*)21f<=3&1�H�%(1�#\978*1f<=)@H�)2-�9:/�%;<=)2H�<Yb<=3*+�,{8ez Ð ��z � N=3*+0)21Q+�%R8*SQ3*/2KBX�-�%R1�#¢8j/�):�!NM8B/�8*CJ)7+0)7/�%;�7)2H-0)7+\3*5¬NM8B/�8*CD)7+0)7/�-7K�<YbA8J9:3&Ce<M%R1�8B+�%;3&1A3*5�+�,�)eny��z � Nx3*+0)21�+�%(8*S68*1MHA+�,�)�)2S;)29:+0/�3&-�+�8B+�%(9e%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&16_

Page 41: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��������� �

� ����������� � ������� � �����! "$#&% � � � "$#

`\,�).5c3*/�9:)7��)2S(HAtUÌ�Ì Ð z � tG/�3*+0)2%(1AÌ�3*/�9:)eÌ�%;)2S(H Ð zm^F%(-�8v/�)7�M1�)2CJ)21�+F5h/�3&CiNM/�%;3*/F>U3*/�}Y-F<Yb�+�,�)$#*/�3&X�N3*5 A�3&X�S(+�8B+FÀF«�?j�$_ � +G,�8*-�<=)7)21vNMX�<MS(%(-�,�)2He%(1�Ò"ª Ð KQª � K*© Î¦Ó >¢,�)7/�)F+�,�)�5c3*/�C{X�S(8*-]8*1�HvNa8B/�8*CJ)7+0)7/�-]3*5+�,�%(-\NM8B/�8B#*/�8BNM,~,�82'*)f<x)7)21~+�8B}*)21~5c/�3&CA_ � +¢%R-\8*1�8*S(S��?8B+03&C 5c/�)7):�!)21�)7/�#*bd5c3*/�9:)e��)2SRHA8*1�H � H�)2-�%;#&1�)2H+03OCD8B}*)eN�/�)2H�%(9:+�%(3&1�-@3*5PN�/�3*+0)2%(1A-0+0/�X�9:+�X�/�).<�b4�M1�H�%R1�#f+�,�)S;3m>@)2-0+\5c/�)7):�!)21�)7/�#*bd5c3*/¢8v#&%;'*)21ANM/�3*+0)2%(15c3&S(S;3m>j%(1�#�+�,�)o+�,�)7/�CJ3�H�bY1M8*CD%(9o,QbYN=3*+�,�)2-�%(-wÒ � Ó _�`\,�%(-�#&S;3*<M8*S$3*N�+�%RCD%;�28B+�%;3&1 1�)7#&S;)29:+�-�+�,�)s8*9:+�X�8*S5c3&S(H�%(1�#$N�/�3�9:)2-�-�<YbfX�-�%(1�#$)7ÇO97%;)21�+]3*N�+�%(CD%;�28B+�%(3&1JCJ)7+�,�3�H�-7_*`\,�)2-0)�CJ)7+�,�3YH�-]8B/�)\H�%(-�97X�-�-0)2Hv%(1vH�)7+�8*%(S%(1d+�,�)e5h3&S(S(3m>¢%(1�#{9�,�8BN�+0)7/�-7_`\,�)�5c3*/�9:):�!��)2SRHO%(-GCD3YH�)2SR%(1�#.NM,�bY-�%R978*S�%(1Q+0)7/�8*9:+�%;3&1�-£%R1D8�N�/�3*+0)2%R1D8*1�HJ<=)7+?>@)7)2148�N�/�3*+0)2%(1O8*1�HJ>F8B+0)7/8B+¢8J���Y)2HA+0)2CDNx)7/�8B+�X�/�)�3*5 � Ð*Ð 6J_a`\,�)9:3&1Q+0/�%(<MX�+�%;3&1�-F+03O+�,�)�5h3*/�9:)7��)2S(H�8B/�)' �US;)29:+0/�3&-0+�8B+�%R97-' Kjb�H�/�3*#*)21�<=3&1�HM%(1�#' §Æ)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2- � ny��z �' ��X�/�5�8*9:):�?H�)7N=)21�H�%(1�#v%(CJNaS(%(97%;+@-03&S;'*)21�+¢CJ3�H�)2S

3j3~'�%;<�/�8B+�%;3&1M8*S�+0)7/�CD-e8B/�)O%(1�97S(XMH�)2HT_T`\,�)D<=3&1�H��?S;)21�#*+�,s8*1�Hs+�,�)ON=)7N�+�%(H�)vNMSR8*1�)2-8B/�)�}*)7N�+����)2HT_`\,�)�3&1MS;b�H�)7#*/�)7)2-\3*5�5h/�)7)2H�3&C 8B/�)+�,�)eH�%(,�)2H�/�8*Sa8*1�#&S;)2-\3*5¬<=3*+�,A<M8*9�}Y<=3&1�)8*1�H�-�%(H�):�?9�,M8*%(1�-F3*5�+�,�)N�/�3*+0)2%R1T_�`\,�)7/�)75c3*/�)�+�,�)-0Na8B+�%(8*ST9:3�3*/�H�%(1�8B+0)2-(' �[*)f978*1A<=)�H�%;/�)29:+�S;bD+0/�8*1�-�S(8B+0)2H�%(1�+03DH�%(,�)2H�/�8*Sa8*1�#&S;)2-' �Z )e8*1�H�'Y%(9:)e'*)7/�-�8�_M�@3*+�,~8B/�))2W�XM%;'¦8*S()21Q+�H�)2-�9:/�%;N�+�%;3&1�-F3*5�8D-0N=)297%;�a9$9:3&1�5h3*/�CO8B+�%;3&1A3*5]8JN�/�3*+0)2%R1T_`\,�)�NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-e5c3*/f+�,�)2-0)�5c3*/�9:)4��)2S(Hs+0)7/�CD-fH�)7/�%;'*)O5c/�3&C 8~5�8*CD%(S(br3*5�N�/�3*+0)2%(1�-7_¬`\,�%(-�5�8*CD%(S(bo3*5N�/�3*+0)2%R1�-�>F8*-f-0)2S()29:+0)2H�+03r/�)7N�/�)2-0)21�+f8�>¢%(H�)D-0NM/�)28*H|3*5\H�%;Èx)7/�)21�+N�/�3*+0)2%(1|-0+0/�XM9:+�X�/�)2-7_iKj3m>@)7'*)7/J%;+,�8*-eN�/�3m'*)21k1�)29:)2-�-�8B/�bs+03~5�X�/�+�,�)7/e3*N�+�%(CO%;�7)D+�,�)2-0)�NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-7_P`\,M%(-,�8*-f<=)7)21�H�3&1�)O3&1�+�,�)�+�,�)�.%(S(S(%(1l,�)28*H�Na%;)29:)*KG8sN�/�3*+0)2%R1¤%(1�+0)21�-�%;'*)2S;bl%(1�'*)2-0+�%;#&8B+0)2H¤<YbkH�%�È=)7/�)21Q+J#*/�3&X�NM-DX�-�%(1�#s« Ar� ��?qÒ � ÐBÓ8*1�H �@À �Ut£t � Ò ©Qª Ó _ 7$-�%(1�#f+�,�)2-0).3*N�+�%(CO%;�7)2HONa8B/�8*CJ)7+0)7/�-@3*+�,�)7/\1�3&1��?,�3&CJ3&S;3*#*3&X�-F,�)2SR%(978*S�N�/�3*+0)2%(1�-9:3&X�S(Hl<=)d-�X�979:)2-�-05�X�S(S(bo5c3&S(H�)2Hl>¢%(+�,�3&X�+{5cX�/�+�,�)7/f3*NM+�%(CD%;�28B+�%;3&1�3*5¢+�,�)4Na8B/�8*CJ)7+0)7/�-7K]CJ)28*1M%(1�#o+�,�8B++-,/.103254769876-03:;.=<�07>=?-@=AB?DCE.1AGFIH�JK476-AML�0ONEAP2QARNS4T<VU=WQ8/<X:=.1AY6V47?-03L�<PZT[(0ONEAP2QWQ\=8]?-@;AP<XAG@^C;NE6-0T83AP\;<*AY_E.=2QWQ`PWa?-2aCSbM03:;25NWQ\=`Y6-AP4T<XAc`P03L�.;:;?d4e?-W50T\f472gNEAPLc4T\=N;<IbhWa?-@=0T:;?iWQ\=`Y6-AP4T<XWQ\=8j47`P`P:;6d47`YCk0T>M?-@;Al>m076-`PAYnfAY2oNpZV,/252B0T?-@;AY6�47?-0TL�<S476-A�L�0ON;AY25APNAY_E.=2QWQ`PWa?-2aC^Z � ª

Page 42: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� n ��� � � ������ � �����n�� ��! ���a���� ������i��� ��� ������� �5c/�3&C /�8*1�H�3&C %(1�%;+�%R8*S\9:3&1�H�%;+�%(3&1�-D+�,�)w-0+0/�XM9:+�X�/�)w9:3*/�/�)2-0N=3&1�H�%R1�#|+03l+�,�)oS(3m>@)2-0+d5h3&X�1MH )21�)7/�#*b %(-)2WYX�%;'B8*S;)21Q+¬+03.+�,�)F3&1�)F5h3&XM1�Hf%R1e):��N=)7/�%(CJ)21�+7_¦�@b{1�3m>k+�,�%(-�%(-P+�,�)F��/�-�+P5c3*/�9:):�!��)2S(H{<M8*-�)2Hf3&1{NM,�b�-�%(978*S%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1�-O8B<MS;)d+03�-0+�8B<M%RS(%;�7)dN�/�3*+0)2%(1M-v5h/�3&C HM%�Èx)7/�)21Q+D-�%(�7)2- � X�Np+03�n Ð 8*CD%R1�3|8*97%(H�-mÒ�z Ð&ÎBÓ ^v8*1�H5�8*CD%(S(%;)2-@3*5�N�/�3*+0)2%R1�- � 1�3O,�3&CD3&S;3*#&X�)-0)2WYX�)21�9:)e%RH�)21Q+�%(+?b�^@%(1d+�,�)2%;/¢1M8B+�%;'*)-0+�8B+0)2-7_���� ���� ������������������������ ! ������" "#$ &%('«$-$-�8*%(Hw8B<x3y'*)Dt£Ì�Ì Ð zJ,�8*-.9:3&1Q+0/�%;<MX�+�%;3&1M-¢5c/�3&C H�%�È=)7/�)21�+$%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1M-7_x`¢,�)2-0)J%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1�-.C{X�-0+CJ)7)7+v8~<a8*S(8*1�9:)O<=)7+ >U)7)21k9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1�8*S£H�)2CD8*1�H�-{8*1�H�8*9797X�/�8*9:b�%(1�CJ3YH�)2S(%(1�#�+�,�)O5c/�)7):�!)21�)7/�#*b-�X�/�5c8*9:)*_\�.1�)w%(CJN=3*/�+�8*1�+4-�%(CJNMS(%(�M978B+�%;3&1p>F8*-4+�,�)w):��97S(XM-�%;3&1Ô3*5):�YNaS(%(97%;+�S;bpCJ3�H�)2S(%R1�#|+�,�)s8BN=3&S(8B/,�bYH�/�3*#*)21�-j%R1 ` �*) #*/�3&X�NM-7_x`\,�){H�)7#*/�)7)2-$3*5G5c/�)7)2H�3&C 5h3*/$+�,�){5h3*/�9:)7��)2S(Ho8B/�)f+�,�){H�%R,�)2H�/�8*S68*1�#&S;)2-3*5¢+�,�)A<M8*9�}Y<=3&1�)A8*1�Hk+�,�)A-�%(H�):�?9�,�8*%(1T_ � 1l+�,�)d5h3&S(S(3m>¢%(1�# �[wCJ)28*1�-J8s9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1l3*5$+�,�)d#&%;'*)21N�/�3*+0)2%R1T_� ������� +��<� � *�� -�$,� � )",2� /`\,�)v8B+03&CD-%R1r+�,�){5c3*/�9:)J��)2SRHr8B/�)D97SR8*-�-�%;��)2Ho8*979:3*/�H�%R1�#d+03A+�,�)2%;/�9�,�)2CO%(978*S�9�,�8B/�8*9:+0)7/�%(-0+�%(97-7_6`¢,�)2-0)N=3*+0)21Q+�%R8*ST+?bYN=)2-\8B/�)eX�-�)2HA5h3*/¢+�,�)�'¦8*SRX�)2-�3*5�+�,�)H�%�È=)7/�)21�+�5h3*/�9:)��)2S(HdNM8B/�8*CJ)7+0)7/�-¢8*-¢%(1d+�8B<MS;)fªY_(zB_

- ¸Y¶¬¶ÆºM¹/.10(2T¯a¶P¸43`\,�)§Æ)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2-�%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1r%(-�%(1�97SRX�H�)2Hd8*-\8Ony��z � Nx3*+0)21�+�%(8*SV_ 6587x�1�[Q^ � ML w ­�® 9;:"< ­�®[ ­�® � � × � : � < ­�®[ ­�® � ¡ �� ,�)7/�)dE % I|/�)7N�/�)2-�)21Q+v+�,�)d8B+03&CD-D%(1M97S(X�H�)2H�%(1�+�,�)45c3*/�9:)d��)2S(H6KP[ ­�® %(-{+�,�)AH�%R-0+�8*1�9:)4<x)7+ >U)7)21k+�,�)2-0)8B+03&CD-7K < ­�® 8B/�)f+�,�)f§Æ)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2-¢/�8*H�%(% � < ­�® �>= < ­�­ < ® ® ^�_a`\,�)NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-¢5c3*/j+�,�)f§6)21M1�8B/�H��¨*3&1�)2-\N=3*+0)21Q+�%R8*SÆH�)7/�%('*)5h/�3&C 8JN=3*+0)21�+�%(8*S63*5GCJ)28*1r8BN�NMS(%R978B+�%;3&1A+03O):��N=)7/�%(CJ)21�+�8*S6H�8B+�8�_x�@bA��+0+�%(1�#-�,�3*/�+ �!/�8*1�#*) � � « �Gª. «.^G/�8*H�%(8*SxH�%(-�+0/�%;<MX�+�%(3&1�-]3*5Æ8v-0)7+@3*5Uz � Î H�%�È=)7/�)21�+UNM/�3*+0)2%(1�- × >@).#*3*+\8*-U/�)2-�X�S;++�,�)/�8*H�%(%x#&%;'*)21�%(1d+�8B<aS;)fªY_ � _� 1O3&X�/@-�%(C{X�S(8B+�%;3&1M-]+�,�).8B+0+0/�8*9:+�%;'*).NM8B/�+U3*56+�,�)j§Æ)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2-£Nx3*+0)21�+�%(8*SaNMS(8mbY-@8e'*)7/�bDCD%(1�3*/U/�3&S;)*_ArX�9�,ACJ3*/�)$%(CDNx3*/�+�8*1Q+F%(-U+�,�)./�)7NMX�S(-�%;'*)¢NM8B/�+U>¢,M%(9�,�N�/�3&,�%(<M%;+�-£97SR8*-�,�)2-@3*5P8B+03&CD-�8*979:3*/�H�%(1�#v+03v+�,�)t�8*X�S(%��!NM/�%(1�97%;NaS;)*_

?A@M@;AP<XAS.;6-07?-APWQ\=</476-A U1AP2QWQACB APN ?-0l6-AP.E6-AP<XAP\^? 4�bhW5N;A <X.=4T\ 07>9N;WEDpAY6-AP\^? > 0325N;<GF HJI Z

Page 43: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� �F��!$������n� ��� ��! � �a� ���� ����������������� � M«$CD%(1�3J8*97%(H t¬3*+0)21�+�%(8*S6+ b�N=)«$§Æ« À A �� §>� ©B�MÀaA �§>� 7 ©B�MÀaA �A �£` À A � ÀaA � ��ÀaA �t�K�� À A �µny�~Àa?t�?\� � �~ÀaA �` ?jt À A � � ��À�? 3 � K ªy�MÀ�?��«jS � �MÀaA �«8� 3 À A � ÀFtµ� × 3 × K KÀ��%� À A � �!.§ 3 À A � � ��À�? 3 � K ªy�MÀ�?� ��? À�tÔ� � K` K ? À�tÔÀaA � � � K`���? À A �µny��À�?Ñ� � K«8��t À A � ÀFtµ� × � ׫ ? ! � �MÀaA � 3 � K ÀFt

� � � 3 � K K�^!.§�7 À A � ÀaA � ÀFtµ� × � ×K � � À A � À�? 3 � K × Àa? À�? 3 � K§��"� � �MÀaA �µÀFt83 U � �@KAr8*%(1rÀF,�8*%R1 3 � K A ÀaA � ÀFtÔ� �3¢�!+0)7/�CD%(1YX�- 3 U K K K ÀaA �µÀFt � �ÀU�!+0)7/�CO%(1�XM- 3 � K A ÀaA � ÀFtÔ� � � ×`¬8B<x)2SRS;)~ªY_(zB�U§P%(-0+J3*5.+�,�)�H�%�È=)7/�)21�+DN=3*+0)21Q+�%R8*S�+?bYN=)2-O8*979:3*/�H�%R1�#s+03�+�,�)r8*CD%(1�3|8*97%(HM-7_G`\,�)�S(%R-0+D%(--0+�8B/�+�%R1�#J5h/�3&Cg+�,�) ` � 8B+03&C 3&X�+ >@8B/�HM-7_t¬3*+0)21Q+�%R8*S6+?bYN=) < ­ ­ { ­ÀaA � ©�_(z Ð Î ©ÀFt ©�_(z Ð � nÀ�? � _ � Î h �3 � � _ ª*ª � � Ð3 × � _ ª*ª z2ª3 U � _ ª*ª �!©Qª� � � _(z Ð � � Ð� × � _(z Ð z2ª� � _ ÎBÐ Î ©K zB_uh*ª 8*979:3*/�H�%R1�#J+03O<=3&X�1�H4NM8B/�+�1�)7/K A � _ � ª 8*979:3*/�H�%R1�#J+03O<=3&X�1�H4NM8B/�+�1�)7/`¬8B<x)2SRS;)vªY_ � �P`\,�%(-$+�8B<MS;)v#&%;'*)2-+�,�)J'¦8*SRX�)2-.5h3*/�+�,�)D§6)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2- ?j8*H�%(%�%(1 « 8*1MHw+�,�)J-03&S;'B8B+�%;3&1)21�+�,�8*S;NM%;)2-�%R1d}&978*S � CJ3&S « × ^�_

Page 44: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� Î ��� � � ������ � �����n�� ��! ���a���� ������i��� ��� ������� �# z � � © ª nz Ð _ � MBª M � z Ð _ � MBª M � z Ð Ð _(z:© � � h*n Ð _(z:© � � h*n Ð _ Ð © � �*�*�� Ð _ � MBª M � z Ð _(z2n�z Î ª � Ð _(z:© � � h*n Ð _(z:© � � h*n Ð _ Ð � z Ð z �� Ð Ð Ð _(z2n�z Î ª � Ð _ Ð ©Qª¦©Qª �© Ð _(z:© � � h*n Ð _(z:© � � h*n Ð _ Ð © � �*�*�ª Ð _(z:© � � h*n Ð _ Ð � z Ð z �n Ð _ Ð z � Ð h M`¬8B<x)2SRS;)@ªY_ � �&t�8B/�8*CJ)7+0)7/�-�5h3*/]+�,�)F%(1�'*)7/�-0)F#*/�3&X�N��?-0N=)297%;�M9£HM%��!)2S;)29:+0/�%(978*SY9:3&1�-0+�8*1�+�-G¾ � �� � ­ � � � ® � � ¾ � �� � ® � � � ­ � _� ±c¸�»*·y¹y¯ 37·mº�·y´c» 3`\,�)�)2S()29:+0/�3&-0+�8B+�%(97-$978*1A<=)H�%;'�%(H�)2Hd%(1�+03D9:3&1Q+0/�%;<MX�+�%;3&1M-F5h/�3&C +�,�)CD8*%(1��£8*1MHA+�,�)-�%(H�):�?9�,�8*%(16_ v�Ãuv �1�[Q^ � �U� ­ � �1�[Q^ ^ y ­ � v ���[Q^ � w ­�® ¼2­h¼�®¾ L ¾ � � ­ � � � ® � [ ­�®`\,�)7bd8B/�)%(1M97S(X�H�)2H4%(1A8D-0+�8*1MH�8B/�Hd>F82bd>¢%;+�,d#*/�3&X�N��?-0N=)297%;�M9$H�%;)2S;)29:+0/�%(9.9:3&1�-0+�8*1�+�- � ,�)7/�)�E % ID/�)7N�/�):�-0)21�+J+�,�)�8B+03&CD-�%(1�97S(X�H�)2H�%(1l+�,�)A5c3*/�9:)A��)2SRHTK]¼ ­ 8*1�Hp¼ ® 8B/�)A+�,�)�8*979:3*/�HM%(1�#sNM8B/�+�%R8*S@9�,�8B/�#*)2-7K£[ ­�®%(-$+�,�)JH�%(-�+�8*1�9:)f<=)7+ >U)7)21s+�,�)2-0)J8B+03&CD-7K " L %(-$+�,�)JH�%;)2S()29:+0/�%(9{9:3&1�-0+�8*1�+7K " � � ­ � � � ® � 8B/�)v#*/�3&X�N��?-0N=)297%;�M9H�%;)2S()29:+0/�%(9e9:3&1M-0+�8*1Q+�- ^�_6`\,�){#*/�3&X�Ns-0N=)297%;�M9fH�%;)2S;)29:+0/�%R9e9:3&1�-0+�8*1�+�-�8B/�)v#&%;'*)21w8*979:3*/�H�%R1�#�+03AH�%;Èx)7/�)21�++?bYN=)2-¬3*5�)2S;)29:+0/�3&-0+�8B+�%(9F%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&16_¦`\,M%(-6/�)7NM/�)2-0)21�+�-Æ+�,�)F9�,M8B/�8*9:+0)7/�%(-0+�%R97-P3*5M+�,�)@8B+03&CO-¬8*-¬<=)2%(1�#¢NM8B/�+3*5¢H�%;Èx)7/�)21�+e8*CD%R1�3r8*97%(HM-f8*1�H�+�8B}*)2-v+�,�)2%;/{-0N=)297%;�M9JNa8B/�+�%(8*S@9�,�8B/�#*)2-2KP3*/�%()21Q+�8B+�%;3&1l3*/v8*979:)2-�-�%;<a%(S(%;+ b+03d+�,�)v-03&S;'*)21�+$%(1�+03d8*979:3&X�1Q+7_6`¢,�%(-¢%R-j849:/�X�H�){8BN�N�/�3m��%RCD8B+�%;3&1r+034+�,�)f/�)28*S�-�%(+�X�8B+�%;3&1TKx8*-j3&1MS;bA+�,�)%(1�+0)7/�8*9:+�%(1�#�8*CO%(1�3A8*97%(H�-�8*1�H�1�3*+�+�,�)D9:3&CJNMS()7+0)J)21Q'�%;/�3&1�CD)21Q+%(-.+�8B}*)21�%(1�+03d9:3&1M-�%(H�)7/�8B+�%(3&1T_T`\,�)NM8B/�8*CD)7+0)7/�-¢5c3*/�� � E�^j8*1�H�� � I�^j8B/�)e#&%('*)21r%(1~+�8B<MS;)fªY_"©�K=+�,�)fNM8B/�8*CJ)7+0)7/�-¢5c3*/.¾ � � ­ � � � ® � � ¾ � � ® � � � ­ � 8B/�)#&%;'*)21�%(1s+�8B<MS;)4ªY_ � _¬`\,M%(-.NM8B/�8*CJ)7+0)7/�%;�28B+�%;3&1�):��97S(XMH�)2--03&CJ)�NM8B/�+�-�3*/{)7'*)21l9:3&CJNMS;)7+0)O-�%(H�):�?9�,M8*%(1�-� S(%;}*)t�K �¢K !.§��{KkA �U`�K�t�?\�^F5h/�3&C 9:3&1Q+0/�%(<MX�+�%;3&1�-F+03O+�,�)�)2S;)29:+0/�3&-0+�8B+�%R97-7_

`\,�)UNM8B/�8*CJ)7+0)7/�-Æ5c3*/�� � E�^ � z % � 8B/�)FX�-0)2He+03$H�)2-�9:/�%;<=)G+�,�)@,Qb�H�/�3*#*)21f<=3&1�H�%(1�#�5h3*/¬+�,�)FCD8*%(1e9�,�8*%(1{8*-H�%;N=3&S;):�?HM%;N=3&S;)j%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&16_M`\,�)7bA8B/�)+�,�)e<M%;#*#*)2-�+¢9:3&1Q+0/�%;<MX�+�%;3&1d5c/�3&C )2S;)29:+0/�3&-0+�8B+�%(97-2_�� � E ^ � � % © % ªH�)2-�9:/�%;<=){%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1M-.3*5U+�,�)JNa8B/�+�%(8*S(S;br9�,�8B/�#*)2HlÕ � K ` Õi8*1�H Ö � × #*/�3&X�NM-.3*5@+�,�) � «8� 3fK !.§�3fK� ��?K�` K�?eK]` ?¢tF^?�?-�%(H�):�?9�,�8*%(1�-7K¬>¢,�%R9�,k8B/�)�-�CD8*SRS;)7/{%R1�+�,�)2%;/J9:3&1Q+0/�%(<MX�+�%;3&1�-2_P`\,�)A%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1k3*5+�,�)s9�,M8B/�#*)2H ` ÕfÕ � 8*1�H Ö � � � �d 3*5 � «8��t¬K !.§>7fK�«�?9!{Kj§ �%�xKaK � �xK�` ?jt@^�8B/�)w+�,�)|-�CO8*S(S;)2-0+9:3&1�+0/�%;<MX�+�%(3&1�-F+03D+�,�)�)2S;)29:+0/�3&-0+�8B+�%(9e%R1Q+0)7/�8*9:+�%(3&1T_`\,�)£)2S;)29:+0/�3&-0+�8B+�%(97-¬3*5�+�,�)@-�%(H�):�?9�,�8*%(1�-Æ9:3&1Q+0/�%(<MX�+0)£3&1MS;b�%(1CD%(1�3*/ÆW�XM8*1Q+�%;+�%()2-6+03¢+�,�)£+03*+�8*SY5h/�)7)£)21�)7/�#*b3*5�+�,�)�N�/�3*+0)2%R1T_

Page 45: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� �F��!$������n� ��� ��! � �a� ���� ����������������� � h«$CD%(1�3J8*97%(H 8B+03&CO- N=3*+0)21Q+�%R8*S #Ar8*%(1�9�,M8*%(1 3 16z zK 3 ,�1 zÀ 9:3 �À¢� 3�z �

«8� 3 À ! 9:N ª«8� 3 ��j{z 3 � ª«8� 3 3 j � 1 � ©«8� 3 K 3$«eKHK 3$� , ©«8��t À�� 97CJ) n«8��t À ! 9:N n«8��t ��j{zBK=� j � 3 � n!.§ 3 Àaj 9:N ª!.§ 3 �8�¢z 3 � ª!.§ 3 3��

� 1 � ©!.§ 3 K 3$«eKHK 3$� , ©!.§�7 À.K À�j"! 97CJ) n!.§�7 �8�¢zBKa� � � 3 � n� ��? À�� 97CJ) �� ��? �%! 3�z �� ��? K��"! , �` K ? À�� 97CJ) �` K ? �%!vz 3�z �` K ? K��"! , �`���? À�� 9:/ �`���? ��K 3�z �`���? K�� K , �« ? ! Àaj 97CJ) n« ? ! 3�� 16z n« ? ! K 3��\K=K Kj«fKHK Kj�$K K K�À$K=K�K j , n« ? ! À�� 9:N n« ? ! 3 K{zBK 3�K�� 16z n§��"� Àaj 97CJ) n§��"� À � 9:N n§��"� 3�� 1 � n§��"� K��=«fK=K��T�jK K��6À , nK � � À�� 97CJ) nK � � À !{KaÀ�j��YKxÀ �jz 9:/ nK � � 3 jvzBK 3���� 16z nK � � K jvzBKHK���� , n` ?jt 3��¢z 16z n` ?jt K 3�� , n`¬8B<x)2SRS;)$ªY_"©���`\,�)jNM8B/�8*CJ)7+0)7/�-F5c3*/ �O8*979:3*/�H�%(1�#v+03v+�,�)�8B+03&CD-F3*5Æ+�,�).HM%�Èx)7/�)21Q+F8*CD%(1�3v8*97%(H�-2_YtUS;)28*-0)1�3*+0)+�,M8B+\5h3*/j8*S(S=3*+�,�)7/j8B+03&CO-¢1�3*+¢SR%(-0+0)2HA8B<=3m'*) � � Ð _

Page 46: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

© Ð ��� � � ������ � �����n�� ��! ���a���� ������i��� ��� ������� �DFE .¬¹¦¯HGM¸�¶��v¯a¶ .¬´�¶�G`\,�3&X�#&,k):�YN=)7/�%(CD)21Q+�8*S�CJ)28*-�X�/�)2CJ)21�+�-D3*5.+�,�)A):È=)29:+�-O3*5.,�bYH�/�3*#*)21p<=3&1�H�%(1�#o3&1pN�/�3*+0)2%(1p5c3&S(H�%(1�#'B8B/�b�>¢%;+�,r<=)7+?>@)7)21���� " Î G V C ��� 6 X � +03 ^ z " h G V C ��� 6 X � -0+0/�3&1�#&S;b�Ò"ª�KLM M Ó %;+$%R-¢#*)21�)7/�8*S(S;b�9:3&1�-�%RH�)7/�)2H8�'�%;+�8*SG9:3&1�+0/�%;<aX�+�%;3&1s+03rN�/�3*+0)2%(1s5c3&S(H�%R1�#MÒ�z*zBK£z �¦© Ó _ � +{%(-�)2-0N=)297%(8*S(S(br%(CJN=3*/�+�8*1�+5c3*/e+�,�)O5h3*/�CO8B+�%;3&13*5U-�)29:3&1�H�8B/�b~-�+0/�X�9:+�X�/�)v%(1rN�/�3*+0)2%(1M-7_ Kjb�H�/�3*#*)21o<=3&1�H�%(1�#�978*1w<x)vCJ3�H�)2S;)2Ho8*-$NM8B/�+.)2S;)29:+0/�3&-0+�8B+�%R97-8*1�HÔNM8B/�+d§6)21�1M8B/�H�� ¨*3&1�)2-�8*-dH�3&1�)o%(1µ-03&CJ)o'*)7/�-�%;3&1�-�3*5{À�K$« ?�A&A 3*/A« Ar� ��?_�Kj3m>@)7'*)7/~%(1t£Ì�Ì Ð z.,Qb�H�/�3*#*)214<=3&1�H�%R1�#e8*1�H4-03&S;'*)21�+�%(1Q+0)7/�8*9:+�%;3&1d8B/�)$9:3&1M-�%(H�)7/�)2H�+�,�)$+?>@3JCD8y¥ 3*/\9:3&1�+0/�%;<aX�+�%;3&1�-+03lN�/�3*+0)2%(1 5h3&S(HM%(1�#�_G`\,�)7/�)75h3*/�)o-0N=)297%(8*S�)2CJNa,�8*-�%(-D%R-DNMS(8*9:)2HÔ3&1µ8*S(-03�%(1M97S(X�H�%(1�#w-�3&CJ)rWYX�8*1�+�X�Cv�CJ)29�,�8*1�%(978*ST):È=)29:+�-$1�3*+¢CJ3�H�)2S;)2Hd<Yb�NaX�/�).)2S;)29:+0/�3&-0+�8B+�%R97-j%(1d+�,M%(-�97S(8*-�-�%R978*ST5h3*/�9:)��)2S(HT_0 ,�)21 +�8B}�%(1�#�3&1�S;bp+�,�)oH�%;N=3&S;):�?H�%(Nx3&S()d%R1Q+0)7/�8*9:+�%(3&1 3*5�+�,�)w8*CD%(1�3B�{8*1�Hµ978B/�<=32��bYS;�!#*/�3&X�NM-O3*5+�,�)CD8*%(1��?9�,�8*%(16K�S(3&1�#B�!/�8*1�#*)e%R1Q+0)7/�8*9:+�%(3&1�8B/�)3y'*)7/�)2CJNM,�8*-�%;�7)2H~H�X�)�+03O9:3�3*N=)7/�8B+�%('*)):Èx)29:+�- � ? �0¿���� v � � ­�® � � ­ o�� Ãuv � Ð " � Î � Ð " � Î " ש&Å6¾�¾ L : z[ Á � O � � z[ Á � ) � � z[ � O � ^ z[ � ) � �� E % Id9:3&X�1�+�-j+�,�)e8*CD%(1�3O8*97%(H�-�>j%;+�,AE@Nx3&-�-0)2-�-�%(1�#J+�,�)e978B/�<=32��b�S��U8*1�H4IO+�,�)e8*CD%(1�3B�!#*/�3&X�N6K " )2WYX�8*S(-3&1�)\)2S()2CJ)21Q+�8B/�bv9�,�8B/�#*)*K�[�� �� �� #&%('*)2-G+�,�)\H�%R-0+�8*1�9:)\3*5=+�,�)\8B+03&CD- � 5h/�3&CZ8*CD%(1�38*97%(HDEP8*1�H � 5c/�3&C8*CD%(1�3�8*97%(HdI�^�_>��%(1M9:)+�,�%(-j9:3�3*N=)7/�8B+�%;'*)v):È=)29:+.#*)7+�-$-�+0/�3&1�#*)7/.5h3*/.S;3&1�#*)7/.,�)2S(%R9:)2-7KaH�%(ÇO97X�S;+�%;)2-\>¢,�)21%(1�97SRX�H�%(1�#{+�,�%(-¢)2W�XM8B+�%;3&1~8*S;3&1�)e):��%(-0+7_a`¢,�)7/�)75c3*/�)e8*1o8*H�H�%;+�%;3&1M8*S6-�,�3*/�+ �!/�8*1�#*)2H~9:3*/�/�)29:+�%;'*)f+0)7/�C 5c3*/,�bYH�/�3*#*)21�<=3&1�HM%(1�#>F8*-�%(1�97S(XMH�)2HT_ � +F+�8B}*)2-�+�,�).8*S(%;#&1�CJ)21�+@3*5Æ+�,�).,Qb�H�/�3*#*)21d<=3&1�H�>¢%;+�,�/�)2-0N=)29:+@+03+�,�)eH�3&1�3*/\8*1�H�8*979:)7N�+03*/$#*/�3&X�Na-\%(1�+03D8*979:3&X�1Q+mÒ�z*z:© Ó � �2Ä ��� � ? �0¿�� � v � � ­�® � � ­ o�� à v ^ � z�� � ^ � ��¿�¿� � #&%;'*)2-O+�,�)r-0+0/�)21�#*+�,¤3*5�9:3*/�/�)29:+�%(3&1 <=)7+?>@)7)21ÑÒ Ð " " z Ó >¢%(+�, �Ï� z�CJ)28*1M%(1�#|+�,�8B+�+�,�)~,�bYH�/�3*#*)21<=3&1�H�%(1�#¢%(-�CJ3�H�)2S;)2Hf<�bfNMX�/�)@H�%;N=3&S;):�?H�%;N=3&S;)G%R1Q+0)7/�8*9:+�%(3&1T_*t£Ì�Ì Ð z�X�-0)2-�8*-�3*N�+�%(CD8*S�'B8*S(X�) �4� Ð " MBªY_ ^�_ � ��¿�¿ � ML w ­�® < � [ O � � ^�� � � ­�® % I ­�® ^�! ML � ��� " z ��}&978*S � CJ3&S� «Ï^�K � %(-]+�,�) 3�K�� 8*1�#&S()*K I~+�,�)j8*1�#&S;)�<=)7+?>@)7)21O+�,�)jÀ\� 8*1�H 3 K¢�?H�%;N=3&S;)2-7K< � [Q^U#&%;'*)2-\+�,�)/�8*H�%(8*S=8*1�H�� � � ^F+�,�)8*1�#&X�S(8B/¢H�)7N=)21�HM%(1�#{NM8B/�+�3*5�+�,�)9:3*/�/�)29:+�%(3&1�N=3*+0)21Q+�%R8*Sh^�_< � [Q^ � Y ×�� ��� L � L����&� [Q^

Y x � � � 1=^ � z��� z�� % C �! : 1"� RS �$#

� � � % I¬^ � Y � � � �*� � ^ Y � L � �Q� I�^ Y&% � � � L � L��"'( �� Ð × ^ I�¦© ×�)* ×

Page 47: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� �F��!$������n� ��� ��! � �a� ���� ����������������� ©�z

«j<�<M%RS(H�X�1�#vªY_(zB� j$)7�M1�%(+�%;3&1d3*5P+�,�)e8*1�#&S;)2- � % I % Hs3�9797X�/�/�%(1�#v%R1A,Qb�H�/�3*#*)21A<=3&1�HM%(1�#�_eT¯a±gf�º�·y´c¯a¶Ô¸��U¸�»*·��%(1M9:)ft£Ì�Ì Ð z{%(-j8�5c3*/�9:)7��)2S(HoH�)2-�9:/�%(<M%(1�#J+�,�){5c/�)7)e)21�)7/�#*b�3*5£8�#&%;'*)21~NM/�3*+0)2%(1r+�,�){%R1�97S(X�-�%(3&1d3*5G+�,�)):È=)29:+@3*5T+�,�)j-03&S;'*)21�+@3Y9797X�/�-U%(1O5h3*/�CZ3*568*1�0g+�4 . 0 �0�Ë�):Ê6. >677ÉMË�+DÊ34 7. _ � CJNMS(%(97%(+�-�3&S;'*)21Q+FCJ3�H�)2SMCD)28*1�-+�,�8B+F+�,�).CJ3m'*)2CD)21Q+�3*56+�,�)$%(1MH�%;'�%(H�X�8*SY>F8B+0)7/\CJ3&S;)297X�S;)2-@%(-@1�3*+F-�%(C{X�S(8B+0)2HT_ � 1�-�+0)28*H�+�,�)$CJ3y'*)2CJ)21�+3*5+�,�)r>@8B+0)7/�CD3&S;)297X�S;)2-�8*1�H +�,�)r/�)2-�X�S;+�%(1�#|,�b�H�/�3*#*)21Ô<x3&1MH�%(1�#|<=)7+ >U)7)21µ>F8B+0)7/dCD3&S;)297X�S;)2-48*1�HN�/�3*+0)2%R1o%R-$%R1�97S(X�H�)2Ho%(1w8*1 ' > 7�0 ' <|754w>@8mb*_Æ`\,YX�-$+�,�)D9:3&1�+0/�%;<MX�+�%(3&1~3*5@+�,�)v)21Q+0/�3*N�bo3*5U+�,�){NM/�3*+0)2%(18*1�Hs3*5F+�,�)DH�bY1�8*CO%(9J-0b�-0+0)2C >F8B+0)7/ yN�/�3*+0)2%(1�%(--�SR%;#&,Q+�S(b~S;)2-�-8*9797X�/�8B+0)O+�,�8*1�%(1s3*+�,�)7/5c3*/�9:)D�M)2S(H�-%(1�97SRX�H�%(1�#J):��NMS(%R97%;+j-03&S('*)21Q+7_ Kj3m>@)7'*)7/+�,�%(-.-�%(CDNMS(%;�M978B+�%(3&1�-�82'*)2-eS(8B/�#*)v8*CJ3&X�1�+�-.3*5£9:3&CJNMX�+�8B+�%(3&1�8*S+�%(CJ)%R1d+�,�)e-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�3*5�+�,�)�NM/�3*+0)2%(1T_� 1�3*/�H�)7/v+03o)2-�+�%(CD8B+0)A+�,�)A9:3&1�+0/�%;<MX�+�%(3&1�3*5¢-�3&S;'Y%R1�#r+�,�)4NM/�3*+0)2%(1l%(1�>F8B+0)7/D>@)AX�-0)4+�,�)A%(H�)28r+�,�8B+)28*9�,s8B+03&C ,�8*-$H�%�È=)7/�)21�+¢NM,�b�-�%(978*S¦9�,�)2CD%(978*SÆN�/�3*N=)7/�+�%;)2-j8*1�Hr%R1Q+0)7/�8*9:+�-$>¢%(+�,�>F8B+0)7/CD8*%(1�S;b4<Yb~%;+�--�X�/�5c8*9:)*_x��1d+�,�)e-�X�/�5c8*9:)�+ >U34H�%�È=)7/�)21Q+�}�%(1�H43*5]%(1�+0)7/�8*9:+�%;3&1�-¢8B/�)e%(CJN=3*/�+�8*1�+7�

' ,�b�H�/�3*NM,�3*<a%(97%;+?b*K�)21�+0/�3*NYbA3*5P+�,�)e>@8B+0)7/$CJ3&S;)297X�S;)2-' )21�+0/�3*NM%R9{9:3&1�+0/�%;<aX�+�%;3&1�-$5c/�3&C 9:3&1���#&X�/�8B+�%(3&1�8*S¬)21Q+0/�3*NYbo3*5£+�,�)JN�/�3*+0)2%(1TKx)2-0N6_=5h/�3&C +�,�)D-�%(H�):�9�,�8*%(1�-`\,�){��/�-�+jNM8B/�+.%R-j)28*-�%(S;b~X�1MH�)7/�-0+03Y3YHo8*-�9:3&1�+0/�%;<MX�+�%(3&1�-¢5c/�3&C +�,�)J-03&S('*)21Q+7_T`\,�)JS(8B+0)7/,�3m>@)7'*)7/eH�):�CD8*1�HM-\-03&CJ)+�,�3&X�#&,Q+7_T�.1A+�,�){-�X�/�5�8*9:)3*5�+�,�)NM/�3*+0)2%(1�-�%RH�):�?9�,�8*%R1�-\8B/�)eS()2-�-¢S(%RCD%;+0)2Hd%(1�CJ3y'*)2CJ)21�++�,�8*14%(1D+�,�)$%(1M1�)7/GNM8B/�+U>¢%;+�,�%;+�-UH�)21�-0)¢Na8*9�}�%(1�#�_�`\,�)7/�)75c3*/�)jCD3m'�%(1�#f8f-�%(H�):�?9�,�8*%(1�5h/�3&C +�,�).-�X�/�5�8*9:)+03J+�,�)�%(1�1�)7/UNM8B/�+�-F3*5P8vN�/�3*+0)2%R1�#&%('*)2-�8JS;3&-�-F%(1d9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1�8*Sx)21Q+0/�3*N�b*_ ��%(1�9:)$+�,�)�CD8*%(1��?9�,�8*%(1d%(-C{X�9�,�CD3*/�)eS(%(CO%;+0)2Hd%(1ACJ3m'*)2CD)21Q+$%;+�-\9:3&1�+0/�%;<MX�+�%(3&1d+03O9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1�8*ST)21�+0/�3*NYbd%R-�CD%(1�3*/2_� 1~):��N=)7/�%(CJ)21�+�-\+�,�)f+0/�8*1�-05c)7/0�!)21�)7/�#*b�5h3*/$<�/�%R1�#&%(1�#D8ONx)7NM+�%(H�)5c/�3&C +�,�)f8BN=3&S(8B/$3Y9:+�8*1�3&S;)f+034>F8B+0)7/,�8*-U<=)7)21OCJ)28*-�X�/�)2HT_Y�.9:+�8*1�3&S;)¢/�)7NM/�)2-0)21�+�-£+�,�)$%(1�1�)7/£3*568N�/�3*+0)2%R1T_Q`\,YX�-G+�,�)¢+0/�8*1�-�5h)7/U)21�)7/�#*bJ5c/�3&C3�9:+�8*1�3&S;)$+03e>F8B+0)7/F-�,�3&X�S(HJ/�)7N�/�)2-0)21�+£<�/�%(1�#&%(1�#�8*14%(1�1�)7/U8*CD%(1�3e8*97%RHD+03{+�,�)j-�X�/�5c8*9:)j3*5T+�,�)¢NM/�3*+0)2%(1T_Ì�3&S(S(3m>¢%(1�#{+�,�)$+�,�3&X�#&,Q+�-F3*5 �£%R-0)21Q<=)7/�#v8*1�H�Ar97§Æ8*9�,MS(8*1A>¢,�%R9�,d8B/�).>¢%(H�)2S(bDX�-0)2HA%(1�<M%;3*NM,�b�-�%(97-�Ò � z Ó+?>@3�CO8*%(1A%(H�)28*-\8B/�%(-0)*�' +0/�8*1�-05c)7/0�!)21�)7/�#*bd3*5¬)28*9�,o8B+03&C %(-�NM/�3*N=3*/�+�%;3&1�8*Sx+03O%;+�-¢-�X�/�5�8*9:)�):�YN=3&-0)2H�+03D>@8B+0)7/

Page 48: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

© � ��� � � ������ � �����n�� ��! ���a���� ������i��� ��� ������� �

«j<�<M%(S(HMX�1�#{ªY_ �Y�<��9�,�)2CD8B+�%(97-�/�)7NM/�)2-0)21�+�%(1�#J+�,�)e978*SR97X�S(8B+�%;3&1�-F3*5�+�,�) ��« ��«¢�?-�X�/�5c8*9:)�3*5]8JN�/�3*+0)2%(1d<�b/�3&S(SR%(1�#O8�>@8B+0)7/��?-0NM,�)7/�){3*5¢z " © « /�8*H�%(X�-¢3m'*)7/�+?>@3A8B+03&CD-7_<�£8*9�,wN=3&%(1Q+j3&1~+�,�)v-�X�/�5�8*9:)e<=)2S;3&1�#&-j+03+�,�)e97S(3&-0)2-0+\8B+03&C 8*1�H�9:3&1�+0/�%;<MX�+0)2-\+03O%;+�- ��«8��«¢�?-�X�/�5�8*9:)*_' +0/�8*1�-05c)7/0�!)21�)7/�#*bs3*5\8*1�8*CD%(1�3~8*97%RH�%(-+�,�)�-�XMC 3*5�+�,�)D+0/�8*1�-05c)7/e)21�)7/�#&%()2-e3*5�+�,�)4%(1�H�%('Y%(HMX�8*S8B+03&CO-� 1|t£Ì�Ì Ð zO>@)D��/�-0+978*S(97X�S(8B+0)�+�,�)��aÊ . > 7:ÉMË�� � �>7();)>0 .(.57��=, 03%(' �<7���0 7 ' � ��«8��«�^$3*5F+�,�)DN�/�3*+0)2%R1ÆÒ"n*n Ó _0|8B+0)7/�%R-f+0/�)28B+0)2H¤8*-D8w-0NM,�)7/�)�>¢%(+�,�+�,�)A/�8*H�%(X�-4z " © «f_G`\,�%(-{-0NM,�)7/�)4%(-v/�3&S(S;)2H�3m'*)7/O+�,�)4NM/�3*+0)2%(1-�X�/�5c8*9:)f>¢,�%(9�,r%(-jH�)7�M1�)2Hr<YbA+�,�){§Æ)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2- �!/�8*H�%(%V_�`\,�)f8B/�)284%(-$H�)7�M1�)2H~<�bA+�,�){+�,�){N=3&-�%;+�%;3&13*5]+�,�)eCO%(H�H�S;)�3*5�+�,�)f>@8B+0)7/��?-0NM,�)7/�)2-2_ �£8*9�,~N=3&%(1�+\3*5]+�,�)f-�X�/�5�8*9:)e<=)2S;3&1�#&-\+03O+�,�){1�)28B/�)2-0+$8B+03&C 3*5+�,�)NM/�3*+0)2%(1T_�`\,�)�>j,�3&S;)�N�/�3�9:)2-�-\%R-�%(S(S(X�-�+0/�8B+0)2Hd%(1AÌ�%;#�_aªY_ �Y_`\,�) ��« ��«fu�-�3*5¬+�,�)e%(1MH�%;'�%(H�X�8*Sa8B+03&CD-¢8*S(S(3m> 8D-�X�CDCD8B+�%;3&1d3*5¬+�,�)+0/�8*1�-05c)7/0�!)21�)7/�#&%;)2-2�

� 4 � w ­_{ � } � ­ � R � E�^� Ej9:3&XM1Q+�-{8*S(S]8B+03&CD-7K��� � E�^�%(-�+�,�)DN=3*+0)21�+�%(8*S]+ b�N=)D3*5�8B+03&C E�K { � } � ­ � #&%;'*)2-e+�,�)O«F+03&CD%R9 �Y3&S;'*)21�+t�8B/�8*CJ)7+0)7/ � «8��tF^@8*979:3*/�H�%(1�#v+03v+�,�)�N=3*+0)21�+�%(8*Sx+?bYNx)2-2K R #&%;'*)2-F+�,�)"��« ��« 3*5Æ+�,�)�8B+03&CgE ^�_�`\,�).NM8¦�/�8*CJ)7+0)7/�- { 8B/�)f978*S(97X�SR8B+0)2H~X�-�%R1�#J+�,�)f8B<=3y'*)e)2WYX�8B+�%;3&1oX�-�%(1�#JH�8B+�8O5h/�3&C ):��Nx)7/�%(CJ)21�+7_M`\,�)2-0)fH�8B+�88B/�)\+�,�)�+0/�8*1�-05c)7/G)21�)7/�#&%()2-]5h/�3&CÑ+0/�%;N=)7N�+�%(H�)2-�%(1v+�,�)�5h3*/�C !.S;b���¢� !.S(bf5c/�3&C >F8B+0)7/£+03e1��!3Y9:+�8*1�3&S()QÒ � � Ó _� 1dÒ � � Ó +�,�)\8B<x3y'*)�+�,�3&X�#&,�+�-]8B<=3&X�+]H�%;'�%(H�%(1�#�+�,�)F-�3&S;'*)21Q+G9:3&1�+0/�%;<aX�+�%;3&1{%(1Q+03�,�bYH�/�3*NM,�3*<M%R9G):È=)29:+£8*1�H9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1�8*SY):È=)29:+£8B/�)�)2S(8B<=3*/�8B+0)2HT_ 3¢�!3Y9:+�8*1�3&S;)¢%(-�S(8B/�#*)�+�,M8*1v>@8B+0)7/£8*1MHJS(%(CD%;+�-P+�,�)�CJ3y'*)2CJ)21Q+�-3*5�+�,�)e-�%RH�):�?9�,�8*%R1�-\C{X�9�,r-0+0/�3&1�#*)7/2_x`\,�)7/�)75c3*/�)8�9:3*/�/�)29:+�%;3&1r,�8*-\+03�<x)CO8*H�)e-�%(1M9:)+�,�)e9:3&1��M#&X�/�8¦�+�%;3&1�8*S=9:3&1�+0/�%;<MX�+�%;3&1d%(1d1��!3Y9:+�8*1�3&S;)978*1d<=)$)2-�+�%(CD8B+0)2Hd+03J<=).):Èx)29:+�%;'*)2S(b��7)7/�3�_�§P8B+0)7/\>@3*/�}Y-�%R1�97S(X�H�)5�X�/�+�,�)7/�9:3*/�/�)29:+�%;3&1M-P5c3*/¬'*3&S(X�CJ)@3*5�+�,�)FH�%�È=)7/�)21�+¬-03&S('*)21Q+�-�8*1�Hv,�bYH�/�3*NM,�3*<M%(97%(+?b.3*5MH�%�È=)7/�)21�+ÆN�/�3*+0)2%(1�-

Page 49: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� �F��!$������n� ��� ��! � �a� ���� ����������������� © �Ò�z*z*z&Kaz2n Ó _|j.X�/�%R1�#�+�,�)jH�)7'*)2S;3*NMCJ)21�+£3*5Tt£Ì�Ì Ð zj+�,�)j§Æ)21�1�8B/�H�� ¨&3&1�)2-]NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-@,�82'*)$<=)7)21J5cX�/�+�,�)7/3*N�+�%(CO%;�7)2HTK6%;+�>F8*-e1�)29:)2-�-�8B/�bw+03�/�)2978*S(97XMS(8B+0)O1�)7>Z-�3&S;'¦8B+�%(3&1sNM8B/�8*CJ)7+0)7/�-mÒ © Î¦Ó _Æ`\,�)2-0)O8B/�)D#&%('*)21|%(1+�8B<MS;)dªY_ �Y_ ��%(1�9:)J+�,�)2-0)4NM8B/�8*CD)7+0)7/�-f8B/�)�CJ)28*-�X�/�)2H�8B+ � Ð*Ð 6 %R1s):�YN=)7/�%RCJ)21Q+4Ê6, 0J03+B4 . 0 �0�Ë�):Ê6. >677ÉMË+DÊ34 7.i0g) ��:|754 '&ËUË ) 7 4 ) �*)>0 �;'6.�Ë 7(+�4@710�'*Ë1, 0 7DÊ�%��������f_

Page 50: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

©*© ��� � � ������ � �����n�� ��! ���a���� ������i��� ��� ������� �

Page 51: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� �����������

� ��� ��� ��� � �!� ��� �� ������ ��� �

`\,�)vH�)7+0)7/�CO%(1�8B+�%;3&1r3*5£8*1w8BN�N�/�3*NM/�%(8B+0){5h/�)7):�!)21�)7/�#*b~5�X�1�9:+�%;3&1o8*-.%(1r+�,�)vN�/�)7'�%;3&X�-$9�,�8BN�+0)7/�%(-$3&1�S(bNM8B/�+.3*5@+�,�)v+�8*-0}o5h3*/�N�/�3*+0)2%(1s-0+0/�X�9:+�X�/�)vN�/�)2H�%(9:+�%(3&1T_ �UW�X�8*SRS;b~%(CJN=3*/�+�8*1�+.%(-.+�,�)J8*9:+�X�8*SG-0)28B/�9�,s5c3*/+�,�)J#&S;3*<a8*S¬CO%(1�%(C{X�C 8*-H�)2CD8*1�H�)2Hr<Yb~+�,�)D,QbYN=3*+�,�)2-�%(-$5c/�3&C «j1��M1�-0)21T_ � 1w+�,�%(-.9�,�8BNM+0)7/'¦8B/�%;3&X�-8BN�N�/�3&8*9�,�)2-]5c3*/G+�,�%R-P+�8*-�}aKQ978*SRS;)2H < .;Ê-. '6.=Ê>4xË103+-0 � '*Ë10�Ê*É�KQ>¢%RS(SQ<=)FN�/�)2-�)21Q+0)2HT_ 0s)j-0)28B/�9�,D5h3*/G+�,�)�#&S;3*<M8*SCD%(1M%(CfXMC <Yb�) Ë!Ê3� ) '*) Ë10 �-+-0cÉ=0g+-0 � '*Ë10VÊBÉ�_kj.%�È=)7/�)21Q+\CD)7+�,�3YHM-\8B/�)N�/�)2-0)21Q+0)2H6_� 1p#*)21�)7/�8*S$-0+03�9�,�8*-0+�%R9�CD%(1�%RCD%;�28B+�%;3&1p,�8*-�CD8*1�bkHM%�Èx)7/�)21Q+D8BN�NaS(%(978B+�%;3&1�-2KGCD82b¤%;+J<=)�+�,�)�5c8*CD3&X�-+0/�8m'*)2S(%(1�#A-�8*S;)2-�CD8*1oN�/�3*<MS;)2C 3*/.>¢%;/�%R1�#D)2S;)29:+0/�3&1M%(9v97%;/�97X�%;+�-yÒ"n � Ó _LAr8*1Qbo3*5G+�,�)2-�){NM/�3*<MS;)2CD-j<=)2S;3&1�#+03$+�,�)U97S(8*-�-Æ3*5� ���2&��Ê6+�4 .577Ë 7 � 1�3&1�H�)7+0)7/�CO%(1�%(-0+�%R9�Nx3&S(bY1�3&CO%(8*SB+�%(CJ)@9:3&CJNMS;)7+0)y^65h3*/¬>¢,�%R9�,e1�3¢CJ)7+�,�3�H5c3*/$+�,�)2%;/j):��8*9:+�-03&S(X�+�%(3&1r%(-$82'B8*%(S(8B<aS;)e5c3*/.<M%;#�-�bY-0+0)2C -�%(�7)2-mÒ � M Ó _Æ�.1�)f+?bYNM%(978*S¬N�/�3*<MS()2C %(-j+�,�)v,�%;#&,5c/�X�-0+0/�8B+�%(3&1e3*5M-�NM%(1��!#&S(8*-�-0)2-mÒ M6hYK¦©�KYz:© Ó _B«$1�3*+�,�)7/�3&1�)F8B/�)�§6)21M1�8B/�H�� ¨&3&1�)2-P97SRX�-0+0)7/�-P>¢,�%(9�,f8*SR-03$,M82'*)\8,�%;#&,v1YX�Cf<x)7/¬3*5M5c/�X�-�+0/�8B+0)2HJCD%(1�%RCD8�Ò � ª�K � ÎBÓ _ � 1{+�,�)2-0)�N�/�3*<MS;)2CD-¬8.-03&S(X�+�%;3&1{'�%(8 460> 0�4|7(2 'BÉ 462&��ÊBÉ @,H7�0S(%;}*)v8BN�N�/�3&8*9�,�)2-�%(-.%(CDNx3&-�-�%;<MS;)HMX�)f+03d+�,�)v5c/�X�-0+0/�8B+�%;3&1~3*5U+�,�)J-0b�-0+0)2CD-7_ Kj3m>@)7'*)7/e%(1o+�,�%(-$9�,�8BNM+0)7/>@){>F8*1�+�+03d9:3&1M9:)21Q+0/�8B+0)O3&1r+�,�)v8BNMNMS(%(978B+�%;3&1r3*5U-�+03Y9�,�8*-0+�%(9vCD%(1M%(CD%;�28B+�%;3&1~+03d+�,�)vN�/�3*+0)2%(1o5c3&S(H�%(1�#N�/�3*<aS;)2C~Ò�z*z � K � ©�K6z*z2n�K�©*©�KÆz Ð ª�K�©Qn Ó _����� � ��� �1�����6���(��� � ��� ���"��������� ������� � *�� % � �#! � � -�� *j.%�È=)7/�)21Q+@CD8y¥03*/@9�,�8*S(S;)21�#*)2-@8BN�N=)28B/U%R1D+�,�)$-0)28B/�9�,45c3*/£+�,�)j#&S;3*<M8*SxCD%(1�%RCfX�C %R1JN�/�3*+0)2%(1��!5h3*/�9:)7�M)2S(H�-7�

' 5c/�X�-�+0/�8B+0)2HA8*1�Hd/�3&X�#&,4)21�)7/�#*b4S(8*1MH�-�978BN=)j>j%;+�,dCD8*1Qb4S;3�978*STCD%(1�%(CO8+�,�8B+�3�9797X�/�5�8B/\8BNM8B/�+�%(19:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1M8*S6-0NM8*9:)' ,M%;#&,��?H�%(CD)21�-�%;3&1�8*Sa)21�)7/�#*bd-0NM8*9:)*Ka>¢,�%(9�,d#*/�3m>j-\):��Nx3&1�)21Q+�%(8*SRS;bD>¢%;+�,A-�bY-0+0)2C -�%;�7) %' 1�3O,�%;#&,�)7/\-�bYCDCD)7+0/�%;)2-�8BN�NMSR%(978B<MS;)$>¢,�%(9�,ACD82bA,�)2S(N�-�%(CJNMSR%;5hb�%(1�#f+�,�)�N�/�3*<aS;)2C+��B AP\ B AY6XCj<XLc472Q2B.E6-0T?-APWQ\;<I2QW! 3Al?-@=Ai?X6-.#" `R4T8TA!.;6-07?-APWQ\%$ .pNEU#" `P0ON;A'&)(�*�+-,.*�/(47L�WQ\=0 4T`PW5N;<10]@=4GB AlL�076-A�?-@f47\32�/N;AY8T6-APAP<h07>V> 6-APARNE03L Z ©Qª

Page 52: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

©Qn ��� � � ������ ���L� ���������L��� � �F��!B� � ���k�B�����!��%(1M9:)4+�,�)~1�8B+�%;'*)~-�+0/�X�9:+�X�/�)d3*5�8sN�/�3*+0)2%(1p%(-v5c3&X�1�Hk<Ybl+�,�)�8*9:+�X�8*S\5c3&S(H�%(1�#rN�/�3Y9:)2-�-O%(1k+�,�)~,YX�#*)9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1M8*S\-0NM8*9:)r3&1�)~978*1¤):��N=)29:+D+�,�8B+D+�,�)�+03*N=3&S;3*#*bk3*5$+�,�)~-0NM8*9:)~-�%(CJNMS(%(��)2-e+�,�)~-0)28B/�9�,T_`\,�%R-%(H�)28�S()28*H�-�+03~+�,�)�-03B�?978*S(S()2HF%<,YÉMÉ 7(.�,�b�N=3*+�,�)2-�%R-mÒ�z2ªYK£z:©�K � MYK6©|MYK Î h Ó >¢,�%R9�,|CJ)28*1M-e+�,�8B+f+�,�)+03*N=3&S;3*#*bw3*5U+�,�)D5h/�)7):�!)21�)7/�#*bs-0NM8*9:)O,M8*-8A<M%(8*-+03m>F8B/�H�-+�,�)D#&S;3*<M8*S]CD%R1�%(C{X�CA_=«½CD3&S;)297X�S(8B/H�b��1�8*CD%R97-$-�%(CfXMS(8B+�%;3&1�+0/�%;)2-$+0345c3&S(S;3y>Ñ+�,�)f5c3&S(H�%R1�#ON�/�3Y9:)2-�-$5c/�3&C 8d-0+�8B/�+�%(1�#d9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1T_kK¢3y>U)7'*)7/+03�H�82b�� -F9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1M8*SM/�)2-�3&X�/�9:)2-F-0)7)2Ci1�3*+£<=)$-�X�ÇO97%;)21�+£+03v8*S(S;3y>Ô+�,M%(-£8BN�NM/�3&8*9�,45c3*/@8*1�bD<MX�+U+�,�)-�CD8*SRS;)2-0+.8*1�Hw-�%(CJNMS()2-0+¢N�/�3*+0)2%(1�-$5h3*/�-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-j3&1s8�+�%RCJ)2-�978*S;)J-�%(CO%(S(8B/¢+03d+�,�)v5c3&S(H�%(1�#O+�%(CJ)2-.3*5N�/�3*+0)2%R1�-mÒ � Ð KGz*z � Ó _6`P3�N�/�)2H�%(9:+.+�,�)D-0+0/�XM9:+�X�/�)J3*5@<M%;#*#*)7/N�/�3*+0)2%(1�-.5�X�/�+�,�)7/-�%RCJNMS(%;�a978B+�%;3&1�-¢1�)7)2Hs+03<=)CD8*H�)*_x��1�)e%(H�)28J%R-�+03OH�%(-�/�)7#&8B/�HA+�,�)f8*9:+�X�8*S65c3&S(H�%(1�#{NM/�3Y9:)2-�-\8*S;+03*#*)7+�,�)7/.8*1�Hv¥�X�-0+\S(3�3*}45h3*/j+�,�))21�H�%R1�#dNx3&%R1Q+7KT%V_")*_T+�,�)O#&S;3*<M8*S]CD%(1M%(CfXMC 3*5F+�,�)J5c/�)7):�!)21�)7/�#*bsS(8*1MH�-�978BN=)*_T`\,�)D8*1�8*S;bY+�%(978*S]-03&SRX�+�%;3&13*5P-�X�9�,A8vN�/�3*<MS;)2Ci%(-@3*<�'�%;3&X�-�S;bO%(CJN=3&-�-�%;<MS;)\5c3*/\8B<=3m'*)�/�)28*-�3&1�-7K�%V_")*_�-0b�-0+0)2Cg-�%;�7)�8*1�HASR8*9�}43*5P-0b�Cv�CJ)7+0/�b*_T«$S(-0348ONMX�/�)e/�8*1MH�3&C -�)28B/�9�,w5�8*%(S;)2HrH�X�)e+03d+�,�)v-�%;�7){3*5G+�,�)v9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1�8*S¬-0NM8*9:)v8*1�Hw%;+�-,�%;#&,o5c/�X�-0+0/�8B+�%;3&1T_=«j1�3*+�,�)7/8BN�N�/�3&8*9�,|8B/�) ) Ë!Ê � ) '*):Ë10��>'6.�+-0cÉ=03+P0 � '&Ë10�ÊBÉ +J77Ë ) Ê34*)QÒ M Î*Ó >j,�%(9�,o>¢%RS(SÆ<=)N�/�)2-�)21Q+0)2H�1�3m>_� ������� � ��� �#$&/ - � ��� � $� � ��*�� �� � $ %=����Y+�8B+�%(-�+�%(978*SFNM,�bY-�%R97-J8*S(S;3m>j-v+03|978*S(97X�S(8B+0)AN�/�3*Nx)7/�+�%;)2-v3*5j8|-�bY-0+0)2Cq3&X�+J3*5$%;+�-vNM/�3*<M8B<M%(SR%;+?b�H�)21�-�%;+ b5�X�1�9:+�%;3&1

� ���¼&^ � " � � O ���� �� � �¼ " � � O ���� ����¼¢H�)2-�%;#&1�8B+0)2-¬8*1e)21M-0)2Ce<aS;)£3*5�NM/�3*+0)2%(1e-�+0/�X�9:+�X�/�)2-¬%(1f9:3&1�5h3*/�CD8B+�%;3&1�8*S�-0NM8*9:)*K � %(-P+�,�)�K$8*CD%(S(+03&1�%(8*1TKI � %��� } K G � �@3&S;+0�2CD8*1�1r9:3&1�-0+�8*1�+7K � +0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)y^�_x`\,�%(-F5�X�1�9:+�%;3&1�#&%;'*)2-\)28*9�,r-0+�8B+0){8O-0+�8B+�%R-0+�%(9>@)2%;#&,Q+7_a�UbAX�-�%(1�#v+�,�)�)2WYX�8B+�%;3&1�� j� ��� �¼ � ���¼Q^ � ���¼&^3&1�)D978*1s978*S(97XMS(8B+0)J):�YN=)29:+�8B+�%;3&1|'¦8*S(X�)2-.3*5£3*<M-0)7/�'¦8B<MS()2-.3&X�+�3*5£+�,�%R-jNM/�3*<M8B<M%(SR%;+?b�H�)21M-�%;+?br5cXM1�9:+�%;3&1T_� 1A3*/�H�)7/\+03O�M1�H4+�,�)e1�8B+�%('*)e-0+�8B+0)>@)>F8*1Q+j+03D�M1�H4+�,�)#&S(3*<M8*S6CD%(1M%(CfXMCZ3*5]%;+�-�5c/�)7)�)21�)7/�#*ba�

4 � � �(� � � I � % � � " � O �Y+0/�%R9:+�S;b{-�Nx3*}*)21�+�,�)¢1M8B+�%;'*)j-0+�8B+0).%(-U1�3*+U8f-�%(1�#&S;)\9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1O<MX�+G+�,�)-7:É=)7(+/..878� .�Ê6)7�Ë!ÊvË ) 7.É '62Ë10 >67 ):Ë '*Ë 7�%R1O9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1M8*Sa-0Na8*9:)*_��.1�)j978*141�)7#&S;)29:+F'Y%(<�/�8B+�%;3&1�8*S�+0)7/�CD-@%(1D+�,�)$N�/�3*+0)2%R1O-0+0/�XM9:+�X�/�)<Yb{8*-�-�X�CD%(1�#$+�,�)7bv9:3&1Q+0/�%;<MX�+0)�-�%(CO%(S(8B/�S;b.5c3*/£8*S(S�-0+0/�XM9:+�X�/�)2-7_*`\,�)21v+�,�)\H�%�È=)7/�)21�9:)�%(1{+�,�)�5c/�)7):�!)21�)7/�#*b� 4 <=)7+ >U)7)21~<x)7+ >U)7)21~+?>@3�-0+0/�X�9:+�X�/�)2-�3*5�8J#&%;'*)21�N�/�3*+0)2%(1�%R-7�

� 4 � � � �(� � � � ���`\,�)�9:3&1�5c3*/�CD8B+�%(3&1�8*S�)21Q+0/�3*N�bvH�)7N=)21�H�-¬3&1v+�,�)\8*CJ3&XM1Q+]3*5xS;3m>��!)21�)7/�#*b{CO%(1�%(CD8$1�):��+�+03�+�,�)\%(1�'*)2-0+�%��#&8B+0)2H4-0+0/�X�9:+�X�/�)*_&Ì�3*/UH�)21M-0)2S;beNa8*9�}*)2H�N�/�3*+0)2%(1�-�+�,�)¢9:3*/�)\3*5=+�,�)�N�/�3*+0)2%(1D%(-]-0+0/�3&1�#&S;bv9:3&1�-0+0/�8*%(1�)2HJ<�b+�,�)\/�)7NMX�S(-�%(3&1f3*5=+�,�)j8B+03&CD-7_�`¢,�)7/�)75c3*/�)�+�,�)¢CD8y¥03*/U9:3&1�+0/�%;<aX�+�%;3&1v<=)7+?>@)7)21O>@)2S(S�H�)7�M1�)2HJCJ)7+�8*-0+�8B<aS;)9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1M-f9:3&CJ)2-{5c/�3&C +�,�)�-�X�/�5c8*9:)48B/�)28r3*5\+�,�)ONM/�3*+0)2%(1�%R1�9:3&1�+�8*9:+J>¢%;+�,|+�,�)�-03&S;'*)21�+7_G�$<��'�%;3&X�-�S;bJ8fN�/�3*+0)2%(1�+0/�%;)2-U+03JCJ3m'*)�%;+�-@,�bYH�/�3*NM,�%(S(%R9�-�%(H�):�?9�,�8*%(1�-£+03{+�,�)j3&X�+�-�%(H�)j8*1MHO+�,�).,�bYH�/�3*NM,�3*<M%(9

Page 53: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� �&�i� ��� � � �i���� � �"!�� �F� �k�B��� ��! ©|M

z � � ©�zÐ " �*ªÐ " ª ÐÐ " MBª

«j<�<M%(S(HMX�1�#4nY_(zB�Pt£S;3*+�3*5F+�,�)JA~)7+0/�3*N=3&S(%(-�9:/�%(+0)7/�%(8 � 8*979:)7N�+�8*1�9:)�/�8B+�%;3�^ � � à � � � v � '*)7/�-�X�-+�,�)D)21�)7/�#*b� � �:� � Ã� � à � % 5c3*/DH�%�È=)7/�)21Q+{+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2- � � ' Ð � % ª Ð � % z Ð*Ð � % � Ð*Ð � % z Ð&Ð*Ð � )s>¢,M%(9�,k8B/�)AH�/�8m>¢1<MS(8*9�}aK�<MSRX�)*KQ#*/�)7)216KY/�)2HTK�b*)2SRS;3m> /�)2-�Nx)29:+�%('*)2S;b*_YÌ�3*/\8*S(Sx+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2- � � à � � � v � )2WYX�8*S(-U3&1�).5h3*/ 1 Ð8*1�H�%R-�H�/�82>j1�%(1d<MS(8*9�}�3&1MS;b*_-�%(H�):�?9�,�8*%(1M-�82>F82bA5c/�3&Cg+�,�)e-�3&S;'*)21Q+¢+03D+�,�)e9:3*/�)e3*5¬8JNM/�3*+0)2%(1T_3j3m> +�,�)nA�3&1�+0):��ÀF8B/�S;3 � AoÀ\^@8*S(#*3*/�%;+�,�Cg8*S(S(3m>¢-F+03D#*)7+j8*1�8BN�N�/�3m��%RCD8B+�%;3&1d3*5 � ���¼&^�_�`\,�%(-F8BN�NM/�32��%��CD8B+�%;3&1~%(-�H�3&1�)<Ybd9:/�)28B+�%(1�#O9:3&1�5h3*/�CO8B+�%;3&1�- �¼ ­ >¢%;+�,d+�,�)2%;/�>U)2%(#&,Q+0)2H~N�/�3*<M8B<M%RS(%;+�%;)2-7�� ���¼ ­ ^� ���¼ ® ^ � "B� � � O ���� � � � O ���� � �h�`\,�)j+�,�)73*/�bD3*5�A~8B/�}*3y'AÀ�,�8*%(1�-U8*1�HO+�,�) A~)7+0/�3*N=3&S(%(-@8*S;#*3*/�%;+�,MC ,�)2S(NM-£%(1�X�1�H�)7/�-0+�8*1�H�%(1�#%;+�-F%(CJNMS(%;�978B+�%;3&1�-2_

� º�¹��M¯�f ���PºM´�¶`\,�) A~8B/�}*3y'ÑÀF,M8*%(1Ï%(-r8 #*)21�)7/�8*Sf9:3&1�9:)7NM+r3*5c+0)21 8BNMNMS(%;)2HÏ%R1Ï9:3&CJNMX�+0)7/w-�97%;)21M9:)�3*/w1�X�CD)7/�%(978*S-0b�-0+0)2CD-mÒ � h Ó _P`\,�)4-0)21�+0)21�9:)oË ) 7�%>,�Ë1, 0 7 4 7 4@77É 4*)AÊBÉ¤Ë ) 7n4/'6) ËÊBÉ=. �wË ) 0 Ê , < ) Ë ) 7n4 0 7()7:ÉaË�#&%;'*)2-v%;+�-<M8*-�%R9�%(H�)28�_« -�,�3*/�+�)2S(8B<=3*/�8B+�%;3&1v%(-�8*-]5c3&S(S;3y>¢-7�&À@3&1�-�%(H�)7/�8.-0)7+]3*5x-0+�8B+0)2- � 8*S(-�3978*S(S;)2Hv-�%;+0)2-�^S' � ­ )¢8*1�H{+0/�8*1�-�%;+�%;3&1N�/�3*<a8B<M%(S(%;+�%()2-£<=)7+?>@)7)21�+�,�)2-0)e-0+�8B+0)2- � ­�® >¢%(+�,�� ® � ­�® � zB_M`\,YX�- � ­�® #&%('*)2-\+�,�)NM/�3*<M8B<M%(SR%;+?bOS()282'�%(1�#-0+�8B+0) Y ­ � 3*/v-�%(CJNMS;boE�^e8*1�H�)21Q+0)7/�%R1�#r-0+�8B+0)DI�_ 0 ,�)21�>U)d1�3m>½#*)21�)7/�8B+0)A8o-0)2WYX�)21�9:)43*5¢-0+�8B+0)2-v8B+H�%(-�9:/�)7+0)�+�%(CJ)2- G +�,�)e-0+�8B+0)f8B+¢+�,�)�+�%(CJ) G ^ z3&1�S;b�H�)7Nx)21MH�-F3&1A>¢,�)7/�)�>U)e8B/�)8B+¢+�,�)�+�%(CD) G 8*1�H+�,�)+0/�8*1�-�%;+�%;3&14N�/�3*Nx)7/�+�%;)2- � ­�®*_�`\,�)-0+�8B+0)f8B+\+�,�)�+�%(CJ) G �¤ze%(-�1�3*+¢%(CDNx3*/�+�8*1Q+�8B+¢8*S(S65h3*/\+�,�)�+�%(CJ)G ^ zB_� ¸Q·y¹y¯G¯a±�´ 3OºM±3Ga¯M¹B´R·��P²0s).-0+�8B/�+U8e�M9:+�%;+�%;3&XM-GH�b�1�8*CD%(978*SMN�/�3�9:)2-�-£%(1D+�,�)j9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1�8*SM-0NM8*9:)*KY>¢,�%(9�,D-�,�8*S(SM-�8*CJNMS;)j9:3&1����#&X�/�8B+�%(3&1�-]8*979:3*/�H�%(1�#$+03�+�,�)2%;/]+�,�)7/�CJ3�H�b�1�8*CD%(9U/�)2S;)7'B8*1�9:)*_ 0s)\-0+�8B/�+G8B+£8$/�8*1�H�3&C 9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1 �¼ ­ K

Page 54: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

© Î ��� � � ������ ���L� ���������L��� � �F��!B� � ���k�B�����!E � z£8*1�Hf8BN�NMS;b�8jNx)7/�+�X�/�<M8B+�%;3&16K73*/2Ky%(1e3*+�,�)7/¬>U3*/�HM-7Ky8$-�S(%;#&,�+6/�8*1MH�3&C 9�,�8*1�#*)@+03j+�,�)F9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1+03D#*)21�)7/�8B+0)f8D-0+0/�X�9:+�X�/�) �¼7� v � _M`\,�%(-�-�+0/�X�9:+�X�/�) �¼7� v � %(-\8*979:)7N�+0)2Ho8*979:3*/�H�%R1�#J+03D+�,�)NM/�3*<M8B<M%(SR%;+?b

� � à � � � v � � 6 E ��� z % "*� � � ;������ � ;�� � �� � A~)7+0/�3*N=3&S(%(-\9:/�%(+0)7/�%(8�K�9:3&CJNM8B/�)��#&X�/�){nY_(zm^�_ � 5 �¼ � v � %(-�8*979:)7N�+0)2H �¼7­ � % %(-�)2WYX�8*ST+03 �¼ � v � )2SR-0) �¼7­ � % %(-+�,�).-�8*CJ).8*- �¼7­ � �¼ � à � _ � 1�+�,�%(-U>F82bO>@)$#*)21�)7/�8B+0)�8v9�,�8*%(1�3*5Æ9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1�- ' �¼*)�8*1�H�978*1A978*SR97X�S(8B+0)):��Nx)29:+�8B+�%(3&1�'B8*S(X�)2-\8*-�� j� ��� ���� � ���¼Q^

��� ���� z "� 1|+�,�)OSR%(CD%;+�3*5�8*1l%(1��M1�%(+0)2S;b~S;3&1�#~>@8*S;}s+�,�)O-�8*CJNMSR%(1�#A#&%;'*)2-{8*1�8BN�NM/�3*N�/�%(8B+0)�H�)2-�9:/�%;NM+�%;3&1w3*5�+�,�)%(CJN=3*/�+�8*1�+\/�)7#&%(3&1�-\3*5]+�,�){9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1�8*S¬-0NM8*9:)*_=`\,�)e+�%(CJ)f8m'*)7/�8B#*)v3*5 � #&%;'*)2-j+�,�)e):��N=)29 �+�8B+�%;3&1k'B8*S(X�)d5c3*/� N�/�3y'Y%RH�)2Hl+�,�)A5h/�)7)4>F8*S;}l%(-F7�0 <QÊ3460 �7_U`\,�)7/�)75c3*/�)d>U)AH�3s1�3*+D,M82'*)A+03|-�8m'*)~8*S(S9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1�- ' �¼ )e<aX�+F3&1�S;b4+�,�) ' � ���¼�^7)&_`\,�)-A�)7+0/�3*Nx3&SR%(-¢9:/�%(+0)7/�%(8J5�X�S;�MSRS(-F+�,�)f9:/�%;+0)7/�%(8J3*5�4 77Ë '603.57 4 .;'6.q'*É �>77_=�@3*+�,wH�)7+�8*%(S()2H�<M8*S(8*1M9:)f8*1�Hr)7/0�#*3�H�%(97%;+ b¤,�82'*)w+�,�)2%;/�3*/�%;#&%(1Ô%(1 -�+�8B+�%(-0+�%(978*S$NM,�bY-�%(97-7_ �£/�#*3YHM%(97%;+?b¤CD)28*1�-O+�,M8B+�)28*9�, /�)7#&%;3&1Ô3*5+�,�)9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1M8*S]-0NM8*9:)OC{X�-0+.<=)v/�)28*9�,�8B<aS;)J<�bo+�,�)D8*S;#*3*/�%;+�,�CA_=`\,�)JN�/�3*<M8B<M%(S(%(+?bA5c3*/�+�,�)DH�b�1�8*CD%(9N�/�3�9:)2-�- B )­�® /�)28*9�,�%R1�#J5h/�3&C 9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1AE£%(1 Ö -0+0)7Na-�+�,�)9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1OI�%(-7�B )­�® � w�O+ � � ? � � � � � � J B ­ �^+ B �^+!� ? " " " B � J�� + � J B � J ®>¢%;+�,

B ­�® ��� � ­�® ` ­�® 5c3*/\E '� Iz�� � ­��� � � � ­ 5c3*/\E � I� ` ­�® N�/�3*<M8B<M%(S(%(+?bJ5c3*/¢-�X�#*#*)2-0+�%R1�#D9�,�8*1�#*)e5c/�3&Cg-0+�8B+0)eE£+03fI�^�_M`P3D5�X�S;�MSRS�+�,�)H�)2CO8*1�Hd5h3*/¢)7/�#*3YHM%(97%;+?bB )­"® Ð ,M8*-�+03O<=).+0/�X�)�5c3*/j8*S(S=E % IO>j%;+�, Ö Ð _j$)7+�8*%(S;)2Ho<M8*S(8*1M9:)f%(-$8�-�X�ÇO97%;)21�+7Ka<aX�+j1�3*+.1�)29:)2-�-�8B/�b~9:3&1�H�%(+�%;3&1�+�,�8B+.8*S(S¬-0+�8B+0)2-.3*/�9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1�-3*5�+�,�)-0b�-0+0)2C 8BNMNx)28B/\8*979:3*/�H�%(1�#D+03O+�,�)�N�/�3*<M8B<a%(S(%;+ bOH�)21�-�%(+?bdH�%(-0+0/�%(<MX�+�%;3&1��� ���¼&^��B ­�® �� ���¼ ­ ^ � B ®�­ �� ���¼ ® ^Ì�3*/j'*)7/�bAS;3&1�#J/�8*1�H�3&Ci>@8*S;}�-

� ���¼*^ � �� ���¼&^ � � E 6 ����� B �­"®%(-F'B8*S(%(HT_`\,�)$A~3&1Q+0):��ÀF8B/�S;3~CJ)7+�,�3�Hw978*1w<=){+�,�)7/�)75h3*/�)v-�,�3*/�+�S;b~H�)2-�9:/�%;<=)2Ho8*-�-0N=)297%;�M9-A~8B/�}*3y'Q�?9�,�8*%(1|XM-�%(1�#+�,�)BA~)7+0/�3*N=3&S(%(-�8*S;#*3*/�%(+�,�CA_B̬%(#&X�/�)\nY_ ��-�,�3y>¢-]8�-0}*)7+�9�,J3*5x8*1J%RCJNMS;)2CJ)21�+�8B+�%;3&1T_ AwÀk978*1v<=)F8BNMNMS(%;)2H%(1�+?>@3DH�%�È=)7/�)21�+U>F82b�-7_a�.1�).8BN�NMSR%(978B+�%;3&1O978*SR97X�S(8B+0)2-F+�,�).):��Nx)29:+�8B+�%(3&1d'¦8*S(X�)2-U3*/F#*)21�)7/�8B+0)2-�+�,�)��� 8B+9:)7/�+�8*%(1�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2- �e_ � 1�8*1�3*+�,�)7/v8BN�NMS(%(978B+�%(3&1lAoÀ -�8*CJNMS()2-eS;3y>��?S;b�%(1�#�CD%(1M%(CD8d3*5�+�,�)�#&%;'*)215c3*/�9:)7��)2S(HT_

Page 55: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� �&�i� ��� � � �i���� � �"!�� �F� �k�B��� ��! © h

�Y+�8B/�+\>¢%(+�,d/�8*1�H�3&Cg9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1�ÀF3&1���#&X�/�8B+�%(3&1 �� K�)21�)7/�#*b �

�?j8*1�H�3&C 9�,�8*1�#*)�`P/�%(8*ST9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1 ���� K�)21�)7/�#*b � �

�«j979:)7NM+�8*1�9:)f<Ybd9:/�%;+0)7/�%(8 " � ��� ;�G)2- �

3j3 �

j$%R-�978B/�HA3*5 �� � �� � /�)7NMS(8*9:)2- ��

��8m'Y%(1�#J3*5P'B8*S(X�)2-�5c3*/¢-0+0)7N ��

� 1�9:/�)28*-0)e-�+0)7N��?1�XMCe<=)7/ � 3*/¢)21MH�

�U1�HT��)7'¦8*SRX�8B+�%;3&1A3*5]-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�

«j<�<M%(S(HMX�1�#JnY_ �Y����%(CDNMS;)��3m> H�%(8B#*/�8*C 3*5]8 A~3&1Q+0):��ÀF8B/�S;3�-�%RCfX�SR8B+�%;3&1T_�t£S()28*-0)e1�3*+0)f+�,�8B+¢+�,�)21~)21�H3*5=8nA�3&1�+0):��ÀF8B/�S(3f-�%(C{X�S(8B+�%(3&1{%R-�3&1�S;bvH�)7�M1�)2Hv<Ybf+�,�)¢1�XMCe<=)7/]3*5=-0+0)7NM- Ö 5c3*/G+�,�)\-�%(C{X�S(8B+�%(3&1T_*`\,�%(-1YX�Ce<=)7/\,�8*-\+03D<=)-�X�ÇO97%;)21�+�S;b4S(8B/�#*)+03O-�8*CJNMS;).+�,�)e9:3&1�5h3*/�CO8B+�%;3&1�8*S6-0Na8*9:)*_

Page 56: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

ª Ð ��� � � ������ ���L� ���������L��� � �F��!B� � ���k�B�����!� ¸Y²�º�¹��l¯x¶��U¸�² G¸�¹¦º�·y°P¹¦¸� 1A-0+�8*1�H�8B/�H � )2WYX�%(SR%;<�/�%(XMC�^¬+�,�)7/�CD3YH�b�1�8*CD%R97-U+�,�)�N�/�3*<M8B<M%RS(%;+?bO5h3*/��M1MH�%(1�#v8J-0+�8B+0)e%(-FNM/�3*N=3*/�+�%;3&1�8*S+03D+�,�)e>U)2%;#&,�+ " � � ; � I � z � � G � �.^@>¢%;+�, G � +�,�)e�@3&S;+0�2CO8*1�1�9:3&1�-0+�8*1�+j8*1MH � +�,�)+0)2CDNx)7/�8B+�X�/�)y^�_�@br8BN�NaS;bY%R1�# AwÀ +03�978*S(97X�S(8B+0)v):��N=)29:+�8B+�%;3&1s'B8*S(X�)2-$+�,�)v+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)J%(1o+�,�) AwÀU�?8*S;#*3*/�%(+�,�C +�,�):�/�)75c3*/�)eH�)7�a1�)2-�8JNM,�bY-�%(978*S=+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)*_Kj3m>@)7'*)7/e%;+.%(-j%RCJN=3*/�+�8*1Q+$+03A1�3*+0){+�,�8B+�-03&CJ)v5h3*/�9:)7��)2S(H�-7Kx-�X�9�,o8*-.+�,�)f5c3*/�9:)7��)2S(H ����� ���*K=%R1�97S(X�H�)NM8B/�+�-$>¢,M%(9�,o8B/�)v����)2Hr8B+�8d9:)7/�+�8*%(1o+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)v-�X�9�,w8*-$+�,�)J%(CJNMSR%(97%;+\-03&S;'*)21�+�CJ3�H�)2SÆ3*5@t£Ì�Ì Ð z>¢,�%R9�,~%R-¢NM8B/�8*CJ)7+0)7/�%;�7)2Ho8B+$8�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)e3*5 � Ð*Ð 6J_�k%:Ë 7:É�Ë ) 710 7$0s)-'dÉaÊBÉ=2 Ë�0<0> 01'6. 'BÉ 4 ,�É �yÉaÊ �]É4 7"4@7:É 4|7:É �<7�Ê %vË ) 7a%7Ê�0&�>7 ��7(. 4-4/' 0�'6+J72Ë 7�0>)�ÊBÉlË ) 7DË 7+B4=7�0 '*Ë1, 0 7� � ) 0 � ) Ë ) 7�0 71%7Ê�0 7 �>'BÉ�ÉaÊ*Ë .;7 7 '*)<0g. �� ) 'BÉ=<|754$46, 0<0hÉ=<-)>03+P,/.8'*Ë10VÊBÉ 2 � 1D+�,�%R-G978*-0)¢>@)j,M82'*)$+?>@3{H�%;Èx)7/�)21�+]+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-7�Q+�,�)¢NM,Qb�-�%(978*S�+0)2Cv�N=)7/�8B+�X�/�)*K*5c3*/G>¢,M%(9�,v+�,�)�5c3*/�9:)7��)2SRHv>@8*-£NM8B/�8*CJ)7+0)7/�%(�7)2HTK&8*1�HJ+�,�)�+0)2CDNx)7/�8B+�X�/�)�3*5=+�,�)�3*N�+�%(CO%;�28B+�%;3&18*S;#*3*/�%(+�,�CA_ � 1d+�,�%(-\978*-0)e+�,�)+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)�3*5P+�,�)f8*S;#*3*/�%;+�,�CgS(3&-0)2-\%;+�-�Na,Qb�-�%(978*STCJ)28*1M%(1�#�_Ar8*1Qb A~3&1Q+0):��À�8B/�S;34<M8*-0)2H�3*NM+�%(CD%;�28B+�%;3&1~8*S;#*3*/�%;+�,�CO-¢9�,M8*1�#*)e+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-jHMX�/�%(1�#v+�,�){-�%(C{X�S(8B+�%��3&1T_ � 5¢+�,�%(-v9�,�8*1�#*)d%R-f1�3&1��?8*H�%(8B<M8B+�%(9�3&1�)AC{X�-0+v978B/�)75cXMS(S;b|9:3&1�-�%RH�)7/f+�,�)d-�Nx)297%(�M9OCJ)28*1M%(1�#~3*5j+�,�)+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-7_ � 1D+�,�)¢9:3&X�/�-0)¢3*5=+�,�%R-£9�,M8BN�+0)7/U>@)jH�3e1�3*+£8BN�NaS;b{1�3&1��!)2W�XM%(S(%;<�/�%(X�C +�,�)7/�CJ3�H�b�1�8*CD%(97-<MX�+�X�-�)�+�,�)+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)@¥0X�-�+F8*-¢8J+03�3&S65h3*/\�a1�H�%(1�#{#&S;3*<M8*STCO%(1�%(CD8�_�`\,�)7/�)75h3*/�)vË ) 7{Ë 7(+�4@7�0 '*Ë1, 0 7<),�)754 . � ):Ë!Ê3� ) '6) Ë10 �DÊ>4xË103+-0 � '*Ë10�Ê*É +J77Ë ) Ê346) ) ' > 7vÊ�%:Ë 7:ÉwÉaÊ�4 ) �*)>0 �;' .�+J7 '*É=0hÉ <-2� ������ ��-�+D!#��$ � ��� * *�� $&� -�*����%(C{X�S(8B+0)2H�8*1�1�)28*S(%(1�# � -�8Q^:Ò"n � Ó #*)21�)7/�8*S(%;�7)2-e+�,�)�9:3&1�9:)7NM+e3*5BA~3&1Q+0):��ÀF8B/�S;3r-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-.+03~3*NM+�%(CD%���28B+�%;3&1~N�/�3*<MS;)2CO-7_"0µ,M%(S;)H�X�/�%(1�#v8 A~3&1Q+0):��ÀF8B/�S;3�-�%RCfX�SR8B+�%;3&1d3&1�)e-0+�8mbY-$8B+¢+�,�)e-�8*CJ)+0)2CDNx)7/�8B+�X�/�)5c3*/f+�,�)4H�X�/�8B+�%(3&1|3*5\+�,�)4-�%(C{X�S(8B+�%;3&1�-�%(C{X�S(8B+0)2H�8*1M1�)28*S(%(1�#~+0/�%;)2-f+03o9:3*NYb|+�,�)41�8B+�X�/�8*S£/�)2S(8¦��8B+�%;3&1N�/�3�9:)2-�-�%(1o>¢,M%(9�,w9:3&CJNMS():�o-0+0/�XM9:+�X�/�)2-�8B/�)D8*1�1�)28*S;)2HTK=)*_"#�_6%(1o+�,�)J>F82bw8AS(%(WYX�%(H�3*/CD)7+�8*S]5h/�)7)7�7)2-7_0s)O>F8*1�+f+03r�M1�Hw+�,�)�#&S;3*<M8*SGCD%R1�%(C{X�C 3*5F+�,�)ON=3*+0)21�+�%(8*S])21�)7/�#*b|-�X�/�5�8*9:)*_Æ`\,�)7/�)75c3*/�)D>@)O/�)7NMS(8*9:)+�,�)j+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�) �µ8B+@>¢,�%(9�,D8PA~3&1�+0):��ÀF8B/�S;3v-�%(C{X�S(8B+�%;3&1O%(-]/�X�1O>¢%;+�,D8f�M9:+�%;+�%(3&X�-]+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�) � �>¢,�%R9�,JCD8mb{9�,�8*1�#*)¢H�X�/�%(1�#j+�,�)\-�%(C{X�S(8B+�%;3&1v8B+G)28*9�,O-0+0)7N � _B`¢,�%(-¬�M9:+�%;+�%;3&XM-�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)\%(1 �MX�)21�9:)2-+�,�)��@3&S;+0�2CD8*1�1A8*979:)7NM+�8*1�9:)3*5�1�)7> 9:3&1���#&X�/�8B+�%(3&1�-7_ 0s)-0+�8B/�+�8B+\8{'*)7/�bd,�%;#&,�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�).>¢,�%R9�,%(-@S;3m>@)7/�)2HdH�X�/�%(1�#+�,�).H�X�/�8B+�%;3&1D3*56+�,�)$-�%RCfX�SR8B+�%;3&1D+03J8*H�3*N�+F8{-0N=)297%;�M9\�a1�8*S�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)*_Y« ,�%;#&,+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)d8*SRS;3m>¢-{+03s3y'*)7/�9:3&CJ)�<M8B/�/�%;)7/�-v-0)7NM8B/�8B+�%(1�#sS;3�978*S@CO%(1�%(CD8~>¢,�%(S()�8wS;3m>g+0)2CDNx)7/�8B+�X�/�)9:3&1��M1�)2-�+�,�)e-0)28B/�9�,r+03OS;3m>\�!)21�)7/�#*bA9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1�-2_M`\,�)e%RH�)28v3*5]9:3�3&S(%R1�#DH�3m>j1�S(%;}*)%(1~1�8B+�X�/�)�):�Y�N=)7/�%;)21�9:)2-$3*5c+0)21w+�,�)JN�/�3*<aS;)2CD-$8*-�-03�97%(8B+0)2Hw>¢%;+�,o+�,�)J,�%;#&,o5c/�X�-0+0/�8B+�%;3&1o3*5£N�/�3*+0)2%R1r5c3*/�9:)7��)2SRH�- � S(%;}*)%(1A-0Na%(1��!#&S(8*-�-�)2-�^�_`\,�).%(H�)28f%(-@+03J9:3�3&Sx+�,�).-0b�-0+0)2Ci-�S;3m> )21�3&X�#&,�+�,M8B+@+�,�)j+�,�)7/�CJ3YH�bY1�8*CO%(9\)2WYX�%(S(%(<�/�%(X�CÑ%(-@9:3&1�-0)7/�'*)2H� 8*H�%(8B<a8B+�%(9D9:3Y3&S(%(1�#�^�_#7j-�%R1�#A+�,�)O+�,�)73*/�bs3*5BA~8B/�}*3m'��?9�,�8*%(1M-f3&1�)O978*1�NM/�3m'*)�+�,�8B+{%(+e%(-�N=3&-�-�%(<MS;)v+03#*)21�)7/�8B+0){8D9:3Y3&S(%(1�#J-�9�,�)2H�X�S;)�>j,�%(9�,d#&XM8B/�8*1Q+0)7)2-j�M1�HM%(1�#{+�,�)�#*/�3&X�1�H~-0+�8B+0)*�I ��� ¾�� � �£��� ^ % ������ 5c3*/$¾j-�CD8*S(S=)21�3&X�#&,a^�_aÌ�3*/$N�/�8*9:+�%R978*ST/�)28*-03&1�-¢+�,�%(-\%R-�5c8B/j+03�34-�S;3y> -�%(1�9:)e+�,�)e1�)29:)2-�-�8B/�bd)7'¦8*S(XM8B+�%;3&13*5¢+�,�)45c3*/�9:)7��)2SRHp8B+{)28*9�, -0+0)7Np3*5j+�,�)A-�%(C{X�S(8B+�%;3&1l8*H�H�-JX�Nl%(1l+�8B}�%(1�#s8sS;3*+v3*5¢+�%RCJ)*_]Ì�3*/D5�8*-0+0)7/+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)U/�)2HMX�9:+�%;3&1f3&1�)�@ ,H7:É � ) 7<)@+�,�)@-�bY-0+0)2C >¢,M%(9�,fCD82b{978*X�-0)@)21Q+0/�8BNaCJ)21Q+]%(1{S;3�978*S�CO%(1�%(CD8�_

Page 57: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� �&�i� ��� � � �i���� � �"!�� �F� �k�B��� ��! ª�z`\,�)7/�)75h3*/�)4%;+e%(-f8*S;>F82b�-f1�)29:)2-�-�8B/�b|+03r/�X�1�1�3*+f-�%(1�#&S;)D<MX�+fCD8*1Qb|-�%(CfXMS(8B+�%;3&1�-�+03r3m'*)7/�9:3&CD)4+�,�)2-0))21�+0/�8BNMCJ)21�+�-7_M« #*)73&CJ)7+0/�%R99:3�3&SR%(1�#D-�9�,�)2H�X�S;)*K�%!_")*_I�� � I L � � � % ��� 'Qz % � % " " " % Ö ) %%(-�3*5c+0)21OX�-�)2HTK&9:3&1Q+�8*%R1�%(1�#�+�,�)\-�Nx)297%(�M9@NM8B/�8*CJ)7+0)7/�- � K I L K&8*1�H Ö _&`\,�)�3*N�+�%RCD8*S�NM8B/�8*CJ)7+0)7/@9�,�3&%R9:)2-H�)7N=)21�H43&1d+�,�)�N�/�3*<MS;)2C½8*1�HA%;+�%(-F3*5c+0)21A8JCD8B+0+0)7/\3*/\+0/�%R8*S��?8*1�H��!)7/�/�3*/@+03J�a1�H4#*3�3�HdNM8B/�8*CJ)7+0)7/�-\8*-+�,�)+0/�8*1�-05c)7/�8B<M%(S(%(+?bD3*5¬+�,�)NM8B/�8*CJ)7+0)7/�-\+03O3*+�,�)7/¢3*N�+�%RCD%;�28B+�%;3&1dN�/�3*<MS;)2CD-F%(-�'*)7/�bdSR%(CD%;+0)2HT_� ����� � ��% � ��� - * � + % � � ��� +�.1�)J9:)21�+0/�8*S]N�/�3*<MS;)2C >¢,�%(9�,w8B/�%(-0)2-�H�X�/�%(1�#4-0+03Y9�,�8*-0+�%(9D3*N�+�%(CD%;�28B+�%(3&1r3*5F8A-0b�-0+0)2C %(-.+�,�) %H0 7>7 � 0hÉ=<4 00Ê-.(.57(+v_ �Y+�8*1�H�8B/�Hw-�8d):��N=)7/�%;)21�9:)2-.%;+�-0+0/�3&1�#&S;br-�%(1�9:)JW�X�)21�9�,�%R1�#d+�,�)D-0b�-0+0)2C <�bwWYX�%(9�}�S;b~H�)29:/�)28¦�-�%(1�#J+�,�)+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)3*5h+0)21~)21Q+0/�8BNM-\+�,�)f8*S;#*3*/�%;+�,�C %(1AS;3�978*S6CD%(1�%RCD8{>¢%;+�,�3&X�+��a1�H�%(1�#v+�,�)e#&S;3*<M8*SCD%(1M%(CfXMCA_x`P3rXM1�H�)7/�-0+�8*1MHw+�,�%(-�3&1�)�,�8*-+03�/�)2CD%(1�Hw3&1�)2-�)2S;5F+�,�8B+f8A5c/�X�-�+0/�8B+0)2HsN=3*+0)21Q+�%R8*SG)21�)7/�#*b-�X�/�5c8*9:)%(-¢9�,�8B/�8*9:+0)7/�%;�7)2H�<YbACD8*1QbdS;3�978*S6CD%(1M%(CD8f>¢,�%(9�,A8B/�)e-0)7NM8B/�8B+0)2H�<Yb4,�%(#&,d<M8B/�/�%;)7/�-7_`P3�-�8*CJNMS;)vS;3y>��!)21�)7/�#*bo9:3&1�5h3*/�CD8B+�%;3&1�-�8*1�Hw):��NMS;3*/�)v8dCD%R1�%(C{X�C +�,�/�3&X�#&,�S;b 4QÊ��]É ) 03.g.�+JÊ >67(+J77ÉMË>¢,�%R9�,D%(-£9:3&1�1�)29:+0)2H�+03J.;Ê��¤Ë 7(+�4@710�'*Ë1, 0 7�%(-U1�)7)2H�)2HT_��@X�+£8B+£+�,�)j-�8*CJ)¢+�%RCJ)\+�,�%(-GN�/�)7'*)21�+�-£+�,�)j8*S;#*3B�/�%;+�,MCi5h/�3&C S;)282'�%(1�#J+�,�)2-�)eS;3�978*S6CD%(1�%RCD8fHMX�)�+03O+�,�),M%;#&,d<M8B/�/�%()7/�-�-�X�/�/�3&X�1�H�%(1�#e+�,�)2CA_a`\,�)7/�)75c3*/�)+�,�)e8*S(#*3*/�%;+�,�Ci):��N=)7/�%;)21�9:)2-�%H0 7;7 � 0hÉ <*_`P3J)2-�978BN=).S(3Y978*STCD%R1�%(CD8f8*1�H43m'*)7/�9:3&CJ)e+�,�),�%;#&,�<M8B/�/�%()7/�-@3&1�)�,�8*-F+03D8*S(S;3y> , 4 ) 0g.3. +DÊ >67+ 77ÉMË@3&1+�,�)DN=3*+0)21�+�%(8*S])21�)7/�#*bw-�X�/�5�8*9:)J>¢,�%(9�,s%(-9:3&1�1�)29:+0)2H�+03 ) 0�< ) Ë 7(+�4@710�'&Ë1, 0 7<) _�K¢3y>U)7'*)7/J8B++�,�)�-�8*CJ)+�%(CJ),M%;#&,d+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-¢S(%(CD%;+FS;3�978*ST3*N�+�%(CO%;�28B+�%;3&1T_`\,�%R-¬9:3&CDNx)7+�%(+�%;3&1v<=)7+?>@)7)21DS;3�978*S�3*N�+�%(CD%;�28B+�%(3&1J8*1�HJ1�)7)2HJ+03�3y'*)7/�9:3&CJ)j,M%;#&,v)21�)7/�#*b{<M8B/�/�%()7/�-�%(-�+�,�)9:)21�+0/�8*SxN�/�3*<MS;)2C 3*5Æ-0+03�9�,M8*-0+�%(9$3*N�+�%(CD%(�28B+�%;3&1T_ ��8e+0/�%()2-£+03J-03&S;'*).%;+@<�b�-0+�8B/�+�%(1�#{8B+�,�%;#&,�+0)2CJN=)7/�8B+�X��/�)2-$+03d3m'*)7/�9:3&CD)DN=3&-�-�%;<MS()<M8B/�/�%()7/�-¢8*1�Ho+�,�)21wWYX�%(9�}YS;b�S(3m>@)7/�%(1�#4+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�){+03d):�YNaS;3*/�){Nx3&-�-�%;<MS;)CD%(1M%(CD8�_ K¢3y>U)7'*)7/{+�,�%(-3*5h+0)21�S;)28*H�-�+03~S(3Y978*S])21�+0/�8BNMCD)21Q+e%R1|978*-0)D3*5�-0+0/�3&1�#�5h/�X�-0+0/�8B+�%;3&1w>j%;+�,�3&X�+8*1�bd9�,�8*1�9:)3*5]S;)28m'Y%R1�#D8DCD%(1M%(CfXMC 8B#&8*%(16_� ������� �#� � � ��$,/�� -�� ��!#* *�� ��-�*���Y+03�9�,�8*-�+�%(9`¬X�1�1�)2S(%R1�# � -�+�X�1a^�Ò�z �*n Ó +0/�%;)2-�+03O3m'*)7/�9:3&CJ)J-03&CD)3*5�+�,�))21�9:3&X�1�+0)7/�)2HrH�%;ÇO97X�S(+�%;)2-@>¢%;+�,+�,�)5c/�X�-�+0/�8B+�%;3&1A3*5]+�,�)e5h3*/�9:)7�M)2S(HT_M`\,�)�3*N�+�%(CD%;�7)2H�5cX�1M9:+�%;3&1�%(-j-�X�<�¥0)29:+0)2H�+03O8�H�b�1�8*CD%(9�1�3&1MS(%(1�)28B/+0/�8*1�-�5h3*/�CO8B+�%;3&1T_=Ì�3*/-�8B}*)v3*5£-�%(CDNMS(%(97%;+ bd>U)v-0N=)28B}�3*5£8*1o)21�)7/�#*br+03d<x)f3*N�+�%(CD%(�7)2Hr8*S;+�,�3&X�#&,w-0+�X�1CD8mbd8*SR-03J<=)8BN�NMS(%;)2H4+03D3*+�,�)7/¢N�/�3*<aS;)2CD-7_

� �� � z�� "*���*� ; � � ;�� �� � �w97X�/�/�)21Q+e1�3&1s+0/�8*1�-05c3*/�CJ)2H|)21�)7/�#*b|8B+e-0+0)7N � K � L )2WYX�8*S(-+�,�)O<=)2-0+�)2-0+�%RCD8B+�%;3&1s3*5�+�,�)O#&S;3*<M8*SCD%(1M%(CfXMC -03r5�8B/ ^�_ � 1l-0+�X�1�+�,�)49:3&1�5h3*/�CO8B+�%;3&1�8*S@-0NM8*9:)�%R-e):��NMS;3*/�)2H�<�b|8oH�b�1�8*CD%(9DN�/�3�9:)2-�-3&1k8+0/�8*1�-�5h3*/�CD)2HdNx3*+0)21�+�%(8*Sx)21�)7/�#*bd-�X�/�5c8*9:)*_�`\,M%(-£/�)2-0)2Ce<aS;)2-�8J1�3*/�CD8*S AwÀÔ>¢%;+�,d8J�@3&S;+0�2CD8*1�1~8*979:)7N��+�8*1�9:)e1�3*+\3&1 � � <MX�+�3&1 � � � _ 0µ,�)21�)7'*)7/j8D1�)7> S;3m>@)7/\)21�)7/�#*bd%R-�)21�9:3&X�1�+0)7/�)2H � L %(-\-0)7+\+03O+�,�%(-1�)7>Ô'¦8*S(X�)*_ 0µ,M8B+£+�,�%(-G+0/�8*1�-05c3*/�CD8B+�%;3&1�1�3m>µH�3Y)2-£%(-US;3m>@)7/�%(1�#,M%;#&,J/�)7#&%;3&1M-£%(1J+�,�)¢)21�)7/�#*bJS(8*1MH�-�978¦�N=)�>¢,�%(S()F8B+£+�,�)¢-�8*CJ)j+�%(CJ)�)2CJNa,�8*-�%;�2%(1�#.H�)7)7Nx)7/US;bY%R1�#./�)7#&%;3&1�-U-0+0/�3&1�#*)7/2_�`\,�%(-]8*S(S(3m>¢-]+03f3m'*)7/�9:3&CD)

Page 58: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

ª � ��� � � ������ ���L� ���������L��� � �F��!B� � ���k�B�����!,�%;#&,��!)21�)7/�#*bl<M8B/�/�%;)7/�-f>j,�%(9�,p8B/�)�H�%;ÇO97X�S(+{+03�3m'*)7/�9:3&CJ)o%(1p-�%(C{X�S(8B+0)2Hp8*1M1�)28*S(%(1�#s-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-{3*/9:3&CJNM8B/�8B<MS;)~3*NM+�%(CD%;�28B+�%;3&1 -�9�,�)2CD)2-7_ � 1¤+03*+�8*S.S;3�978*S\)21�+0/�8BNMCD)21Q+4%(-D/�)2HMX�9:)2HT_U«$1 %RS(S(X�-0+0/�8B+�%;3&1p%(--�,�3y>¢1A%(14��#&X�/�).nY_ � _ ��%(1�9:)$+�,�)-0+�X�14+0/�8*1�-�5h3*/�CO8B+�%;3&1AS(%(CD%(+�-£+�,�)�)21�)7/�#*bQ�?-�X�/�5�8*9:)�+03J'¦8*S(X�)2- � Ò Ð " " z Ó%;+¢978*1M1�3*+jX�-�)+�,�)e-�8*CD)e+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-\8*-j-�8D-�%(C{X�S(8B+�%;3&1M-\8*-\3*<Y'Y%(3&X�-�S;b4'Y%R-�%;<MS;).<YbAS;3�3*}�%(1�#D8B+j+�,�)� 72Ë�0 Ê<4�Ê6. 0s)<2 �30>0�Ë 7�0<01'*_«jN�NMS;b�%(1�#w+�,�%(-OCJ)29�,�8*1M%(-�C +03�N�/�3*+0)2%(1p5c3&S(H�%R1�#|-�,�3y>U)2H +�,�)~N�/�3*<MS;)2Cq+�,�8B+4,�%;#&,��!)21�)7/�#*b�/�)7#&%(3&1�-8B/�)*K�3&1�9:)A8wS;3m>\�?S;bY%R1�#rCD%R1�%(C{X�C ,�8*-v<=)7)21�5h3&XM1�HTK¬N�/�8*9:+�%(978*S(S(bs)2W�X�8*S@+03¤zB_]`\,�)7b�S;3&-0)d8*1Qb�#*/�8¦�H�%;)21�+-�,�3y>¢%(1�#A%(1w+�,�)DH�%;/�)29:+�%;3&1w3*5FS;3y>U)7/0�?S(bY%(1�#d-�+0/�X�9:+�X�/�)2-2_6`\,�)JS(8*1�H�-�978BNx)v<=)29:3&CJ)2-e#*3&S;5R�?9:3&X�/�-0)S(%;}*)*KxCJ)28*1�%(1�#O%;+j%R-\N�/�8*9:+�%R978*S(S;b �M8B+j8*1MH~3&1�)v978*1r�M1�H�+�,�)f,�3&S;){%(1~%(+\3&1�S;bA<Yb�S(X�9�}a_x`\,�)7/�)75c3*/�)>@)8*H¦¥�X�-0+0)2Hw+�,�)v+0/�8*1M-05h3*/�CD8B+�%;3&1s-�S(%(#&,Q+�S;bA+03�,M82'*)O8d-0+0/�3&1�#*)7/#*/�8*H�%;)21�+�8*S(-03A%(1w,�%;#&,��!)21�)7/�#*b�/�)7#&%(3&1�-Ò�z Ð ª Ó �

� � �� � � ��� H � � � � � L ^ ^ = H � � � � � L ^ × ^ z `\,�)$9:3&CJNM8B/�%R-03&1O<=)7+ >U)7)21d+�,�)$+?>@3JH�%�È=)7/�)21�+£+0/�8*1�-�5h3*/�CO8B+�%;3&1�-@8B/�)$-�,�3m>¢1d%(1O��#&X�/�).nY_"©�K�>¢,�)7/�)$+�,�)-0)29:3&1�Hr+0/�8*1�-�5h3*/�CO8B+�%;3&1r,M8*-¢<=)7)21~-�S(%;#&,�+�S;bACJ3YHM%;��)2HA+034)28*-0){3*N�+�%(978*S¬9:3&CJNM8B/�%(-�3&1T_M�@3*+�,o+0/�8*1�-05c3*/0�CD8B+�%;3&1M-\1�)7)2H�H�%;Èx)7/�)21�+�'B8*S(X�)2-�5c3*/2HP_����� � �������� ����� ��`\,�%R-6'*)7/�-�%(3&1f3*5M+�,�)U<a8*-�%(1e,�3*N�NM%(1�# � <M,a^Æ%(-P8$-�S(%(#&,Q+P'¦8B/�%R8B+�%;3&1e5c/�3&C +�,�)@3*/�%;#&%(1M8*SQ%(H�)28{Ò�z �*ª�K � h�K�z Ð � Ó _�F8*-�%(1�,�3*N�NM%(1�#v-�%(CDNMS(%;��)2-U+�,�)N=3*+0)21�+�%(8*ST)21�)7/�#*bd-�X�/�5�8*9:)�<�bdCD8BN�NM%R1�#JS;3Y978*S6Nx3&%R1Q+�-�9:3*/�/�)2-0N=3&1�H�%(1�#+03kS;3Y978*SjCD%(1�%RCD8�_U�.X�/�'*)7/�-�%;3&1ÔX�-0)2-OCO8*1Qb¤-�X�<M-0)2WYX�)21Q+4-�8¦�?-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-J>¢%;+�,Ô-�S(%;#&,�+�S;bk9�,�8*1�#&%(1�#NM8B/�8*CD)7+0)7/�-<=)7+?>@)7)21|+ >U3r/�X�1�-2_��U8*9�,�-�8¦�!/�X�1s-0+�8B/�+�-e8B+e8�,M%;#&,��!+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)v8*1MH|9:3�3&SR-H�3m>j1s+038�S(3m> +0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)r>¢%;+�,�%(1 Ö �?-�8¦�?-0+0)7Na-7_@`¢,�%(-D8*S(S(3m>¢-O+03�3y'*)7/�9:3&CJ)w)21�)7/�#*)7+�%(9~<M8B/�/�%()7/�-D8B+d,�%;#&,��+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)$8*1�H�#*3Y3YH4S;3�978*SaCD%R1�%(CD%;�28B+�%(3&1DH�X�/�%R1�#+�,�).S;3m>\�!+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)jNM8B/�+@3*56+�,�).-�%(C{X�S(8B+�%;3&1T_`\,�)J):��8*9:+e'B8*S(X�)2-eH�)7N=)21�Ho3&1s+�,�)D5c3*/�9:)7��)2S(H6KT5h3*/etUÌ�Ì Ð zO+�,�)D-0+�8B/�+�%R1�#�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)J>U)7/�)�%(1w+�,�)/�8*1�#*)¢3*5Æn Ð*Ð � " " z Ð*Ð*Ð � K�>¢%;+�,v�a1�8*S�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-G<=)2%(1�#�%(1J+�,�)\/�8*1�#*)j3*5�z � " " ª � _Y«j5c+0)7/£)28*9�,4-�X�9�,-�8¦�?-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�X�-�%R1�#D+�,�)2-0)f+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-¢<M,~H�)297%(H�)2-\>j,�)7+�,�)7/¢+03�}*)7)7Nr+�,�)e)21�H�%R1�#O9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1<Yb48D-�%(CJNMS;).9:3&CJNM8B/�%(-03&1A>¢%(+�,d+�,�))21�)7/�#*b4<=)75h3*/�)�+�,�)/�X�1d'�%(8J8v+�,�/�)2-�,�3&S(HT�

� <=)75c3*/�)e-�8 � � 8B5h+0)7/$-�8 � +�,�/�)2-�,�3&S(H� 5M+�,�%(-�9:/�%(+0)7/�%(8.%(-�CJ)7+]+�,�)F)21�H�%R1�#$9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1v<=)29:3&CJ)2-�+�,�)\-0+�8B/�+�%(1�#�9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1{3*5=8�1�)7>k/�X�1)2S(-0){%;+j%R-¢H�%(-�978B/�H�)2HT_T�.1�)e-�XM9�,o-�8¦�!/�X�1r>¢%;+�,~5h3&S(S(3m>¢%(1�#D+�,�/�)2-�,�3&S(H��?8*979:)7N�+�8*1�9:)v%(-$8O-�%R1�#&S;)<M,��?-0+0)7N6_�F8*-�%(1�,�3*N�NM%(1�#%(-G1�3y>µ8fCfX�S(+�%;+�X�H�)�3*5T+�,�)2-�)¢<M,��?-�+0)7NM-G5c3&S(S;3y>¢%(1�#�)28*9�,O3*+�,�)7/m_ � +£N�/�3y'*)2HO)7Ç�97%;)21Q+U+03%(1�9:/�)28*-0)f+�,�)v1YX�Cf<=)7/$3*5U-�%(C{X�S(8B+�%;3&1o-0+0)7NM-�%(1o-�845c3*/.SR8B+0)7/�<M,��?-0+0)7NM-2_xÌ�3*/�+�,�){+�,�/�)2-�,�3&S(Hr'B8*S(X�)2-.%(1+�,�)j/�8*1�#*) � � }&978*S ¦CJ3&Sh^ " " ª � }&978*S ¦CJ3&Sh^£N�/�3y'*)2HO3*N�+�%RCD8*SV_ 0 ,�)21�1�3e5�X�/�+�,�)7/U#&8*%(1O%R1D)21�)7/�#*bJ5c3*/FCD8*1Qb-�X�<a-0)2W�X�)21Q+@<M,��?-0+0)7Na-�%(-F1�3*+�%(9:)2Hd+�,�)�S;3y>U)2-0+�)21�)7/�#*b48*1MH49:3*/�/�)2-0N=3&1�H�%(1�#f9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1A%R-U+�8B}*)21r8*-#*3Y3YH�8BNMN�/�32��%(CD8B+�%(3&1A3*5P+�,�)#&S;3*<M8*STCD%R1�%(C{X�CA_

Page 59: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ���/����������! �$�������"!$# ª �

z � � ©�ez���� ���©�¢ªz�

�©

�z

��������������������������������������������������

��������������������������������������������������

«j<�<M%(S(HMX�1�#�nY_ � � � 1 ..q' � �v8e�M9:+�%;+�%;3&XM-G)21�)7/�#*bJ5�X�1�9:+�%(3&1D%(-£-�,�3m>¢16_Q`\,�%(-G)21�)7/�#*bv5cXM1�9:+�%;3&1O%R-GH�b�1�8*CD%��978*S(S;b�+0/�8*1�-05c3*/�CJ)2HdH�X�/�%(1�#{8J-0+�X�1��?-�%RCfX�SR8B+�%;3&1T_ 0 ,�)21A-0+�XM1A,�8*-F5h3&XM1�Hd1�3JS;3m>@)7/\)21�)7/�#&%()2-F+�,�8*1d+�,�).(. ,H7H�3*+�+�,�)�)21�)7/�#*b45cXM1�9:+�%;3&1A%(-F+0/�8*1M-05h3*/�CJ)2Hd+03J+�,�)�<MS(X�)$5�X�1�9:+�%(3&1T_ 0µ,�)21A-�+�X�1d�M1�H�-F1�)7> S;3m>@)7/)21�)7/�#&%()2-\+�,�)f5cX�1M9:+�%;3&1A#*)7+�-$H�bY1M8*CD%(978*S(S;b�+0/�8*1�-05c3*/�CJ)2H6_ 0µ,�)21�+�,�){S;3m>��?S(bY%(1�#J)21�)7/�#*b�8B+¢+�,�)�< 0 7;77ÉH�3*+�,�8*-.<=)7)21w5c3&X�1�Hr+�,�)D1�)7>Ñ):Èx)29:+�%('*)D)21�)7/�#*bo5cXM1�9:+�%;3&1o%(-�-�,�3y>¢1w%(1o#*/�)7)21T_6t£S()28*-0)J1�3*+0)J+�,�8B+�%;+<=)29:3&CJ)2-\)28*-�%;)7/¢+03D3y'*)7/�9:3&CJ)J,�%;#&,�)7/�)21�)7/�#*bd/�)7#&%;3&1�-¢8*-jS;3y>U)7/j)21�)7/�#&%;)2-¢8B/�)e5c3&X�1�HT_@Kj)7/�)�Hw)2WYX�8*S(-X�1�%(+?b*_

Page 60: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

ª¦© ��� � � ������ ���L� ���������L��� � �F��!B� � ���k�B�����!

z � � ©ÐÐ " �*ªÐ " ª ÐÐ " MBªz " Ð*Ðz " �*ªz " ª Ðz " MBª

«j<�<M%(S(HMX�1�#\nY_"©��QÀ@3&CJNM8B/�%R-03&13*5MHM%�Èx)7/�)21Q+¬-0+�X�1��!'B8B/�%(8*1�+�-7_B`\,�)G�Y�?8¦��%(-P-�,�3m>¢- � � � � L 8*1�Hf+�,�)Ub��?8¦��%(-+�,�)$+0/�8*1�-05c3*/�CJ)2HO)21�)7/�#*b*_ � 1O<MSR8*9�}D8*1�H�<MS(X�)j%(-£+�,�)¢3*/�%;#&%R1�8*S�+0/�8*1M-05h3*/�CD8B+�%;3&1 � �� � z ��� ���*� ; � � ;�� �>¢%;+�, H � 'Qz % � )w/�)2-0N=)29:+�%;'*)2S;bk8BN�NMS(%()2HT_ � 1p/�)2H¤8*1�Hp#*/�)7)21 � 8*979:3*/�H�%(1�#�8B#&8*%(1¤+03 H � 'Qz % � )¦^O%(-� � �� � Ð " � � � ��� ª�� H � � � � � L ^ ^ = ª�� H � � � � � L ^ × ^ z -�,�3m>¢1 8*-d+0/�8*1�-�5h3*/�CD)2HÔ)21�)7/�#*b*_�`\,�)%(CJN=3*/�+�8*1�+j9�,�8*1�#*)J%(-j+�8B}Y%R1�#48m>@8mbr+�,�)vSR%(CD%;+�8B+�%;3&1�3*5£+�,�){+0/�8*1�-05c3*/�CD8B+�%(3&1~<=)2%(1�# �sÐ " " z{+�,�)7/�)75c3*/�)8*S(S;3y>¢%(1�#J8J#*/�8*H�%;)21�+�5h3*/¢,M%;#&,�)7/�'B8*S(X�)2- � � � � L 8*1�H�82'*3&%RH�%(1�#J#*3&S;5h�?97X�/�-�)-�9:)21�8B/�%;3&-2_

Page 61: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� � #a�! ��� � � �z#����B���� �9� ª*ª����� � � �������>% � � �G��� � �!$)21�)7+�%R9O8*S;#*3*/�%(+�,�CD- � #&8Q^e,�82'*)�<=)7)21�-�X�979:)2-�-05cXMS(S;br8BNMNMS(%;)2Hw+03r3*+�,�)7/f3*NM+�%(CD%;�28B+�%;3&1|N�/�3*<MS;)2CO-S(%;}*)+�,�)s`P/�82'*)2S(%R1�#B� ��8*S;)2-�CO8*1 N�/�3*<MS;)2CrÒ"n¦© Ó 3*/~§Æ)21�1�8B/�H�� ¨*3&1�)2-d97S(X�-�+0)7/�-mÒ�z � M Ó _\`\,�)7/�)o,�8m'*)�8*S(-03k<=)7)218BN�N�/�3&8*9�,�)2-f8BN�NMS;b�%(1�#A%;+�+03o-�%(CJNMSR%;��)2HrN�/�3*+0)2%(1|CD3YH�)2SR-mÒ � � Ó _#!$)21�)7+�%R9O«$S;#*3*/�%;+�,�CO-.+0/�bw+03�)2CfXMS(8B+0)1�8B+�X�/�8*SÆ-0)2S;)29:+�%(3&1�<YbA3*N�+�%(CD%;�28B+�%(3&1�3*5G8D+�8B/�#*)7+7_xÌ�%;/�-�+¢>@)f-0)7)2Ho8O-0+�8B/�+�%(1�#DN=3*NMX�SR8B+�%;3&1TK�9:3&1�-�%R-0+�%(1�#3*5�%(1�H�%('Y%(HMX�8*S(-7_M«F+f)28*9�,�-0+0)7N�+�,�%R--0)7+3*5�%(1�HM%;'Y%RH�X�8*S(-\%R--03*/�+0)2H�8*979:3*/�H�%(1�#~+03~8A��+�1�)2-�-�5cXM1�9:+�%;3&1T_3j3m> +�,�%(-G-�)7+U3*56%(1MH�%;'�%(H�X�8*S(-¬%(-U-�S(%;#&,�+�S;bv9�,�8*1�#*)2H6_��.1�)\>@8mbD3*569�,M8*1�#&%(1�#{%(-G):��9�,�8*1�#&%(1�#e#*)21�)2- � %R1O8CJ)28*1�%R1�#f3*5P8B+0+0/�%;<MX�+0)2- ^G<=)7+ >U)7)21AH�%;Èx)7/�)21�+F%(1�H�%;'�%(H�XM8*S(-]978*S(S;)2H �100Ê*);)<0hÉ <*_�«$1�3*+�,�)7/�N=3&-�-�%;<aS;)¢9�,M8*1�#*)%(-$8O/�8*1�H�3&C +P,�Ë '*Ë10VÊBÉ�+03d8*1o%(1�HM%;'Y%RH�X�8*SV_�«j5h+0)7/�>F8B/�H�-$+�,�){��+�1�)2-�-¢5�X�1�9:+�%;3&1r%(-$8BN�NMS(%;)2Hr8B#&8*%(1w8*1�H+�,�)>j,�3&S;).N�/�3�9:)2H�X�/�)�9:3&1�+�%(1YX�)2-7_0s)�8BN�NMSR%;)2Hk8r#*)21�)7+�%(9A8*S;#*3*/�%;+�,MC +03sNM/�3*+0)2%(1k5c3&S(H�%(1�#�_¬«j-D��+�1�)2-�-{5�X�1�9:+�%;3&1l>@)A+03�3*}k-�%(CJNaS;bs+�,�))21�)7/�#*b4%(1�+�,�).5h3*/�9:)7�M)2S(Hdt£Ì�Ì Ð z$8B5c+0)7/¢-�,�3*/�+@S(3Y978*Sx/�)2S(8¦��8B+�%;3&1T_�`\,�)$#*)21�)2-F3*5P)28*9�,�%(1MH�%;'�%(H�X�8*SY>@)7/�)%;+�-DHM%(,�)2H�/�8*SF8*1�#&S()2-J3*/�%;+�-J-�)29:3&1�H�8B/�bp-0+0/�XM9:+�X�/�)�%(1k5c3*/�C 3*5�9:3&1�-0+0/�8*%(1Q+�-2_�K¢3y>U)7'*)7/4>@)�/�8*1¤%(1�+03-0)7'*)7/�8*S$N�/�3*<MS;)2CD-7_�A�3&-�+d%RCJN=3*/�+�8*1Q+�>@8*-4+�,�)w5c/�)2WYX�)21Q+497S(8*-�,µ3*5e9:3&1�5c3*/�CD8B+�%(3&1�-d8B5h+0)7/A9:/�3&-�-�%(1�#�_tG/�3*+0)2%(1�-�8B/�).'*)7/�bdH�)21�-0)2S(bDNM8*9�}*)2Hr8*1�HA%(1d8*S(CJ3&-�+F8*SRSx978*-�)2-\+�,�)./�)7NM8*%(/@3*5¬+�,�)8B+03&CD%R9�97S(8*-�,�)2-F>F8*-%(CJN=3&-�-�%;<MS;){/�)21�H�)7/�%(1�#d+�,�)O%(1MH�%;'�%(H�X�8*S¬X�1���+7_6«$1�3*+�,�)7/fN�/�3*<MS()2C >@8*-e+�,�)�1�)7)2H�)2H�S;3&1�#A/�)2S(8¦��8B+�%;3&1+�%(CJ)�)7'*)21O5h3*/@1�3&1��?97S(8*-�,�%(1�#�9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1OCD8B}Y%R1�#8WYX�%(9�}{+0)2-0+G3*5=+�,�)¢��+�1�)2-�-]3*5T8�1�)7>µ%(1�H�%('Y%(HMX�8*S8�+�%(CD):�?9:3&1�-�X�CD%R1�#$-�+0)7N6_ � 1v+03*+�8*S�>@)¢H�%(Hv1�3*+£-�X�979:)7)2HD%(1vN�/�3*+0)2%(1v5h3&SRH�%(1�#�X�-�%R1�#j#*)21�)7+�%(9\8*S;#*3*/�%(+�,�CD-)7'*)21�3&1~-�CD8*S(S=N�/�3*+0)2%(1�-�S(%;}*)�+�,�)+0/�N��?978B#*) � NTH�<��?9:3YH�)Dz�� � � ^U>¢%;+�,A%;+�-�� Ð 8*CD%(1�3D8*97%(HM-7_��� ���(�6� � � ��� � �'�� � � ��� ��� �� � ����� ������ % �( &�� � � ' &%������� � �"�� � &

� ���� ���� -�+./� 1kN�/�3*+0)2%(1l5c3&S(H�%(1�#r+�,�)�X�-0)d3*5$S(8B/�#*)�8*CJ3&X�1�+�-v3*5.9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1M8*SFNx3y>U)7/D%R-f/�)2W�X�%(/�)2HT_�`\,�)7/�)75c3*/�)1�3*+3&1MS;br-�%R1�#&S;)OÀFt 7fu�-�3*/eH�)2H�%(978B+0)2H|9:3&CJNaX�+0)7/e97S(X�-�+0)7/�-9:3&X�S(Hw<=)DX�-�)2Hw<MX�+8*S(-03�H�)2-0}�+03*N�9:3&Cv�NMX�+0)7/�-£>¢%(+�, � 1Q+0)7/�1�)7+�9:3&1�1�)29:+�%;3&1A%(14978*-0).3*5Æ5c/�)7)$/�)2-03&X�/�9:)2- � 5c3*/�):��8*CJNMS;).H�X�/�%R1�#+�,�).1�%;#&,�+�^�_�`\,�%(-8BN�N�/�3&8*9�,w+03dN�/�3*+0)2%(1o5c3&S(H�%(1�#�%(-jNMX�/�-�X�)2H~<Yb�+�,�)v#*/�3&X�No3*5@t�8*1�H�) � 5h3&SRH�%(1�#��.,�3&CJ)y^:Ò�z � ÎyÓ >¢,�3dX�-0)-�9:/�)7)21�-�82'*)7/�-£+03{H�3CJ3&S;)297X�SR8B/£H�b�1�8*CD%(97-G-�%(CfXMS(8B+�%;3&1�-�3&1ON�/�3*+0)2%(1�-2_ � 1J+�,M%(-]+�,�)7bv5c3&S(S;3m>@)2HJ+�,�)j%(H�)283*5T-0)7+�%��.,�3&CJ)QÒ�z*z h Ó K&3&1�)¢3*5=+�,�)\��/�-0+£8B+0+0)2CJN�+�-U#&8B+�,�)7/�%R1�#eH�%(-�+0/�%;<MX�+0)2Hv9:3&CJNaX�+�8B+�%;3&1�8*SM/�)2-03&X�/�9:)2-£3&18J#&S;3*<a8*ST-�978*S;)*_0s)�8BN�NMS(%()2HO8{-�%(CD%(SR8B/U%(CJNaS;)2CJ)21�+�8B+�%;3&1O8*-F-0)7/�'*)7/��?97S(%;)21�+FCD3YH�)2S!_ � 1O+�,�%R-U8BN�NM/�3&8*9�,d8{9:)21Q+0/�8*ST-�)7/�'*)7/8*H�CD%R1�%(-0+0/�8B+0)2-6+�,�)£3*/�#&8*1M%;�28B+�%;3&1f3*5�+�,�)U-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-T/�XM13&1+�,�)U97S(%;)21�+�-7_ �Y3&CJ)U%RCJN=3*/�+�8*1Q+PW�X�)2-�+�%;3&1�-8B/�)*�

' 0 ,�8B+¢%R-\8*1A)7ÇO97%;)21�+¢-�9�,�)2CJ)5c3*/\/�XM1�1�%(1�#v-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�- �' Kj3m> +03~H�)28*S]>j%;+�,wN�/�3*<MS()2CD-.3*5@-�+�8B<M%(S(%;+ b~3*5F+�,�)D1�)7+ >U3*/�}�� Kj3m> +03~H�)28*S�>¢%;+�,�%(1Q+0)7/�/�X�N�+0)2H-�%(CfXMS(8B+�%;3&1�-F3*/¢97SR%;)21Q+�-\>¢,�%(9�,A8B/�)/�)2CJ3y'*)2H�5c/�3&Cg3&X�/j1�)7+?>@3*/�}��

Page 62: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

ª*n ��� � � ������ ���L� ���������L��� � �F��!B� � ���k�B�����!' A~3&-0+N=)73*NMS()f>@3&X�S(Hw8*S(S;3y> -�9:/�)7)21s-�8m'*)7/�-+03A/�X�1o3&1w+�,�)2%;/�9:3&CJNMX�+0)7/�-�8*-S;3&1�#d+�,�)7boH�3�1�3*+-�82'*)dH�8B+�8�8*1�H|H�3~1�3*+8*979:)2-�-{S;3�978*S]�MS;)2-7_,0 ,�%(9�,s}�%(1�Hw3*5F3*N�+�%(CD%(�28B+�%;3&1|CJ)7+�,�3�H|978*1�>U3*/�}>j%;+�,d+�,�)2-0)/�)2-0+0/�%(9:+�%;3&1M- �

� + , ��� + � *�� $ � -���* �>8� ���5+ � � ��� �Ì�%;/�-0+¬8.-0)7+�3*5 Ö -0+�8B/�+�%R1�#$-�+0/�X�9:+�X�/�)2-i'Qz " " Ö )¢%(-P9:/�)28B+0)2Hv3&1f+�,�)F-�)7/�'*)7/]-03*/�+0)2H{<�be+03*+�8*S�)21�)7/�#*b*_ �£8*9�,+�%(CJ)D8A97SR%;)21Q+�9:3&1�1�)29:+0)2H|+03�+�,�)D-�)7/�'*)7/e%(1�HM%(978B+�%(1�#d%(-�,�8*-.5c/�)7)J/�)2-03&X�/�9:)2-7K63&1�)D-�+0/�X�9:+�X�/�) �¼ r v Ã v � p v �>F8*--0)2S;)29:+0)2Hs3&X�+�3*5£+�,�%(-�-�)7+8*1�Hs8A-�8¦�?-�%(C{X�S(8B+�%(3&1o-�+�8B/�+0)2Hs3&1w+�,�)D97S(%()21Q+7_ � +�,�8*--�,�3y>¢1o)7ÇO97%;)21�++03w%(1�9:/�)28*-0)�+�,�)�1YX�Cf<=)7/e3*5\-0+0)7NM-{H�X�/�%(1�#A+�,�)2-0)d-�8¦�?-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-7_#��3rS(8B+0)7/v-�8¦�?-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-#*)7+v8*1%(1�9:/�)28*-0)2HO1YX�Cf<x)7/U3*56-0+0)7NM-@9:3&CJNM8B/�)2H�+03{)28B/�S(%;)7/U3&1�)2-7_�«j5h+0)7/F+�,�)$-�%(C{X�S(8B+�%;3&1J�a1�%(-�,�)2-G+�,�)¢/�)2-�X�S;+�%(1�#-0+0/�XM9:+�X�/�) �¼ � %(-.-0+0/�XM9:+�X�/�8*S(S;br9:3&CJNM8B/�)2Hs8B#&8*%(1M-0+�+�,�)D-0)7+�3*5@-0+0/�X�9:+�X�/�)2-7_T« 9:3&CJNa8B/�%(-03&1w-0+0/�XM9:+�X�/�)3&X�+F3*5¬+�,�)�-0)7+�3*5P-0+�8B/�+�%(1�#J-0+0/�X�9:+�X�/�)2-�%(-F9�,�3&-�)21T_�Ì�%;/�-0+F+�,�)�-0+0/�XM9:+�X�/�)�%(-@5h3&XM1�H4>¢%;+�,4>¢,�%(9�, �¼ � ,�8*H+�,�)�S;3y>U)2-0+�?�A �/jj�!'¦8*S(X�)2-7_ � 5a+�,�%(-¬'¦8*SRX�)@%R-]1�3*+�<x)2S(3m>¤8$+�,�/�)2-�,�3&S(HTK¦+�,�)�-0+0/�X�9:+�X�/�)F,M%;#&,�)2-0+]%(1{)21�)7/�#*b>F8*-{%R1�-0+0)28*Hl9�,�3&-0)216K�-�3r3&1�)4#*)7+�-J8o9:3&CJNM8B/�%(-�3&1l-�+0/�X�9:+�X�/�) �¼ ­ )2%;+�,�)7/v<Yb�97S;3&-0)21�)2-�-f8*979:3*/�H�%(1�#o+03?�A �/j 3*/<=)2978*X�-0)J%;+�%(-.+�,�)J-0+0/�X�9:+�X�/�)v>@3*/�-0+ � ,�%;#&,�)2-0+�%(1o)21�)7/�#*b�^$%(1o+�,�)J-0)7+7_�3¢3y>Z+�,�)v)21�)7/�#&%;)2-� ���¼ � ^�8*1�H � ���¼ ­ ^�8B/�)¢9:3&CDNM8B/�)2HO8*1MHD%(1J978*-0) �¼ � ,�8*-G+�,�)¢S;3y>U)7/U+03*+�8*S�)21�)7/�#*bJ%;+£/�)7NMS(8*9:)2- �¼ ­ KQCD)28*1�%(1�#+�,�)�S;3&-�%R1�#$-�+0/�X�9:+�X�/�)�%(-�H�%R-�978B/�H�)2HT_B`\,�%R-ÆN�/�3Y9:)2-�-]%R-P/�)7Nx)28B+0)2Hv5c3*/G8�-�X�Ç�97%;)21Q+¬+�%(CJ)F+03��M1MHfS;3y>��?S;b�%(1�#)21�)7/�#*)7+�%R9�-0+0/�X�9:+�X�/�)2-7_ � 1l978*-0)d8~97S(%;)21�+e/�X�1�1�%(1�#d8D¥03*<�%(-{1�3*+e/�)2-0N=3&1�H�%(1�#d5c3*/{8oH�)7�M1�)2H|8*CJ3&X�1�+3*5£+�%RCJ)v+�,�)D9:3*/�/�)2-0N=3&1�HM%(1�#�978*SR97X�S(8B+�%;3&1w%(-.#&%;'*)21w+03�8*1�3*+�,�)7/97S(%;)21�+�8B#&8*%(1T_Lj.X�)v+03A+�,�)D1�8B+�X�/�){3*5-0+03�9�,�8*-�+�%(943*N�+�%(CD%;�28B+�%(3&1�+�,�%R-e)21�HM%(1�#~%(-v%(SRSGH�)7�M1�)2H6_ � -{%R-f8*-�-�X�CJ)2H�+�,�8B+v>¢,�)21�5h3*/J8oS;3&1�#o+�%(CJ)*K%V_")*_MCO8*1QbA-�X�<a-0)2W�X�)21Q+\-�8¦�?-�%(CfXMS(8B+�%;3&1�-7K�1�3D5cX�/�+�,�)7/�#&8*%(1r%(1d)21�)7/�#*bA>F8*-¢1�3*+�%R9:)2H~8D9:3&1�+�%(1YX�8B+�%;3&1�3*55�X�/�+�,�)7/\-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-@>U3&XMS(HACD8B}*)f1�3D-0)21�-0)*_M`¢,�)7/�)75c3*/�)�+�,�)-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-�%(-F+�,�)21�-�+03*N�N=)2HT_���G� ��� �� ���� � �' � �"� � �� ��� � �£1�)7/�#*boSR8*1�H�-�978BN=)JNM8m'Y%(1�#MÒ ©Qª Ó$� )2S;Nx^.%R-�8�-0+03�9�,�8*-0+�%R9J3*N�+�%(CD%(�28B+�%;3&1|CJ)7+�,�3�Hs>¢,M%(9�,w+0/�%()2-�+03~82'*3&%RH)21�+0/�8BNMCJ)21�+\%(14S;3Y978*STCO%(1�%(CD8�_Y�@bON=)7/�5c3*/�CD%(1�#-A�3&1�+0):��ÀF8B/�S(3D-�%(C{X�S(8B+�%;3&1�-U>¢%;+�,48JCJ3�H�%;��)2H�)21�)7/�#*b):��N�/�)2-�-�%(3&1O+�,�)�-0)28B/�9�,A%(-F-�X�<M+�S;bD-0+0)7)7/�)2HA8m>@8mb�5c/�3&C½/�)7#&%;3&1�-F%(1�+�,�).)21�)7/�#*b4-0NM8*9:)�8*S;/�)28*H�bD'Y%R-�%;+0)2HT�

� � � � ^ � � ���� �� % � � ���¼&^ � � ���¼*^ ^ � � � � � ���¼*^ %�� ^0^F %R-£+�,�).>@)2%;#&,�+@3*5¬8v9:3&1���#&X�/�8B+�%(3&1TK �Ï8 � -�X�Ç�97%;)21Q+FS;3y>$^U`Æ)2CJN=)7/�8B+�X�/�)*K �¼f8v9:3&1���#&X�/�8B+�%(3&1�3*5P+�,�)N�/�3*+0)2%R1TK � � +�,�).CD3YH�%(��)2HO)21�)7/�#*bO):��N�/�)2-�-�%;3&143*5Æ+�,�)�)21�)7/�#*b � 8*1�Hd5¬8{5cX�1M9:+�%;3&143*5Æ+�,�)�,�%(-�+03*#*/�8*C� � � ���¼&^ %�� ^0^£>¢,�%R9�,4%(-£H�)7N=)21�HM%(1�#�3&1d8eNM/�):�?9�,�3&-�)21�3*/�H�)7/UNa8B/�8*CJ)7+0)7/ � ���¼&^�_=0s).+0)2-0+0)2HA-�)7'*)7/�8*SxNM8B/�8¦�CJ)7+0)7/�-@¼S(%(}*)¢+03*+�8*Sx)21�)7/�#*b*K�,�)2S(%(97%(+?bJ8*1�H�/�8*H�%(X�-G3*5T#*b�/�8B+�%(3&1T_/A~3&-0+F-�X�979:)2-�-�5cX�SMN�/�3y'*)2HO+�,�)$,�)2S(%(97%(+?b*K8*-¢-�,�3m>¢1A%R1d+�,�)e1�):��+¢9�,M8BN�+0)7/yÒ�z Ð h Ó _��� � �>' � � ��� �� �� ����� %�%� &%�� � � �� ��`\,�)eNM8B/�8*S(S;)2S=+0)2CDNx)7/�%(1�#J+0)29�,M1�%(WYX�)>F8*-jH�)7'*)2S(3*Nx)2H~+03O3y'*)7/�9:3&CJ)JH�%;ÇO97XMS;+�%;)2-F%(1A+�,�)f)7'¦8*SRX�8B+�%;3&1�3*5+�,�)7/�CD3YH�b�1�8*CD%R9G3*<M-0)7/�'¦8B<MS()2-P3&1{/�3&X�#&,f)21�)7/�#*bf-�X�/�5c8*9:)2-yÒ MBn�K M ÐBÓ 8*1MHf3&1vNM/�3*+0)2%(1f5h3&S(HM%(1�#{Ò © � K�z Ð*Ó _ � +

Page 63: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� � � � � � � � ������ �k� �B� �i�i��_�� � ����B�"!$# ª M%(-U/�)2S(8B+0)2H�+03f+�,�)j/�)7NaS(%(978�):��9�,�8*1�#*).CD)7+�,�3YH48*1�H�>@8*-@N�/�)7'Y%;3&XM-�S;bv8BN�NMS(%;)2HO+03{CD3&S;)297X�S(8B/@H�bY1M8*CD%(978*S-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-mÒ"n h�K$z Ð*Ð*Ó _@`\,�)r%(H�)28�3*5NM8B/�8*SRS;)2S\+0)2CJN=)7/�%R1�# � N�+�^O%(-D+03kN=)7/�5c3*/�C -�)7'*)7/�8*S.9:3&1�97X�/�/�)21�+-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-�3*5TH�%�È=)7/�)21Q+£/�)7NMS(%(978*-G3*5x+�,�)j-�8*CJ)j-0bY-�+0)2C 8B+£HM%�Èx)7/�)21Q+G+0)2CDNx)7/�8B+�X�/�)2-£8*1MHJ+03e):��9�,�8*1�#*)/�)7NMSR%(978 � 3*/£+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-7K&>¢,M%(9�,J/�)2-�X�S;+�-G%R1v+�,�)j-�8*CD)\):Èx)29:+�^G<=)7+?>@)7)21O+�,�)¢-�%(C{X�S(8B+�%;3&1M-7_*`\,�)7/�)75c3*/�)%;+{8*S(S;3m>j-+03o#&8*%(1�}�1�3y>¢S;)2H�#*)d8B<=3&X�+e+�,�)7/�CJ3YH�bY1�8*CO%(9v):�YN=)29:+�8B+�%;3&1l'B8*S(X�)2-f3m'*)7/J8r>¢%(H�)D/�8*1�#*)�3*5+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-J8B+J+�,�)�-�8*CJ)A+�%(CD)*K�8*-J8*SRS�-�%(C{X�S(8B+�%;3&1�-{8B/�)�%(1l+�,�)7/�CJ3YH�bY1�8*CO%(9O)2WYX�%(SR%;<�/�%(XMC >¢%;+�,/�)7#&8B/�H�+03D+�,�)2%;/¢-�Nx)297%(�M9$+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-7_`\,�)�NM/�3*<M8B<M%(SR%;+?bD3*5¬):��9�,�8*1�#*)f<=)7+?>@)7)21�+?>@3O/�)7NMS(%(978*-�%(-� � CD%R1 � z % � �T� � � � � � ^ � � ­ � � ® ^0^� I d � z � G Ä � d ^�K � d +�,�)w+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-d8*1�H � d +�,�)w)21�)7/�#&%()2-�3*5e+�,�)w/�)7NMS(%(978*- ^�_@`\,M%(-D):��9�,�8*1�#*)CJ)29�,�8*1�%(-�C 8*S(S;3m>j-\+03D3y'*)7/�9:3&CJ)v)21�)7/�#*)7+�%(9e<M8B/�/�%()7/�-F<=)7+?>@)7)21rCJ)7+�8*-�+�8B<MS;)e9:3&1�5c3*/�CD8B+�%(3&1�-\5c3*/jS;3y>��+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)$-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-7_ � +F#&X�8B/�8*1�+0)7)2-F+�,�8B+�8*S(S=-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�- � /�)7NaS(%(978*-�^G/�)2CD8*%(14%(14+�,�)7/�CD3YH�b�1�8¦�CD%(9)2W�X�%RS(%;<�/�%RX�CZ8B+j+�,�)2%;/\+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-7_M`\,�)/�8*1�#*)3*5]+0)2CDNx)7/�8B+�X�/�)2-\%(-j-0)2S;)29:+0)2H~3&1�<M8*-�%R-�3*5]+�,�)-0b�-0+0)2C 8*1MHA%;+�-\9:3&1���#&X�/�8B+�%;3&1�8*S6-�NM8*9:)*_0s)�>F8*1Q+]+03�X�-0)FNM8B/�8*S(S;)2S�+0)2CJN=)7/�%(1�#$8*-]8*1v3*N�+�%(CD%;�28B+�%(3&1f+0)29�,�1�%(WYX�)*_BÌ�3*/G+�,�)�-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-P3&1fNM/�3*+0):�%(1�-6>U)@X�-0)2He8$-0NM8*1e3*5�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-P<=)7+?>@)7)21 �¢8*1�H{n Ð*Ð 6¤>j,�%(9�,e8*S(S;3m>@)2Hf<x3*+�,fS;3�978*S&3*N�+�%(CO%;�28B+�%;3&18*1�H�8D>¢%(H�)�-0)28B/�9�,�3*5¬+�,�)e9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1�8*ST-�NM8*9:)*_`\,�)@S;3m>@)2-0+�+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)U%(1e#*)21�)7/�8*SYbY%()2S(H�-6+�,�)U<=)2-0+P)2-0+�%(CD8B+�%;3&1f5c3*/¬+�,�)£#&S;3*<M8*SYCD%(1M%(CfXMC >¢,�%(S()G+�,�),�%;#&,�)7/0�!+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�):�!/�)7NMS(%(978*-�8B/�)f1�)7)2H�)2HA+03��M1�HA1�)7> 9:3&1�5h3*/�CO8B+�%;3&1�-7_M`¢,�)9:3&CJNMX�+�8B+�%(3&1�8*ST):È=3*/�+/�%(-�)2-eS(%(1�)28B/�S;b~>j%;+�,|+�,�)41�XMCe<=)7/3*5�/�)7NaS(%(978*-e8*1MH|+�,�)�)7ÇO97%;)21�9:bs3*5FN�+f+�,�)7/�)75c3*/�)�H�)29:/�)28*-0)2-{>¢,�)21CJ3*/�).+�,�8*14+�,�).CD%(1M%(CD8*S(S;bv1�)7)2H�)2Hd1YX�Cf<x)7/@3*5Æ/�)7NMS(%(978*-@%(-@X�-0)2HT_ � 1�'*)2-0+�%;#&8B+�%(3&1�-F3&14N�/�3*+0)2%(145c3&S(H�%(1�#>¢%;+�,vNM+£-�,�3y>U)2HO+�,�8B+G+�,�)¢-�+�8*1�H�8B/�HD%RCJNMS;)2CJ)21�+�8B+�%;3&1J%(-£%(1�5c)7/�%;3*/]+03<M8*-�%(1J,�3*N�NM%R1�#MÒ"ª �YK�ª�zBK Î � Ó _�`\,�)CD8y¥03*/.N�/�3*<MS;)2C %(-$+�,�8B+�8d,�%;#&,r#&8BNs%(1o)21�)7/�#*b�<=)7+?>@)7)21s8*H¦¥�8*9:)21Q+�/�)7NMS(%(978*-j/�)2-�X�S(+�-j%(1rN�/�3&,M%;<M%;+�%(1�#):��9�,�8*1�#*)2-f<=)7+?>@)7)21�+�,�)2-0)D+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)OS;)7'*)2S(-7_6`¢,�%(-�978*1�,M8BN�N=)21w<x)7+ >U)7)21l-0)7'*)7/�8*S£/�)7NMS(%R978*-8*1�H/�)21�H�)7/�-@N�+\CfXM9�,AS;)2-�-F):È=)29:+�%;'*)*_x��1�)�978*1�%(CD8B#&%(1�)j+�,�%R-F):Èx)29:+¢8*-F+0/�8*1�-05c3*/�CD%(1�#{N�+�%(1�+03D-03&CJ)�}�%(1�H3*5]%(1�H�)7N=)21�H�)21Q+aAoÀ@�?-�%(C{X�S(8B+�%;3&1�-F8B+\���Y)2HA+0)2CDNx)7/�8B+�X�/�)2-7_`\,�)7/�)75h3*/�)O>U)OH�)7'*)2S;3*N=)2H|+?>@3rCD)29�,�8*1�%R-�CD-�+03r3m'*)7/�9:3&CJ)4+�,�)2-0)4H�%;ÇO97XMS;+�%;)2-.%(1|-0+�8*1MH�8B/�HsN�+7_��.1�)%(-d8*1 ' 4 '<4xË10> 7�Ë 7(+�4@7�0 '*Ë1, 0 7 ��ÊBÉMË�00Ê6. _ 0s)�CD3&1�%;+03*/�)2Hµ+�,�)s/�8B+0)s3*5f):��9�,�8*1�#*)|<=)7+ >U)7)21Ï8*HB¥08*9:)21�++0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-7_ � 5j+�,�)A):��9�,�8*1�#*)�/�8B+�%;3w<x)7+ >U)7)21¤+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-JE8*1MHkE ^ z�>F8*-J<=)2S;3y> Ð " ª��q8*S(S+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-¢8B<=3m'*)�� ­ >@)7/�)vS;3m>@)7/�)2H~<�b|z Ð � 3*5]+�,�)fHM%�Èx)7/�)21�9:) � ­ � % � � ­ _ � 5]+�,�)f):��9�,�8*1�#*){/�8B+�%;3):��9:)7)2H�)2H ��� +�,�)J3*N�N=3&-�%;+0)JCJ)29�,M8*1�%(-�C +03Y3*}rNaS(8*9:)D8*1�Hs8*S(S�+�,�)2-�)J+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-.>@)7/�)O%(1M9:/�)28*-0)2H<Yb�+�,�)f-�8*CJ)e8*CJ3&XM1Q+7_`\,�){S;3m>\�!+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�){-0+�8B+0)2-.+0)21�Hr+03��M1MH~1�)28B/.1�8B+�%;'*)v9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&1�-j<MX�+$-03&CJ)7+�%(CD)2-j+�,�)e3m'*)7/��9:3&CJ){3*5]<M8B/�/�%()7/�-�<Yb4):��9�,M8*1�#*)v<x)7+ >U)7)21o1�)2%;#&,�<=3*/�%(1�#DS()7'*)2S(-¢978*1r<=)f-�S;3y> 3*/.9:bY97SR%(9 � R ):��9�,�8*1�#*)2->¢%;+�, S 8*1�HOS(8B+0)7/G>¢%;+�, R 8B#&8*%(1O>¢%;+�,J1�3�3*+�,�)7/U-0+0/�X�9:+�X�/�)2-G%(1�'*3&S;'*)2Ha^�_Q«µ-0)29:3&1�H�CJ)29�,�8*1M%(-�CÑ>¢,�%R9�,5�X�/�+�,�)7/]%(1�9:/�)28*-0)2H{+�,�)�)7ÇO97%;)21�9:bf3*5x8BNM+¬>F8*-]+�,�)�%(1�+0/�3�H�X�9:+�%;3&1f3*5=8 0 7 4 . 0 �;'*Ë10VÊBÉ ):Ë 7 4a_-�£'*)7/�b �*ª Ð K Ð*Ð*Ð-�%(C{X�S(8B+�%(3&1D-0+0)7NM-£+�,�)jS;3y>U)2-�+ �!)21�)7/�#*bO%(1�5h3*/�CO8B+�%;3&1J/�)7NMSR8*9:)2HO+�,�)j9:3&1�5h3*/�CD8B+�%;3&148B+£+�,�)$,�%;#&,�)2-0+£+0)2Cv�N=)7/�8B+�X�/�)r8*1�H >F8*-4}*)7N�+d8B+O+�,�)w,�%;#&,�)2-�+D+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)r5h3*/wz Ð K Ð*Ð*Ð -0+0)7NM-�>¢%;+�,Ô1�3�N=3&-�-�%;<M%(S(%(+?b�3*5):��9�,�8*1�#*)*_�`\,�)$S(8B+0+0)7/@>F8*-@1�)29:)2-�-�8B/�b�+03f}*)7)7NA%;+@8B+@+�,M%(-G+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)j5c3*/F8f-�,�3*/�+£+�%(CD)$%(1O3*/�H�)7/@+038*S(S;3y> -03&CJ)D-0+0/�XM9:+�X�/�8*S¬9�,�8*1�#*)*KÆ3*+�,�)7/�>¢%(-�){%;+.H�%;/�)29:+�S;b~8*1�Ho/�8BNM%RH�S;bd5c8*SRS(-.H�3m>¢1o+�,�)v+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-

Page 64: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

ª Î ��� � � ������ ���L� ���������L��� � �F��!B� � ���k�B�����!8B#&8*%(1T_�`\,�%(-�/�)7NaS(%(978B+�%;3&1J-0+0)7N�8*S(S;3m>@)2HO8*1O8*S;+0)7/�1�8B+�%;'*)¢Nx3&-�-�%;<M%(SR%;+?b�+033y'*)7/�9:3&CJ)$<M8B/�/�%()7/�-]8*1�HJ/�)2-�X�S;+�-%(1l8o/�8BNM%(Hl8*1�HkS(8B/�#*):�?-�978*S()A):�YNMS(3*/�8B+�%;3&1l3*5¢+�,�)A9:3&1��M#&X�/�8B+�%;3&1�8*S@-0NM8*9:)�97S(3&-0)d+�,�)�NM/�)2-0)21�+�S;b|<=)2-0+9:3&1�5c3*/�CD8B+�%;3&16_

Page 65: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� �����������

� ��� �!� � ��� � ��� ��� � � � ����� � � ��� � ��� ��� �

� � � � � � "$#

0s)d%(1Q'*)2-�+�%;#&8B+0)2Hl>¢,�)7+�,�)7/f+�,�)O5c3*/�9:)7��)2S(H�t£Ì�Ì Ð zoÒ"ª � KÆ© Î¦Ó KPN�/�)2-0)21�+0)2H�%R1�9�,M8BN�+0)7/vªYK¬>F8*-f8B<MS()D+03N�/�)2HM%(9:+�+�,�)O1�8B+�%('*)O-0+0/�X�9:+�X�/�)D5c3*/N�/�3*+0)2%(1M-�3*5�H�%�È=)7/�)21Q+-�%;�7)2-e-0+�8B/�+�%(1�#�5c/�3&C /�8*1MH�3&C %(1�%(+�%(8*S�9:3&1��H�%;+�%(3&1�-7_�?j8*1�H�3&Cq%(1�%(+�%(8*S£9:3&1�HM%;+�%;3&1�-{CJ)28*1�-{+�,�8B+v+�,�)A-0+�8B/�+�%R1�#o-�+0/�X�9:+�X�/�)d,�8*-v1�3s97S(8*-�,�)2-f3*5j+�,�)8B+03&CD%(9f-�,�)2S(SR-�<MX�+�3*+�,�)7/�>¢%(-0)+03*+�8*SRS;bA/�8*1�H�3&CO%;�7)2H�H�%(,�)2H�/�8*ST8*1�#&S;)2-2_ 0s)f8BNMNMS(%;)2H�HM%�Èx)7/�)21Q+¢-�+03Y9�,�8¦�-0+�%(9f3*N�+�%(CO%;�28B+�%;3&1oCJ)7+�,�3�H�-¢�a1�H�%(1�#O+�,�8B+j+�,�){-0+0/�X�9:+�X�/�){>¢%;+�,~+�,�){S(3m>@)2-0+�CD%(1�%(C{X�Cg5c3&X�1�Ho%(1r+�,�)-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-.>@8*-f)2WYX�%;'B8*S;)21Q+e+03~+�,�)41�8B+�%;'*)�-�+�8B+0)O3*5�)28*9�,�N�/�3*+0)2%R1T_Æ«g-�X�COCD8B/�%;�28B+�%;3&1�8B<x3&X�++�,�)5c3&S(H�)2H|NM/�3*+0)2%(1�-f%(-#&%;'*)21l%(1s+�8B<aS;) M�_(zB_]`\,�)2-�)DN�/�3*+0)2%(1M-e8B/�)45h/�3&C H�%�È=)7/�)21�+eN�/�3*+0)2%(1|5�8*CD%(S(%()2-8*1�H-�,�3y> SR%;+0+�S;)3*/.1�3�-�)2W�X�)21M9:){%(H�)21Q+�%;+ b*_a`\,�)7bd8*SRSÆ%(1�97SRX�H�),�%;#&,r8*CJ3&X�1�+�-$3*5G,�)2S(%(978*S69:3&1�+0)21�+7_ � 1~+�,�%(-9�,M8BN�+0)7/e>@)J5h3�97X�-�3&1|N�/�3*+0)2%(1�-.5c3*/>¢,M%(9�,w>@)O,�8m'*)D/�X�1s-�X�ÇO97%;)21�+�S;brCD8*1�bw-�%(C{X�S(8B+�%;3&1�-$+03�3*<a-0)7/0�'*)D/�)7NM/�3YHMX�97%;<MS;)f5h3&SRH�%(1�#�_Æ�$+�,�)7/�NM/�3*+0)2%(1�-�S(%(}*)�z1� 3 K½,M82'*)O8*S(-�3A<x)7)21�%(1Q'*)2-�+�%;#&8B+0)2HTK6<MX�+.1�3�S;3&1�#)21�3&X�#&,�-�%(C{X�S(8B+�%;3&1M-.5h/�3&C /�8*1�H�3&C -0+�8B/�+�%(1�#r9:3&1�H�%;+�%;3&1M-,�82'*)�<=)7)21�CD8*H�)�-03~5�8B/e+03rN�/�)2H�%(9:+�%('*)2S;b�M1�Ho+�,�)J1�8B+�%('*)D-0+�8B+0)*_#!.%;'*)21|+�,�)J,�%;#&,w9:3&CJNMX�+�8B+�%(3&1�8*S]9:3&-0+�-�5c3*/+�,�)2-0)J-�%RCfX�SR8B+�%;3&1�-.8*-�-�,�3y>¢1s%(1+�8B<MS;)�M�_(z4>U)d9:3&1�9:)21�+0/�8B+0)2Hk3&1�-�)2S;)29:+0)2HlN�/�3*+0)2%(1�-f-0NM8*1�1M%(1�#�8r/�8*1�#*)43*5�5c8*CD%RS(%;)2-e%R1|+�,�)�Nx3&-�-�%;<MS;)5c3&S(H�-$3*5£N�/�3*+0)2%(1�-7_TÌ�3&X�/�3&X�+�3*5£��'*)D,�)2SR%(978*S¬N�/�3*+0)2%(1�-.%(1�'*)2-0+�%;#&8B+0)2H�,�82'*)J<=)7)21s-�X�979:)2-�-05cXMS(S;bA5c3&S(H�)2H8B<��?%(1M%;+�%;3A5c/�3&C /�8*1MH�3&C -0+�8B/�+�%R1�#r9:3&1�HM%;+�%;3&1�-7_ � 1s3&1�)4978*-0)*K�tG/�3*+0)2%(1�« � z7�zj j^�K�+�,�)O)21�)7/�#*bs#&8BN<=)7+?>@)7)21O+�,�)\5h3&SRH�)2HD-0+�8B+0).8*1�HJ>¢%(+�,D8*1J? A �/jj�?�p3*5 Í hD « H�%(-�-�%(CD%(S(8B/�X�1�5c3&S(H�)2HJ-�+�8B+0)j%(-£+03�3e-�CD8*S(S+03D9:3&1�-�%RH�)7/�z7�zj j 8B<��?%R1�%;+�%;3{5h3&SRH�)2Hd%(1dt£Ì�Ì Ð zB_HK¢3y>U)7'*)7/$8*S(-03v5c3*/�+�,�%(-@N�/�3*+0)2%(1d+�,�)$<=)2-0+F)2-0+�%RCD8B+�%��3&1w5c3*/$+�,�){#&S(3*<M8*S�CD%(1�%(C{X�C }Y1�3y>¢1s%(-$%(1o+�,�)J1�8B+�%;'*)v5c3&S(H�)2Hw-0+�8B+0)D-0+�8B/�+�%R1�#�5c/�3&C %(1M%;+�%(8*S6/�8*1�H�3&C9:3&1�H�%(+�%;3&1�-7_6«F+0+0)2CJNM+�-f+03o5c3&S(Hs+�,�)�N�/�3*+0)2%(1Ôz7�zK � >¢,�%R9�,�9:3&1�+�8*%(1�-f8FIT�?-�,�)7)7+f5�8*%(S;)2H|<�bs/�)2-�X�S;+�%(1�#%(1w1�3&1��!5c3&S(H�)2Hs9:3&1�5h3*/�CO8B+�%;3&1�-.<=)7+0+0)7/e%(1o)21�)7/�#*bo+�,�8*1w+�,�3&-�)O-�%(CD%RS(8B/j+03A+�,�)D1�8B+�%;'*)D-0+�8B+0)*_Æ`¢,�%(-.%(-N�/�)2-�)21Q+0)2Ho%(1A��#&X�/�)-M�_(zB_ 0s){9:3&1M97S(X�H�)+�,M8B+$tUÌ¬Ì Ð z{CfXM-0+¢<=)/�):�!Na8B/�8*CJ)7+0)7/�%;�7)2Hr5c3*/jN�/�)2H�%(9:+�%;3&1A3*5IT�?-�,�)7)7+�-7_`P3�H�8B+0)etUÌ�Ì Ð z{%(-�+�,�)e3&1�S;b4<M%;3B�?CD3&S;)297X�S(8B/\5c3*/�9:)7��)2SRHA>¢,�%(9�,�%(-\8B<aS;)+03�-�+�8B<M%(S(%;�7)-�)7'*)7/�8*S6N�/�3*+0)2%(1�-%(1r+�,�)2%;/./�)2-0N=)29:+�%;'*)J1�8B+�%('*){-0+�8B+0)*_��G'*)21wCJ3*/�)Jt£Ì�Ì Ð zJ%(-.1�3*+$3&1�S;b~-�+�8B<M%(S(%;�2%R1�#D+�,�)2-0)vN�/�3*+0)2%(1�-$<MX�+N�/�)2HM%(9:+�%(1�#v+�,�)2%;/\1M8B+�%;'*)e-0+�8B+0)5c/�3&Cg/�8*1�H�3&C %(1M%;+�%(8*S=9:3&1�H�%;+�%(3&1�-7_ ) 7�)>03+-,�.8'*Ë10VÊBÉ@)"0 7 4�Ê 0 Ë 754 ) 7�0 7�>6'6. 0�4 '&Ë 7eË ) 7�%7Ê�0&�>7 ��7(. 43��� � � � ' <|'60cÉ@) Ë�7 :<4=7�0<0g+J7:ÉaË '6.�4 '*Ë 'B%7Ê�0 )7(2ª h

Page 66: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

n Ð ������������� �F���B���� � ��� ��! ��� ���� ����� � � �L�����a� �����B������ � � ������� �t£/�3*+0)2%(1 t�j.�U� j.8B+�8B<M8*-0) �g«jCD%R1�3D8*97%(H�- ? A �/jj�?� À@3&-0+�-)21�+0/�b`P/�N���ÀF8B#*)ftG/�3*+0)2%(1 z7§ � � � Ð �Y_ Î � « z �K � �¢�?«$979:)2-�-03*/�b�t£/�3*+0)2%(1 z7̬© � © Ð �Y_"©Qn « �

�$%RS(S(%(1 K¢)28*H�NM%;)29:) z � ��� � n � _ n*ª « ©�F8*9:+0)7/�%(8*S�?¢%;<=3&-03&CD8*S=t£/�3*+0)2%(1�§ � Ð z ! � � n Ð ©�_ n¦© « © ÐtG/�3*+0)2%(1~« z7��j j n Ð �Y_ n h �� ^ 3�¦«`¬8B<x)2SRS;)-M�_(zB�T`\,�%R-¢+�8B<MS()fS(%(-�+�-¢+�,�){N�/�3*+0)2%R1�-¢5c3&S(H�)2Hr5c/�3&C /�8*1�H�3&C %(1�%;+�%R8*S69:3&1�H�%;+�%(3&1�-¢>j%;+�,~+�,�)f5c3*/0�9:)7��)2S(HÔt£Ì�Ì Ð zB_�`\,�)�? A �@j¢�?� #&%;'*)2-�+�,�)�? A �/j 3*5+�,�)~<a8*9�}Y<x3&1�)~3*5�+�,�)o-0+0/�X�9:+�X�/�)~>¢%;+�, +�,�)S;3y>U)2-0+$)21�)7/�#*b~5h3&X�1MH�+03d+�,�)f1M8B+�%;'*){-�+0/�X�9:+�X�/�)*_ � 1~978*-0)v3*5£C{X�S;+�%;NaS;)1�8B+�%;'*)vCJ)28*-�X�/�)2CJ)21Q+�-$S(%;}*){%(13 A ?½CJ)28*-�X�/�)2CJ)21Q+�-+�,�)J��/�-0+-�+0/�X�9:+�X�/�)v#&%;'*)21�%(1o+�,�)Ot�j$� HM8B+�8B<M8*-0)D#&%;'*)21�%(-.+�8B}*)21T_Æ`\,�)DS(8*-0+9:3&S(X�CO1J#&%;'*)2-U+�,�)¢9:3&CJNMX�+�8B+�%;3&1�8*SM9:3&-�+�-U%(1O8*9797X�CfXMS(8B+0)2H4ÀFt 7\�!b*)28B/�-£3*56-0+�8*1MH�8B/�HJ3BÈx�!+�,�):�?-�,�)2S(5=tFÀ� 8B/�3&X�1MHÏz ! Kj�y^v5c3*/O+�,�)~H�)2-�9:/�%;<=)2Hp-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-7_�tG/�3*+0)2%(1Ô« %R-D8|-0N=)297%(8*S\978*-�)*KU8*-OH�)2-�9:/�%;<=)2Hk%(1+�,�){+0):�Y+7_T�@b�1�3y> +�,�)f)21�)7/�#*bA#&8BNo<=)7+ >U)7)21o+�,�){5h3&SRH�)2H~-0+�8B+0)J8*1�Ho84H�%(-�-�%RCD%(S(8B/\X�1�5h3&S(H�)2H�-0+�8B+0)J%(->¢%;+�, Í z G V C ��� 6 X � +03�3�-�CD8*S(S=+03O-�82bd>¢%;+�,A9:)7/�+�8*%R1Q+ bA+�,�8B+\>@)�5h3&X�1MHd+�,�)e1�8B+�%;'*)f-0+�8B+0)f%(1A8B<��?%(1�%;+�%;3N�/�)2HM%(9:+�%;3&1T_>6710�' . 460 710 77ÉMË�4 00Ê*Ë 7(0cÉ@)�2 � .�Ë ) Ê6, < ) ÉaÊ*Ëz)<,�0�Ë '-..87z%7Ê�0 I 2 ) ) 7>77Ë3){Ë ) 0s) 0 7()>,/. Ë94|7(+DÊBÉ@):Ë�0�'*Ë 7()DË ) 7J7� 7 � 2Ë10 >N0�Ë � 'BÉ 4 % 7 '6)>0 .(03. 0�Ë � < 0 >677É 4 0 7()77ÉMË 4 '��(��Ê6+�4 ,�Ë '*Ë10VÊBÉ '6. 0 7<)7Ê6, 0 �<7<) FÊ�% 4 0 Ê&Ë 7(0cÉ�Ë 7�0:Ë101' 0 � ) Ë�0<,C�2Ë1, 0 74 0 7 460 �2Ë10VÊBÉ ,|)<0hÉ < 'BÉ '6.3. 2 '*Ë!Ê6+ %H0 7>7(2 7:É 710 < �Q%7Ê�0&�>7 ��7(. 4 j.X�/�%(1�#A+�,�)O3*N�+�%RCD%;�28B+�%;3&1�3*5�+�,�)2-0)ONM/�3*+0):�%(1�-jH�%�È=)7/�)21�+¢-0+03�9�,�8*-0+�%R9e3*N�+�%RCD%;�28B+�%;3&1rCJ)7+�,�3�H�-\>@)7/�)e+0)2-�+0)2Ho8*1MH~/�)7�a1�)2H�>¢%(+�,A/�)7#&8B/�Hr+03�NM/�3*+0)2%(1-0+0/�XM9:+�X�/�)�N�/�)2HM%(9:+�%;3&1T_ 0s)f8*S(>@8mbY-$1�3*+0)2H~8O9:3&CJN=)7+�%;+�%;3&1A<=)7+?>@)7)21�#*3Y3�H~S;3�978*ST3*N�+�%(CO%;�28B+�%;3&1d>¢,�%R9�,X�-�XM8*S(S;bOCJ)28*1�+jS(3m>Ï+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)2-\5c3*/\+�,�)3*NM+�%(CD%;�28B+�%;3&1d+0)29�,�1�%(WYX�)e8*1MH�,�%;#&,d+0)2CJN=)7/�8B+�X�/�)5c3*/¢8*1+�,�3*/�3&X�#&,o%R1Q'*)2-0+�%(#&8B+�%;3&1~3*5U+�,�){5h3&S(HM%(1�#O-0Na8*9:)*_x`\,�)fN�/�)7'Y%;3&XM-¢9�,M8BN�+0)7/%(1�+0/�3YHMX�9:)2H�<M8*-�%(9e9:3&1�9:)7NM+�-3*5=CD%(1�%(CO%;�28B+�%;3&1{+0)29�,�1M%(W�X�)2-7_ 0s)\>F8*1Q+U+03):�YNaS(8*%(1{+�,�)2%;/£8BNMNMS(%(978B+�%;3&1v8*1�HO8*H�3*N�+�%;3&1v3&1O+�,�)\-0N=)297%;�M9N�/�3*<aS;)2Ci3*5PNM/�3*+0)2%(1A5c3&S(H�%(1�#�_ ��� � ��6� �� ���� �� �� "���(�"� % %���� � ' %( �'��� ����������� ��������� ������

`\,�%R-\N=3&S;bYNx)7NM+�%(H�)�%(-$8*1r8B/�+�%(�M97%(8*SÆCD3YH�)2S!_ � +.,�8*-j<=)7)21~CJ3�H�)2S;)2Ho%(1~-�%(CfXMS(8B+�%;3&1A>¢%(+�, �@À �£t£t ��Ò � Ó _�]��N=)7/�%(CJ)21�+�8*S�H�8B+�8f8B/�)¢1�3*+@82'B8*%(S(8B<MS;)�5c3*/£+�,M%(-]N=3&S;bYNx)7NM+�%(H�)F9�,�8*%(16_ K¢3y>U)7'*)7/F+�,�)jS(%(CD%;+0)2HJ-�%;�7)\3*5 �*ª8*CD%(1�3d8*97%RH�-8*1�Hs%;+�-.'*)7/�bo)28*-�bo-0)2WYX�)21�9:)�%(1�9:3*/�N=3*/�8B+�%(1�#�3&1�S(b~+?>@3~H�%;Èx)7/�)21�+.}Y%R1�H�-$3*5�-�%(H�)29�,�8*%(1�--�X�#*#*)2-�+�-f%;+e+03r+�8B}*)d8�+ >U3o,�)2S(%��s-0+0/�X�9:+�X�/�)*_ � 1s3&X�/{-�%(C{X�S(8B+�%;3&1�-e%;+eWYX�%(9�}�S;bo5h3&SRH�)2H|5c/�3&C /�8*1�H�3&C%(1�%(+�%(8*S]9:3&1�H�%;+�%(3&1�- � X�-�%(1�#~-0+�8*1MH�8B/�H�-�8Q^�_ � +e+03Y3*}�8r+?>@3o,�)2SR%��|-0+0/�X�9:+�X�/�)D>¢%;+�,�+�,�)O<=)21�H�S;bY%R1�#�%(1+�,�)"!.S;bD/�)7#&%;3&1T_ 0µ,�)214-�%(C{X�S(8B+�%R1�#>¢%;+�,�3&X�+U-03&S('*)21Q+F>@)$#*3*+�8{-�%(1�#&S()jS;3&1�#v,�)2S(%;�J%R1�9:3&1�+0/�8*-0+F+03v+�,�)��%(C{X�S(8B+�%(3&1�-@3*5�Ò � Ó KM>¢,�%(9�,d#*3*+¢+�,�)+ >U3�,�)2S(%(978*ST-0+0/�X�9:+�X�/�)8*S(-�3O%(1d'B8*97X�X�CA_"0s){9:3&1�97S(X�H�).+�,�8B+¢3&X�/5c3*/�9:)7��)2S(H�-�+0/�)2-�-0)2-\,�b�H�/�3*NM,�3*<a%(97%;+?b4CJ3*/�)-0+0/�3&1�#&S;b4+�,�8*1 �@À �£t£t �Y_

Page 67: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� � ��z�L� ��! � � ���� ��� ��� �i� � � ��� ����� R � R % L ��� � � � � R � R % L n�z

«j<�<M%(S(HMX�1�#&M�_(zB� ��,�3m>¢1p%R-f3&1¤+�,�)�S;)75c+v8*1k3y'*)7/�S(8mbl3*5$+�,�)�1�8B+�%('*)�-0+0/�X�9:+�X�/�) � /�)2Ha^{8*1�Hk+�,�)d<=)2-0+-0+0/�XM9:+�X�/�).5h3&XM1�HdH�X�/�%(1�#e+�,�)�-�%(C{X�S(8B+�%(3&1�-£5c3*/�+�,�).N�/�3*+0)2%R1sz7�zK � _�`\,�)�?�A �/jj�?� %(-@©�_ MBª « K�>¢,�%R9�,%(-�8*S;/�)28*H�bkN�/�)7+0+ b¤,�%;#&,p5c3*/d8|N�/�3*+0)2%R1p>¢%;+�, 3&1�S;b � Î 8*CD%R1�3�8*97%(H�-2_ � 1Ô8*H�H�%;+�%(3&1p3&1�)r978*1Ô)28*-�%(S(b-0)7)3&1�+�,�)�NM%(9:+�X�/�)$<=3*+�,�-�S(%;#&,�+�S;bOH�%�È=)7/�)21�+�+03*N=3&S;3*#*b48*1MH�8JH�%�È=)7/�)21�+\-0)29:3&1�H�8B/�bd-0+0/�XM9:+�X�/�)�3*5¬+�,�%(-N�/�3*+0)2%R1e%(1e+�,�)�IT�?-�,�)7)7+PNa8B/�+7_¦`¢,�)£9:3&CJN=)7+�%(1�#$-0+0/�X�9:+�X�/�)£%(1e<MS(X�)£%R1�H�%(978B+0)2-P8\N=3&-�-�%;<aS;)]<M%(8*-Æ3*5Mt£Ì�Ì Ð z+03m>F8B/�H�-e,�)2S(%(978*S�-0+0/�XM9:+�X�/�)2-�8*1�Hw%(-.+ b�NM%R978*S�5h3*/X�1�5h3&S(H�)2Hr-0+0/�X�9:+�X�/�)v>@)J#&8*%(1�)2Hw5c3*/Dz7�zK � _P�.1w+�,�)/�%;#&,�+\+�,�)v8*979:3*/�H�%R1�# ` � CD8B+0/�%��~%R-¢-�,�3y>¢1T_x��1�)f978*1o-0)7)e+�,�)f#*3Y3YHr8B#*/�)7)2CJ)21�+�%(1�+�,�){,�)2S(%(978*S6NM8B/�+8*1�HA+�,�)8*S(CJ3&-0+\>j,�%;+0).NM8B/�+�>¢,�)7/�)�+�,�)�IT�?-�,�)7)7+¢S(%;)2-�%R1�H�%(978B+�%(1�#v1�3D,�%;#&,A8B#*/�)7)2CJ)21�+¢+�,�)7/�)*_

«j<�<M%(S(HMX�1�# M�_ �Y� �Y+0/�X�9:+�X�/�)2-O#&8*%(1�)2H %R1¤-�%(C{X�S(8B+�%;3&1M-J>¢%;+�,¤tUÌ�Ì Ð zr5c3*/O+�,�)rNx3&S(b�N=)7N�+�%(H�) R � C % L �� ��� � � R � C % L _P`\,�)DS;3y>U)2-0+f)21�)7/�#*bw-0+0/�X�9:+�X�/�)O%(-�-�,�3m>¢1s3&1�+�,�)DS;)75c+7_Æ`\,�)D-�+0/�X�9:+�X�/�)J3&1�+�,�)J/�%;#&,�+%(-e>U3*/�-�)4%(1�)21�)7/�#*b�XM-�%(1�#�+�,�)�%(CJNaS(%(97%;+�-03&S;'*)21�+{+0)7/�C 3*5\t£Ì�Ì Ð zBK¬<aX�+e>¢%R1�-e%(1�'¦8*97XMX�CA_��.'*)7/�S(82bNM%(9:+�X�/�)2-F3*/j8 ` � CD8B+0/�%(9:)2-¢8B/�)e1�3*+\N=3&-�-�%;<MS;)$-�%(1�9:)1�3J):��N=)7/�%(CJ)21�+�8*S6H�8B+�8O8B/�)82'B8*%(S(8B<MS()*_

Page 68: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

n � ������������� �F���B���� � ��� ��! ��� ���� ����� � � �L�����a� �����B������ � � ������� ��Y)2WYX�)21�9:)�� 0s)2%;#&,�+ �i«F+03&CD- �i«F+03&CD- ?�A �/jj�?�-0)29:3&1MH�8B/�bA-0+0/�X�9:+�X�/�) %(1At£Ì�Ì Ð z

����������� ������������������������ ��z2ª�z b � Ð © z Î h �Y_ Î � «���������������������������������������`¬8B<x)2SRS;) M�_ �Y�G`\,�)�<M8*-�%(9�HM8B+�8o8B<=3&X�+{+�,�)d+0/�N��?978B#*)dN�/�3*+0)2%(1 z7§ � �v_�`¢,�)4-�+0/�X�9:+�X�/�)d%(-{#&%;'*)21k%(1µz �S;)7+0+0)7/0�?9:3�H�)*K6+�,�)D-0)29:3&1�H�8B/�bw-0+0/�XM9:+�X�/�)D%(1 � �?-0+�8B+0):�?9:3�H�)*_¬`\,�) < B � b � S 8B/�)D<=)7+?>@)7)21s+�,�)J<=)2-0+5c3&S(H�)2H~-�+0/�X�9:+�X�/�)f8*1�H�+�,�){):��Nx)7/�%(CJ)21�+�8*S(S;bdCJ)28*-�X�/�)2Hr-0+0/�X�9:+�X�/�)*_ � +j9:3&1�-�%(-0+�-\3*5]+ >U3d,�)2S(%R9:)2-\>¢,�%R9�,8B/�)$-0)7NM8B/�8B+0)2H�<�bD8f-�CD8*S(Sa9:3&%(S�/�)7#&%;3&1T_Q`\,�)\+�,�/�)7)jN�/�3&S(%(1�)2-G97S;3&-0)j+03f+�,�)�ÀU�!+0)7/�CD%R1�X�-GN�/�)7'*)21�+U,�)2S(%;���5c3*/�CD8B+�%;3&1�%R1d+�,�%(-FNM8B/�+�3*5�+�,�)eN�/�3*+0)2%(1T_ ��� � � � ��� � � � ��� � &� 0 %;+�, � Ð 8*CD%(1�3s8*97%(HM-v+�,�)A+0/�N��?978B#*)�NM/�3*+0)2%(1p%(-{'*)7/�bk-�CD8*S(S!_�`¢,�)A-0)2W�X�)21�9:)A3*5¢+�,�%R-vN�/�3*+0)2%(1k>F8*-8B/�+�%;�a97%(8*S(S;bsCJ3�H�%;��)2H�+03w#*)21�)7/�8B+0)�8o5�8*-0+v5h3&S(H�)7/f>¢,�3&-0)d5h3&S(HM%(1�#~-0N=)7)2Hl>F8*-JCJ)28*-�X�/�)2Hl+03w<=)�©� Y3&1�S;b Ò Î ©�K h*n Ó _ � +A,�8*-d<=)7)21 -�X�<�¥0)29:+d+03¤CD8*1�bÔ%(1�'*)2-0+�%;#&8B+�%;3&1M-48*1MHµ-�X�979:)2-�-05�X�S(S;bp5c3&S(H�)2H %(1µ<=3*+�,A�jvÒ�z*z � Ó 8*1�HA5c/�)7):�!)21�)7/�#*bQ�?CD%R1�%(CD%;�28B+�%(3&14-�%(CfXMS(8B+�%;3&1�-mÒ�z Ð ªYKPz Ð MYK6z Ð © Ó _`\,�)�<a8*-�%(9�H�8B+�8D8B<=3&X�+�+�,M%(-FN�/�3*+0)2%(1A8B/�)#&%;'*)21~%R1d+�8B<MS;)QM�_ �Y_j.X�)~+�,�)~-�CD8*S(S¢-�%;�7)~3*5.+�,�%R-DN�/�3*+0)2%R1p>U)r+0)2-0+0)2H -0)7'*)7/�8*Sj5h3&SRH�%(1�#sCJ)7+�,�3�H�-O>¢%;+�,p/�)7#&8B/�H +03�+�,�)2%;/)7ÇO97%;)21M9:b�3&1~+�,�%(-FN�/�3*+0)2%R1A8*1�HA/�)7�M1�)2Hd+�,�)2C 5�X�/�+�,�)7/m_� ������� �#� � � ��$,/�� -�� ��!#* *�� ��-�*��`\,�)@<M8*-��R9��RH�)28¢3*5x-0+�X�1��(- �M8B+0+0)21��(1� .8./�3&X� &,vS(8*1�H�-�978BN�!@>"�;+�,{,��# &,{<M8B/�/$�#!7/�-P<%!7+?>�!&!21DS;3�978*SYC'�(1��(CD8�(18*SRS*/�!& ��;3&1�-Æ>¢,��(9�,S(�#!G-$�# &1��;�M978*1�+�S;b$8B<x3*)!£+�,�!U<%!2-0++!2-0+��(CO8B+,!£5c3*/Æ+�,�!- &S(3*<M8*S&C.�(1��(CfXMC � L �(1.3*/�H�!7/+03�-�!28B/�9�,r5h3*/j+�,�!/ &S;3*<a8*SÆC.�(1��(CfXMC Ò�z �*n Ó _a`\,��(-�978*1~<%!X�1MH�!7/�-0+03Y3YH~-��(1�90!8B+j�M1��;+,!�+,!2CJN%!7/�8B+�X�/�!2-+�,�!.H�b�1�8*C.�(97-U3*5Æ+�,�!.-0b�-0+,!2Ci<%!29:3&C�!�H���ÈTX�-��#)!¢5h3*/ � $ � L �(1�H�!7N%!21�H�!21Q+G3*5P+�,�!$/�!2S(8B+��#)!1!21�!7/� *bH���È%!7/�!21�90!2-0�M>¢,��(9�,978*1<%!£978*SRS#!2HOË1,�É�É 7. 0cÉ=<.+�,�/�3&X� &,2!21�!7/$ *b�<M8B/�/$�#!7/�-7_2`\,�!£8BNMNMS(�#!2H.+0/�8*1M-05h3*/�CD8B+��;3&1>F8*-7�

� y p � � %*3 � ^ � z�� � ���*� ; � ;�� �«jN�NMS;b��(4� 65�7��(8:9;<�# ��(4�=>%5,;$=4�8,?@9;<A.=B5��#9�4C5,9ED�;�95,!F�(4C?G9�>(H��I4� JD�;�9K)!FHLH��;Ç'M&N�>#5&O�«P8P8,9�9�4L=8Q5�7�!�R�;$8,5=B5,9�A.86M&>(=8�7�!FHS5�7��(825,;<=4�8,?G9;$A.=B5��#9�4TM0;�!F=B5,!FHU=V 9�>#?@WXM09�N�;$8,!Y>(=4�H�8$M&=BD�!O6Ì�N�;�5�7�!&;6M&>(=8�7�!F8� �=F)!C4�9�(4�M0;$!F=8,!"�(4'!F4�!&;� Z�H�N�!Q5,9[5�7�!P8�5,;�9�4� [4�9�4�WX>(�(4�!F=B;\5,;$=4�8,?G9;$A.=B5��#9�4+O�]Q7�!Q!F4�5��#;�!PM&>(=8�7��(4� /M09�4�?@9;<A.=^W5��#9�4�=>_8,D`=M0!�a�!FM09�A.!F82=E?G!F=B5�N�;�!F>(!F8�81D�>(=4�!6b"�#5�7c4�9d ;$=H��#!F4�515,9*b�=B;$H�824�9�4�WXM&>(=8�7��(4� dM09�4�?@9;<A.=B5��eW9�4�8&O�fg5,5,!FA�D�5�8:5,9�R�4�Hd=BD�D�>I�(M&=Ba�>#!P)^=>(N�!F8h?G9; Hi9;Q>#9*bh!&;<�(4� J5�7�!15,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!F8g �=K)!�4�9�8�=B5��(8�?@Z��(4� ;�!F8�N�>#5�8&O�fj5XZ�D��(M&=>%8��IA[N�>I=B5��#9�4E�I8hD�;�!F8,!F4�5,!FHY�I4ED`>#95:k�Oml�O�]"7�!&;�!&?G9;�!1bh!28,!F=B;$M<7�!FHd?G9;Q4�!&bn5,;$=4�8,?G9;,WA.=B5��#9�4�8&O`]Q7�!��(A�D%9;�5�=4�5PM<7�=B;$=M05,!&;$�(8�5��(M/bg=8o5�7�![�(4�M&>(N�8��#9�4d9?-=' ;$=H��#!F4�5P=>I8,9'?G9;o7��# �7V!F4�!&;$ ��#!F8&O]Q7��I8[8�7�9�N�>(Hp!F4�8�N�;�!Y5�7�=B5J5�7�!&;�!d�(8J=cA�!FM$7�=4��(8�Aq?@9;�;�!&5�N�;$4��(4� i5,9c4�9�4�WXM&>(=8�7��I4� LM09�4�?G9;$A.=B5��(9�4�8

Page 69: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

���������������� ����������������� � l

-20

0

20

40

60

80

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.5 x 1061.0 x 1060.5 x 1060

fPa�a��(>(H�N�4� ck�Oml���]\Z�D��(M&=>"8��(A6N�>(=B5��#9�4 b"�#5�7U5�7�!V9;$�# ��(4�=>:8,5�N�4�W 5,;$=4�8,?@9;<A.=B5��#9�4�� �"!$#�%'& 3 �)(+*-, ��/. �1032 . 2 ��4 O65 4 5�7�!�N�D�D%!&;oD�>#95o5�7�!J5,95�=> !F4�!&;� Z �(487�M&=>:9^A�9�> �(8oD�>#95,5,!FH 9�4c5�7�!J)!&;�5��IM&=> =<;��(8FO65 45�7�!J>#9Kb�!&;oD�>#95"5�7�![5,;$=4�8,?@9;<A�!FHV!F4�!&;$ Zi�(8"8$7�9Kb"4+O`]Q7��I8Q5,;$=4�8�?@9;$A.!FHV!F4�!&;� ZL7�=8P4�9EH��(A.!F4�8��#9�4 O]Q7�!c7�9;$�>=&9�4�5�=>o=<;��I8E ��()!F8E5�7�!c4�N�A[a%!&;'9?[8�5,!&D�8&O?5 5dM&=4na%!L8,!&!F4 5�7�=B5C=B?G5,!&;d8�9�A�!c5��(A�!c8,5�N�49�4�>#ZdM09�4�5��(4�N�!F8:5,9.5�N�4�4�!F> =4�HVH�9�!F8:;$=B;�!F>(Z' 9'a`=M�7d5,9'>#9*bj!F4�!&;� ��#!F8Q?@9;">(9�M&=> 9D�5��(A.�$=F=B5��#9�4+O�]Q7��(8D�;�9a`>#!FAjH��(H�4�95 =BD�D%!F=B; �(425�7�!�A�9�H��#R�!FH28,5�N�4�W 5,;$=4�8,?G9;$A.=B5��#9�4+OA@1N�;$�(4� "5�7��(8+8��IA[N�>I=B5��#9�425�7�!�4�=B5��#)!8,5�=B5,![b�=8Q4�95Q?@9�N�4�H O

Page 70: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

��� �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������!F=8��(>(ZO�]Q7�!25,;$=4�8�?@9;$A'=B5��#9�4Cb"7��IM$7dD�;�9*)!FHVa%!F8,5:bg=8

� � !$#�%�� 3 �)(�*���� ��� 3 � � ���A(�� = � 3 � � ���A( � � , �(4LM09�4�4�!FM05��#9�4 b"�#5�7LM$7�=4� ��(4� Y5�7�![5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!�?G9;o5�7�![9D�5��(A.�$=F=B5��#9�4La%!&5Xb�!&!F4c>#9Kb:W 5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!>#9�M&=> 8,!F=B;$M<7S=4�H 7��( �7�W 5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!J �>#9a`=>-8,!F=B;$M<7 9*5�N�4�4�!F>I�(4� YD�7�=8,!F8��3, ��!#" O%$_�(4�=>(>#Zibh!.;<=4 =V8��eWA6N�>(=B5��#9�4CbP�#5�7C5�7�!/9D�5��(A.�$=&!FHdD�=B;<=A�!&5,!&;$8 3 � *&�(')! 3+*(,.- � �0/21 � ( . &�3 ] =H�4,N�8�5,!FHVH�N�;$�I4� J5�7�!�8��(A6N�W>(=B5��#9�4�8:=8QH�!F8�M0;$�(a�!FHd>(=B5,!&; (<O65 !/;$=4V4�95Q=�8��(4� �>#!1a�N�5g�I4d5,95�=> �#!�8��IA[N�>I=B5��#9�4�8�?@9;"9�4�!2bh!&! 7d!F=M<79�4C8,5�=4�H�=B;$H27�8�9;: 8 3=< , � ?> (hb"7��(M<7YM09;$;�!F8,D%9�4�H�8�5,9�=Ba%9�N�5 , � 3 !��#� 3 �#�#�Y8�5,!&D�8&O�fP8:8�!&!F4C�(4Y5�=Ba�>#!k�Oml � 9�N�5J9? �#! 8��(A6N�>(=B5��#9�4�8�;�!F8�N�>(5,!FHT�(4T!F8,5��(A'=B5,!F8J9?"5�7�!Y �>#9a�=>gA.�(4��(A[N�A b"�#5�7��I4 , *(,�- � �0/21 �9?\5�7�!6a%!F8,51!F4�!&;$ Zi?G9�N�4�H O%fP>I> 9?h5�7�!F8,! � ��#)!.=Y 9�9�Hc!F8,5��(A'=B5��#9�4 9?\5�7�!J! ;�D�!&;<�(A�!F4�5�=>(>#ZC?G9�N�4�H@BADC WX8,5,;$N�M05�N�;$! 3 5�7�!.R�;$8,5/5 bh9Lbh!&;�!YM&>#9�8,!&;[5�7�=4TlFEf CGAIH @"WKJ (<O�L"9*bh!&)!&;J!&)!F4T?@9;[5�7��(8/8$A.=>(>D�;�95,!F�I4J5�7�!Qa%!F8,5 !F4�!&;� Z6?G9�N�4�H��(4J5�7�!Q�I4�H��#)��(H�N�=>�8��(A6N�>(=B5��#9�4�8 8�5��(>(>�8,D�=4�8\=1b"�(H�!g;$=4� !O�]Q7�!&;�!&?G9;�!�#5��I8/4�!FM0!F8�8�=B;$Z 5,9V;$N�4p=LA[N�>#5��#5�N�H�!J9?Q8��IA[N�>I=B5��#9�4�815,9i �=�I4p=V;�!F>I�(=Ba�>#!J!F8,5��(A'=B5��#9�4p9?g5�7�!E �>#9a�=>A.�(4��(A[N�ACOfo8\=4�! ;�=A�D�>#!"?@9;-9�4�!Q9?%5�7�!F8,!Q;$N�4�8_5�7�!"8��IA[N�>I=B5��#9�4J;�!F8�N�>(5��(4� 2�(4J5�7�!Qa%!F8,5 !F8�5��(A.=B5,!"9?%5�7�!" �>#9a�=>A.�(4��(A[N�Aq�(8�8$7�9Kb"4 �I4UR� �N�;�!ik�O � OM5n7�!F4�!&)!&;'=S4�!&b >#9Kb�!F8,5�!F4�!&;$ Z ���d�(8J?@9�N�4�H 5�7�!VH�Z�4�=A.�(M5,;$=4�8�?@9;$A'=B5��#9�4EM<7�=4� !F8g5�7�!o!�N%!FM05��#)!1!F4�!&;� Z.5,9 =&!&;�9�O�]Q7��I8- ;$=BD�7Y=>(8,96�(>(>(N�8,5,;$=B5,!FH.5�7�!o=>#5,!&;<=B5��#9�4a%!&5Xb�!&!F4V>#9*b 5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!2>#9�M&=>%8,!F=B;$M$7�!F8Q=4�HC7��# �7Y5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!15�N�4�4�!F>(�I4� �D�7�=8,!F8&O(5 7�!F4�!&)!&;"=4�!&b D�;�9�A.�I8��(4� �>(9�M&=>�A.�(4��IA[N�A b�=8�?G9�N�4�HY=4Y=H�=BD�5��#)!o5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!1=># 9;$�#5�7�A 8�>I�# �7�5�>(ZJ>(9Kb�!&;�!FH5�7�!o5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!o5,9J?G=M&�I>(�#5�=B5,!oR�4�H��(4� /5�7�!1>#9�M&=>%A.�I4��(A6N�ACO�fP?@5,!&;�bg=B;$H�8 3 bP7�!F4E4�9[? N�;�5�7�!&;� �=�(4Y�(4!F4�!&;� Z bg=8[! ;�D%!FM05,!FH 3 =V5�N�4�4�!F>(�(4� dD�7�=8�!.b�=86�(4��(5��(=B5,!FHp�(4 bP7��(M$7S=i8�>(�( �7�52;$�I8,!'�(4 5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!!F4�=Ba�>(!FH.5�7�!o8,5�N�4�W 5,;$=4�8,?@9;<A.=B5��#9�4.5,9[9K)!&;$M09�A.!17��# �7�W !F4�!&;� Z�a`=B;�;$�#!&;$8\=B �=�(4 O�fP?G5,!&;�8,9�A.!"5��(A�!P5�7�!5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!2b�=8Q>(9Kb�!&;�!FHV=B �=�(4C5,9'a�!& ��I4Y='4�!&bjM0Z�M&>(!/8,5�=B;�5��(4� �bP�#5�7C>#9�M&=>%9D�5��(A.�$=F=B5��(9�4d)��(=J>#9*b5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!O]Q7��I8C=BD�D�;�9�=M<7 ;�!F8�N�>(5�8V=>(8,9 �(4 = >(=B;� !S8�M&=>(! ! ;�D�>(9;$=B5��#9�4 9?65�7�!SM09�4�?G9;$A.=B5��(9�4�=>/8,D�=M0!OP]Q7�!5�N�4�4�!F>(�(4� d8,9�A�!&5��(A.!F82�(4��#5��(=B5,!F82=d5,;<=4�8��#5��#9�4 5,9i=C4�!&b =4�Hc)!&;�ZcH��ON%!&;�!F4�51>(9�M&=> A.�I4��(A6N�ACO%]Q7��(8! ;�D�>#9;$=B5��#9�4Y�(8h4�!&!FH�!FHE5,9[!F4�8$N�;�!P=[;�!F>(�I=Ba�>#!"8,!F=B;<M$7Y?@9;� �>#9a�=>�A.�(4��(A[N�A =4�H'D�;�!F8,!F4�5,!FHY�I4.R� �N�;$!�O5 7�!F4dM&=B;�!&? N�>(>(Z.M09�A�D�=B;$�(4� [a%!&5Xb�!&!F4dD�;�!FH��(M05,!FHE8�5,;$N�M05�N�;�!F8g�(4E5�7�!1?G9;$M0!&R�!F>(HY=4�HY! ;�D%!&;$�IA�!F4�5�=>I>#ZH�!&5,!&;$A'�(4�!FH'4�=B5��#)!o8�5�=B5,!F8g9�4�!o8�!&!F8g5�7�=B5h5�7�!o8,!FM09�4�H�=B;�Z'8,5,;<N�M05�N�;�!o�(8\D�;�!FH��(M05,!FH'b"�#5�7Y7��# �7'=M&M&N�;$=^WM0ZO�]Q7�!:R�;$8,5 7�!F>(�$;�?@;$9�A ;�!F8��(H�N�!F8�, W , ���(8 =>(A.9�8,5-=>#bg=FZ�8-D�;�!FH��(M05,!FHJM09;�;�!FM05�>#Z�=4�HJ5�7�!P8,!FM09�4�H.7�!F>I�3;?G;�9�A-,1,�5,9�, � 9?@5,!F4+O ]Q7�!�!F4�Hp9?�D�;�95,!F�(4 �(8QP�N��#5,!.8$>#9D�D�ZL=4�HpH�9�A.�(4�=B5,!FH a�Z lC7�!F>(�3;�W a�;�!F=/7��(4� D�;�9�>I�(4�!F8&O�]Q7��(8hD�=B;�5g�(8gA�9�8,5g9? 5�7�!o5��IA�!oM09;$;�!FM05�>#Z'D�;�!FH��(M05,!FHY=8:M09��(> O�5 4Y=>IA�9�8,5g=>(>%8��(A6N�>(=B5��#9�4�8h�#58�7�9*b"8g5�7�=B5:5�7�!2>(=8�5 �6;$!F8��(H�N�!F8ha%!F4�HY5,9�5�7�!1a�=M�7d=8:8�7�9*b"4C�(4Y5�7�!19K)!&;<>(=FZdD��(M05�N�;�!2k�O)!�O�]"7��(8gM&=4a%!"N�4�H�!&;$8,5,9�9�H.8$�(4�M0!P=[7�!F>(�3;�>#!F=K)!F8�>I�#5,5�>#!QD�>I=M0!"?G9;�M09�4�?G9;$A.=B5��(9�4�=>�H�!&)��(=B5��#9�4�8&O�f M09��(>�7�9Kb�!&)!&;:�(8A�9;�!P?@;$!&!o=4�H'9a�)��#9�N�8$>#ZJ5�7�!"?G9;$M0!&R�!F>(HY7�=8�H��SR'M&N�>#5��#!F8 �(4E=B;�;$=4� ��(4� ��#5h�I4.5�7�!o4�=B5��#)!o9;$�#!F4�5�=B5��#9�4 O]Q7�! @BATC WXA�!F=8�N�;�!FA�!F4�5"8�7�9*b"8"=>(8�9�5�7�=B5Q5�7��(8:M09��I> ;�!& ��#9�4C9? 5�7�!/D�;�95,!F�(4C�(8Q4�95:R ;�!FHi�(4dD�>(=M0!O5n7�!F4iM09�A�D`=B;$�(4� .5�7�!F8,!�;�!F8$N�>#5�8Q5,9 A @ 8��(A6N�>(=B5��#9�4�8Q�3,1, ��" =>I8,9'N�8��I4� .�(A�D�>I�(M&�#5:8,9�>#)!F4�5"b�!� �=�(4 =M09�A�D�=B;<=Ba�>#!"H�!& ;$!&!P9?+=M&M&N�;<=M0ZOVU�;�D�>I�(M&�#5-8,9�>#)!F4�5h8$�(A[N�>(=B5��#9�4�8 ;$!F=M$7Y=�7��# �7�!&;hH�!& ;�!&!P9?+=M&M&N�;$=M0Za�N�5/M&=4�4�95/a%!.=BD�D�>(�(!FH �(4c5�7�!.9D�5��IA.�$=F=B5��#9�4p=BD�D�;�9�=M$7T8��(4�M0!�5�7�!.!F4�5,;$9D��(M.M09�4�5,;$�#a�N�5��#9�4�819?g5�7�!8,9�>#)!F4�51A[N�8�5Pa%!�D`=B;$=A�!&5,!&;$�$=&!FH+O�]Q7�!&;�!&?@9;$![5�7�!J=BD�D�>I�(M&=B5��#9�4V9?\5�7�!6�IA�D�>(�(M&�(5g8�9�>#)!F4�52A�9�H�!F> A.=FZa%!25�7�!2? =M05,9;o>(�IA.�#5��(4� [5�7�!/D�;$!FM&�(8��#9�4Y9?_D�;�!FH��IM05��#9�4Yb"�#5�7W8�$�$�� ,BO

Page 71: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

������������������ ����������������� � !

2

3

4

5

6

7

8

0

2

4

6

8

10

12

14

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000

fPa�a��(>(H�N�4� 'k�O � ��]"7�!/)!&;�5��(M&=> =<;��(8"D`>#95�8Q5�7�! C�A H @PWKJj5,9Y5�7�![4�=B5��#)![8,5,;<N�M05�N�;�! 3 N�D�D%!&; (�=4�HL5�7�!7�!F>(�IM&=>oM09�4�5,!F4�5 3 >#9Kb�!&; (YH�N�;<�(4� S5�7�!c8�5�N�4�WX8��(A6N�>(=B5��(9�4 ;�!F8$N�>#5��(4� �(4 5�7�!ca%!F8,5d!F8,5��(A.=B5��#9�4n9?[5�7�! �>#9a�=> A.�(4��(A6N�ACO�]Q7�!/7�9;$�$=&9�4�5�=>+=<;��I8: ��#)!F8Q5�7�!�4�N�A�a%!&;:9?_8,5,!&D�8"�I4 , �#�#�8&O 5 5"M&=4Va%!/8,!&!F4V5�7�=B55�N�4�4�!F>(�(4� o!&)!F4�5�8h7�=BD�D%!F4 3 !F8,D+O�=B?G5,!&; � A �#9�8�5,!&D�8 ( ;�!F8�N�>#5��(4� 1�(4�8,5,;�9�4� /M$7�=4� !F8��(4J8,5,;$N�M05�N�;�!O�fo>(8,9H�N�;<�(4� 15�7�!Qa%!& ��(4�4��(4� o9?�5�7�!"8��(A6N�>(=B5��#9�4JR�;$8,5 5�7�!">(9�4� /7�!F>(�3;JM&>#9�8,!Q5,9[5�7�! @ W 5,!&;$A.�(4�N�8 ?G9;$A.8-b"7��(>#!5�7�!�8�!FM09�4�HV7�!F>(�$;E?G9;$A.8:A6N�M$7L>(=B5,!&;"=B?G5,!&;"5�7�!/5�N�4�4�!F>(�(4� [!&)!F4�5&O

Page 72: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

�1� �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

fPa�a��(>(H�N�4� ik�O)!�� 9"D�D%!&;[D��(M05�N�;�!1� ] 9 5�7�!d>#!&?@56=4S9*)!&;$>(=KZS9?:5�7�!d4�=B5��#)!d8,5,;$N�M05�N�;�! 3 ;�!FH (�=4�HT5�7�!a%!F8,5[8�5,;$N�M05�N�;�!'?@9�N�4�HSH�N�;<�(4� C5�7�!Y8��(A6N�>(=B5��#9�4�8��(8�8�7�9Kb"4 O ]Q7�!.;<�# �7�5[D�;�!F8,!F4�5�86=4S9*)!&;$>(=FZT9?:5�7�!4�=B5��#)! 8,5,;$N�M05�N�;�! 3 ;�!FH (�=4�H 5�7�!LA.�(8,?G9�>(H�!FH 8,5,;<N�M05�N�;�! 3 � ( 3 a�>(N�! (6�(4 5�7�!L5�=Ba�>#! k�OmlTA.�(8�8$�(4� c5�7�!8,!FM09�4�H 7�!F>(�3;%O��14�!�M&=4 8,!&!J5�7�!�H�� R'M&N�>#5 ZV�(4c8,5�=Ba��(>(�>=F�(4� .5�7�!�8�>(9D�D�ZT7�W 5,!&;$A.�(4�N�8&O��+9*bh!&;/D`�(M05�N�;�!1�]Q7�!/=M&M09;<H��(4� ����dA.=B5,;$�(M0!F8FO

Page 73: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

������������������ ����������������� � k

-20.0

-10.0

0.0

10.0

20.0

30.0

Ene

rgy

in k

cal/m

ol

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0 2 4 6 8 10 12

Effe

ctiv

e E

nerg

y

Number of Steps/1,000,000

fPa�a��(>(H�N�4� 'k�O � ��] 95�=>_=4�HV!�N%!FM05��#)!J!F4�!&;� ZV�I4V5�7�!68��(A6N�>(=B5��#9�4C;$!F8�N�>#5��(4� .�(4V5�7�![a%!F8,5"!F8,5��IA.=B5,![9?5�7�!C �>#9a`=>:A.�(4��(A6N�Aq?@9;�5�7�!C5,;�D�WXM&=B !VD�;$95,!F�(4UN�8��(4� 8,5�N�4 O ]Q7�!d!F4�!&;� ZU�(86 ��#)!F4 �(4�7�M&=>:9^A.9�> 35�7�!6!�N�!FM05��()!�!F4�!&;� Zi7�=814�9dH��(A.!F4�8��#9�4 O`]Q7�![7�9;$�$=&9�4�5�=> =<;��(8P ��#)!F815�7�!J4�N�A�a%!&;o9? A 7�WX8,5,!&D�81�(4A.�(>I>(�#9�4�8&O�@1N�!g5,925�7�!:4�=B5�N�;�!h9?`5�7�!:H�Z�4�=A.�(M\5,;$=4�8,?G9;$A.=B5��#9�46b"7�!F4�!&)!&;-=14�!&b >#9Kb�!F8,5_5,95�=>�!F4�!&;� Z�(8g?G9�N�4�Hd5�7�!�!�N�!FM05��#)![!F4�!&;� Zda%!FM09�A�!F8 =&!&;�9�O

5 4J5,95�=>�8,5�N�4J=BD�D`>(�#!FH65,925�7�!:?G9;$M0!QR�!F>(H 8�$ $�� ,Q�I8 =Ba�>#!g5,9/D�;�!FH��(M05_5�7�!:4�=B5��#)!"8,5�=B5,!"9?`5�7�!:5,;$D�WXM&=B !D�;�95,!F�I4 O J�Zp;$N�4�4��(4� V= A6N�>#5��#5�N�H�!.9?Q8��(A6N�>(=B5��#9�4�8/;�!F>(�I=Ba�>#!�;�!F8�N�>#5�8[=B;$!E �=�(4�!FHT8��I4�M0!'5�7�!Y!F4�!&;� Z ��#)!F8P=J;$=B5��#9�4�=>+M0;<�#5,!&;$�(N�A ?G9;"�(4�5,!&;�D�;$!&5�=B5��#9�4d9? �(4�H��#)��(H�N�=>�;$N�4�8:=B �=�(4�8,5:!F=M<7L=4�95�7�!&;FO

��� � � � �������� ����������������������������� �!#" �

] 9 5,!F8,5V5�7�! ! R'M&�(!F4�M0Z 9?J=H�=BD�5��()! D�=B;$=>(>#!F>o5,!FA�D%!&;$�I4� 3 =BD�5 (Ebh!SD�!&;$?@9;$A.!FH = 8�!&;$�#!F8d9?J=BD�5 W8��(A6N�>(=B5��(9�4Cb"�#5�7 � 3%$V3 , � =4�H l��E;�!&D�>I�(M&=8"8,5�=B;$5��(4� E�I4i=>(> ;�!&D�>(�(M&=8"b"�#5�7i;$=4�H�9�A M09�4�?@9;<A.=B5��#9�4�8o=B57��# �7J5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!F8��3, ��k 3 , � � " O�5 !o�(4�)!F8,5��# �=B5,!FH.5�7�!Q9D�5��(A6N�A 4�N�A[a�!&;\9?`5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!">#!&)!F>(8 3 ;�!0WD�>(�IM&=8 (<O H 5�=B;�5��(4� 1b"�(5�767��# �765,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!F8_ ��#)!F8\4�92a��(=8_=4�HJ? N�;�5�7�!&; H�!FA.9�4�8,5,;$=B5,!F8 5�7�!:?@!F=8��(a��(>(�#5 Z9?_5�7�!/=H�=BD�5��()!/5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!/M09�4�5,;�9�> O�14�!C8�N�M$7 8��(A6N�>(=B5��(9�4 �I8�8�7�9KbP4 �(4 R� �N�;�!ik�O $ O\fP?@5,!&;E=4 �(4��#5��(=>�8�7�9;$56D%!&;$�(9�H 9?";$!F>(=<;�=B5��(9�4 5�7�!5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!F8/M09�4�)!&;$ !E5,9i8�5�=Ba�>#!'>#!&)!F>I82b"7��(M<7c9�4�>#Zc8�>(�# �7�5�>#Z ��N�M05�N�=B5,!'H�N�;$�(4� Y5�7�!'8$�(A[N�>(=B5��#9�4�8&O]Q7�!Y5,9�N�M<7��(4� c9?Q5�7�!d!F4�!&;$ ��#!F8J?@;$9�A 4�!F�# �7�a%9;$�I4� V;�!&D�>I�(M&=8J�(4�H��(M&=B5,!F8[! ;�M$7�=4� !F8.a�!&5 bh!&!F4 5�7�!FACO@1N�;$�(4� 25�7�!F8,!P8$�(A[N�>(=B5��#9�4�8 5�7�!"8,5,;$N�M05�N�;�!Qb"�#5�7'5�7�!">#9*bh!F8�5h!F4�!&;$ Z6?G9�N�4�HE�(8-�(4.! ;�M0!F>(>(!F4�5�=B ;�!&!FA�!F4�5b"�#5�7d5�7�!�4�=B5��#)!/8,5,;<N�M05�N�;�! 3 8,!&![R� �N�;�!�k�O k1(:b"�#5�7C= CGAIH @PWKJn)B=>(N�!29?&V' � , Ef O

Page 74: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� $ �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

Uh4�!&;� Z CGAIH @"WKJhW , CGAIH @"WKJhW#& H !FM09�4�H�=B;�Zd8,5,;$N�M05�N�;�!, � O%& � &�O � , ��O �#� ��������������������������������������W#&#!�O kBl ��O �#� &�O � , ��������������������������������������W#&#!�O k � ,BO $ , &�O $ l ��������������������������������������W#&#!�Oml�, &�O)! & l�O ��! ��������������������������������������W#&#!�O%&#! &�O)!#! l�O>,Fl ��������������������������������������W#&#!�O%&#! l�Oml�� � O%& � �������������������������������������W#&#!�O%& � &�O)! � l�O>,Fl ��������������������������������������W#&#!�O>, ! &�O)!�k l�O>,Fl ��������������������������������������W#& � O>, ! l�O � $ � O $ � ��������������������������������������

3 � ( W#& � O � � � O � l � O kBl ��������������������������������������W#&l�O � � � O)!�� � O � ! ��������������������������������������W#&l�O ��� l�O)!�� l�O $ � ��������������������������������������W#&l�O ��� l�O k�� � O)! � ��������������������������������������W#&l�O � ! &�O)! $ l�O>, $ ��������������������������������������W#&l�Oml�� &�O � � l�O $ l �������������������������������������W#&l�O%&�k &�O)!�, &�O k & ��������������������������������������W#& &�O $ & � O � k � O kBl ��������������������������������������W#& &�O)!l l�O �1� � Oml�k ��������������������������������������W#& &�O � � !�O>, � � O $ k ��������������������������������������W#& &�O � ! � O � , � O)! � ��������������������������������������W#& &�O%&l � O � $ !�O � $ ��������������������������������������W#&�,BO%&�k l�O � l &�O $ $ ��������������������������������������W#&���Oml�, !�O � l !�O kk ��������������������������������������W#&���O%&�� l�O)!�k � Oml�k ��������������������������������������W#&���O>, � l�O%& & l�Oml�, �������������������������������������W , � O $ & l�O k $ l�O $ � ��������������������������������������W , $ O k�� � O ��� � O $ l ��������������������������������������

] =Ba�!F>I>#!"k�Oml�� �o)!&;�)��#!&b 9?�5�7�!Q>#9*bh!F8,5\!F4�!&;� Z�M09�4�?G9;$A.=B5��#9�4�8_?G9�N�4�H�H�N�;$�(4� &#!28,5�N�4�W ;$N�4�8FO^]Q7�!:R�;$8,55Xb�9V>(�(4�!F8P ��()!JH�=B5�=d?@9;25�7�!J9;$�( ��(4�=>:9*;�!F>I=<;�!FH @GATC 8�5,;$N�M05�N�;�!O�Uh4�!&;� ��#!F8o ��#)!F4 =B;�!.�I4 7�M&=>:9^A.9�> O]Q7�! C�A H @PWKJ =B;$!L5,9U5�7�! ;�!F>(=<;�!FH @BATC 3 ,A(E=4�H 5�7�! @BADC WX8,5,;$N�M05�N�;�! 3 & (E=4�H ��#)!F4n�(4 Ef O]Q7�!68,!FM09�4�H�=B;$Zi8,5,;$N�M05�N�;�!�bg=8o !F4�!&;$=B5,!FHcb"�#5�7 @ H6H 8n=4�HL?GN�;$5�7�!&;";�!&R`4�!FHV5,9Vl*W H 5�=B5,!�8,5,;$N�M05�N�;�!OH 5,;$N�M05�N�;�! 3 � (g�(8gD�;�!F8,!F4�5,!FHi=8:! ;�=A�D�>#!2?G9;P=�A'�(8,?G9�>(H�!FHd8,5,;$N�M05�N�;�!/�(4dR� �N�;$![k�O)!�O

Page 75: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

������������������ ����������������� � �

� C !&D�>(�(M&=8 � 8$�(A[N�>(=B5��#9�4�8 � 8��(A6N�>(=B5��(9�4�8:M09�4�)!&;$ !FH5,9'4�=B5��#)![M09�4�?@9;<A.=B5��#9�4� ! ,

$ � &, � , ,l�� , ,

] =Ba�!F>I>#!ck�O � � C !F8$N�>#5�8Y9?/5�7�!c=H�=BD�5,!FH D�5Y;$N�4�8Eb"�#5�7 H��ON%!&;�!F4�5Y4�N�A[a�!&;Y9?/;�!&D`>(�(M&=8&O 7�9�4�)!&;$ !FH5,9p4�=B5��#)!CM09�4�?G9;$A.=B5��(9�4 A�!F=4�5�bP�#5�7��(4�&87�M&=>:9^A�9�>g9?"5�7�!Ya%!F8,5 7�4�9KbP4U!F8,5��(A.=B5,!d9?"5�7�!C �>#9a�=>A.�(4��(A[N�A =4�HC=4 CGAIH @PWKJ )B=>(N�!28�A.=>(>(!&;h5�7�=4Vl Ef O H �(A6N�>(=B5��#9�4�8-b"�#5�7d>#9*bj4�N�A�a%!&;g9? ;�!&D`>(�(M&=83 � $ (g=B;$!�4�95"=8:;$!F>(�(=Ba�>#!2=8:5�7�!�8��(A6N�>(=B5��#9�4�8hbP�#5�7C7��# �7�!&;Q4�N�A[a%!&;:9? ;$!&D�>(�(M&=8 3 , � 9;Pl�� (<O

] =Ba�>#!ok�O � !&)^=>(N�=B5,!F8-5�7�!o8��(A6N�>(=B5��#9�4�8 b"�(5�7.H��ON%!&;�!F4�5\4�N�A�a%!&;$8_9?%;�!&D�>I�(M&=8&O�]Q7�!P8��(A6N�>(=B5��#9�4�8_bP�#5�7.=8�A.=>I>�4�N�A[a%!&; 9?%;�!&D�>(�(M&=8 � $ =>(>�7�=H.H��SR'M&N�>#5��(!F8 5,9[M09�4�)!&;� !O�]Q7��I8 M&=4.a%!g;$=B5��#9�4�=>(�>=&!FH 3 a%!FM&=N�8,!7��# �7J=4�HJ>#9*b 5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!F8 =B;$!�a%95�7�4�!&!FH�!FH6�I4[5�7�!g8$�(A[N�>(=B5��#9�4�8 5,9/A.=/7!Q8�N�;$!g>(9�M&=>�9D�5��(A'�$=F=B5��#9�4=8Qb�!F>(> =8P>(=B;� !0WX8�M&=>#![8,!F=B;$M$7��(4� �9? 5�7�!�M09�4�?G9;$A.=B5��#9�4�=>+8,D�=M0!��I8:H�9�4�!O]Q7�!.H�!&D�!F4�H�!F4�M0!J9?g5�7�!.!&;�;�9;�9?h5�7�!E8��(A6N�>(=B5��#9�4 3 !F4�!&;$ !&5��(M.H��ON%!&;�!F4�M0!�5,9i5�7�!.a%!F8,5 7�4�9Kb"4p!F8,5��eWA.=B5��#9�4E9? �>#9a�=>�A.�(4��(A[N�A ( =4�HE5�7�!F�#;hH�!&D�!F4�H�!F4�M0!Q9�4Y5�7�!o4�N�A[a%!&;\9? ;�!&D`>(�(M&=8\�I8h4�95�8�N�;�D�;$�(8��(4� �OLo�# �7�!&;-4�N�A�a%!&; 9?`;$!&D�>(�(M&=8 Z��#!F>(H6=2>#9Kb�!&; !F4�!&;� ZO�5 !:R`4�H)7��(4�H�9?`! ;�D%9�4�!F4�5��(=>�M09�4�)!&;� !F4�M0!Q9?�5�7�!A�!&5�7�9�H O�f 8�A.=>(>%4�N�A�a%!&;g9? ;�!&D�>(�(M&=8gA�!F=4�8:5�7�=B5:5�7�!/8��IA[N�>I=B5��#9�4dH�!&D%!F4�H�8h9�4C;$=B;�!1!&)!F4�5�8&O H N�M$78��(A6N�>(=B5��(9�4�8_ !&5\5,;$=BD�D�!FH'�(4.A�!&5�=8,5�=Ba`>#!P>#9�M&=>�A.�I4��(A.=ob"7��IM$7.=B;�!o7�=B;$H�5,96>#!F=F)!Pb"�#5�7�9�N�5-8�N R'M&�#!F4�5! ;�M$7�=4� !ob"�#5�7.95�7�!&;h5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!">#!&)!F>I8&O�]Q7��I8 �(4�5,!&;$D�;�!&5�=B5��#9�4E�(8-? N�;�5�7�!&;hN�4�H�!&;$>I�(4�!FH[a�Z�5�=Ba�>(!ok�O �8��(4�M0!�8��(A6N�>(=B5��#9�4�8gb"�#5�7V=.>(9Kb 4�N�A[a%!&;Q9?_;�!&D�>(�(M&=8Q5,!F4�HV5,9Ea�!/N�4�;�!F>(�(=Ba`>#! 3 !&5,5��(4� E8�5�N�M�7V�(4d5�7�!F8,!>#9�M&=>�A.�(4��(A.= (<O�$�9;�>(=B;� !&;h4�N�A[a%!&;-9?%;�!&D�>(�(M&=8_5�7�!Q;�!F>(�(=Ba`�(>(�#5 Z/9?%5�7�!"A�!&5�7�9�H'�I4�M0;�!F=8,!F8-N�4�5��(>�8�=B5�N�W;$=B5��#9�4dbP�#5�7 , � ;�!&D�>I�(M&=8&O�5 4d5�7�!�l���;�!&D�>(�IM&=8 WX8��(A6N�>(=B5��#9�4YA.=4�ZE;$!&D�>(�(M&=8g7�=K)!/5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!F8Qa�!F>(9Kb,�� =4�Hd9D�5��(A.�$=&!29�4�>#ZY>(9�M&=>(>(ZO�fP?G5,!&;";�!F>(=<;�=B5��#9�4C5�7�!/;�!FA.=�(4��(4� J5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!F8Q9a�!&Zd=� !&9�A�!&5,;<�(MH��(8�5,;$�#a�N�5��(9�4'b"7��(M$7C�(8g9?G5,!F4i=BD�D�>(�#!FHd�(4d;�!& �N�>(=B;QD�5Q8��IA[N�>I=B5��#9�4�8&O

��� � ��� � "�� � ����� ��"���� ����� ��� �#" �

U\4�!&;� Zp>(=4�H�8$M&=BD�!ED�=F)��(4� 3 !F>#D6(��(8[9�4�!Y=BD�D�;�9�=M$7 5,9 9K)!&;$M09�A.!C5�7�!YA6N�>#5��(D�>#!'A.�I4��(A.=dD�;$9a�>#!FACO5 5�H�9�!F8/8,9Va�ZLD%!&;�?G9;$A.�I4� C>#9Kb:W 5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�! A 9�4�5,!W7g=B;$>#9V8��IA[N�>I=B5��#9�4�81b"�#5�7 =iA�9�H��#R�!FHc!F4�!&;� Z! ;�D�;�!F8�8��(9�4d5�7�=B5"8,5,!&!&;$8"5�7�!/8,!F=B;$M<7i=Kb�=KZV?@;$9�A ;�!& ��#9�4�8:=>(;�!F=H�ZY! ;�D�>(9;�!FH �

�� �� ��* � � � 3�� 3���� � ( (3 � �(8P=.? N�4�M05��#9�4ibh!F�( �7�5,!F4��I4� .5�7�!67��(8,5,9 ;$=A �U3���� � (gbP7��(M$7LH�!&D%!F4�H�8:9�4iD�;�!0WXM<7�9�8,!F4L9;$H�!&;oD�=B;$=^WA�!&5,!&;$8 � =4�HY5�7�!o5��(A�! � (<O�5 5�?G9�>(>#9*b"8�5�7�=B5g5�7�!oD�;�9a�=Ba��I>(�#5XZJ9? >#!F=F)��(4� J=J>#9�M&=>%A.�I4��(A6N�A �(4�M0;$!F=8,!F8b"�#5�7'5�7�!"5��IA�!P8,D%!F4�5\5�7�!&;$!O�]Q7�!P7��(8�5,9 ;$=A �I8-a��(=8$�(4� �=B �=�(4�8,5\;�!0W )��(8��(5��(4� /;�!& ��(9�4�8h=>(;�!F=H�ZJ)��I8��#5,!FHa%!&?@9;$!O5 !L�I4�)!F8,5��( �=B5,!FH !F>#D 9�4 5�7�!i5,;$D�WXM&=B !iD�;$95,!F�(4 �3, � � ""?G9;'5�7�!i7��(8,5,9 ;<=AJW ?GN�4�M05��#9�4 � 3��U3���� � ( (+*,�� 3���� � (Jb"�(5�7 , a%!F�(4� = ?G;�!&!VD�=B;$=A.!&5,!&;FO�5 ! M$7�9�8,! H��ON%!&;�!F4�5�9;$H�!&;'D`=B;$=A�!&5,!&;$8 � =4�H )B=B;$�#!FH

Page 76: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

k�� �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

fPa�a��(>(H�N�4� .k�O k'�`] 9.5�7�!�>#!&?G5"=4i9K)!&;$>(=KZC9? 4�=B5��#)! 3 ;$!FH (g=4�HCa%!F8,5"?@9�>(H�!FHC8,5,;$N�M05�N�;$! 3 a�>(N�! (�H�N�;$�(4� 5�7�!6D�5 WX8��(A6N�>(=B5��(9�4Cb"�#5�7 l��';�!&D`>(�(M&=8Q9?\5�7�!�5,;�D�WXM&=B !6D�;�95,!F�(4 O�]Q7�!&ZVH��ON%!&;"a�ZV=4 C�A H @PWKJj)B=>(N�!9?&V')!#!&Ef[O�] 9'5�7�!/;$�# �7�5:5�7�!/=M&M09;$H��(4� �����WXA.=B5,;$�3;%O

5�7�!c8,5,;�!F4� 5�7n9? , O:]Q7�!L8��(A.D�>#!F8,5Y=4�H A.9�8,5d9a�)��#9�N�8YM$7�9��IM0! ?G9; � �(8E5�7�!c!F4�!&;� Z��.O L"9*bh!&)!&;?G9;J= ��#)!F4 !F4�!&;$ ZTH��ON%!&;�!F4�5[M09�4�R� �N�;$=B5��#9�4�869?"= D�;$95,!F�(4S! ;��(8,5&O ]Q7�!&;�!&?@9;$!Eb�!C=>(8,9c�(4�)!F8�5��# �=B5,!95�7�!&;JD�=B;$=A.!&5,!&;$8J=4�HTM09�A[a��(4�=B5��#9�4�8[9?:5�7�!FA 3 >(�$7!E=A.9�N�4�569?"7�!F>I�(M&�#5XZp�I4p5�7�!YD�;�95,!F�(4 3 !F4�!&;� Z=4�HT7�!F>(�(M&�#5 Z 3 !F4�!&;� Zp=4�H ;$=H��(N�829?: Z�;<=B5��#9�4 3 !F4�!&;$ Zp=4�Hp!F4�H�W 5,9BW !F4�HTH��(8,5�=4�M0!.9;67�!F>(�(M&�(5XZ =4�H!F4�H�W 5,9BW !F4�HTH��I8,5�=4�M0!O 5 4S=H�H��#5��#9�4 5�7�!'5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!�� b�=8[)^=B;<�#!FHSH�N�;$�(4� C5�7�!Y8��(A6N�>(=B5��#9�4�8&O�5 !P�N��(M�7�>#Z >#!F=B;$4�!FHc5�7�=B525�7�!.H�!F>#!&5��#9�4c9?g5�7�!�b"7�9�>#!�7��(8,5,9 ;$=A bP7�!F4c!F4�5,!&;<�(4� C5�7�!.7��( �7�W !F4�!&;� Z ;�!0W ��#9�4 3 ��� � � *(,�- ��� /21 � ([9;6R�4�H��I4� i=i4�!&b >(9�M&=>hA.�(4��(A6N�A �IA�D�;�9*)!FHS5�7�!YD%!&;�?G9;$A.=4�M0!E9?Q!F>#D+O]Q7�!oR�;$8�5h;�!0WX8�!&5,5��(4� J!F4�8�N�;$!F8h5�7�=B5�5�7�!18�Z�8,5,!FA >(9�8,!F8g=>(>%A�!FA�9;�Z.9? �#5�8�D�;�!&)��#9�N�8�! ;�D�>#9;$=B5��#9�4Y=B?G5,!&;;�!F=M<7��(4� .5�7�!�7��# �7�W !F4�!&;� ZE;$!& ��#9�4Vb"7��(>#!15�7�!�>(=B5,5,!&;o�(4�M0;�!F=8�!F8Q5�7�!/5��IA�!�8,D%!F4�5:9�4V! ;�D�>#9;$�(4� J='4�!&b>#9�M&=>+A.�(4��(A[N�ACO5 4S=4�Z 9�9�HS �>(9a�=>-9D�5��IA.�$=F=B5��#9�4 5,!FM<7�4�� P�N�!E5�7�!' 9�=>��(8/5,9L! ;�D`>#9;�!'>#9*b !F4�!&;� ZpM09�4�R� �N�;<=B5��#9�4�8b"�#5�7�9�N�5 !&5,5��(4� [5,;$=BD�D%!FH.�(4�>#9�M&=>�A'�(4��(A.=�O#Uh>#D'=M&M09�A�D�>I�(8�7�!F8 5�7��(8 5�=8 7Ja�Z65,!FA.D�9;<=B;�Z�8�A�9�95�7��(4� >#9�M&=>(>#Z.5�7�!2!F4�!&;� Zd>(=4�H�8�M&=BD%!O�]Q7�!2;$!F8�N�>#5��(4� [bg=>$7E�I4�5,9.=4�Hd9�N�5:9? >#9�M&=> A.�(4��(A.=6M&=4Ca%!18�!&!F4V�(4R� �N�;$!2k�O � =Jb"7�!&;�!Pb�!28�7�9*bn=65 Z�D��IM&=>`!F>(DY;<N�4'9? 5�7�!15,;�D�WXM&=B !2D�;�95,!F�I4 OVLP!&;�! 3 b�!17�=F)!/M$7�9�8,!F4d5�7�!!F4�!&;� ZE�#5�8,!F>#? =8�9;$H�!&;gD�=B;$=A.!&5,!&; 3 � O !O � 3��U3���� � (�* ,��U3 � � � ( 3 =4�H�� *�! ��O�]Q7�!o8��IA[N�>I=B5��#9�4� 9�!F89K)!&; , ��� A 7 N�D%H�=B5,!F8&O#Jh!F8$�(H�!F8 5�7�! D�7�Z�8��(M&=>��1!F4�!&;$ Z)� b�!"8�7�9Kb =>(8,925�7�!:D�=F)��(4� 15,!&;$A ,��U3 � � � (3 b"�#5�7 , * �(' ��! (<O-fo865�7�!Y8$�(A[N�>(=B5��#9�4pD�;�9 ;�!F8�8,!F8 3 5�7�!d8,Z�8,5,!FA 3 H�;$�#)!F4Ta�Zp5�7�!d>#9Kb:W 5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�! 3A.=KZ ?G=>(>:�I4�5,9S=S>#9�M&=>PA.�(4��IA[N�AVO JgN�5'N�4�>(�$7!C=SM&=4�9�4��(M&=>Q>#9*b:W 5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!i8��(A6N�>(=B5��#9�4 �(5.b"�(>(>4�95�a%!FM09�A�!C5,;$=BD�D�!FHU=8�5�7�!YD`=F)��(4� c5,!&;$A ,��U3 � � � (J�(4�M0;�!F=8�!F8J5�7�!V>#9�4� !&;�5�7�!C8,Z�8,5,!FA 8�5�=FZ�8.�(45�7��(8">#9�M&=> A.�(4��IA[N�AVO(LP!F4�M0! 3 5�7�!/!�N%!FM05��#)![!F4�!&;� ZCa�=B;�;$�(!&;$8:H�!FM0;�!F=8,!J=4�HC5�7�![8,Z�8,5,!FA bP�(>(>%R�4�=>I>#Z!F8�M&=BD%!.M09�4�5��(4�N��(4� C�#5�828,!F=B;$M<7 ?G9;�H��ON%!&;�!F4�51>(9�M&=>_!F4�!&;$ Z M09�4�R� �N�;$=B5��#9�4�8FO%fo8/=CM09�4�8�! P�N�!F4�M0! 3 5�7�!

Page 77: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

������������������ ����������������� k�,

102

100

10-2

1.5 x 1061.0 x 1060.5 x 106

20

10

0

-10

-20

fPa�a��(>(H�N�4� Jk�O $ �?U\4�!&;$ ��#!F8 3 N�D�D%!&;:D�>#95Q�I4 7�M&=>:9^A�9�>:(g=4�Hd5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!F8 3 �I4 � (h9?_5�7�!�l���;�!&D`>(�(M&=8=H�=BD�5,!FHLD�=B;$=>I>#!F>%5,!FA�D%!&;$�(4� .8$�(A[N�>(=B5��#9�4C9? 5�7�!�5,;�D�WXM&=B !6D�;�95,!F�(4iD�>#95,5,!FHi=B �=�I4�8,5"5�7�![4�N�A�a%!&;Q9?8,5,!&D�8FO�U\=M$7EM09�>#9;h8�5�=4�H�8_?G9;\=/H��ON%!&;�!F4�5 5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!Q>(!&)!F> O�]Q7�!QM&>#9�8�!F4�!F8�8 9?�5�7�!Q!F4�!&;$ Z�WX>#!&)!F>I8-�(45�7�!�N�D�D%!&;+D�>#95 �(4�H��IM&=B5,!\7��# �7�;$=B5��#9�8 9?�! ;�M<7�=4� !O]Q7�!h)!&;�5��(M&=>�a�>(N�!\>I�(4�!F8+�(4�H��(M&=B5,!F8+5�7�!h;�!&D`>(�(M&=B5��#9�48,5,!&D+O�]"7�!:>#9Kb�!&;-D�>#95 H�!FA.9�4�8,5,;$=B5,!F8 5�7�!gM<7�=4� !Q9?�5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!F8_5,92 �=�(4�8,5�=Ba�>#!:;<=B5,!F8 9?�! ;�M$7�=4� !a%!&5Xb�!&!F4i4�!F�( �7�!&;�a%9�N�;$�(4� [>#!&)!F>(8"H�N�;$�(4� [5�7�![M09�N�;$8,!29?_5�7�!�8$�(A[N�>(=B5��#9�4 O

Page 78: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

k & �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

������������� !F4�!&;� Z'>I=4�H�8�M&=BD%!o9? =6D�;�95,!F�(4Y�(8gA�9;�!28�A.9�95�7Y5�7�=4Y5�7�!1D�7�Z�8$�(M&=>`>I=4�H�8�M&=BD%!O�]Q7��(8�M&=4a%!/8,!&!F4V�(4ik�O>, �'b"7�!&;�!2b�!�7�=K)!�!F4�>I=B;� !FHV=�8�A.=>I>%D�=B;�5Q9? 5�7�!�=Ba%9K)![8��(A6N�>(=B5��#9�4CH��I8,D�>(=KZ��(4� [a%95�7D�7�Z�8$�(M&=>�!F4�!&;� Z � =4�HU!�N%!FM05��#)!V!F4�!&;� Z�� � � * � � ,��U3 � � � (<OM5n�#5�7��(4 5�7��(8J8�A.9�95�7�!&;.>I=4�H�8 WM&=BD%!J5�7�![D�;�9a�=Ba��(>I�#5XZC�(4�M0;$!F=8,!F8o5,9YR`4�Hi5�7�!J4�=B5��#)!�8,5,;$N�M05�N�;$!O 5 !.7�=K)!�8�7�9KbP4 �I4ck�O>,1,Ja%95�7 5�7�!@BADC 8,5,;$N�M05�N�;$!:9?`5�7�!:5,;$D�WXM&=B !QD�;�95,!F�I4 3 8 @BJhWXM09�H�! , ��& ��(_=4�HJ5�7�!Q>#9*bh!F8�5 W !F4�!&;� Z.M09�4�R� �N�;$=B5��#9�43 � *���, $ ' � 7�M&=> 9^A�9�>:(Q?@9�N�4�HV�(4C5�7��I8Q8,D%!FM&�#R�M1;$N�4 O6J�95�7LM09�4�?G9;$A�!&;<8QH��ON%!&;Qa�Zd= C�A H @PWKJ 9?-l�O%&Ef b"7��(M$7Y�(8�H�N�!o5,9J=JH��SN�!&;�!F4�M0!F8h�(4E5�7�!1N�4�8,5,;<N�M05�N�;�!FHYM09��(>`9?+a%95�7YM09�4�R� �N�;$=B5��#9�4�8 ��4�!& �>#!FM05��(4� 65�7�!>(=8,5:5 bh9Y=A.�(4�9.=M&�IH�8:�(4C5�7�!���9D�D�Z27hW 5,!&;$A'�(4�N�8g;�!FH�N�M0!F8:5�7�! C�A H @PWKJ 5,9'=J)B=>(N�!29? ,BO k�Ef O

5n7�=B5"�(8Q5�7�!/9D�5��(A'=>%5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!��I4C=4C!F4�!&;� ZC>(=4�H�8�M&=BD%!2D�=F)��(4� �;$N�4�� 5 4C9;$H�!&;"5,9'=4�8,b�!&;5�7��(8�P�N�!F8,5��#9�4Lbh!J7�=F)!JD%!&;�?G9;$A�!FHi!F>#DL8��IA[N�>I=B5��#9�4�8:9?-5�7�![5,;�D�WXM&=B !6D�;�95,!F�(4i=B5o)B=B;$�#9�N�8P5,!FA�D%!&;$=^W5�N�;�!F8FO`]Q7�![;�!F8�N�>(5�8Q=B;�!J8�7�9KbP4i�(4iR� �N�;�!�k�O>, &.b"7�!&;�!�b�![H��I8,D�>(=KZYa%95�7i5�7�![A�!F=4 =4�HL5�7�![A.!FH��(=49?�5�7�!.H��(8,5,;<�#a�N�5��#9�4i9?�A'�(4��(A.=> !F4�!&;� ��(!F829a�5�=�(4�!FH =B5�!F=M$7p5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!��(4�, �C;$N�4�8o9? , ��� A 7N�D H�=B5,!F8&O @ 95,!J5�7�=B515�7�!JA.�(4��(A.=> !F4�!&;$ ��#!F8P7�=F)!�=Ya�;�9�=H H��(8,5,;$�(a�N�5��#9�4 3 ;�!F8$N�>#5��(4� E�(4L>I=B;� !&;P!&;$;�9;a�=B;$8\?@9;�5�7�!oA�!F=4 (_a`N�5\H�!FM0;�!F=8�!"b"�#5�7'5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!O�]Q7�!"H��ON�!&;$!F4�M0!F8\�(4.!F4�!&;� Z.=B;�!1A.�(4��IA.=>�=4�H?G9; 5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!F8 =Ba%9K)! � *�!�� �nb"�#5�7��I4�5�7�!g!&;�;$9; a�=B;$8&O H N�a`8,5�=4�5��I=>(>#Z/>#9*bh!&;-!F4�!&;� ��#!F8 =B;�!g?G9�N�4�Ha%!F>#9Kb 5�7��(825,!FA.D�!&;<=B5�N�;�! 3 a�N�5/a%95�7SA�!F=4T=4�HSA�!FH��(=4p8,!&!FAq5,9L=BD�D�;�9�=M$7 =4p9D�5��IA.=>-)B=>(N�!.9?����� % < ��, ! 7�M&=>:9^A�9�>+=B5 � *�! ��O

]Q7�!:D�!&;$?@9;$A'=4�M0!:9?`!F>(D'=>(8,9/H�!&D%!F4�H�8_9�4�5�7�!Q? =M05,9; , a�Z[bP7��(M$7J5�7�!"7��(8,5,9 ;<=A.8-=B;�!Qb�!F�# �7�5,!FH�(4S5�7�!YM&=>IM&N�>(=B5��#9�4T9?:5�7�!Y!�N�!FM05��#)!d!F4�!&;$ Z��� * � � ,�� 3 � � � (<O ]Q7�!YN�D�D%!&;/D�>(95[�(4TR� �N�;�!dk�O>, &H��(8�D�>(=FZ�8-5�7��(8-;�!F>I=B5��#9�4'?G9;�)^=B;$�(9�N�8-? =M05,9;$8 , =B5�5�7�! 9D�5��(A.=>���5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�! � *�! �.O �14Y=F)!&;$=B ! 3>#9*bh!&;JA.�(4��IA.=>_!F4�!&;� ��#!F86=B;�!Y?@9�N�4�H b"7�!F4 , H�!FM0;$!F=8,!F8[N�4�5��(>h=4S9D�5��(A.=>-)B=>(N�!'9?:5�7��(8/? =M05,9;�=B5, * �(' ��!U�(8E;�!F=M$7�!FH O $�9;C!&)!F4j8�A'=>(>#!&;Y?G=M05,9;$8 3 5�7�! D%!&;�?G9;$A.=4�M0!L9?[!F>#Dnbh9;$8�!F4�8d=B �=�(4 =4�H5�7�!d)B=>(N�!F8[9?"5�7�!CA.�(4��(A.=> !F4�!&;$ ��#!F8J?@9�N�4�HT�I4�M0;�!F=8,!O 5 7��(>#!'b�!CH��(H 4�95JR�4�H =4 ! ;�D�;$!F8�8��#9�4T5,9H�!&5,!&;$A'�(4�!i=SD�;$�#9;$�g5�7�!i9D�5��(A'=>Q)B=>(N�!V9? , 3 b�!c4�95,!i5�7�=B5Y�#5�8.)B=>(N�! �(8�9?29;$H�!&; *�� �[Oh]Q7��I8.�(8;�!F=8,9�4�=Ba�>#!/=8 , 8,!&5�8"5�7�!/!F4�!&;$ ZY8�M&=>(!O

�1N�;Q=Ba�9*)!�;�!F8$N�>#5�8:=B;�!/9a�5�=�(4�!FHC?G9;Q!F>#DC;$N�4�8:�(4db"7��IM$7C>#9�M&=>+A.�(4��(A.=6=B;�!�H��ON%!&;�!F4�5��(=B5,!FHC9�4�>(Za�ZC5�7�!F�#;"!F4�!&;� Z 3 5XZ�D%!�� 8��(A6N�>(=B5��(9�4�8 (<O6LP9Kb�!&)!&; 3 A.=4�ZV>(9�M&=> A.�(4��IA.=6! ;��(8�5"5�7�=B51H��ON%!&;">(�#5,5�>(!/a�Z5�7�!F�#; !F4�!&;� ZO �14�!hM&=4J5�7�!&;�!&?G9;�!�! ;�D%!FM05 =Pa�!&5,5,!&;_D%!&;�?G9;$A.=4�M0!h9?�!F>#DJ�#?�9�4�!gH��(8�5��(4� �N��(8$7�!F8%a%!&5Xb�!&!F45�7�!F8,!dA.�(4��(A.=�O�5 !d7�=F)!d5,!F8,5,!FHU=i4�N�A[a%!&;�9?"H��SN�!&;�!F4�5 P�N�=4�5��#5��#!F868�N�M$7 =867�!F>(�(M&�#5 Z 3 !F4�H�W 5,9BW !F4�HH��(8�5�=4�M0! 3 9;Q] 8 C WXM&=B !0WXH��(8,5�=4�M0!�� . 3 a�N�5�?@9�N�4�H'5�7�!1a%!F8,5:�(A�D�;�9K)!FA�!F4�5g?@9;g5�7�!/M&=8�!obP7�!&;�!15�7�!A.�(4��(A.=�=B;$!/M$7�=B;$=M05,!&;<�$=&!FHCa�Z'a%95�7Y5�7�!F�#;g!F4�!&;� Zd=4�Hd7�!F>(�(M&�(5XZ �! 3 4�N�A�a%!&;g9? =A'�(4�9�=M&�(H�8�a%!F�(4� D�=B;�5�9?Q=V7�!F>(�(M&=>\8,5,;$N�M05�N�;$! ( 3 � O !O+bP7�!&;�! �� �� � * � � ,�� 3 � � � (/]Q7��(8/;�!F8�N�>#5/�I8/4�95[8$N�;�D�;$�I8��(4� d=85�7�!17�!F>(�(M&�(5XZ.�(8�=[4�=B5�N�;$=>`;�!F=M05��#9�4CM09�9;$H��(4�=B5,!o?G9;h5�7�!15,;�D�WXM&=B !oD�;�95,!F�(4Eb"7��(M<7E7�=8�9�4�>(Z.7�!F>(�(M0!F8�=88,!FM09�4�H�=B;�Z[8,5,;<N�M05�N�;�!�!F>#!FA�!F4�5�8&O#5 !QH��(8�D�>(=FZ/�I4�R� �N�;�!"k�O>,Fl1=B �=�(4Ja%95�76A.!F=4�=4�HJA�!FH��(=469?`>(9Kb�!F8,5!F4�!&;� ��(!F8 3 9a�5�=�I4�!FHE�I4 , ��!F>(D';$N�4�8-9?�, � � N�D%H�=B5,!F8-!F=M$76(\=8�=/? N�4�M05��(9�4.9? 5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!O�fo8h�(4'5�7�!D�;�!&)��#9�N�81M&=8,!'b"7�!&;�!�>#9�M&=> A.�(4��IA.=E=B;$!�9�4�>#ZLH��(8,5��(4� �N��(8�7�!FHia�ZL5�7�!F�#;2!F4�!&;� ��(!F8 3 5�7�!�D%!&;�?G9;$A.=4�M0!9?2!F>#D �I4�M0;�!F=8,!F8Eb"�#5�7 H�!FM0;�!F=8��(4� S5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!O�5 7��I>#!C5�7�!i5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!LH�!&D�!F4�H�!F4�M0!V�(8EA[N�M<78,5,;�9�4� !&;/=4L9D�5��(A.=> )^=>(N�!6�(8o=B �=�(4 =BD�D�;�9�=M$7�!FH 9�4�M0!J5�7�!J5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!6�I8"a%!F>#9*b � * , � ��O 5 !;�!FA.=B; 7Y5�7�=B5Q5�7�!/D%!&;�?G9;$A.=4�M0!/=>I8,9'H�!&D%!F4�H�8g9�4V5�7�!/? =M05,9; , b"�(5�7 , *��(' ��!'=8"=4V9D�5��(A.=>%)B=>(N�!3 N�D�D%!&;:D�>(95 (<O

7�9�A.D�=B;$�(4� i!F>#DS;$N�4�82b"�#5�7S5�7�!'5 bh9 H��SN�!&;�!F4�5/!�N%!FM05��#)!d!F4�!&;� Z 5,!&;$A'8�b�!ER`4�H 5�7�=B5JH��ON%!&;�!F4�W

Page 79: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

������������������ ����������������� kBl

-20

-10

0

10

20

1078⋅1066⋅1064⋅1062⋅1060

phys

ical

ene

rgy

in k

cal/m

ol

steps

0

5

10

15

20

1078⋅1066⋅1064⋅1062⋅1060ener

gy p

avin

g te

rm in

kca

l/mol

steps

ELP-run with 1d energy bin, 5K, f=0.05 kcal/(mol entry), (a)

fPa�a��(>(H�N�4� Jk�O � ��]\Z�D��(M&=>+!F>#D�WX8��(A6N�>(=B5��(9�4E9?_5�7�!�5,;�D�WXM&=B !�D�;�95,!F�(4db"�#5�7D8�$�$�� ,BO`]Q7�!25,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!bg=8 � *�!�� O�]Q7�!g7�9;$�$=&9�4�5�=>�=<;��I8 D�>#95�8_5�7�!Q4�N�A[a%!&; 9?�8,5,!&D`8-H�N�;$�I4� P5�7�!Q8��(A6N�>(=B5��#9�4 3 5�7�!:)!&;$5��(M&=>=<;��(8:5�7�!/A�9�H��#R�!FHd!F4�!&;� Z � � � 3 �)( 3 N�D�D%!&; (h=4�HC5�7�!2D`7�Z�8��(M&=>%!F4�!&;$ Z � 3 >#9Kb�!&; (<O

-20

-10

0

10

20

7⋅1066.9⋅1066.8⋅1066.7⋅1066.6⋅1066.5⋅106

phys

ical

ene

rgy

in k

cal/m

ol

steps

-20

-10

0

10

20

7⋅1066.9⋅1066.8⋅1066.7⋅1066.6⋅1066.5⋅106

effe

ctiv

e en

ergy

in k

cal/m

ol

steps

ELP-run on 1d with energy bin, 5K, f=0.05 kcal/(mol entry), (b)

fPa�a��(>(H�N�4� dk�O>, ��� L"!&;$!.9�4�!�D�=B;�5�9?h5�7�!.8$�(A[N�>(=B5��#9�4 �(4cR� �N�;�!Ek�O � �(81!F4�>I=B;� !FH O+]Q7�!�5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!bg=8 � *�!�� O�]Q7�!g7�9;$�$=&9�4�5�=>�=<;��I8 D�>#95�8_5�7�!Q4�N�A[a%!&; 9?�8,5,!&D`8-H�N�;$�I4� P5�7�!Q8��(A6N�>(=B5��#9�4 3 5�7�!:)!&;$5��(M&=>9�4�!/5�7�!/A�9�H��#R�!FHY!F4�!&;� Z � � � 3 � ( 3 N�D�D%!&; (h=4�HV5�7�!2D�7�Z�8��IM&=>%!F4�!&;� Z � 3 >#9*bh!&; (<O

Page 80: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

k � �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

fPa�a��(>(H�N�4� 1k�O>,1,/� �14�5�7�!P>#!&?@5-8$�(H�!:=4�9K)!&;<>(=FZ�9?%5�7�! @BATC WX8,5,;$N�M05�N�;�! 3 ;�!FH ( =4�H�5�7�!Q>#9*bh!F8�5 W !F4�!&;� ZM09�4�?G9;$A.=B5��#9�4V?@9�N�4�HY�I4E!F>(D�WX8��(A6N�>(=B5��#9�4E9? R� �N�;�!�k�O � 3 a�>IN�! (h�(8:8�7�9*b"4 O J�95�7VM09�4�R� �N�;<=B5��#9�4�8:H��ON%!&;a�Z1=4 C�A H @PWKJ 9?�lV'%& Ef 3 ,�' k Ef b"7�!F4�4�!& �>#!FM05��(4� "5�7�!\>(=8,5 5 bh9P;�!F8��(H�N�!F8 �(425�7�!h8�>#9D�D�Z 7�W 5,!&;$A.�(4�N�8 (<O]Q7�!2;<�# �7�5Q8$�(H�!28�7�9*b"8:5�7�!�=M&M09;<H��(4� ����dA.=B5,;$�3;%O

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 50 100 150 200 250

aver

age

ener

gy in

kca

l/mol

temperature in K

Average minimal energies for different temperatures, 1d bin on energy, c=0.05 kcal/(mol entry)

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

0.001 0.01 0.1 1

aver

age

ener

gy in

kca

l/mol

factor in kcal/(mol entry)

Average minimal energies for different factors, 1d bin on energy, T=5K

fPa�a��(>(H�N�4� "k�O>, &��]Q7�!hN�D�D%!&;+D�>#95 H��(8,D�>I=FZ�8 5�7�!hA.!F=46=4�H/5�7�!gA�!FH��(=4�9?�>#9Kb�!F8,5 !F4�!&;� ��#!F8_A�!F=8$N�;�!FH�(4�, �d!F>#DS;$N�4�81=82? N�4�M05��#9�4c9?�5�7�!�? =M05,9; , ?G9;�=C5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$! � * !�� O+]Q7�!�>#9*bh!&;[D�>#9528�7�9*b"85�7�! 8�=A�! P�N�=4�5��#5��#!F8'a�N�5E?@9;d=S? =M05,9; , * �(' ��!S=4�H��� �� ��* � � ,��U3 � � � (E=8E=T?GN�4�M05��#9�4 9?5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!O

Page 81: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

������������������ ����������������� k�!

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 50 100 150 200 250

aver

age

ener

gy in

kca

l/mol

temperature in K

Average minimal energies for different temperatures, 2d bin on energy and helicity, c=0.05 kcal/(mol entry)

fPa�a��(>(H�N�4� .k�O>,Fl���]Q7�!/D�>#95"8$7�9Kb"8"5�7�!�=K)!&;$=B !J!F4�!&;� Z�� � � =8"='?GN�4�M05��#9�4C9? 5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!/5�7�!A�!F=4T=4�H 5�7�!'A.!FH��(=4 9?:>#9*bh!F8,5�!F4�!&;� ��#!F8[A�!F=8�N�;�!FHS�(4�, �V!F>#DS;$N�4�81?G9;[=C? =M05,9; , * �(' ��!L=4�H�� * � � ,��U3 � � ��� � � (<O

5��(=B5��(4� L>#9�M&=>\A.�I4��(A.=C4�95[9�4�>#Z =M&M09;$H��I4� i5,9L5�7�!F�#;�!F4�!&;� ��#!F8 3 5XZ�D�! � ;$N�4�8 (oa�N�5�=>I8,9L=M&M09;$H��(4� 5,9V5�7�!F�(;/7�!F>(�(M&�#5 Z 3 5 Z�D%!�� ;$N�4�8 (Q>#!F=H�825,9V=4p�(A�D�;�9K)!FHp8$=A�D�>(�(4� E9?g>#9KbQW !F4�!&;� ZcM09�4�R� �N�;$=B5��(9�4�8&O]Q7��I82M&=4pa%!'8,!&!F4T�(4c5�=Ba�>#!Yk�O)!V5�7�=B5[8$N�A.A.=B;$�>=&!F815�7�!'A�!F=4T=4�HSA�!FH��(=4c9?g5�7�!EH��I8,5,;$�#a�N�5��#9�4i9?>#9*bh!F8,5�!F4�!&;� ��(!F8h8�=A.D�>#!FHY�(4.5�7�!P)^=B;<�#9�N�8h!F>#D';$N�4�8&O � �(8,5,!FHY=B;�!o=>I8,9�5�7�!1>#9*bh!F8,5�!F4�!&;� ��(!F8\!&)!&;g?G9�N�4�H�(4d5�7�!F8�!/;$N�4�8FO

!F>#D�W )B=B;$�(=4�5 ����� % A !F=4 A !FH��(=4� � ��* ��� �(' ��! �U3 � � � ( 3 � * &#!�� � W ,1,BO>,Fl W k�Oml#! W k�O>, !� � ��* ��� �(' ��! �U3 � � � ( 3 � *�!�� W ,Kk�O ��k W , � O � � W , � O $ &� � ��* ��� �(' ��! �U3 � � � � � � ( 3 � * &#!�� � W , &�O ��! W k�O ��k W $ O $ �� � ��* ��� �(' ��! �U3 � � � � � � ( 3 � *�!�� W ,Kk�O $ ! W , � O>, & W , !�O � $� � ��* ��� �(' ��! �U3 � � � ( 3 � * � � W , � O � � W , &�O � $ W , &�O � l� � ��* ��� �(' ��! �U3 � � � � � � ( 3 � * � � W ,Kk�O k $ W , � O � � W , !�O)!��

] =Ba�!F>I>#!�k�O)!�� �+9Kb�!F8,5_!F4�!&;� Z�� � � %2!&)!&;_?@9�N�4�H�A�!F=46=4�H6A�!FH��(=4�9?�5�7�!h>(9Kb�!F8,5 !F4�!&;� Z�H��(8�5,;$�#a�N�5��(9�4�(4 , ��!F>(DV;$N�4�8gbP�#5�7d5�7�!/8,D%!FM&�#R�!FHdD`=B;$=A�!&5,!&;$8&O

LP9Kb�!&)!&; 3 4�95:9�4�>#Zd=B;�!�>#9*bh!&;"!F4�!&;� ��#!F8Q8$=A�D�>#!FHV�I4d5XZ�D�!�� 8��IA[N�>I=B5��#9�4�8�5�7�=4V�(4C8$N�M$7C9?_5 Z�D%!� 3 a�N�5[5�7�!'>#9*b:W !F4�!&;� Zp;$!& ��#9�4S�(8[=>(8,9i8$=A�D�>#!FHS?G=8,5,!&;KO 5 4p9;$H�!&;[5,9 H�!FA�9�4�8,5,;$=B5,!E5�7��(8�D�9��I4�52b�!7�=K)!PA�!F=8�N�;�!FH.�(4�9�N�;-!F>#D.;$N�4�8_5�7�! CGAIH @PWKJU5,9[5�7�! @BADC 8,5,;$N�M05�N�;�!O � � % 3 � ( �(8 5�7�!">(9Kb�!F8,5-)B=>(N�!9?�5�7��(8BP�N�=4�5��#5 ZL?G9�N�4�H 5��(>I> 5��(A.! � O 5 5�82=F)!&;$=B !��� ��� % 3 � ( � 3 !&)B=>(N�=B5,!FH 9*)!&; , �d!F>#D ;<N�4�8 ("=8/=? N�4�M05��#9�4J9? A 7U5��(A�!:�(8 H��(8�D�>(=FZ!FH��I4[R� �N�;�!Pk�O>, � ?G9;-a%95�7J!F>#D�;$N�4�8 bP�#5�7 ,�� 3 � � � ( 3 5XZ�D%!� mf;: (_=4�H,�� 3 � � � � � � ( 3 5XZ�D�!� )JG: (<O�L"!&;�!6b�!67�=K)!�M$7�9�8,!F4 9D�5��IA.=>+)B=>(N�!F8 , * �(' ��!Y=4�H � * !��TO%]Q7�![!F>#D;$N�4�8gb"�#5�7d5�7�!/A�9;$!�H��(8�M0;<�(A.�(4�=B5��I4� �D�=K)��I4� �5,!&;$A ,��U3 � � � � � � (g7�=F)!�9*)!&;"5�7�!�b"7�9�>#!25��(A.!2;$=4� !>#9*bh!&;�)B=>(N�!F8��� � � % 3 � ( � 5�7�=4 5�7�!C8��(A.D�>#!'!F>(DT;$N�4�8�bP�#5�7 � 3���� � ( * , �U3 � � � (<O-]Q7��I8[�(4�H��(M&=B5,!F85�7�=B519�4c=F)!&;$=B !E4�=B5��#)!0WX>(�$7!JM09�4�R� �N�;$=B5��#9�4�8o=B;�!�8�=A�D�>(!FHV!F=B;$>(�(!&;FO 5 4L?G=M05 3 M09�4�R� �N�;$=B5��#9�4�8ob"�#5�7 =

Page 82: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

k � �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

1068⋅1056⋅1054⋅1052⋅1050

avar

age

low

est b

-rm

sd to

nat

ive

stru

ctur

e in

A

steps

1d energy bin, 5K, c=0.05 kcal/(mol entry)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

1068⋅1056⋅1054⋅1052⋅1050

avar

age

low

est b

-rm

sd to

nat

ive

stru

ctur

e in

A

steps

1d energy bin, 200K, c=0.05 kcal/(mol entry)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

1068⋅1056⋅1054⋅1052⋅1050

avar

age

low

est b

-rm

sd to

nat

ive

stru

ctur

e in

A

steps

2d energy-helicity bin, 5K, c=0.05 kcal/(mol entry)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

1068⋅1056⋅1054⋅1052⋅1050

avar

age

low

est b

-rm

sd to

nat

ive

stru

ctur

e in

A

steps

2d energy-helicity bin, 200K, c=0.05 kcal/(mol entry)

1

10

106105104 1

10

106105104

1

10

106105104 1

10

106105104

fPa�a��(>(H�N�4� 6k�O>, � � 5 4�)!F8�5��# �=B5��#9�4C9? 5�7�!2=F)!&;$=B !6A.�(4��(A'=>�a�=M 7�a%9�4�! C�A H @�� ��� % 3 � ( � =8:M&=>(M&N�W>(=B5,!FHL?@;$9�A , �.!F>(Di;$N�4�8:b"�#5�7 �� �� �)* �&� ,�� 3 � � � ("=4�Hi8$N�M$7Lb"�#5�7 �� �� �)* � � ,�� 3 � � � � � � (<O 5 4=>(>_;$N�4�8 3 bh!.7�=K)!'M$7�9�8,!F4 , * �(' ��!C=4�Hp!F�#5�7�!&; � * !�� 9;25�7�! � * &��#� �TO ]Q7�!��(4�8,!&52H��I8,D�>(=KZ�85�7�!�8$=A�!QP�N�=4�5��#5��(!F8:9�4V=.>#9 BWX>(9 '8�M&=>#!O

a�=M 7�a%9�4�!0W CGAIH @j9?+>#!F8�8-5�7�=4El Ef =B;�!P?@9�N�4�H.�(4�;$N�4�8 9? 5XZ�D%!"fn9�4'=K)!&;$=B !2=B?@5,!&; !V' � � , � � 8,b�!&!&D�8 3b"7��I>#!J9�4�>#Z lV')! � , � � 8,b�!&!&D�8�=B;�!Y4�!&!FH�!FHp�I4 ;$N�4�8/9?�5 Z�D%! JoO @ 95,!E5�7�=B5�5�7�!EH�!FM0;�!F=8,!Y�(4 C�A H @8,!&!FA.8g5,9J?G9�>(>#9*b =6D%9Kb�!&;Q>(=Fb =8�5�7�!2H�=B5�=6D%9��(4�5�8\? =>(>��(4E=J>#9 BWX>(9 6D`>#95h9�4d=6;�9�N� �7�>#Z.8,5,;$=�# �7�5:>(�(4�!3 8,!&!Y�(4�8,!&5/9?:R� �N�;�!Ek�O>, � (<O L"9*bh!&)!&; 3 5�7�!.!&;�;�9;[a�=B;$8/9?:9�N�;[H�=B5�=iD�9��I4�5�8/=B;$!'5,9�9L>(=B;� !'5,9L=>(>#9*bA�!F=8�N�;$�(4� J5�7�!/! ;�D%9�4�!F4�5�8&O

J�!F8��(H�!F8J5�7�!C8��$=&!d9?P!F4�!&;� ZSa��I4�8J=4�H 5�7�!VM$7�9��IM0!C9?"9;$H�!&;�D`=B;$=A�!&5,!&;$8J5,9pH��I8,5��(4� �N��I8�7S>#9�M&=>A.�(4��(A.= 3 !F>#Di7�=8Q5Xb�9'?G;�!&!/D�=B;$=A.!&5,!&;$8 ��5�7�! 3 >#9Kb (:5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�! � �(4d5�7�! J�9�>#5 =FA'=4�4�W b�!F�# �7�5o=4�H5�7�! ? =M05,9; , a�Z bP7��(M$7n5�7�!S7��(8,5,9 ;<=A !F4�5,;<�#!F8V=B;�! b�!F�# �7�5,!FH 3 b�!S7�=F)! =>(8,9 �(4�)!F8,5��# �=B5,!FH 5�7�!!�N%!FM05P9?-H��SN�!&;�!F4�5"a`�(4�WX8��$=&!F8Qa�N�5Q5�7�!F8�!6=B;�!6A.�(4�9;P�(4V!�N%!FM05o=8o>#9�4� Y=8"!F4�9�N� �7ia`�(4�8Q�(4VD�7�Z�8��(M&=>I>#Z�(4�5,!&;�!F8,5��(4� /;�!& ��#9�4�8\! ;��I8,5 (<O �1N�;h=4�=>#Z�8��(8-9? 5�7�!"5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!PH�!&D%!F4�H�!F4�M0!:9? !F>#DE=Ba%9*)!PD�;$9�A�D�5,!FHN�8 5,96M09�4�8��(H�!&;-5�7�!"D%9�8�8$�#a��(>(�(5XZ29?+= =&!&;�9BW 5,!FA.D�!&;<=B5�N�;�!")!&;<8��#9�4.9?%!F>#D O $�9; ��� �29�4�>(ZJA.9K)!F8hb"�#5�7

Page 83: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

����� � ������������ kk

H ! P�N�!F4�M0!�� 5 !F�( �7�5 � fg5,9�A.8 � fg5,9�A.8 C�A H @PWKJ8,!FM09�4�H�=B;�Zd8,5,;$N�M05�N�;�! �(4W8�$ $�� ,

������������������ ���� � �^� � ��������� ��� ����� � k�!l�� � � , ! � ! 3 � ( &�O � � 3 � ( Ef�����������������`������������������������������������������������ ������������ ������� � � � ������� �� ����������������������������������������������������������������

] =Ba�!F>I>#!1k�O � ��]Q7�!"a�=8��IMPH�=B5�=J=Ba%9�N�5�8-;�95,!F�I4Yf 3 , J?@ @�(<O�]Q7�!o8,5,;<N�M05�N�;�!1�(8h ��#)!F4d�(4 , WX>(!&5,5,!&;,WXM09�H�! 35�7�!J8,!FM09�4�H�=B;$ZL8,5,;$N�M05�N�;�![�I4 l*WX8,5�=B5,!0WXM09�H�!O 3 � (o�I4�H��(M&=B5,!F8o4�N�A�a%!&;$8"?@9;19�N�;28��(A6N�>(=B5��(9�4�8 3 �(4Lb"7��IM$7D�=B;�5�9?h5�7�!'D�;�95,!F�(4 bg=8�M&N�5/9�N O ]Q7�!F8,!'=B;$!'8�7�9*b"4p�(4 �#5�=>I�(M&8&O @1N�!.5,9V5�7�!'>#!F4� 5�7 9?g5�7�!E=A.�(4�9=M&�(HTM$7�=�(4T5�7�!ER�;$8,5�M09�>IN�A.4pbg=86M&N�5[�(4T7�=>#?:=B?G5,!&;[5�7�!ER�;$8,56l��L=A.�I4�9i=M&�(H�8FO ]Q7�!E>(=8,5[M09�>IN�A.4 ��#)!F8�5�7�! C�A H @PWKJ ?G;�9�A 5�7�!.4�=B5��#)!'8,5�=B5,!E5,9i5�7�!.a%!F8,52?G9�>(H�!FH M09�4�?@9;$A'=B5��#9�4 O 8h>#!F=8,!'4�95,!'5�7�=B5H�N�![5,9E5�7�!64�=B;$;�9Kb !F4�!&;� ZV �=BD a%!&5Xb�!&!F4 5�7�![?G9�>(H�!FHL8,5�=B5,!�=4�H =EH��I8�8��(A.�I>(=B;:8,5�=B5,!Ja�Zi4�9Kb bh!JH�94�95"M09�4�8��(H�!&;�, J�@ @ ?G9�>(H�!FHC=Ba�WX�(4��#5��#9�M09;�;�!FM05�>#ZO

� ���� ��b"�(>I>`a%!/=M&M0!&D�5,!FH+O`]Q7��I8�>(!F=H�8:5,9'=4V=M&M0!&D�5�=4�M0!6M0;<�#5,!&;$�#9�4 �� � � , � �U3������ (�� ��� , � �U3������ (�� � � � 3 k�O>,A(

b"7�!&;$!�� �I8-5�7�!QD`7�Z�8��(M&=>�!F4�!&;� ZOVLP!F4�M0! 3 b"�#5�7��(4J!F>(D.5�7�!P8�Z�8,5,!FA M&=4'!&)!F4Y=B5 � * �/9*)!&;$M09�A�!2=4�Z!F4�!&;� Zda�=B;$;$�#!&;FO�]Q7�!2bg=�#5��(4� �5��(A�!/?G9;"8�N�M<7i=.A.9K)![�I8:D�;�9D%9;�5��#9�4�=>`5,9'5�7�!�7�!F�# �7�5Q9?_5�7�!/a`=B;�;$�#!&;5�7�=B5g4�!&!FH�8h5,9[a%!"M0;$9�8�8,!FH O @ 95,!15�7�=B5h5�7�!o?G=M05,9; , 8�!&5�8h4�9*bn9�4�>#ZJ5�7�!o5��(A�!P8$M&=>#!P=4�HY�(4'5�7��(8\8�!F4�8,!5�7�! � * �Y?@9;$A 9?-!F>#Dc�(8PD�=B;$=A�!&5,!&;�W ?@;�!&!O 5 !�7�=K)!6D`>#95,5,!FH 5Xb�9Y! ;�=A�D�>(!F8"?G9;28�N�M$7I� � !F>#D ;$N�4�(4ER� �N�;�!2k�O>, !�O 3 � � ��* � � ,��U3 � ��� ( (\=4�HER� �N�;�!1k�O>, � 3 �� �� ��* � � � 3 � � � � ��� ( (<O6U\4�!&;$ Z � =4�H7�!F>(�IM&�#5XZ � � =B;$!18$7�9Kb"4d=8:=6? N�4�M05��#9�4E9? A 7 5��(A�!O(J�95�7CR� �N�;�!F8��(>(>IN�8,5,;$=B5,!P5�7�=B5:!&)!F4C=B5 � * � �!F>#Dd=>(>#9*b"8�5�7�!2M0;�9�8�8��(4� [9?+!F4�!&;� Z'a�=B;$;$�#!&;$8h=4�HY5�7�!28�=A�D�>(�I4� /9? >I=B;� !PD`=B;�5�8�9? 5�7�!2M09�4�R� �N�;$=B5��#9�48,D�=M0!O

fo8g�(4.5�7�!2M&=8,!o9?+!F>#DY;$N�4�8h=B5�R�4��#5,!P5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�! 3 >#9*bh!&;g!F4�!&;� ��(!F8�=B;$!P?G9�N�4�H'b"7�!F4E5�7�!PD`=F)��(4� 5,!&;$A H��(8�M0;$�IA.�(4�=B5,!F8J>#9�M&=>QA.�(4��(A.= 4�95.9�4�>#ZU=M&M09;$H��I4� p5,9p5�7�!F�(;.!F4�!&;� ZUa�N�5.=>I8,9S=M&M09;$H��I4� 5,95�7�!F�#;�7�!F>I�(M&�#5XZO ]Q7�!Y;$!F8,D%!FM05��#)!d)^=>(N�!F8[?G9;.A�!F=4 =4�H A.!FH��(=4 9?"5�7�!V>(9Kb�!F8,5�!F4�!&;� ��#!F8�=B;$!d>I�(8,5,!FH�(4 5�=Ba�>#!pk�O)!�O 5n7��(>(!i5�7�! A.�(4��(A'=>:!F4�!&;� ��#!F8d=B;�!c8�>(�( �7�5�>#Z 7��( �7�!&;'5�7�=4 5�7�! 9D�5��(A'=>Q9�4�!F8Y?G9�N�4�H=B5dR�4��#5,!L5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!F8 3 5�7�!F8,! H��SN�!&;�!F4�M0!F8E=B;�! b"�#5�7��(4 5�7�! !&;�;�9;�W a�=B;$8&O H �(A.�(>I=B;$>#ZSb�!cR�4�H >(�#5,5�>#!H��ON%!&;�!F4�M0!�a%!&5 bh!&!F4S5�7�!�9D�5��(A.=>_R`4��#5,!J5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!�;<N�4�82=4�H 5�7�! &��#� �iW )!&;<8��#9�4�8�9?h!F>#DT�(4c5�7�!D�>#95�8d9?�� ���� % 3�� ( � �(4�$_�# �OPk�O>, � O5 !S=>I8,9 R�4�H 5�7�=B5D� � WE!F>#D ;$N�4�8d7�=K)!S= M09�A�D�=B;<=Ba�>#!! R'M&�#!F4�M0Zib"�#5�7LR�4��(5,![5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!J;$N�4�8 3 =B529D�5��(A.=>_M<7�9�8,!F4c5,!FA�D%!&;$=B5�N�;$!F8 (P�(4c>#9�M&=B5��I4� Y4�=B5��#)!0W>(�$7!6M09�4�R� �N�;<=B5��#9�4�8&O A 9;�!J�(A�D%9;�5�=4�5"5�7�=4L5�7�![5,!FA�D%!&;$=B5�N�;�!6=BD�D%!F=B;$8"5,9Ya%!/5�7�!JM09�4�8,5,;$N�M05��#9�4i9?5�7�!1D�=K)��(4� [5,!&;$A 5�7�=B5:7�=8�5,9�H��(8�5��(4� �N��(8$7.>#9�M&=>�A'�(4��(A.=�=M&M09;$H��(4� 65,9.M09�9;$H��(4�=B5,!F8gH�!F8$M0;$�#a��(4� /5�7�!8,Z�8,5,!FA a%!F8,5 3 =8Q5�7�!�7�!F>(�IM&�#5XZY�(4d9�N�;"M&=8,! (<O

! #" $&%('�)+*-,/.10

Page 84: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

k $ �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

1078⋅1066⋅1064⋅1062⋅1060

phys

ical

ene

rgy

in k

cal/m

ol

steps

0

2

4

6

8

10

12

14

1078⋅1066⋅1064⋅1062⋅1060

amou

nt o

f hel

icity

steps

ELP-run with 1d energy bin, 0K, f=0.05 kcal/(mol entry)

fPa�a��(H�N��� gk�O>, !�� H ��6N������������`b������������M� �1W�����W�� ��!"��#�$�%�#&'����� �)(�* W,+-�� #�.��!��#�/���0�/N������ .�����1&2�#!"+3�&R���48�$�$�� ,BO#L5�-!6�\b.�.�����7����4��� �� � * � � ,��98 � ��� (<O H ���*b5�:��!��.�����;����Z<���+-�#$�����-!� Z��=�#��4>�����;�����+-��� Z� � �#�5&GN���+3�������?�#& A ���'�/� 7@��!"��A�/�/�-���&O

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

1078⋅1066⋅1064⋅1062⋅1060

phys

ical

ene

rgy

in k

cal/m

ol

steps

0

2

4

6

8

10

12

14

1078⋅1066⋅1064⋅1062⋅1060

amou

nt o

f hel

icity

steps

ELP-run with 2d energy-helix bin, 0K, f=0.05 kcal/(mol entry)

fPa�a��4�N��� gk�O>, � � H ��6N������������`b������������M� �1W�����W�� ��!"��#�$�%�#&'����� �)(�* W,+-�� #�.��!��#�/���0�/N������ .�����1&2�#!"+3�&R���48�$�$�� ,BO#L5�-!6�\b.��N���� � � ��* � � ,��B8 � � ��� ��� (<O H ���*b5�:��!6�C�����;����Z<���+-�#$�����-!� Z����#��4:�����;�����+-��� Z���D�#�5&GN���+3�������?�#& A ���'�/� 7@��!"��A�/�/�-���&O

Page 85: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

�������D ��� � �� ��� �6� � ��� ����������� k �

fPa�a��4����� Vk��>,Kk'� H ���Kb5�������������� �-&2�:�#��� �#�-!"�FZ �#& ����� ���������#� �/�/!���+3���!�� 8 !���4 ( �#��4 �����'a ���/��/�/!���+3���!���&2�����4?4���!6��� :�����������������������C& �#! 81!6�#�/����Cf 8 , J�@ @�( � $��#! �������/��!������.�����1R�!"�/� �#�A�����#+-�4�� �#&1����� @ W��/�-!6�A�0��������� �#�Ja �-��� +�������N��#��4�����+3!6�#a ��4 �0� �����>�/� ;<���+] ��� C�A H @PWKJ �0� &V' � k Ef����� ������!6�� ��'� �����:�#+-+3�#!64��0�� �����W,�A���/!"�3;?�0� �����*b5���

8C!��#�/����dfD���#�.��!�� �#���?�/�Ja ��� �A�04 �#! +"���#����� #� �� ��!���4��+3�������.b������ ����� & �#!6+3�&R���04 8�$�$ � ,���] ���*b;�-! +3��� �����������������# 4����A�#��4���b;��+����.��N ����!6�.�#& ����������#����Z @ W��/�-!6�A�������� C ��������� :�6����������������b5����� 4��ON �-!����'� �#������A�$=����������=� �-����� 4�� 8C!��#�/���� f ��!�� �#��4����� ���(Z9� ;<� ���������#� �� +3��� ����������������#���� ����]5��� ������������������;��!�� �<�4���4 �/�/! ��+3���!����:a �#��� �6��A���! �#��4 4��� W,���� ���!.�/�A�����:��������#� �/�����/�������� �/�/! ��+3���!����#�$7#��������� ;<� �-!"�� ���'���##Z � ���#���!���4 +3����& �#!6�A��������� ��������*b5� �� R� ��!6��k��>,Kk�� 5 ��������� ��*b;���/�������-!6 Z �/�/!���+3���!��[b.�� ��#�����4 4���!"��� A�����������6������������������ L5�*b;�-�#�-![b;� �#�/� & �����4 4��� W���� ���! �/�/!���+3���!����-b5������� , 7�+-�#:9 �A���b5���0+6�A4��SN �-!C���/!���+3���!6�#0#Z>�/�/!6���� �#Z���] ��� C�A H @PWKJ a �-�Xb.�-����������/�?+3��� � �-����� �/�/!���+3���!������#��4 ����� ��������#� �/�/! ��+3���!�� ��>�0� ����� �#!64��-! �#& � Ef � !l�"��_] ��� �6�A�#�����-!� Z 4��ON �-!6����+3�A��!��������$�/��494�� ���:���#� �#��Kb � !"�����������#C4���/�����+3������ca �-� b;�-�����������/� �/�����/������@�����/� ����� 0��A������������� �#&1�/�/� +"���#�/���+>�#������ �$=���������� � �-�����<4�� ����� �����-!� Z ���� �����/�Pa � �� R +-����$� ��!� #��/� �#0��Kb 4��4� ��0�� ����� P����#��� Z?�#& ��!���4��+3���������(8C!����/���'��#Zdb;� 4�� ���#��+3�������4��-!5�����;8C!��#�/����Vf a ����� !��-��!6� 4���+-�#a�#Z & ��4���4db5����W8�$�$�� ,/b5���0+6� �A�KZ?+"���#�� #�:�#���#4�4�����������# ������������������ ��!6��!������

�! �� �����! �0!"#" *%$&$ ' %(' $ %(' )+* , .

5 � � �-!6&2�#!6�A��4 ���������������������� ����� L 5*),+Xf +-+3�����/�#!- 81!��#�/����.������� ?���� � � �#� ���� �#+-�4������#4�+������+3����5 � !����A� �#��4 ����!6� �#&������ ����#����- 7/+��/�-!"�A������>�#��49����������49�#4����������#�?����!"�#���;�/��� � �-!6��� 8 ����� (��3, � � "C�#�/b.�� �#�/a7�#���� ���#�����0�� � ! � "���5 � & �����4 ��ca �#��� +-�#�����:��*b;���/�:�����-!� �- �/�/!���+3���!�������� ;�+3������'�@�� #!6�-��� ���$�"b5����� � ; � �-!6��A���$���# 4������ 8 & �#!���� ;<�#� �7��������0+ C�A H @1+KJ �#& &V' � � Ef ( ��f�� � �#�-!+

Page 86: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

$ � �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

H � P�������+3��� 5 ���� ��'� � f@�/��� � � f@�/���A� C�A H @1+KJ�/��+3����4���!- ���/!���+3���!�� ��W8�$ $�� ,������� �� ����� �� � ���� ��� � � ����� � ������� !�, � & � k�,Fl 8�� ("l � & 8�� (�&�� � � Ef������������������������������������������������������������ � � � �� �� ������������������������� �����������

] �Ba ��0��dk�� k'� ����- ����!6�#� �-�/�-!6���Ba ���� ����� �����#4������+3� �#& ����� L 5*),+Xf +-+3�����/�#!- 81!��#�/���0� , $ � 5 � ] ����/�/!���+3���!��5��C ����#��� �� , +,��-�/�/�-! +,+3�<4�� 3 �����5����+3����4���!-A�/�/! ��+3���!��5�0�El +,�/�����/� +,+3�<4���� 8�� (1�0��4��+-���/���C����!6��+� �-�/�-!6�5&2�#!����!5���0����0����������� 3 ��db5���+6� �7��!�� �#&�7/+��/�-!6�A������:b@�#�5+���� ��N �`] ���� ��5���4��+-���/��4da�-?����������#�0+-���� �����A�/� P�������+3��� @���� �/� �����A����� #��� �#&;����� �#�A���� �#+-�4 +"���#�� ��������!6�/��+3�� ���A�cb.�#�>+������& �/�-!���������!6�/�ol��?�#�A�0��� �#+-�04��5�/� �?�/��+3����4 �0�����`] ��� �#��� +3�� ���A� ����#��������� CGAIH @1+KJ a �-�Xb.�-��������:���������#� �/�����/�>�#��4 �����2a ���/� & ��4���4 +3����& �#!6�A����������H � P�������+3��� 5 ���� ��'� � f@�/��� � � f@�/��� � CGAIH @,+KJ�/��+3����4���!- ���/!���+3���!�� ��W8�$ $�� ,� � ������ � � � � � � �! ��� ���"��#��!�������� � ,Kk &�� ! � � l ��� l��)! � Ef������������������������������������������������������������������� ������������

] �Ba ��0��2k�� $ � � ��- ����!6�#�A�-�/�-!6�@&2�#! ����� )��0�� L����#4�������+3� , ) 5�5 ��]5�����/�/!���+3���!6� ��. ����#��� �0�8, +,�-�/�/�-! ++3�<4�� 3 �����:����+3����4���!- �/�/!���+3���!�� ��Vl +,�/�����/� +,+3�<4���� @���� �/� ����� ����� #��� �#& �����>�#�A����A�#+-�4 +6���#�0� �������!6���;+3�� ��� �'b@�#�@+����.��& �/�-!@�����$��!6�/�gl�� �#� ����>�#+-�04��C�/� � �/��+3����4?�������] ��� �#�/�@+3�� ���A� ����#���.�����C�A H @1+KJna �-�Xb.�-��� �����>���������#�:�/�����/�>�#��4 �����/a ���/� & ��4���4 +3����&2�#!6� �����������

� - �� �����Kb�����%�� ��!��Ck��>, $ �-f�0C��*b +������-!� �- +3����&2�#!6� ����������� ��#�����494���!6�0�� �����?�������������������!��+-����/���/�?����� ���������#� �/�����/��b������ CGAIH @,+KJ ���# �����oa �-�Xb.�-��� & �#��4 l Ef�� ] ��� ��!��#�/���� �/�-���A���/�Ca ��#�-!- �����Ba�����0�A������&2�#!6+3�&����4 8�$�$ � ,�� @ � +3��� � �-����� >�/�/!���+3���!����.����� ����!\b5�������� !�7�+-�#:9 � ��7�#& �����a ���/� ���/���� ���/� �#& ������ ���a��# � ��������� b5���+"� �����#�>�#� C�A H @1+KJ��#& #!������/�-!������#� � �

�! (' � ,*)*) ,/. � *,+.-�/ , *%" *

] ��� )����?�����#4�������+3��b@�#� ��$�#�������� ����/��4 �0� 4��ON �-!����'� ��!��#�/���0� �/���4���������f � � �#�-!�� ��&b �Ba ���� �����a��#���0+ ��!��#� �-!����������� ����#��� ��9���Ba���Lk�� $ ��5 �A�� ����� ��!6�#�/����9�����?&2�#!6+3�&����4 8�$�$�� ,Cb@�#� �#!6�� �����# -4��-�#����#� ��4 &2�#!0� !�� 3 � � 3 !l�"�� 5 � ��!6���#!5�#�-!6���������5�#&M8�$�$�� ,:�/�-�#�-!"�# ����� +,���������#�>���/!���+3���!�����+3��� � �-�/��4b5����� �����;��������#�C�/�����/����5 �;�����-!6�-&2�#!��;����!6������4�� !6����������#�4���+3� -:������!����#+"� �/���� ��!6� �#�1���! &2�#!"+3�&����4�� �/�-�#�-!6�# ��/�-!6������������� 5 � #�����-!"���/� �?��!� #� �/�-���#&C #� �<4 +-�#��4��4����/����������� �����-!� #�-���+-�# - +3��� � �-�/�b5����� ����� ���������#� +3����&2�#!"�A�������������Qf � ����� �#�?����� �#&>�������/� 4���+3� - � ���#� �Ua �-�/�/�-! �����-!� �- �����#������A��������#�A+3����&2�#!"�A��������� 3 ����� &2�#!6+3�&����4cb.�#�:� � 4��0����4 �/� �/���Ba��0�$=-�������A���������#�A+3����& �#!6�A�������� ��

Page 87: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

�����1���� �� ��� � �� G� � ����� � ��� G� � ����������� � � � $ ,

fPa�a��4����� Yk��>, $ � H ���Kb�� �0���#� � �#�-!6� - �#&;����� � ;<� �-!6�� ���'���# - � ���#���!���4 ���������#�A�/�/!���+3���!�� 8 !���4 (�#��4?������a �����@���/!���+3���!���& �����4 4���!6��� ����� ���0����0�����������.�#& ����� L�5*)1+Xf�+-+3�������#!-W81!��#�/���� , $ � 5 8 ��-& ����+3���!�� ( �0$��#! �������/�;! ����� ����� ��!"�/� �#�A�0��� �#+-�04��%�#&������ @ +��/�-!6�A�0����� ��� �#��a �-��� +���� ��N �$7#�.4�����+3!6�#a ��4��?�����:�/� ; ����]5��� C�A H @1+KJ����&V' � � Ef ��] ����!6�� ��'� ���+3���!�� �6���Kb5� ����� �#+-+3�#!64���� ���+,�A���/!"�3;&�

+3��� ����!"��/�����/� �#;�#�����-!�4���+3� -<����5=�����9������/b@�#���#+6����-�#��4Tb.� #�����-!6���/��4 � ���&b ���-�>�#&54���+3� -<�a�- !�� +�& ��4��0�� ?����� )���� �����#4��7����+3� 3 b5���+"�cb;� �� ��#�� +3��� �7��!���4 b5����� ����� ���������#� +3����&2�#!6� �����������f�&2�/�-!.�/�-�#�-!6�# ���/�-!6�����������1�#& �#������A�$=��0�� ������ ����!6�#�A�-�/�-!6�\b.�5& �����4 �������#����-�1�#& ����!6�#� �-�/�-!"�-b5���0+6���!�� � �04���4 �[a �-�/�/�-! 8 ��� ��� ��*b;�-! ( �����-!6 �-A&2�#!.���������������#��+3����& �#!6�A��������� �����#� &2�#!@�#7�#�����-!@+3��� � �-����� �/�/!���+3���!���� & �����4�4���!6�0�� 5����� �6������������������B] ���0�%����� ���-� �#&7����!"�#� �-�/�-!6�1�� ���*b ������0����4:�/� �#0<�#�����-!�����������������@��!����/���'�/��4 ���-!�� � � � 3 � $(3 !l0"��`f � � �#�-!60� - �#& �����:���/!���+3���!�� +3�#!6!����/� ����4���� �/� �����/a ���/����/���� ���/� &2�����4 ��?�����:�6�������������� &2�#!5����� )���� �����#4��7����+3� �� ����#��� �� �� ��!��[k��>, � �

�! �� � + " ) * %�, + ) ,�� '1$ '� + ) $ %(' )+* , .������

] ��� J@�#+3�/�-!6��# C �#a ���/���A�#�8C!��#�/���� ��&�� 8 ,�� ��� ( � � $ " �� �����Ya��� # #���/����!6�#�/���� 8 � � �#�A�0��� �#+-�04�� (& ��4���4 a�- �#� �# +,���/��� &2!��-� +������-!� �- &2�#!6+3�&����4 ������!����#+"� a�- ���*b �%U1�#���cb5���� ����� ���� ��0�0��+-�����������8�$�$�� , 4�� ��� & �#! � �<4������ ��!��#�/���0� �/�/!���+3���!6���0� ��&2!��-� +������-!� �-?&2�#!6+3�&����4?����� �����������������;���-��4���4�Ba ���� � �A�#+-+����������/��4I7�8�9,+�-#����!6�Qa �-& �#!�� ��� & ��!������-! ��A��!�� �#���A���$�5�0�?&2!��-� +������-!� �-Eb@�#�5���#���+3��4��5 �?����������4 ���!:�-�#�� �����������!- � �-�����<4 ���9� �/�-!6�#�-! +,+-�����'��a��#����4 � -<�/�/��� & �#! �������/� �6������������������H ��� ��a��#���+����&2�#!6� ��������� �Ba ���� ����� J@�#+3�/�-!6��# C �#a ���/��� �#�81!��#�/���� ��&��A�� ����#��� ��?���Ba7��[k�� � �`f �� �#�-!"� -9�#& �����Ya ���/� ���/!���+3���!�� & �����4 �0� ���! ���0����0�����������/b������ ����� � ;<� �-!6�� ���'���# - 4��-�/�-!6� �����4���������#�>�/�����/�:�� 4���/��� -#��4 �� �� ��!6�[k��%&����] ���BJ@�#+3�/�-!6��# C �(a �������A�# 8C!��#�/���� ��&�����ha�- ���Kb=���������� - ��!��#�/���� &2�#!gb5���+6�Eb;��� ;<�/���������#�� -A�/� +�/�/��4 �������-�#�� �����������!-A�#� #�#!6������D�3, � � "%a�- � ���-!��#�-! +,+-�����'�@� � 4��� � 5 ��4��04A������.�� ����!��-�������#�������'5 �

Page 88: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

$ & �� � � ��������� ������ ��� � ����� ��� ��� � � �� ��� ����� � ��� ������� ���� ���������

fPa�a��4����� Pk��>, � � H ���Kb5� �� �#� � �#�-!6� -��#&������ ���������#� �/�/!���+3���!�� 8 !���4 ( �#��4 �����ga ���/� ���/!���+3���!��.& �����44���!"��� A�����������������������5& �#!�������) �0��2L����#4�������+3� , ) 5�5 8 ��-& � ���+3���!�� ( �%] ��� C�A H @1+KJ �0�1l�� � ! Ef����� ������!6�� ��'� ��@�����:�#+-+3�#!64���� ����?�A���/!6�3;(�

����� ��!6�/� �����#���:b;� +3!������/��4 �>�/����!������ ���-�1�#& +3����&2�#!"�A���������.a�-�!���������� ��/���#��4���!64 A 7/+,�6�������������������@���� �� �/��� � �-!6�����!���� 8 � �#� � ( ��� !6�#��4���� �/����!6����� :+3����& �#!6�A�������������]5�����/���6����������������_b.�-!����/�#! +�/��4 a�- �0��4����<�4����# �����-!6 �- �/�-!6�A� 8 � ��������!64�+��#������� 3 ��- 4�!��# #��� a ����4���� 3 �/���#���$����'�/�-!6�#+3�������B�#��4�����+3�/!������������+-� ( �/� ����4 ���/!���+3���!���� &2�#!>& ��!6�����-!��#������A�>=������������%5 � !6�#� 7#��4 ������� a�- ��������� �����-!� �-�/�-!6�A� 3 �/� �17 & �#!����#+6� �����Ja ���/� !��?�/�/!���+3���!6��� �#��4 ���0�A������/��4 4�����0�+-���/����� 5 � ��#�0����4 �?�/����!6����� �/�-� �#& & �1� �/�/!���+3���!����Pb5���+"�ib.�>�#������A�$=-��4La�- ���#!6�A�# ����+,�����������������Qb5���� ���+3!����#����� �����[a �-!6��#&;���/�-��� 8 �/��+3����4 �7���#�/� ( � 5 �������-�#�-!:�?+-�����'�����4��+-���/��4 �����#��Ba7���!����/���!6+3���1b.��!6�#��4���� - +6�����/������?�#& ����� �/�-���#& �/�/! ��+3���!������#��49!6�#� � ����+��#�����0�A�$=���������� ���0����0��������� ���B�����?+-0�����$��& �#!A�����_] ���!������������ +3����&2�#!"�A���������Yb.�#� ���#!��/��4 �� �� ��#��da�- +3��� ����!6�0�/���'b������ ������� ;<�������� >���-�.�#& �/�/!���+3���!������5 ��+"�����/������� �����5+-���/���/�C�� C�A H @1+KJ �#��4 3 b5����� ������ ���# ����� b@�#�.��Kb.�-!C�����#�El Ef 3 4����+-��!"4���4�������/�/!���+3���!��:b5�����A�����5���� ����-! �����-!� �-�� 5=�����A���:�/�/!���+3���!��:b.�#�;+-����/�5�0� C�A H @1+KJUb;��+3��� ����!���4'b5���������� �/�/!���+3���!6�.b;�#!"�/� �0� �����-!� �- �#& ���! ��!��������$� �/�-�>�#��4�4����+-��!"4���4 ����� �#& �������/� �Xb.� ��& �/�-!���������!�����-!� #�-���0+ +3���A����!6��/������] ����C��+"����� ��!����������;�0�'a �#��� +3����&2�#!"�A�����������# 4����#�-!"������-A�#��4 #� �<4 �#������A� +=����������?�#& ����� �����-!� �- �#� �����*b5� �� �� ��!��/k��%&�,���f���� +3����& �#!6�A����������.& ��!@& !���� ����� ���������#���/�����/� ��!���#������ ��4 4���!6��� ����� �-�#�� ������������!- �#� #�#!6������� � 5 ��� ������!64 �����#�/�.b.�?�/�����+3�/��4������ !�� �/�/!���+3���!����a ���/�5�� �����-!� �-?&2�#!�& ��!������-! !��&�7����� ���'���65 �: ��#�����4 �A!6����������� ����/!���+3���!��2a ���/���� �����-!� �- �� ���� ���� #!��-��� ���'�/b5���� ������� ; � �-!6��A���$���# - � ���#���!6��4 ���������#�A+3����& �#!6�A�����������+f�4�4������������# -?�0� ����� �����#�/�-�A�#&�+3����& �#!6�A����������A���3;B����A�#&������ �/��� �����-!� #�-���+-�#0 -9�Kb.���/� +3����& �#!6�A���������� !��-��!6���/���$�/��4 ��������������#� �������/� �#& ��������!��#�/������(5 � & ��!������-!@���#���+3��4 � ���� ����0��+-�#�'�.���+3!����#�/���#& ���������#� +3���'�/���$�54���!6��� ����� ���0����0����������� ����4��-!"������ ����� � ;���/�/����+3� �#& ��& ��4���� �& ����������05 � �#�/���/���/�/��4 4��ON �-!����$� �/����+3���������+"����� ����& �#!����&b �6������������������ 5 �Ja���#�/��4 �������/����!������ +3����& �#!6�A�����������&2�#!�& ��!������-! �#������ �$=����������

Page 89: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

���)���D� � � ��� �6������� � � �� � ����� ��� ��� � �� ��� ��� � � � ��� ���� ��� ��� � � ��� � ��� $ l

H � P�������+3��� 5 ���� ��'� � f@�/��� � � f@�/��� � CGAIH @,+KJ�/��+3����4���!- ���/!���+3���!�� ��W8�$ $�� ,# � � � � � ��� �� ���� � ���� ������� � � �� � k & $ � � kBl ! � l � � ��� Ef���������������������������������������������������������������� � � � ������"�� �� ����������������� �����������������������������������������������������������������

] �Ba ��0��ok�� � ��] ���oa��#���+�4������ �Ba ����C�����BJ@�#+3�/�-!6��# C �#a ���/��� �# 8C!��#�/���� ��&��+,�� � � ��] �����/�/!���+3���!����> ����#��� �� , +,��-�/�/�-! +,+3�<4�� 3 ����� �/��+3����4���!- �/�/!���+3���!��?�� l +,�������/� +,+3� 4����?@����?�/� ����� ����� #�����#&�������#�A���� �#+-�4 +6���#�� ����� ��!6�/�.+3�� ���A�Eb.�#� +����.��& �/�-! ����� ��!6�/�gl����#�A������#+-�4��.�/� �>����+3����4 �������] ����#�/� +3�� ���A�? ����#���5����� C�A H @1+KJ=& !���� ����� ��������#�:�/�����/�:�/� �����2a ���/� &2��04���4 +3����& �#!6�A�����������

�#+-+3�#!64��0�� �/� ��������!:�����-!� #�-���+A!"�#� 7 �0�� �+] ��� 4��ON �-!6���$� �/�����+3����������+6�����A� ��!�� � �04���4 ��� ���� ����0�7+-�#�$�4��ON �-!�����+3���/� � ����+ a��0�#�/��4?�/�����+3���������5 � �����Kb.��4��������>���! �/���9�����-!� #�-���+-�#0 - a ���/�>+3����& �#!6�A���������� !��������/��4 &2!6��� �/����!6����� +3����&2�#!"�A����� +����� �������+3�/��4pa�- ��-<4�!��# #��� a ����4��0�� ��]5�����+-�#�pa � ��'�/�-!���!��-�/��4 3 ������� ������������-!6 �- �/�-!"� ������� ��� -+3�#!�!���0���/��4 �/� �/��+3����4���!�- �/�/! ��+3���!���� �oa � ������ - �� ��!�� �#��4 4��SR +�������/� & �#!6� �/��+3����4���!�- �/�/!���+3���!��8 � � �������-!��������0+3��� ( b������?�>+3��� �7�#+3� �/�/!���+3���!6� ���#�@�#�!6���#4 - & �#!6� ��4���] ��� !������������ /a ���/�@�/�/!���+3���!���/����!��/��4 &2!6��� �A+3����& �#!6�A���������Vb5����� �#� CGAIH @1+KJ=�#& ,1,�� � ! Ef �/�A�����:���������#� �/�����/� ���4��0+-������� ����������A��������#�:+3���$�/���'�"b@�#�5�0��+- ��4���4?��?������ �/����!������ A�/�/!���+3���!6���

�! � � ,$&"�� $�$ , ' . ' . )�� *�� " , *-. " ' '� �� /�) , ,�� + )(, ' .�� *%"�� . ,���� *%$

� � +3��� ����!6� ����� 4��ON �-!����'� �#������A�>=���������� �/��+"����� P��������3, &��#"��.� +6�����/� ����� �������������������#& ����� �/!�� ++-�� #� ��!��#�/���0�:& �#!��5���+"���.� �����#� �����@� ���/� 4�������� H �0� ������! #" � ��$&%('�(*) �������������������%&)�#����4 ��> ����+��#�#������ �$=���������� �#& ����� & !��-� +������-!� �- & ����+3�������� 9 ����� �6����������������,������� , ��� �/�/�-���>���>�/��� � �-!6�����!����+ �-�-�.�-���I!�� � �#��4 &#!�� � 3 ��.� +, -<��� ������-!� �����/�.�-!��>���#�5&2�����4 8 ��0�.���/� �����-!� ��������;�-!6�:���� ����-!5�����#���, � 7�+-�# 9 � �� 3 ���0����0���������������#�A�����.�5� ( ��1 �/� ��� ������! +,���������#� ���/!���+3���!����2�;�-!�� & �����4B�-�#��� ������� ����-!������-!� �������� H ��A�0��!6 - �/���#��4���!64�3 �54768)9'�� �;:<' "=" �;'#) � "?> 8 ��� (��6�����������������4��04 ���#�:���+-+3�-��4�����!���4��+3���������#&5�����?���������#� �/�����/� 8 �� ��#�� ��� �/�/!���+3���!6���@������� �/�#���# �����-!� ������A+ ����0� ��, �87�+-�#:9 �A�� 3�����������������@���#�5�����.�5� ( �� ���B������0�+-��������� �#& � ���� ���B> � " � ��� �C'#) >D ( ���5ED4 8 �� ( ��!6� �#��4 4��SR +������� � ���9�#���# - �6�� �#& ���+�����������������5���4��+-���/��4 �F�;� �A�04/�#!���!��#�/���� ��!���+����A��� � & �/��� ������+3!���������� �#��4 ��������������� �#&;���4�� +�<�4����#�C��!�� � �4���4 +-�#�6����� :+3����&2�#!6� ������������� C �-�7�#��!6��� :�������/��+-�#���������@�#� +3��� �����������������# -A���� ��� -� ;<� ���������#���G1 �/� �����1��<+-�##!���0�<;<��������� �#& �/�/! ��+3���!���� ��& �/�-!%���#+"� #�����-!"��������� & ��!������-! !"�#��/��4��������/�;���� ��+3��� �����������������#C4����A�#��4���� � ����� �� ������- �����#�H+ �-��� ���+-+3���6�/& �� - ����������4 �/� ��!��#�/���� &2��4���� � �JI "���!�������������������5���4��+-���/�: ��K+ ����� +3���A�����������������#0 -?�/�'� 4����A�#��4���� �0� +3��� ����!"��/���L�5����� �#�����-!�/��+6����� P��������� ��� �/��+6����� P������M3 � ��EN' 3 ����� �O6 "P" �&) � "N> 8 �/���� ( 3 � )Q6 ��� #" '�(*RS'#) >? ( ��5ED4 8 ���#� �����.�5� ��� ,�T &#U ( 3

Page 90: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

$ � �� �� ������������������� ��� ����� ���������� �� ��������������������� ���� ����������

1 +=+��4����� I �%&���� H ���0�5� �0� ��������� ��-& � �7�+3���!��@�#� � �#�-!"� -��#&������ � ; � �-!6��A���$���# -:� ���#���!6��4 ���������#��/�/!���+3���!�� 8 !���46( �#��4 �����>���/!���+3���!��>+3�#!�!����/� ����4��0�� �/� �����@+ ���/�5���/���0�A���/�>�#& �����: ����+��# �A����0�����& �����4 4���!6��� �����>������������������ &2�#!������;J@�#+3�/�-!6��# C � + �������A�#%81!6�#�/���� � &�� ,�� ��� � � ��� C�A H @1+KJ�� � � ��� E1 � � ����!6�� ��'� ���+3���!6���6���0�5� �����:�#+-+3�#!64��0�� ����+,�A���/!"�3;&�

4

6

8

10

12

14

50100167

RM

SD

-B

-150

-100

-50

0

50

100

Ene

rgy

in k

cal/m

ol

1 +=+��4����� I �%&�,/� � ���0�@ #!6����� ���#��� ����� �����-!� �- 8 �� 7�+-�#:9 � �� 3 ����� �-! ���#� (@�#��4 ����� C�A H @1+KJ 8 ��E1 ��.�;�-!.����#� ( �#& ��������.�;�����C�����-!� #�-���0+��/�/! ��+3���!�� �#&�,�� � � &2�����42+�-������5�-�#�� ������������!-A�#� #�#!"������� �� �������#!6�$=-���'���#7�<;���C ����#���C������������+ �-!1�#& �#+-+3�-���/��4 ! ����� & !���� �����5����4 8 ��-& � ( �/�:�������/����!�� 8 !6�� ��'� ( �5 � ����������� �-! ����#� + �#��� �����>�/�#���#1�����-!� �- 8 !6��4 ( �#��4 ��������-<4�!��# #��� + ����4���� �����-!� �- 8 #!6�-��� ( ��!��4������� -#��4�� � ���/�-!5!������ ��!��:����� #�-!5����+,�����������������@�/� �#��.�D& �#! & ��!������-! �� ��!�� �#��� ���'� �� �����-!� �-��

Page 91: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

���)���D� � ���� �6������� � � �� � ����� �� ��� � � ��� � � � � � ��� ��� ��� ��� � ��� � ��� $ !� ' 3 � " E *$* � "N> 8 +7� ( 3 � " �3( > R<) ' " : 3 �;' * � *8'� � "?> 8 ����6(:�#��4 'J:J' * � ��: *8'�(�'#)5) ��) � �&4�* �-( � "?> 8 ����� (>�#���+-+3�-��4���4 �� ��!���4��+3������� �#& ����� ���������#� �/�����/� & !���� !"�#��4���� ���������# +3����4��������������5 � +3��� ����!"��/�������� 4��ON �-!����'���/��+6����� P��������6���0� ���#+"� �/��� �A�#4����#�'���� #���:+3��� ����!6��4 �/� �������#�����-!��/��+6����� P�������� � ����-�#�� �����������!-��#� #�#!6������� �0� ���#�1�#�-!- � R +-�����'�C�� �����#���/� �#& +3���A�����������������#�� �.�;�-! +����1+-�#� ����� ������+����� �# #�����-����;+3���A�����/�-!;���-�-�.�#!�7 ���5����� ����!�����#+7�� ���-�-�.�#!�7A+3��������+3���������� 5 �1��!��<4���+3��4A�#�-!-� #�'�<4���/���� ���/���:�#&@�����A ���+��#C�A�0�������� 8 ��& I ' � 7�+-�# 9 � ��:( � H ���� �#��4������ ���/� +3��� ����!6�#+�� �#� ����'����#&M7�8�9,+����� ���/� #�����-!"���/�>��.� +, -<��� �����-!� ������ 8 � &#!V' I � 7�+-�#:9 � �� 3 ��&#!V' � ,�7�+-�#:9 �A�� !����/� ��+3�����#�� - (+���� !6� P����!�� �A+-��!��-& �� �������� ��#& ����� ����!6������ & !��-� �7��!6�#� �-�/�-!6��� 5 � �/���� �����:�/��� � �-!6�����!�� �#��4 ������/!6�#����&2�#!6� ��������� ����!6�#� �-�/�-! � & �#! �����@������+,0�������!.�/!6�#���/& �#!6�A���������?��!�� P������/� ��+ 7 �����5 � ��;4��SR +�����;�/�����4 �������! �#������A�# ���# �������/� !���� ����� �/��+6����� P����A��� � ���/7 � R +-������+ -�� H �0�A���!6 - 3 �����A� R +-�����+ - �#&������4��-� ����4�� �/�/!����� � - ��� ����� �7��!6�#� �-�/�-!6� & �#!��#4�4 ��������� �����>�/��� � �-!6�����!�������L5�.�;�-�#�-!:������ �����/��+�A�����+5�#4�4 ���/��� ���'�1�#& �/��� � �-!6�����!����;�����0�.��4 �#�C�/�/!����� :�� ��!6� �#��� ���'�;+3��� �7��!���4A�/� ���#!6�A�#����������� #�����-!6�#0 - #�����-!6���/�����.�#!6�/� ���/����A���/���:�#&.�����A ����+��#1� ��������� 8 ��& &V' �JI 7�+-�# 9 � ��:( � L��0�.�-�#�-! ���������!6�#�A�-�/�-!6� &2�#!��A�����A�$=���������� ��!���&2��� �#��4 �#�-!- !6��+����/��� 5 � ����� � ��+�����!6��#�'���#&1��� ���� - +��� ���$=-��#��4������ �#!"4��-!>�7��!6�#� �-�/�-! 8 � ( �#& ����� ����/�/�# #!"�#� !���� �#���� 5 � � ;<� �-!"������+3��4�&2��� !������ �5���+"� �.�-!����<+-�# - ���'�/!6����� ��4�� � ��� � �=����!6��#�'�1�� ���/���#��'�/�-!����/����� ��6���+3�@��� �� �/�#���# -:��0��A��������0�� 5����� ��!���� ��+-��#�/��� � �-!6�����!6��&2!���� �����:�������������������5 �5�#�����0�$�#���/��� ����/��4 �5���-�����-! ����� +3����&2�#!"�A�����������#��/�7�#+3� �� � ; ���#!���4������#!���� ��� - +�->����� 4��SN �-!����'��/��+6����� P�������� 1 %�������/��� �-�����<4�� 3 ������ 3 ����� 3 ���� �#��4 ����� +3!6�����/��4 ���/!����� � - 4��0���$7#� +3����& �#!6�A����������4���!"��� ����� �������������������� CGAIH @,+KJ=���# �����@�#& ����� �6�#� �����4 +3����& �#!6�A���������� 4��ON �-!���4 +�- � �#!6�������#�� E1 �-�#��� ��& �/�-!5�����>���������# ��- 4�!6�#������+��+�+3��0�����/���$�!���� �����?+3��� ����!���4 �/��+6����� P�������+��#�6��� ���#������ ��!�� � �04���4 �����K+ ���/�:���/���0�A���/� �#& ����� ����+��#.�A� +�������� 8 ��& � '%& & 7�+-�#:9 �A��:( � 1 �/� �����A�/����!������ �#��4 ����4���� �/��� � �-!6�����!�� �#&.���#+6� ����+,�6�������������� 3����� �����-!� �- ����!6��������4 &2�#!@�#+-+3�-������� ����+"� � ���������������A�#��4 ����� �����@+ �-!C�#& �/�/�-���.� �-!;�6������������������!�� &2��� �#��4 !6��+����/� �7��!6�#� �-�/�-!6��� � ���A���# �����>4�� ���#�>���-��4 �/�L+ �A�#�����0�A�# �/� ��!�� �<�4�� � +-��!��-& ��� ;<����#!6��������� �#& +3����& �#!6�A����������# �/���#+3���� ��� �/���#+7���� - �#&7����� �/!�� +,+-�� #� ��!6�#�/���� ��!�� �#��4A!����A��!�7��#+����� � ��� �#+ � �#�5�����-!� �- � �# ����� �#0<!��-��!����/���'������� ��!��#�/���� �� ����� ���������#� �����/���@+��� +���� 4��ON �-!1�0�>����� P����#0����- �#& � +-�# - �#������A�>=���� ������ �/�/!���+3���!����� ���-!6�-&2�#!��5�����P����#��� ->�#& ��<+-�#�!����<;���������� �/�-���A�1�/�@+ � �����5�A�04/�#!;4��SN �-!�����+3� + �-�F�;�-��� �����5����������4�#������ �$=���������� � �-�����<4����� ���0��!���+����/��������� �#&������ ���������#� +3����& �#!6�A����������� ����4��-!6������ ����� � ������� +�� � ;���/�/����+3� �#&�� & ��4���� & ��������@��B����� �����-!� �- �#��4���+-��� � �#�A�0 ���/�/!6���/��4B�� �� ��!�� I �%& &�� � ��� � �#�/� �#� ����'� �#& ��.� +, -<��� �/�/!���+3���!���� ��!��:��� ����� � � ����'�@�0� +3����&2�#!6� �����������# �/�7�#+3� +3��������+3�/��4 �/� ����� +- ���/�/�-! +3���'���#����0�� �������.�;���/�5�����-!� �- �/�/!���+3���!����

Page 92: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

$ � �� �� ������������������� ��� ����� ���������� �� ��������������������� ���� ����������

1 +=+��4����� I �%& &�� 5 ���/�/!6��������� �#& �����>��.� +, -<��� A�����-!6 �- �#��4���+-��� � �#& �����>�/!���+,+-�� #�>��!6�#�/���� �� �����& �#!6+3�&����4 8�$�$�� ,�� � ��� ���#!6�$=-���'���#��<;��� +3����$���?4��ON �-!����'� +- ���/�/�-!6� �#& +3����&2�#!"�A�����������K�5���� �����-�+,�<;<��> ����#���>�����?��0�.���/�� - �0�� �����-!� ������@�5�������� ���+"� +- ���/�/�-!6� �� 7�+-�#:9 �A�� � 5 � ������ ���0+3���!��A���� -����� +3����&2�#!"�A������������+ ������ ���� �/� ��0� +, - �0�� �����-!� ������@+ ����0� +#&#! 7�+-�# 9 � ��;��!6� �����.�5� �����+6����!����!������4 , �#�#��� 1��;����� +- ���/�/�-!6�;�#+-+����������/���/�/!���+3���!6���1������- � � - ������/��� � ���������+�7A0������14����6�� ������/�+- �����/�-!6� �����+6���������/�;��� ���� ����-!%�����-!� ������ �#��4>��!6�.�/�-�7��!6���/��4A+�-,+���!6!6���-!6� �� + �-�-�.�-����� � ���;������>������4������ ������/� +- ���/�/�-!6� �����+6� !����A�#�����/�����/��4��� +3����& �#!6�A����������#;�����#+3��� � ��������0+3���!��2�@�#�>+3!6�����/��4�5����� �#+ ���� � �#�#�?��.� +������-!� �- ���/!���+3���!����� ��#�����4 & !���� 4��ON �-!6���$� ������������������ � $��#!����#+6� �/�/!���+3���!������� CGAIH @,+KJ � �# �����(�;�-!6� #�����-!6���/��4 �� ��#����/�;�#��#�����-!.�/�/!���+3���!6����� � �.�:�/�/!���+3���!����(+ ������� ��/�>��������#� �>+- ���/�/�-! ��& �#��- �����-!6 #�-���+-�# -?��0�.�-!� - ��� ����/!���+3���!�� �0�?������ +- �����/�-! ���#�5�#� CGAIH @,+KJ=�/� �������/�/!���+3���!����#& + ���0� &&E1 �

Page 93: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��������� �

��� � � �����

� ���,�.�#!�7?��?������ ���������� �@�#�5� �#���� ���/��4 +�- �-�.� +3���'�/!6�#%P������/��������� �� 8C!��#�/���� & ��4��0�� �0�%������� ���/�� -: #� �#�-!6����42+�-�+3��� ���+-���/��4 P����#�'���� +,�A��+6���#���0+-�#���N ��+3��� 3 ���+"�

�#�1�����@&2�#!6� ��������� �#& ��- 4�!��# #���A+ ����4�� 3 $��-!6�A� +�!6�-���������� �#& �����+3�/!������+@+-����4�� �#��4���$�/�-!"�#+3��������#&C��!��#�/���� ���!�&)�#+3�@������� � +3��� ���� ; ���'�<��!������ ���'� � %(' " �5E ��� ) :�� "?> � '>*7( � � � " � �A6 " :��-( $3 � G :H' " :A( � *7( � 3 � " � ��: � R ' ��) ' 3 3 � �;'#)�� ( � �&$�� " �-( > R $�� ( � ��� ��)9:K' " :�� � � R�� 3 � E ! �;' " �� � �,: #" �� " ' � 4�* 6 � '���� #" '#)5) R �)( �;'�� ' � ) � '#R#"

� 8C!��#�/������;�����#� �A�#��-A4��- #!��-���;�#& & !��-��4���� �#��4A���:� ;<����������#+�� � - � � �-�/!6������� 5 �C�0��7 ���0�5� ������� ���+��#��A����0�A�$=���������� �#&>!���� ����#��4=���� ���+,4��0� �������������# �����-!� �-=�#��4���+-��� ��� 3 0�$7#� �������/� ���������+� ��#�6�C�����-�#!�- 3 ��C�#�-!�- 4��SR +������� � ���-!��-& �#!��1�%$ 6 ��� �5E � � 45* ) �'&����OR � 3 6 ��E '(� ( � �)� �&) :��'#( � �5E �-( � * ���54��+*0'���� #" 4 ���5E : 3 '�) ) � � "?> � � " : �5E � > ) � '�)�4 � " �5476N4 ' " : E8'���' � 6 � �5E ��), � � � " �GR � �5E � 3 �@4 ���5E : 3 "

8�$�$�� ,�� !�� 3 � � 3 !�� 3 � $ ";+3����+7�����4 �5����� � R +-�����'�:�/�/�<+6���#�/���0+ �#������A�>=���������� � �-�����<4�� � � - + �A���� +���#+�����/� ���#� ������� ���6��� +��� �#�����;�-! �/� �������/� P������/���������� 5 �B� ;<����#!���4 �����-!� �-D�#��4���+-��� � ����+�<��� 8 ���6(��3, � � " 3 �/�/�<+6���#�/���0+ ������������ 8 �/���� (T�3, ��!�" 3 �/��� � �-!6�����!6� �#4��#���/��4 �7��!6�#���5�/��� � �-!6��� 8 ����� (�� ! & 3 , � I 3 , � � 3 , � � " 3 4��0�/�/!6� +����/��4�+3��� ��������� �3, � $ " �#��4D������+��#���� ���#������� � �-�����<4 � ! � "��� ��� +-�#�6���+-�#@& !��-� +������-!� �-9&2�#!"+3�&����4 8�$�$�� , � �<4���������� ��$�/�-!"�#+3��������� ��B� ��!��#�/���0���.-����#�'���� +� ��+"���#���+-�#5��N ��+3��� �$7#� ��-<4�!��# #���C+ ����4���� �5���+"� ��!�� !6����-� �#�'� 4���!6��� ����� &2��4���� ��!��<+3�����A�#&��!��#�/���0��� ��!�� ���+- ��4���4?�� �7�@� - �#+-+���!6���/�>������� �� �/�A�#�0�D��!6��4��+3�����#��& ��4���� �#& �����+-�# ��!6�#�/������+����>���� ��� ������� �� �/�L+ � ���#��4���4<+�- ��!6���/���$� 4�� - +3���A�����������������#C!����/���!"+3����� A ��+6���.�#!�7 �#��4��N �#!��A���#�7+ �-���9�������/� �����?���#� 79�#& ����4���� ����� ����+��#@�A����0����� ��B���+"� � ���� ���+,4��0� �������������#+3����& �#!6�A�����������# �/�7�#+3��+�- � ���#�����#&1�/�/� +"���#�/���+>�#������ �$=���������� � �-����� 4�� � � ���:!����������5&2!6��� ��������� +���������������5+3����+��0����� ������ & �#!6+3�&����0428�$�$�� , �5����?�������/�:�#������A�$=���������� �A�-����� 4�� ��!��:��!����/���'�/��4 ��������1������������ � ����- ��!6�5��A��� �� �� #!��-��� ���'���5���� � ; � �-!6�0� ���$���#��A���#���!���� ���'���1�#& ��!6�#�/����A�/�/!���+3���!����5 � �����#� ��!���4��+3�����#�� - �#+ +,���������� ���+,���0�+3�?&2��04���4 ����� �/!6� + 7@�� #�A��!6�#�/���� 8 , ��& � 3 &�� �#�A���� �#+-�04�� (�3, ��! 3 , � I 3 , � � 3 , � I " 3 ������L�5*)1+,�#+-+3�����/�#!->��!��#�/���� 8 , $ � 5 3 � ���#� ����5�#+-�4�� (M� !�� 3 ! � 3 ! & 3 !�, 3 , � � 3 , � � " 3������) �0�� �����#4��7����+3� 8 , ) 5�5�� � �#� ���� �#+-�4�� (Q� !�� 3 � � 3 ! � " �#��4 �����;J@�#+3�/�-!6��# C � + �������A�# 8C!��#�/������&�� 8 ,�� � � 3 � � �#� ���� �#+-�4�� (��3, � � "�� � ������+ �#��� ����� '�) � :J'���� #" ���5E �.� ( � ��� ��)9: &2�#! �/�-�#�-!"�# ������+

$ I

Page 94: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

$ $ ��� ����������� �T� � � ������

����� ���# #����@��!��#�/������.�#��4 ����� * ( ' � ����� ' � �5) ��OR ���5E �@'"*�*7( ' ��E �#&%��!6��4��+3����� >��!��#�/����?�/�/! ��+3���!�� +�-�A�����A�$=���������� �#& ����� & !��-� +������-!� �-?& �#!6+3�&����4W8�$�$ � ,>���#� ���+-+3�-��4���4������+3� �;� +3���4 �������#+�����A�������;������ & �#!6+3�&����4 +3�#!�!���+3�� - ��!6��4��+3���1���������������#� �/�����/���;�#& �/�-�#�-!6�# ����� ++-�# ��!��#�/���0��� 3 �;��+-�#� ������ -A���@�/� ����4��-!6�/���#��4��0�� :��������!6� +3�����@�#& ��!��#�/���� & ��4���� � � ����& ���! �A�04/�#!+3���'�/!6� +�����������@�/�A������& !��-� �����-!6 �-?�0�W8�$�$�� , ��!��

� �%��������!64 +��#�������� 5 � ��0�+-���@�/����#���'�5��'�/�-!6�#+3�������

� L1-<4�!��# #���M+ ����4���� � U;���+3�/!����/�������0+-�

@���!6��� ������������������������ �;� ���#���0+3��4 �������A�04/�#!������-!� �- 4��SN �-!�����+3�@+ �-�-�.�-��� 4��ON �-!����'� ��.� +������-!� �-�/�/!���+3���!���� !������������ �& !���� � -<4�!��# #���2+ ����4���� ��� +3��� � �-�����������7������������� �� �7�+-��� �/����#���'�C��'�/�-!6�#+3��� +����� � ���@�/����#���'� ��$�/�-!"�#+3������������#4�� �/�������@+3��0�����/�.�#&��������5������@�/�/!���+3���!��C�/��+3��� �7�#+3�1+3����&2�#!"�A����� +����� �5���0��C�����@��- 4�!6�# #���7+ ����4���� 5�0� �����.�/���#+7��$=���� �/�-!6� & �#! ����+3����4���!- �/�/!���+3���!6��� �%��������!64�+������������'�/�-!6�#+3���������;�A�#��� -:��!��-�#���'�C�����5+-�#��� �#& ���/��� ���5���0��@�����+3�/!����/�������+-�.��!6� �<�4���� ���� - �A�0���#!1��N ��+3�����9������ �A� 4����� � ����� 6=' " ����� '������ 4 :��&) ��!6�0����� &2!6��� 8�$�$�� , +3������!"�A����!� ��� ���'��� +3����+3�-!"����� ����� �� � �#!����#��+3� �#& +3���A� �-���������� + �-�F�;�-��� � -<4�!��# #��� + ����4���� �#��4 �/��� ��������� ��N ��+3���?& �#! ��!��#�/� +�� & ��4���� � &#! 3 & � "�� ����� �A�04 �#!>�#4�� �#�'���� #� �� �����A+3�������4��-!6�������� �#&@�# +,���/��� &2�#!6+3�&����4�� 3 ���+"� �#�8�$�$�� , 3 ��!6�0�/���@&2!6��� ����� +3��� ����-�/��& !��-� +������-!6 �-?0�#��4���+-��� � 3 ���+- ��4���� ����� +"����!6�#+3�/�-!6�>=���������� �#& ��������������#�>+3����&2�#!"�A��������� �0� �#+-+3�#!64��#��+3�@�5����� � ;<� �-!6�� ���'���# � ���#����!���� ���'����� � ��� �������0+-�#+����� -A�#& �#��� �7�+-���1�/���#���$� � �<4��� 3 �5���+"� ���#�@�#���A+ �-��� �� +(4/��+3�.�/������� ��4���+����/� 3 ��%4 �������0����4K+�-A������!������������#& �����?� �<4��� � 5 �?���#�/� ���.�;�-�#�-! 3 ������� ����� �����7�+-��������� �#&5���+"��� � �<4���;����� ����!"�:�/� ��A�� ������ �#�-!"�# !������� ���������?�#& �����:� �<4��� �/� & + � E1 3 4��-� ����4���� ��� ����� ��!��#�/���� �/���4�����4��5 � �#4�4��������� �������/�A!�������������#�/� +3������!6� ����� ����� �<����� �#&@��!��#�/���� & ��4��0�� 3 �5���-!�� � � ) :�� "?> �*6 " $" ��) � & I 3 �#� 3 � I 3�$ � 3 � � 3 , � � ":+6����!6�#+3�/�-!"�$=-��� ����� �#��4���+-��� � �0� �<�+-������- �#&>����� ���������#� �/�����/����1& ��4���� & �������� ����+ �<4������ �����:+3����+3�-��� ��������� �A�04/�#!�����!6���� +3����&2�#!6� �����������#%�����#+3�>���#� � ���/!����� +���#���/�0�@��!64�� ����� ���������#� �/�����/��� � ��� � ;<�0�/�/����+3���#&C� &2��04���� & �������� �@�#��� ���/������/��4 �/� � �#�-!6+3���A�� �-�<��'�����#�;����!6�#4��A;�� � $ 3 & I 3 !#!�" 3 �5���+"� �������������/��4 �������.����� +3����&2�#!6� �����������# �/���#+3� �#&%�>��!��#�/���� ���/� �>��!� #�5�/��+ � �/����!6+"����4 �0�A��!����#�/�����#+��� ����A� 3 �#�C� ;<��� ��0�0����47+�- ����� &2��0��0�5�0�� �����#!��;� � 4����+-�# ++������������� � ��� �/!6� +,+-�� #����!��#�/���� �5����A������&��>�#�A���� �#+-�4��C���#�;�� ���!C�A� 4��� � � 4��- #!��-���;�#& &2!6�-��4����8 �#�� ����� �#��.�5��� !��#������������� ( � 5 & �;� ���/����A���/� ������� ���#+6�B�#�� ���?+-�#���#�6���� � ���� - ����!��-�?�/��������#0 -�#��.�;��4 ���-�/����� �� �.� ��#�0� �>!6����������� >+3����& �#!6�A�����������# �/���#+3���#& ����� < , �� � +3����&2�#!6� ����������� 3 �5���0+6���@&)��!5�/� � ��!� #���/� + ��� ;<����#!6��4 +�- ��!6�#��4���� �.�#>7��� !6�#�������/��4:��$�/� +3���A�����������������#$��N �#!6� �;�;���#�/�1������� ���!%+3� 4��1��!����/���'�� - �-� �# �����/���%�#+ �����, 3 �#�#� 3 �#�#������-!� �����@� �-! 4�� - & �#!@�������/!�� +,+-�� #� ��!6�#�/���� ��� �����#��4���!64 ��N&+������ +,�������& ����!64 �@��!���� 1 � ������� �-!"�������#��/����!6+"� �#& ���������'����!�� +3����& �#!6�A����������# �/���#+3���;���04?!�� P�����!��

� ��� 7.����& �#!6�A����������, � �#�#� � �#�#� 7.����&2�#!6� �����������

4�� -< � � , � �� -#����!"�

Page 95: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

$ �

���4��+-������� ������� �/��� � ���4���� � ��+"���#����6�A� �����/�>� ;���/���/� � �-!6�A��:�����?& ��4���� �#&5����� �/!6� +,+-�� #���!��#�/���0�S�5����� 8�$�$ � , �� ���� -9�#+ ���� ,T7�8�9 �.�-� 7��5 � ������ ���0� � ���� -B� �#�-!�-9���0� -B� �#!�������� �#&+3����& �#!6�A�����������#.�����#+3� +3���49�����#� + �-����� ; ���#!���4���$��#! ����� �#�����-! 3 ��!� #�-!���!��#�/���0���>�0�$�#���/��� ����/��4����� �6�$=-�A�#&@�����A� �#�-!6�#C+3����&2�#!6� �����������#1�/�7�#+3� ����-�#����� �#!�� 4������$���0�� ��� E �3(��H476 3 � � � ' 3 �)( #"?>

� � ' 3 � � '�(�: 3 �5E � (�� > � #"C � � #" � ( 42'���� #" '�) 3 *8' � � (�� * ( � 3 � " ��� "?> �5E � " '���� �� 3 � '�� � � �5E ��*7( � � � "��� " ) ��� �3(�'��O6<(����5E�� 3 � � ' 3 � 3 � '#)5) �;: �5E � � )9:�� "?> �*6 "=" �&) �J.��+-�����/� ��!��#�/������ ��!�� ��!6� 4���+3��� �#&?�������!"�#>�-�#�� ��������� 4������ �����4 + �#��� �/�.�.��!"4�� �/���#+��0����- �#��4& ����+3���������#0����-�� � " 3 ����� �A� -B��� ��+������/�?�������A������-B��!�� �/����+3�/��4S+�-B+6���'�����0�� �#�-!6�������0����- 3 �/���#+7���� -�#��4?& ��4�+,�#+��0����- 3 �#� �0� ������4K+�- �����>+3����+3�-��� �#& ������& �������� � ��+"���#������ ��?+3����&2�#!"�A�����������# �����#+3���� ���>� ;<�0�/�/����+3� �#&1������5&2��4���� A& �������� +���#�/��� � 4��-�#����#��� ���'���#&;���������#�:�#!���������#� +,�$7#� &2�#!6� ������������#& ����!����@�#& ��������!��#�/����?�/����!6����� & !���� ���#+6� � ���6��� +��� �/����!������ ����/!���+3���!���� 5 � �@�#� 4���� �������/!6���/��4 ���A�#��- � ;<� �-!6�� ���'���@������� ��!��#�/����?& ��4���� ��� ��!��-�#�-!"��� +������!6� +3����� � � ���-!��-& �#!�� ��� �A�� ��'� + ��� ���6��� +�������������!��#�/������ #�-� �/���+�7 ���� � " � ��� ���)( '"* 3�4���!6��� ������>&2��4���� ���!��<+3������� $ " 3 �5���+"� ��!��:�����-!� #�-���+-�# -��.� +, -<��� �#��4 �#+-+3���6��� +���:!��- �������� �0� +3����& �#!6�A�����������#%�/���#+3�>����!�!������4���4H+�- ���� �� �����-!� #�-���+,+7��!�!6� +�-!6��� � � ���� �#��������� � ��!��#�/���0� ���#���/� ����& ��4 ������#&1����� �/!6��� �#��4 !6� +�&2��4 �� ��#�� ��'�/� ����� & ��4���� & �������� � L5�.�;�-�#�-! ����� P����+ 7 &2��04���� A�#&.�A�#��- ��!��#�/���������� # #���/����� �6��� ��� 3 ��� � �#��� & ��4��0�� A& ��������& �#!;������������!6�#�/�������� 5 �@�/�-���A� �����$7#�� ->�������.!6�#��4���� �#�A�0���>�#+-�4 �/� P�������+3���;�#& ��!��#�/���0���C��� �#���������/���!��#� �-!��������� A �#!6� �$7#�� - ������- ��N �-!>� ������������4�� �#& � �-���#�/���#+��� �/�����/���>�A���/�� - +3�������������� �#& ����+�/�/!���+3���!���4 +3���0�C�#��4 ���#�C�������/�����+3�/��4?��������#�5�����/���@+����� � ����C���4��+-���/���1������� �5E � 3 * � ��: � * ( � � � "� )9:�� "?> � 3@" � ' 3 �54�* ) �(� 6 " � ��� �"! �A'#4�� " $�' � � : ) � "N> �5E � 6 � � 3 :�� * � " :�� " � #" �5E � � * ) �> R � �5E �� " �3( > R ) ' " : 3 �;'"* � � 1 �6� �'�#��� & ��4���� & �������� �#��0���������>!6���7�4 4��-�#����#��� ���'���#&;���������#���/�/!���+3���!���5���0+6�A!6���������;�� �����#!��C& ��4���� ���� ������� ����-���0+ �/!6�����;�#!.�> #�����-!6�# !���� ����������;��A�����������-!� �- 0�#��4��0++-��� �:����� #�������?&2��4���� ����� ���� �>�#��.� �:!��-��!��������$����������� �#& ������&2��4���� �& ��������8�.��+"�����/� �����5�/!���+,+-�� #� ��!��#�/���� & �#!������+6�2�;��4��4�:���� #� �����@+ �-!C�#& ��'�#���/���� ������������� 5 �����#� �7���4 ����� +3����&2�#!"�A�����������# �/���#+3� ��A�F�;� � ; � �-!6�0� ���$���#0 -� ���#���!6�#+��� +3�'�#!64�������/��� 3 �������#� ����'�@�#& �����0+-�#�+3���'�/���$�5�#��4 ����������4 +��/��+�����4?4���/���#��+3� �#& @ +1�#��47/+��/�-!6� ��������3, � � "��%$ �� ��!�� $ �>, �����.�5��� & �������� +,�$7#� �/�/!���+3���!��@+7��#�/��4 �/�0�@��!64������������������#� �/�����/�A������� & !��-� +������-!6 �-?0�#��4���+-��� ���

�� ������

� ��� !6������������!����/���'�/��4 �� �����0������������:����#4 �/� & ��!������-!QP���������������� �� ��!��#�/���� & ��4��0�� ��$ �!6�/���#& �#!����A�#�0��� �����@���#� 7:�#& �#�/�����+- ��4���� ���� �����-�-��� �� �����@& �#!6+3�&����4 8�$ $�� ,�� � ���� &2�#!6+3�&����4��� ���0�S�.���/���/�/��4?& �#! �����+-�#7��!��#�/�������+����;���@���������#� ������A� ����0�+-�#7���/!���+3���!����/�-���A�.�/� + ���6�� ��'�� - � �#�-!���� +�����#�6�$=-��4A�#�.�/��+3����4���!-A���/!���+3���!��5������ ���'�;�� +3��� ����!6������2�5������� �/�/! ��+3���!������?1����#�����-!.��A� �#!6���#�$�� ����'���0���/��������� ����� & �#!6+3�&����4 & �#!��#�����-! 3 0��!� #�-! ��!��#�/���0��� �5����� 4��ON �-!����'��&2��4����?$���!������-!6�A�#!�� !�� +�A�#����5�A� �����6� +��� �#���# - ���0� ��� �����>4 -<���#�A�0+-� �#& ��!��#�/���0� & ��4���� � J/- ���0� �;�>���� -?�-���# �����/��4 ����������#%� ����$�5�#& ���! �6���������������� �#��4 +3��� �7��!��>��� �5����� �����>��������#� �/�����/����L��0�.�-�#�-!������>+3���4 4��?�4 -<���#�A�+-�5�#���# -<���� �#& �����>��.� +������-!� �- 4���+3� - �/!��-�@+�- �#�������A��� A� 4��ON������������# ��!��<+3����� & �#!�!6�����/��4�/�/!���+3���!������������ ����� � �#�/�/�-! +�� P���������������� &���"�� � ���� �.���4��#��.� �/� �#�����.�-! P������/���������>!������/��4��/��-�.��+;�#!��A�#� -�+,�/�����/� &2��04���� �#! ����� � ;���/�/����+3� �#& & ��4��0�� ��$�/�-!"� ��4�����/�����

Page 96: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� � ��� ����������� �T� � � ������

1 +=+��4����� $ �>,/�VUC���-!� �- �#��4��6+-��� �@�#& ����� �)(,* +,+-�� #�5��!6�#�/���� �#� ��+����#�����4�&2!���� � � � U�� 8 ! ���A�5������ !6�#��4���� +3������ ��!6��������� �#���/����!������ A� ����$���=1 �5�0���/�-� ����� �/�/!���+3���!6� +3�#!�!����/� ����4��0�� ��/� �����:�0�.���/�& �����4?�����-!� �-?�� 4��0�/��� -#��4 �#� � �#�-!60� - �5�����?����� @GATC +,�/�/! ��+3���!���� � ���,+��#+�7N+ ����� C�A H @ ��/���%& E18 &��%& E1 �5�����M�5����� ���- ����+3���0�� �����:�#��� �-�.� !������04������ ��?���������#����-27/+��/�-!6� ������ (��3, � � "��

Page 97: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� � ��� �

� ��� � �� �� � � � � ��� ��� � ������ �� �

0 � $+' ) ��)+*�� ' . ) + " ) � % - * %

� ��� �#+7�/�� ���/� +3���'���#+3���#!"4��-! 8 �#+3��� �0�@�����:� ���#� ���-����!6��������� �0� �/� P�������+3� +�-?+3���'���#+3����� ���/���A� ��#+3�"! #$ %& ���'���#+3���('*) �,+ '

8 $ ��@�����@+ �-! �#& ���/���A�0+�+3���$���#+3��� - ) �.+A�/�-����!"��������� ��?�/�0/�������+3�,+ �-�-�.�-��� !����6�4������ ) �#��41+2�5�����4�������#��+3� + �-�F�;�-��� ���/��� �A������ �����#�2436587:9;� � � ��� !6���������#� +3���$���#+3� �#!64��-! 8 !6+3��� �� ����� �#+����� ���/�+3���'���#+3�>�#!64��-!:4����<�4���4 +�- ����� �����@+ �-!��#&@!������4������=<>� !6+3�,! �#+3� �?<.� � ���A+3���$���#+3� �#!64��-!:���#�:�+-����/�C!������������,�������������1& ��4���� .���0� � �#&�� ��!��#�/������0@5�.�;�-�#�-! ��� ��%�/������ +BA ��+3� �#&�4��0��+����������� �����-�����-!�����:�#+7�/�� ���/���#! !6���������#�:+3���'���#+3�5�#!64��-!5�� �/�/!6���� #�-!5+3�#!�!���0���/��4M�5�����?& ��4��0�� >���0� ���DCFEHG4-I5��B- # G8J��K.L + ) %�,NM1PO�Q+,�A���/!"�SR �#��0��� �T/����+VU �#�����0+-�#%+3��� ����!"��/��� �#& �-�.� ���/!���+3���!���� � � � #�����-!6���/� ��� ����� !6���������#�4�������#��+3���?�#& �#WO�Q ���/���A� �#&>����� �F�;� +3��� ����!���4D���/!���+3���!���� ��!�� +-�#+������/��4D&2�#! ���#+"�D�#& ������/�/!���+3���!������ � ����� �����:4��SX �-!6����+3� & �#!5���#+6� ���'�/!- �� �������/�:�-�.� 4��0�/���#��+3�:�A���/!"�+3���5�� ���YU#�����[Z & ������4��SX �-!�����+3�;��%����6� �����#�\2�� I E^]1B�����;�#+-+3�#!64���� 4��#�%���:�����_O�Q +,�A���/!6�SR ��%���!6����4 +��#+*U`- & �#! 4��SX �-!�����+3���+ �-�-�.�-���;2�� I Ea]1 �#��4 # �6Eb]1 ��� �� ���!"����4 #!���- �#��4M�5����/� &2�#!�!����������#� 4���/���#��+3��� #!������/�-!������#� # �6E]1��� ���0�\O�Q+,�A���/!"�SR ����#��� � #� � 4�� �#�-!6� ����� �#+ ����>����+3����4���!- �/�/! ��+3���!�� !������������!+ �-�F�;�-��������� �-�.�+3��� ����!6��4 �/�/!���+3���!���� �����+3� ����� � ������������� �#& �����\O�Q �0�@�0/����#%��&%����� ����+3����4���!-?�/�/!���+3���!�� ��@�0/����# �1 �/� �����0� �A���/!6�cR +-�#� �/�-!��#� �#� ���4��+-�������� &2�#! ����� � ������������ �#&������ ���4���+"���#���� 8 + ��+-������� �.�Hd !�����YU<��� ������DO�Q �#��4 ���#�eOgf ���/���A�h� �`i��� ��'�� - ��!���+����A�����+ ��.������+6��� ���/���#&%�������6�A�# ��'�/�-!�� �#0�;�#&2�� I E?�#��4 # �6Ea]1 �����+3�>�#&2�/��� �jR<� �-!6�� ���'���# �-!�!��#!6� ��!�����!� #�-! �k@5�.�;�-�#�-!:�������/��� �# �������#0�/� �#0��0� �+-����/�>+3��� ����!6������ + �-�F�;�-��� 4��SX �-!����'� �/�/!���+3���!6��� ��#�����4 & !���� ���! ������������������ �

G #

Page 98: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

G & ����� ����� � � ������������� � ��� � �������������������������

����� $�� �����

@Wi i � �.�#� ���/��4 �/� +"����!6�#+3�/�-!6�$=-�>�����:�/��+3����4���!-?�/�/!���+3���!6���#& ��!��#�/�������� � ��� �/��+3����4���!-?�/�/!���+3���!���@�#� ��& �/�-!��@��!64�� & ��!������-! !��&������4��/�0�@��!64�� ����!6�-� +,�/�����/� +6����!"�#+3�/�-!6�$=�������������! 8#" + @����SR[�h-%$ 8 �'& # 2�+�����cR � �#��4 � 8)( ) +,�����cR ����!6� +3�������4��-!���4 �#�:�����SR*! ��+ 8 �jR<�/����4���4 ��+,�/�/!6�#��4I���#��4 � 8 !������4����A����/��0���/��4 ��+ +�!6�4� #� �C��!���+3�������4��-!6��4 �#� ��+,�/�/!6�#��4,+ � � �����#�����-! - � � ��� � 8 ��- 4�!6�# #���K+ ����4���4A���!6�`�h- %8 +3��� �.�#��4*- 8 �jR<�/����4���4 �/�/!6�#��4I�h-���!6�:+3�������4��-!���4 �#�5+3��� % �

. * . * % + ) , ' . '� %+ + . - ' � ) +�%+) , .�/0� ) % � " ) � %(*

Z � �#!"4��-!��/�? #�����-!6���/� � !6�#��4���� ������!������ �/�/!���+3���!�� ����� ��!��# #!6�#� ���#+VU �� #�1�32%435 +-�#� + �����/��4��2���� � �����6� +�����-��� �����/���0�� +��� ���!����0��+-�0�#<�0/����#�+"����!� #���C��� �����76,+ �#��4������ & +��/�-!"�A����<�#��4 ! ��������� � �����#!�� ������������������ 1 ���#�����-!:� ���6��� +��0����- �� !��������0�� � ���������������� ���>� �#�-!- ���� �� 8 & �#! �jR<�#�A����

# 2 98�: � �5���+"� �5� �/�#���# - !6�#��4����A�$=-�������:���/!���+3���!�� �6���+3�����A�����-!6 �-K+��0�#� �jR<+3�-��� ��!��-�#���'������� �#&+-�#������� 5+3����& �#!6�A���������� �jR���/��� �#� -<� �#!���� �1�-� �#���#�����-! � ���6��� +��0����-5�0� �����0�� �����;& ����+3������� !6�#��4����A�$=-���,��2%4�5 �5���0+6� �5�0 ������ - !6�#��4���� +"���#�� #�����/� �# 4��- #!��-��� �#& & !��-��4���� ���������/���07& ��0�7��� >�����; �-!6� � +�!��-����0���������

. . � / )/'�)

1 ����� #!6���7��� ��?������ ���������� �.�-!��:+3!������/��4 �5���������������#���<�=>=@?BADCECGFEF>FBH�IKJEL>?NM>O'=�HQPRJTSEO CEPRJ�U V'W3HX< =GYZM

�\[ � �]

� ������� +���6����4A& �#!6�A��� �#& �����0�@���������� �@�#� +3!������/��4 �����0�� �^)_ � 4 ` �<�=>=@?BADCECGFEF>FBHDM>a'= V>W�bc?�d OEeEV�fG=�HgO'd I

h ' )$&" %�,*/�)

� ����� �#�-!6� - ���+3���!���� �.�-!��:+3!6�����/��4M�5�����i5 ����+3!"�������<�=>=@?BADCECGFEF>FBHDaKjTaK=Ta'd3HlkGV CRYNO M k>fcdNPm?�=TC

$ � � �- + ) + � + $ *

� ���n� @%o 8 �1!��#�/���0��@������*o@�#�BU �>��/��� ��!������4��Y24- 2H2H2 �/�/! ��+3���!6�# - �A���#���!���49��!��#�/���0��� 8 5 ��!6+"�p 2H2 E � �`Z � ��5�����#��#+����& �#!5& !��-� ��?�����DZ �'�/�-!6���-� C # p J��<�=>=@?BADCECGFEF>FBH\dqf kmr7HgO'd I CG?TUKrNC

Page 99: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

G��$ � h

� ���?��!6�# #!6�#� ���#+VU �� #� ��2%4�5 8 �1!6��4��+3��������+�- 2 ������A�$=����������9�#&��#� 4C���-!� �- 5 � 4��� �@�.�#� ���/��4& �#! ! ��������� �# �#&1����� 4�����+3!6� + ��4 �������������������� Z ���0���?+3��� ���jR ��!��# #!6�#� �#�0�5��� �A�#�����������������#&���!��#�/���0� �/�/!���+3���!��H-;+-�#0+������������ �#&������-!� ������ �� ����� & �#!6+3�&����4 � ;�; 2 # �#��4 !���������� 4��cX �-!����'��#������ �$=����������=� �-�����<4����_Z �?�0� � !6���/�/���=�� & � ; �#! +3���A������������ ����� �+-+ �#&�^%����4R �@�#� ���/��4��gZ ����+- ��4����A�9+3!������0+,+3���A������ �#�-!6������� & �#!K�5�0��4��0���2�5���0+6� �#��0��� +-�#+���0��������� �#�?�9��+3!��-���=��� �#�-!�����0�� �A���� �7�� ���-!��#�-! +,+-�����'�5� �<4��� �

h ���

� ��� � 5 i @ 8 � �'�#�%5 ���#� i4/�����!�� @ �-� ���������I��+ �-�-�.�-��� �F�;� ��!��#�/������ �0�

�W$�� ��! 9 ) 7 8� ���/��� ����� �������������

� 1@�/���A� �� �

8�� � 4������#�/��� �#0;� �����6� +��� �/��������#.�/!6�#���6�������������#��49!��#���������������#&5�����?�-�.� ��!6�#�/��������� ��#����/�����#+"��#���#�����-! -P�5���0+6� � ���#�����#� �4����# ���� �-!"�� � ���/��� ���'�@�#&(+ �#��� �/�/!���+3���!������ Z �5���� +3���A� ��� � �-�����<4�/� /����#�$���$=-�����������0�A���!6���-��#& �-�.�A�/�/!���+3���!������ � �������� � �#�-!��#7���/��� � +-�#� + ��!��-�7�#+3��4H+�- �����A�� �#�-!��/� ��+-�0��+����/���A���cU#������ - +��#+VU?+ ����� +,���/���A� ��?����� � 5 i�@1+9o=� �# �����@��0�.�-�#�-!>����� � 5 i�@ � �# ������+-�#� �#���M+ ��� �������#4��0�� ��1��������� �� �-�.� ��!6�#�/��������A� - �0��+3�#!�� �#!6���/��#�-!- ����A�0��!��/��+3����4���!- �/�/!���+3���!��H- ������- +-�#� ��!�!6�#�� #�A������� �� ���/!����� � - 4����� U#�>�/�#� ����# ������ � 2�����jR��#� ���� �;���4 + ���A+�����4�� �#& ����!��-������0�+3����� � ��� ������!64 �����SR +-�#� + �5�����;�/�#� �#! + �#�/�/���.-8�5���0+6�� ���#������������������� �� �����>�/��+3����4���!- �/�/!���+3���!��:��5�0/����# -������>�/�#� ����# ��+-�# ��!�!6�#�� #��� ���'��� !��������� ������ �� � 5 i @ � �# ����� ���4���� >�����0� ����A�0��!6����-��

� h � � ',���

)�5 @ �@�#�,������4 &2�#!��A�#����������������� �#��4 ���+3���!����@�#& ��!��#�/������ �

Page 100: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

G � ����� ����� � � ������������� � ��� � �������������������������

Page 101: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ��� � � � � � ��� � ��� � ����� � � �

C # J o � � �?1 4��-!;�#��4 � �E4 � �#��D�5!6�� ��'��� �;���#�/� �/!"�#�������������A&2�#!@�:����!"4A�/�����-!6�5� -<�/�/��� ��� � %�E� &4 �� EDR 3 � - pJI � # p 2���� # p 2 G - # GHE I �C p J 6���1���#�����#��4���� @ �#����� �#�����;@����SR & �#!6�A���������B�#��4�& ��4���� �� �#�B��!����0�7+-��#1� �-�����4������ �%�E� &4 � � E?R 3 � - #H# I � p ��� I � p � � � - p 2H2 p �C � J & �qo �P1��������/����� �C!6���+-�������;������� #� �#�-!"� �����:&2��4���� ��#& ��!��#�/���� +"���#������ -���� "�� - # � # � pKp ���p �Y24- # G I ���C � J 6���1�����+3!��#&2� �#��4 � ��5 �-!6�A�0��� % #" :� " 3 ;: � '���� 3( � EDR 3!�"��3 �#=����- ��i ����� -�65���%$1�#!*U`-# G��Y2��CFE J ; ��15�N+ �� A �&� �/� �#&�� � �#�/���'����# �#&�� ���#� & �#!6+3� �/���#���# -�=-� &2!6�-� �����-!� �- +3���'�/!6� +����������� ����!��#�/���� & ��4���� ��'(� )� E� �4 � 3 �)( R -�� # �65 p GY2*� 5 p G I - # GHG p �CF5 J ; �(1��?+ �� A>�#��4 ����5 ������� � ��� �#&������+3�/!����/�������+ �6+3!��-������� ��94��-�/�-!6�A������ ��!��#�/����9�A�#��+"���#�� +3����&2�#!6� �����������# ��!6�-&2�-!�����+3�����+'(�O �� E� �4 � 3 �)(*R - � � � I EHE�� I 5 � - # GHGHE��C I J � �'o@�#4 �5���� � ��� � �-!6�����!�� 4��-� ����4��#��+3�@�#& ����� � -<4�!��#�7����+��+.��'�/�-!6�#+3�������A�����!��#�/�����& ��4���� �� ( �� �-, '��O) � �.� 'J: � -���� � /�0 - ��18-2��� �3�Y2 5HG��4�Y2 IGp - # G��H5��C5� J � �To@�#4 �5���� � �����������!6���#& ��!��#�/���� & ��4���� :�������?�.� - �0������� +-�#�����0+-�#7�#�-!"����@�����������=�<����� �� �6'(�O 4 ) �7, �98 -[E � # 2J��� # 2 G - # GHGHE��CFG J � �q^%�To@�#4=�5���� 5 ����+6����� �/� �-��4 �#��4 �/���#+7���� -��:, '��O6<(; - �H5HG � # ����� # � � - # GHG � �C # 28J o � o.�-!� >�#��4<� � @��#�����A�#����� & ������ ��!6��������� �/���#+3�5& �#!.!6�#��4���� �@�#cUA4 -<���#�A�0+-��� + 6<( � � EDR 3 �� �6'e-I5 � �HGHE��N�HG�� - # GHG����C #H# J ���N5 �No.�-!� B- ���T^%� � -<� � + = U�-H-7�#��4 ^%�ki �/!-#�-! �='>� )� E� &4 � 3 �)(*R � � �?�5E@ �: � � �O �"���5 �+"������ � ����-� -p 2H2 p �

C # p J @���o;�-!"�A�#�:- � �7 ���/��+�!�� �HUI- � � ; ���� B- ��� ���0��#��4:- � ��o@����� - @��7 ��������� B- Z � i<���0��4 -��#�� �I-�#��4i� �qo.���!6����� � ������!��#�/���� 4������ +��#�BU&�:, 6 � )A �"���(�)� : 3B8 3 �'�( � E - p � � p �HE�� p � p - p 2H2H2��

C # � J � �>o.����������� - � � � ���� -HZ � � ��+ =����� U<� - @�� & �����<��#�:- & �E5 �>4,� i �/!6������� -$�#��4 @��>o@�YU#�-! � � �����-�/����0� & 1=i � � ����!6�# #!������ �� �#+�+,�������������!6�#�/���� �/�/!���+3���!�����!���4��+3��������� � ( � � " 3 � -4C>D $g- � E � #H# G��# p 5 - p 2H2 # �

GHE

Page 102: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

GH5 � ��� ��� � ��� �,����� � ���������D�

C # � J ���@���o;!�- �� #��0�/��� �#��4 � ��� �: �� -<�������ai ���� �0�#���/��� �#��4 ����� �/�������0�/���+-�# � ��+6���#���+-� �#&��!��#�/���� & ��4���� � � ( )� �-, '��O) � �(� 'J: ��- ��� � /�0 - �=1 -2� � � I E p � � I E p � - # G�� I �

C # E J ��� @�� o.!-<�� #������� �#��4 � � � � �� - ����� �\Z �$�/�-!"� ��4�����/�����#��4 +���!6!6���-!�+3!��������0�� �0� �?!"�#��4���������-!� �-A� �<4��� �5����� �������+-���������� �/�:��!6�#�/���� & ��4���� �-� � %�E� &4 � � EDR 3 � -�G�� �65HGY2 p � 5HG # E - # G��HG��

C # 5 J � � & �#�6��!6�;�#��4 5 � ��� i<����� �,i �/!���+3���!�� 4��-!6���#��4 ��-<4�!��#������+7�+ � �#�/���$���0�#��� � ��- 4�!6�#������+��+� �#�/���'����#.4��-!6���#��4�&2!6��� R !6� - �/�/!���+3���!����:�#&5 ����+�����!:��!��#�/������ ��>�#+��� �/� �4����'����& - ���������#�& ��4�� �=� � �! )A � �6'(� ) � - pKp � � IGp E�� I � p - # GHG p �

C # I J @�� & ���#��� : ����-���0+-�@�#& ��!6�#�/���� & ��4���� � , '��O6<( - � I � �65H5 � � 5H5HE - # GHGHE��C # � J @��Yi(� & ���#�>�#��4 : �.1�� @�� � & ��� ����!6��� &2��4���� +3�<4����%& �#!%��!��#�/������ �#��4 � �� -<� �-!6��� � ( � �5" 3 �

-�C=D $g- p � � ���HE��N� �#� - # GHGH5��C # G J�5 � & ���-�7�YU�� & � �#� �-!6�������<����->�#��4 +3���$���#+3�C�#!64��-!1�� ��!��#�/���0�>& ��4��0�� � � EDR � 8 �� �T+_- 5HG � 2J� # GY2 I -p 2H2 � �C p 28J�5 � & ���-���YU`->5 � @����BU#�� - � � : ��!�+ �0��� U � -$�#��4 � � � �>o@�#��� � ��! ��5 �#���/�-!.�0/������������?������!����#+6� �/�

��!��#�/���� & ��4���� �#��4 U ����-���+ �/!6������� � EDR 3 � 8 �� ��� ���� � -��HG � �H5HE � �N�H5HE I - # GHG����C p # J � @�� & �#!"���� -@� � & ���-��0�YUI- & � Z �Eo@� - -H-4Z � � � � ���4:- : � 5 � 5 �-!�=H- @�� 5 � ; �-!� ���/��� -�@�� & �i<� ��0� ��-#�-!0- � � ; �0Rk- � � � & �#4 �.�� -��#��4 � �N1�� : ���A�#��� 1��/��+3����4 #�����-!6�������� & �#!6+3� ����4

& �#! �����>���������������� �#& ��!��#�/������ �#��4 ����+-����+��#+-�4����=� �!� 4 � %�E� &4 ��- )� � - #H# I �6E # I G - # GHGHE��C pKp J & � ��� & !6�#� �-! �#��4 @�� � � � !�������! �:Z � ���0+-���C�/��������������?� �<4���� � 4 /����0� +�!6��4-����/!���+3���!��H-<�/� ��+ +

�/!"�4-��#��4 4 -<���#�A�0+-��� %�E� &4 � 8 �� � -IGHG � p # 5 # � pKp 2H24- # GHGHG��C p � J $ � & ��� - � � & ����� - �#��4 �� ���� ���C!��#�/���� & ��4���� ����������������K�5����� #�����-���+��#� #�#!"������� �#��4

����� �-!6�/��+3����4���!�- �/�/!���+3���!�� +3�����/�/!"�#��$��� � � ( � �5" 3?- � # � p � I � E I - # GHG����C p � J�5 ��@ �����������! )A � 68) '�( '>� *PE?R 3!�"��3 � - �)(*6 � �O6<( 3B�5"H�! � �O �"���2 R<&2�#!"4<� �����#�-!6�6����- �C!������ - # GHGHG��C p E J : � @�� ��@ ���A����#�'� & �#!6+3���5��?��!��#�/����?& ��4���� � '(� )� E� �4 � 3 �)( R - p G � I # EHE��4� # ��� - # GHGY2��C p 5 J : � @�� - i&�To.!����@+ �-!6 B- : ��$ ���H- : � ; ���+��� B- @���$1�-�H-7�#��4,� � � �����A�#��� �C!6���+-�������;�#& ��!��#�/����

& ��4��0�� ��� � �-!6�/� ��+3�����#��&2!6��� ���� �7����jR<�#+3�5�A� 4���0��� � ( � �5" -���� " � - � �6EH5 # � 5Y2 pKp - # GHGHE��C pJI J : � @��0 �#��4 @�� & ���#��� ; !���� �-� ��'�����# �/� �������?�.� - ���/� & ��������0� � � ��� ����� �<��������#&1��!��#�/����

& ��4��0�� "U ����-���+-��� , '��O6 (; - �)(*6 � �O6<( '�) '(� ) ;> R - � � # 2*� # G - # GHG I �C p � J ��� @�� -#��� �;� -<���+-�#�� �-!6�/� ��+3�����#��� ��� ����� ����+��#9�#������A�>=���������� �#& ���/���A�+ +- ���/�/�-!6���

E4��� *��� & & & � )9' " ) � >D � ' � 3 � #" :#$ 42'���������������� - p 2H2 E��C p G J ��� @ � -#�?�#��4 @��7 �#������ � ���-!6� �<4 -<���#�A�+-���#&5 ����+��#;�#������A�$=����������� � EDR 3 �+8 �� ��� ���� -( 3?-

�Y24� # �HE I � # �H5Y24- # GHG����

Page 103: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ������� � ����� ����� � � ������ �Q� G IC �Y28J $ � @����#� �#��4,� � 1 � : ��0�A�#����� �����D�@� -<�5�/� � ��!��#�/����?& ��4��0�� �0�$�/�-!6�A��4�����/����+��/�-!6�#��4 �� �

# +,� �+3!����/��+3����4 ����������������?�� �H/����-������/�� �����������-���� "�� - p � p � I � 2*� I �#� - # GHG����C � # J)@�� 4;��/���?+ �-!� �#��4 1�� @���5 +�^ �#+6���#��� i �������������� �����-!� �- �� ��!��#�/���� & ��4���� ?�#��4<+7���4���� �

, '��O6<(; - � # G � # GHG�� p 2J� - # G��H5��C � p J ; �K4C�0�/����� ���� #�-! - ���H@ �Y@��#�����A�#���:- i&�Y@�� -'!�-��#�:-��#��4 & � + : �Y@1���:C �6�A� �BJ���� � 4��-!6�:�7�#+*U��� #�

& �#!5���0����0�����������@�#& ��!��#�/������ � % 4�* � � EDR 3 � % 474 � - # ��� � # G p � p # p - p 2H2 # �C ��� J ��� ; ����+"���-!��.�#��4 )�� �C0�� U����8@1- 4�!��#������+��0+ ����!6�#� �-�/�-!6�%�����#&��#�A�����+,�#+-�04 ���4��1+"���#���� &2!���� �����

�7��!��������������0�� ?�#&@� +,�#+3�-��-< +,�#�A�����+,�#+-�04 �#�A�4������1+ 6<( �+� � 4 �: � %�E� &4 � $&%�E � 4 � �5E� 3( � - # � � �H5HG��� I E - # G������

C � � J @�� ; !6������� U#�#!6�:-�� � o@�#�/�/���4- 4 � � �-!6�/�����-!0-E� � � !6�#�6��+ �-!� #�-!0-'�#��4< � 6��#4��-! � 1D�����=� ���'�/�+-��!"�� �#� #�#!6������ &2�#!5��!��#�/���� & ��4��0�� ��� #" :#$ 42'������� �������� - # GHG I �

C �HE J)@��T^ � ; !6�-���A�#� �#��4 � ��@�� @ �� � & ��� �����������������#7�/���4������.�#&%+- �����/�-!6� ��5 �-�����<4�� �#��4 !�������������� "="��68 �� � � EDR 3 � %�E� �4 � - � I � � ���4�Y24- # GHGH5��

C �H5 J � �J1 � ; !6���������-! � % 4�* 6�� '�� � #" '#) � )�5E : 3 � ( � ( � �5" C ) : � "N>H-$�#�� ��� � # p 2�� ��� ��+-�0�#'�#�� ��� ��#&(1 4��&� & ����� �T�;� -<���c- p 2H2 p �

C � I J�5 � ����!���-9�#��4 @�� ���������/����� % 4�* 6�� 3( 3 ' " : � " �)(�' � � ' � � ) � �OR�� � $ 6 � :� � �5E� � E� (*R �, � $�% 4�* ) �� " 3 3 � �[@�� ; !��-���A�#� -q65��� $1�#!*U`- # G������

C ��� J ��� ���#�/�/��� #�-!��#��4 � �T4C�� #�� � %�E� &4 �5" � ( 42'�� ���&3 �:=����-�+�) & @\- p 2H2J���C �HG J � � � ���cU<� -�i&� � �+6����!"4��/���:- �#��4�@�� ��� i ����- #�����#��/�-! �<� '�( �# �B%�EN' �5"B�! #" � %('#( ) �5"

� ( ' � � ��� � & ������� �#� � @��#0 & & � & - # GHGHE��C � 28J�5 � � !�����+ ������'�C!��#�/���� & ��4��0�� B�-�����C& !��-�;�����-!� �- ���!6& �#+3��� % 6 ( ( �� * �T- �)(*6 � �4'(� � - # p � # 5 # � # 5�� -p 2H2 p �C � # J)@�� @ �#4 =�� �#��4 @�� @ �#4 =�� ��� E� (; �� ��� '#) � (; �'��O4 " � 3H � ! R�:#( �> " ' #" : �5"?>� �#����� ���- �i<���i^ ��4��c- # GHG I �C � p J ��� @ �#�����A�#�������C!��#�/����?& ��4���� ��?����0+3� �=1 �?� �#�-!��<����� � % 4�* � -���� � + "?> � - E �65 � � 5HG - p 2H2J���C � � J ��� @ �#�����A�#��� �#��4@$�� 2 U��#� �#�/� ��6 ��� �-!6�+-�# +3��� �7��!6��/��� �#&;����!��-� !���+3���'�� - ��!��#� ���/��4 �# +

#�#!"�������A� �0�?��������!��#�/���� &2��4���� ��!���+����� �+� � % 4�* 6�� � %�E� &4 - # � �6G p 2*� G���� - # GHG I �C �#� J ���B@ �B@ �#�����A�#���:-E5 �T5 �#���-��4-<�#��4 $ �q2 U��#� �#�/� � & ����!6�#+3�/�-!6������+5�/���A� �-!"�����!����;�#&%& ��4����

�#& �A�6�A�# � �-�����4���� � ( )� � , '��O) � �(� 'J: ��-��)� �B0�- �W-[G � � # 2 5HE p � # 2 5HEH5 - # GHG I �C � E J ���_@ ��4 �_@��#�����A�#����� �����+��#5�#������A�$=��������� +�- �����-!� �- 0�#��4���+-��� � ��� � �0�� � � EDR 3 �.8 �� �

� ���� -( 3?- ��� � 2 5�� # 2 E - p 2H2 p �

Page 104: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

G�� � ��� ��� � ��� �,����� � ���������D�

C � 5 J ���Y@ �G4 �Y@��#�����A�#����� � �����-!6�#0�$=-��4:�����/����+7��.�6���������������� �#&������.�����A�#�>��������-'!6���4:���#!"� �����& !6�� �� ���'� ����� 8 # +F� � � �.� � %�E� &4 � � EDR 3 � - # p 24� � # I � � pKp - p 2H2 � �C � I J & � @ ��!64��� -�5 ��4;�#�/�-�.� � 4:- 5 � �1!����'������ - � ��^ ��������- + i<+"������/���:- �#��4 � � �� -<������� ; ��04���� & ��������� � � ���\U#��- �/� !6��+����/����!��#�/���� �/�/!���+3���!6� ��!���4��0+3��������� � � % 4�* � %�E� &4 � - p � � # ����� # � 5 -p 2H2J���

C � � J � � @��-!� #����� + " � ���� � )Q6 "?> �5" 3�� ( ' �?� �) &) :� 3 *&6<( - �)(*6 � �O6<( � (;E� 3( 3 ' > � #" ! &) � & *7( � �5" "��� �����#�-!"������- �#&�@��#!6��������4:- @ � +3�/�#!"���/� � �����6�� - p 2H2J���

C � G J � � @��-!� #��� -�1 � i<+"���� B- o � o ��!� �����!"4�� - �#��4� � ��� =-���� 4(R ���#!6���������9�#&5�����?& !��-� �����-!� �-����!�&)�#+3� �#&.�?����!6�-�A�����SR � �-�����04��@������� �/�/�<+6���#�/���0+��#������A�$=��������� � �-�����<4���� � " � �+� ��� 6=' " � �%�E� &4 � -`GHG �3�HE � �4�HG�� - p 2H2 � �

CFEY28J � �[@5�-!6 #��� - 1��ki<+"���� B-[@ �Z5 �-!60��� =H-��#��4 � ��� =-�� � i<�/� +"���#�/���+:�#������A�$=��������� � �-�����<4�� & �#!���/!���+3���!�� ��!���4��+3�������A�#&�+7����� �����+���0��!;���#�����6+-�#�� �- �/�/��� ��� , ' " � � E " ) ;> R - # � � #H# 5 # � #H# 5 I -p 2H2J���

CFE # J � �(@5�-!� #���0-�1��gi<+6���� B-1�#��4 � ��� =-�� � 1 ���/��� & ��4���� �#��4 �A��/& ��4���� �#& ����� �<��0������#4�������+3� �� ��&2!��-� +������-!� �-?&2�#!6+3�&����4�� 8 �� +7�A���/�/��4I�h- p 2H2 � �

CFE p J � �_@��-!� #��� -/1��ei<+6���� B- �#��4 �+ ��� =-�� ���1!6�#�/������/�/!���+3���!�� ��!���4��+3������� �5����� �/�/�<+6���#�����+�#������A�$=����������9� �-�����<4�� � ; ��4���� �#��4�� ��/& ��4���� ����� �<�0�� �����#4��7����+3��� � � �O6 (; ,� � 3<�5"% 45* 6�� -( -��)� "�� - �Y2 � E � � E � � � 5 � - p 2H2 � �

CFE�� J � � @5�-!� #���:�#��4 � ��� =-�� � 1�� �#0 +,���/��� & �#!6+3� ����4 & �#!��/�-!������!- �/�/!���+3���!�����!���4��+3������ �#&�����+-�# ��!��#�/���0�����:'(�O *PEDR 3 � � � -2� I 8 E �h� � # 2H2*�N� # 2 G - p 2H2 � �CFE � J � �4@��-!� #��� �#��4 �� ��� =-���� Z �?����0+3�>& ��4���� :�#& �>����!��-� �����SRA��!��#�/������#��4?+"����!6�#+3�/�-!6�$=����������#&������ & !��-�?�����-!� �-B�#��4���+-��� � ��B�#� �# +,���/��� & �#!6+3�&����4�� � EDR 3 �=8 �� � � )��� 3( 3h- G � � 2 # � # 2 # -p 2H2 E��

CFEHE J o � @������� �q�C!��#�/�����& ��4���� B� ; !6��� ����� ��-�<��$�����#'�7��!6�#4��0R��/� �/�/!���+3���!��@��!���4��0+3��������� � �=�! ) � �'(� ) � - p G�� � p ����� p G�� - # GHGHG��CFEH5 J ` � @ ���#�� ��2�� ����+��# �/�0/�������+3�A�#�� ���� ���$��� % 4�* 6�� 3( � *�* ) �"� '�� � #" 3 �5" �5E� '(�O #3?��� " � 3?-# 24� pKpJI � p �HE - # GHG � �CFE I J � @ ��� ����!���-H-�1 � @��#cU#�H-$�#��4 : ��i<+6������/����� )%5 @�� ) �0����#�5 ����+�����! @ -<���#�A�+-��� �8 6<( " '#) � � ) � 68)9'�( $ ( ' *PE ���&3h- # � � �����N��� - # GHGH5��CFE�� JA1��BZ !�+ ��#+*U`- & ��� �-�/�-!6�/���:- ; �T� �#�/�����#��� -��#��4 2��[i ���A�A��� ������^ �<+-�# ��'�/�-!6�#+3��������� �#��4?��!��#�/����& ��4��0�� �=1 ��4 �YX�+,���/���0+3�>������!6���#+6���>� � %�E� �4 � � EDR 3 � - # 2 I � pJI ��� p � p - # GHG I �CFEHG J)@�� 6��:Z ���#�BU#� �I- i&� 2�� ����!;+�� =�-<��� U<� -H-Z4,��1�� - : � � �C�8R�+3�B- @�� o@�YU#�-!0- �#��4<1��&)�� ; ���+U#��0�/�/������ & ���$���#+3� �#!64��-! !��-�<������/��4:�[Z ����������+3� �#&1��!��#�/���� �6�$=-�:��� �����:& ��4��0�� !6���/��� � ( � �5"- ��� "�� - # p � p 2 E I � p 2 5 p - p 2H2J���

Page 105: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ������� � ����� ����� � � ������ �Q� GHGCF5Y28J ��^%� �#�#!� #�����/���:- @��Bi&��5 �8RN�.�� -��#��4 � � � � � ��!6�#4��#!6���#����� @ �-�#����#�7� ���$� �#��4 �/���/���0�� >�#& �����

�#�7� �# +,���/��� &2�#!6+3� ����4?��� +3����& �#!6�A�����������# �����-!� #�-���+-���#��4?��!��#� �-!�������@�#& �#!� ��#���+�� /����4�� �� � % - - #H# � � #H# pKp E�� #H# p �H5B- # GHGH5��CF5 # J � : �#+���+"� �#��4 & � i<�#��4��-! �/1 4��+3����������!-?�#& ��!��#�/���� �/��+3����4���!- �/�/!���+3���!6���B'(�O * )QR#4 3( 3h-pKp � p E I�I � p 5�� I - # G������CF5 p J i(� : ��!VU'�����/!"�+*U`- & � � �����/� -��#��4�5 ��) ��+-+6������2 ������A�$=�����������+�- �6��������/��4:�#�������#��� �T- ��� "�� -pKp 24�65 I # � 5��Y24- # G������CF5�� J ��� : �=+ �� U �4- ����@��#&2!6�0+6�'�/�-!0- �#��4 �N1��>4;���/����� � ������!��#�/���� &2��4���� �/� �-��4 0��A����� % 6 ( ( � * �- �)( 6 � �-'>� ) � - # � � I 5��4��� - p 2H2 � �

CF5 � J � �B^%��!6!6�#���� ��4- & �B5 � @�� : ��� A/� �-!6� - � �_@��75 ��!� ��4-_Z �_Z � =��4- �#��4 i&�?@��$=�4���!��-� �0+�� $ " &$� ��� � ) >? ( � �5ED4 3 � ( �5E� � (�' � �) ) � "N>,- '#) 3 42' " � ( � )A �4 � �%8 �� � � 8 *7(; 3 " � '�� � #" 3 ' " : * 3(�'�� ( 3h- �#�� ��� � # ����15!���� ��+-��#kZ �$�/��0�� #����+3� � �-�<����� ��!6+"�����#�H- # GHGHG��CF5HE J 4,�q^%���/��� �#��� & �#�/� � � � ( � �5" 3 � -4C>D $g- �#� � �HGHG - p 2H2 # �CF5H5 J o � : �q^ �-� �#��4 ; �Z5 � � �+6����!64���� � ���:��'�/�-!���!��-���������� �#& ��!��#�/���� �/�/!���+3���!6��� �q4C������A��������� �#&���������+ �#+-+3������� +����� -��=� � �! ) � �-'>� ) � - I G � � I G�� � 2H24- # G I # �CF5 I J � �T^%�-�#� ��04:-T5 �q5 ���$���# -��#��4 � �q2�����+6���+�� �1!��#�/���� & ��4���� >& ��������0� �?1 U �0���-���+ ������!����#+"� �/������:�/�0/�������+3� +,�/�/!���+3���!�� !���0������������������ � ( �� � , '��O) � �(� 'J: ��- ��� � /�0 - �=1 -2�HG �3� IGp # �4� IGp E - # GHG p �CF5�� J & �E^%�-� ��'�����# � 1�!�� �����-!�� �������?�.� - �@& �#!;��!��#�/���� &2��4���� �� � � %�E� �4 � � EDR 3 � -B5HE � �#� � � E - # GH5����CF5HG J & �^%�� - & � @ �:-C�#��4 ��� @ �#�����A�#����� � ��!6�#�� �/��� � �-!6��� ���0����0�������������#&���� +F�H5�� � ( � &$�5" 3 � - �)(*6 � �O6<(; � C 6 "�� � � #" ' " : $ " �� ���&3h-`E p � � �H5�� - p 2H2J���

C I 28JA1��N� � ^�-�� +���!������-�I-P1�� 1��Z5 ��!������� �<� U � -ki&��)��ki����-��U������ �I-7�#��4 � �&) �#!����$����� ��+�) �� -��#�A���� ���6���� ������!����#+6� �/� � ���$�/� +-��!6�� +-�#+���0��������� �#&;����� &2!��-� �����-!� �-I� 5 �-�����<4 �#&.�jR ���#��4���4 ����+������+������=� � %�E� &4 � � EDR 3 � -[GH5 � # I�I 5�� # I ��� - # GHG p �C I # J ��� 5 � �#��4 � � i �/!6���=+��"i<�0����0���/��4 �#�������#��� ���6��� �����A+-�#�����0+-�# 4���������� - 4��0�/�/!6� +������������ � �%�E� &4 � � E?R 3 � - # 2 # �6E������ E � # - # GHG � �C IGp JA1���@���5 �#+*U#�-!����� 4;� ����!"�+-�#C& �#!6+3� ����04���&2�#! +7������# ��+-�# �A�#+3!6��� �����+�������0� 2��#�-!�� ���� �#��4�0����������=� � % 4�* � %�E� &4 � - p E � # E�� � � # 5Y2 � - p 2H2 � �C I � JA1�� @�� 5 �#+*U#�-!���0 - � � ��#!*U ����5�+ = + : ��+ =-�-!"�4- �#��4 5 � : ��!��� ��� ��1�0 +,���/��� ��� ����!6�0+-�# �����-!� �-& ����+3������ &2�#!C�����5�����������������#& ����+-����0+ �#+-�4����-� � � 4 � %�E� &4 � - )� � - #H# I � #H# G � 5�� #H# G I E - # GHGHE��C I � J ��� � � 5 ������H-�5 � +���� @��@�#�� B- : � � � �$�#cU �#�����:- � � � � i �/�<+*U�����+"�:-%�#��4!1 � � � @��� ���-! � @ �-!6� +����������� �#&@+-�#���:�� &2�#!6+3� ����4�� �()�� /����#�'���� & �#!6+3� ����04 & �#!:�#�A�04���� - � �-�����4���� - �#��4 !6�����/��4+3���A� �����4������ � % 4�* � %�E� �4 � - # G � � �Y2*� � E�� - # GHG����

Page 106: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

# 2H2 � ��� ��� � ��� �,����� � ���������D�

C I E J ��� � � 5 ������H- 5 � +���� @��@�#�� B- � � � � i �/�<+*U�����+"�:-6� � @������!0- 5 � �#4��A�#�:- & � i&� 4 �5�� B- �#��41�� � �:@��� ��-! ��@ �-!6���<���������� �#&;+-�#������ & �#!6+3� ����4���� � � � �-��������# �- �#��4 /����#�'���� & �#!6+3� ����4& �#!1����� �# U�-< & ����+3���������# #!����� �#��4 �#cU �#���@�A�����+��������� � � % 4�* � %�E� &4 � - # E � # 5 p � # � p - # GHG � �

C I 5 J 4,� 5 ��!"�����!6� �#��4 � � � ��!6���� �1i<��������/��4 �/��� � �-!6�0�� B��1 ����� � ���$�/� +-��!6�� ��+"����� ���1+ 6<( * �� EDR 3 � � ���� -( 3?- # G � � E # � � E�� - # GHG p �

C I�I J\Z � : �E5 + @������#4 �#��4 � �E5 � � ���#!6�'�/����� i<�������& -<��� ��- 4�!��# #���2+ ����4��0�� �� �#�/���$����#0�C�� ��!��#�/����& ��4��0�� ��� � �! )A � � '(� ) � - p ��� � I�I�I � I G�� - # GHG � �

C I � J 6���5 �-�/!��#� ���0� -D1�� � � �'�#��4N5 �E6 � � ���/���?+� �����:-D1�� @�� � ����-!0- �#��4 4,� � ����-! � 4�/������������ �#&�������/� +-�#+���������������+�-A& �#���.+3��� ��������� �A�#+6���0������� � � %�E� &4 � � EDR 3 � - p # 8 5 �h� # 2�� I � # 2 G p - # GHE����

C I G J�5 �c5 � =���!64:- ��� � ��!6��6� -��#��4 5 � )���!6�#�/�#!6� ��- * �5" $ )9' 3 3 � E� (*R ' " : ' &R #" : �� �#!64"i<+-�����'���0��+Y-6���� ���-!6�/��-H- # G��HG��

C5�Y28J i(��^ ��5 ���-! �L1 ��!��<4���+3������� �#&5�#�A���� �#+-�4�������4��-! � ������� +7�� ��!6�� �������#� ����!����B+3����4�������������- ��� "�� - #H# I �6E p ��� E p G - # GHE����

C5� # J ^ �T5 ��!"� -A�#��4n4,� i����YU ����� �<�+6��� �1!��#�/���0� & ��4��0�� :�����-�#!�-I� ; !���� 0���/���+3���/���#0 +,���/��� � �<4������� "=" 6='#) 8 �� � � '(� *PEDR 3 ���&3 ' " : '(�O 4 ) � 68)9'�( - �)(*6 � �O6<( - �Y24� �H5 # �N�HGH5 - p 2H2 # �

C5� p J ���5 ����� - : � ; �04����� - 1 � � ���A��4- �#��4 � ��@ � +=+���!64�� & !6�����+-�#@�#����������� ���'� �#&�� �-����� 4����#&��!��#�/���� �/�/! ��+3���!�� 8 +-�#�/�k�h��!������4 ���� � ( � � "=3 � -4C>D $g- � E � p � I - p 2H2 # �

C5��� JA1��q6 � -#�-���.- � � )���4-��#��4 @��Ii<+"���-!6�� ���� 1 +3��� ����!6������#�>�/���4�- �#& ����� ����������/��4�+,�#�������#��� �#��4 � ���'�/� +-��!6���+ �5�����+,�A����0�A�$=����������9������!����#+"�����A�/� ����� �A����0����� +������-!� �- �/�/! ��+3���!���� �#&� �� - � �-�����4����0�kC � �-�NJ +���� U#�-�����#����=� � % 4�* � %�E� &4 � - # p 8 E �h�6EHG � � 5Y2 E - # GHG # �

C5� � J ���� ��6����4��� ��:- � ��5 � ; ���6���� ��-#�-!0-��#��4n6�� @�� 1���4��-!6�/����� @����6�� ������ �� p 2�+�!������4�������!��#�/������, '�� ��- �)( 6 � � �-'>� ) � -`G � � p E�� � �Y24- p 2H2 p �

C5�HE J � �>6���� �-��� -H- : � @�� ��� +��/���:- : �?1 �@� �#�A�-!0- & �'6���$1� ���:- ���>� ���/�-!"���#� -D1�� � �� ���!"� - i&� � ��� +����-H-.�#��4 @ �_i<+6���-!"�� ���� 4C���-!� �-B����!"�#� �-�/�-!6� �� � �� - � �-�����4���� # 2��;�0� ��!�� �#��4 #�-��� �-�/!6�0+-�#�7��!6�#� �-�/�-!6�?�#��4=�����?+ ����4���4 �0�$�/�-!6�#+3�������� & �#! ���/� �� ����� ��+3�-��� &#���# #�#!6������� � � � � EDR 3 �%�E� &4 � -`GH5 �65 � IGp � 5 � � � - # GHG p �

C5�H5 J � ��6���� �-����-H-5 � i&��� �#�/����H-1�#��4 @�� 1�� i<+6���-!"�� ���� 4C���-!6 �- ����!6�#� �-�/�-!"� �� � �� - � �-�����4���� �G�� ��� 4������0�� �#& #�-���A�-�/!6�+-�#�����!6�#�A�-�/�-!6� - �����?+ ����4���4 �0�$�/�-!6�#+3�������� - �#��4 � -<4�!��# #��� + ����4�0�$�/�-!6�#+3�������� & �#! ����� �������!6�# -9�<+-+���!6��� 9�#�A������#+-�4���� � � � EDR 3 � %�E� &4 � -�� I � # ������� # ��� I -# G������

C5� I J o ��� U<�/����4��# � - � �� EN' 3 � �"�$ � � 3(; " � � '#) + � 6='�� � #" 3 � ' " �5" �)( :#6 � � � #" �� �5E<'"*$* ) ��� '�� �O #"=3 � ���5E ;: � � �O #"���o.�-!6�� � i<��!6��� #�-! - # GHG����

Page 107: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ������� � ����� ����� � � ������ �Q� # 2 #C5��� J 4,� � �E2��� B- : �>5 �@^%�0�.- : � @��@^ �-�H- �#��41@��@� �@^ �-��� 1 & �#�/�;�#� #�#!6������� &2�#!1����!��-� +,4��� �������������#

� �#�/���'����# ����4�� +-�#+���0���������:� & �#�/� & ���!6���-! �/!6�#����&2�#!6� ��� ���������� �������� � � % 4�* � � EDR 3 � -# G p 8 # �h� p �#� � p 5 # - p 2H2J���

C5�HG J ���'6 �>2�����+"���+.�#��4 1��'4 � ����!6+-�0��� ; ��4��0�� �����!��#�/���� �����+3��� �����/�-!0�J1 � ���/���A�+ 4�����+3!"������������#&@����� &2��04���� >&�����&2��4���� A�#&@��!��#�/���0� ��� � ( �� � , '��O) � �(� 'J: �7-���� � /�0 - ��18- # 2H24� # ���HG���� # �HGY2J�4-p 2H2J���

CFGY28J ��� 6 ��2�����+"���+Y- � � ^ ��������-�+ i<+"�����/���:- �#��4 � �� �� - ����� � � ���-�#!�- �#&5��!��#�/����9&2��04���� B� � ��������-!� �- �#��4���+-��� ��� �-!6�/� ��+3�����#����� "P" 6 �68 �� � � EDR 3 � %�E� &4 � - � � �6E � E�� 5Y2H24- # GHG I �

CFG # J � � 1 � � ��� ����#�:- ���6��0�#��4��-!0- 5 � � � 4C�#�/�F�;� �<4:- � � ^ ��������- + i�+6������/���:- �#��4*� � � � �� - ������� ���/�-! �� ��!��#�/���� ���/!���+3���!�� ��!���4��+3��������� � ( )� �., '��O) ���.� 'J: ��-���� � /)0�- ��18- # 2 # � ���HE p �N���HE I -p 2H2 � �

CFG p J)@�� � ����!6�A�#� - @�� & �#�/�H- � � & �#4 �.�� - � � ����� - � � & �����������#�.-(i&��@ �mo;��� -�@�� ; �-!� �������:-� �Bi ��� + �� -��#��41� � : ���A�#��� 1 �@+ �-! -'� +3��� �����/�-!.��!��# #!6�#� & �#!;������ - ��� :� �����+���0��!;� ��+"����+���+-� -����#!6� �#�� �<4��C�#���# -<����0-�� �����+�����! 4 - ���#�A�+-� �#��4�& !��-�;�����-!� �-�+-�#+������������� �/� �� ��+-�4����/������:�/�/!���+3���!���� �#��4?�����-!6 ������ �#& � �����+�������� % 4�* � � EDR 3 � % 4A476 "�� -IG # � # � � # - # GHGHE��

CFG�� J ���K� ����4��-!1�#��4 @�� & �#�/��� ; �#!6+3� ����4�� &2�#! ��!��#�/���0� �6������������������ � : � � � ( � � %�E� &4 � - 5H5 � pJI �4�HE -p 2H2J���

CFG � J � �q�C!6�����#�� �&��i ���#+��0����- �#& ��!��#�/���������� : � � � ( � � -��)� � -P��� � # 5 I � p � # - # G I G��CFGHE J � �@�C!6�����#�� ���#��4 i(� ��� �ki ���#+�����-:�#& ��!��#�/���0�A�/�/!���+3���!�� �#��4A��- 4�!��#������+��0+;��'�/�-!6�#+3��������� � : � �

� ( � � -��)� � -P�HG � # G # � p � � - # G������CFGH5 J ^ � -�� � -Hi&�J1��@� �#+���� -J1��@4,� � ������+ �-!� B-��#��4 i&� � � @ �� #����� i<�A�#��-! �#��4A& �#�/�/�-! � � ��� p 2�+�!������04����

�/!6� +,+-�� #�:��!6�#�/����?&2��04�� �� � �A�0+3!����/��+3����4�� �=� � � 4 � %�E� &4 ��- )� � - # p � � # p GHE p - p 2H2 p �CFG I JA1���1 � � �#+ �.� �#��4 @ � 1 � i<+"���-!6�� ����=Z � ��!�� �#��4 #�����-���+��#� #�#!6������ & �#!������ ��!��#�/���� & ��4����

��!���+����� +�- ����� �#& �9+-��!��/������#�=+3���@+������������ �#� �-!6���/�#! � � ( � �5" -��)� "�� -gE � # �Y2H2*� # � # E -# GHGH5��CFG�� J i(� � �#� +�����4:- Z � ^ ��+7��!6� -5 � �����0���-!0- & � & �����!����/���0��� - ; � o.���'�/���A� -�1�� � �YU`-5 � ����!�+ �-!0-

; �81�0����A�#��4:-E5 � i ��!6�0�� #�-!0-��#��4 ; �'@���!64��� � 6�� !.�/�/!���+3���!��5�#& +7�#+3�/�-!6��#7!6� + ���/���A�#���!��#�/���� p 24� Z �A���+-�����������?&2�#! !"� + ���/��� � �#���/���@+� -=�#��4��/!6�#���������������#�+3���'�/!��� � � �,�! )A � � '(�O ) � -� p � � # � ��� # E # - p 2H2 p �

CFGHG J � � � �#� �#+6���#��4�!6�#� �#��4 )��gi��#���� U<����!6�#��� & ����&2�#!"�A��������� �#&�� �� - � �-�����4������#��4 ��!6�#�/��������� : � � � ( � � %�E� �4 � - p � � p ����� � � I - # GH5����

C # 2H28J ; � � ��� �#��4 1�� & � �����+"��� � �-���+-�:�jR<+"���#�� #� � �����+�����! 4 - ���#�A�+-�.������������������C�#& !��-�#�-!6�6� +���& ��4��0�� ��� � %�E� �4 � � EDR 3 � - #H# G � � 2J�HE�� � 2 � p - p 2H2J���

Page 108: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

# 2 p � ��� ��� � ��� �,����� � ���������D�

C # 2 # J $ � � ���-���#��4 )�� � �#��4�����5 ����������jR<��4�+�!��-���0+-���jR<+"���#�� #�A� �����+�����! 4�- ���#� �+-���A�-����� 4 & �#!��!��#�/���� & ��4���� ���0����0����������� '(�O * EDR 3 ��� -2� � � I�I E�� I �H5 - p 2H2J���

C # 2 p JA1�� i<�#� - 4,�Hi����YU ����� �<�+6� - �#��4�5 � : ��!��� ����� @��0� 4�� ��� ����!��#�/����>& ��4 � , '��O6 (; -��H5HG � p � ��� p E # -# GHG � �C # 2J� J ��� i<+"�������4��-! -HZ � 5 �#!� #�����/�/�-!6�:- �#��4 � �4i<��� #�-! � o.�����+-��� ��/�0�@��!64��;�����5�#�����0����� �HZ � ��!�� �<��� ����� !���������@�#& �A���$�/�:+-��!"�� �#������A�0����������� �#� #�#!6������A��� � EDR 3 �68 �� � + -[E�� �6EY2��HE�� EY2 GHE - # GHG����C # 2 � JA1��4i�+6���� B- � � @5�-!6 #��� -N1�� ) �-!"�A�4- �#��4 � ��� =-����:Z �'�#���/���� ���������� �#& ����������!6�#�����/��� � �-!6��� �A�-����� 4 &2�#!���!��#�/���� &2��4���� � � EDR 3 � % �" : ��� '���� 3( � 3 *� �)� '�) � 3;3 6 � - �)(*6 � �O6<( 2' " : C 6 "�� � �O �" � '(�O 4 ) � 68)A 3</ �5" *7( 3;3 1 - p 2H2 E��

C # 2 E JA1��Ii<+"���� B- � �B@5�-!� #���0-��#��4 � ��� =-�� � � �-��!��<4���+-� +��5��!��#�/���0�?&2��4���� A�5����� ����� �/�/�<+6���#�����+������������ � �-����� 4�� � EDR 3 � 8 �� � � ���� -( 3?-IG # � # E�� # 2 p - p 2H2J���C # 2 5 JA1��`i<+"���� B- � � @��-!� #��� -��#��4# � ��� =-�� � 1 ���/��� & ��4���� �#& ����� ����!��-� �����SR?����� �#+-+3�����/�#!-��!��#�/���� �5���� �#� �#4����������#�:����!6�#��� �/��� � �-!6�0�� � �-�����<4�� � ( � �5" 3?-`E I 8 � �h� I G p � I G�� - p 2H2 � �

C # 2 I JA1�� i<+"���� �#��4� �= ��� =-���� 1 +,���/��� & ��4��0�� ��#& ����� �/!�� +,+-�� #� ��!��#�/�������=�#�D�#0 +,���/���& �#!6+3�&����04���+ 6<( *PEDR 3 ���&3 � ���� � -I5 I � �Y2 I �N� # � - p 2H2 � �C # 2�� JA1�� i<+"���� �#��4 � ��� =-���� � �-��!��<4���+-� +��:& ��4���� �#&.� & ���! �����cR ��!��#�/���� �� �#� �#0 +,���/���& �#!6+3�&����04��=� �!� 4 � %�E� &4 ��- )� � - # p 5 8 E # �h� # 5 I �H5�� # 5 I � I - p 2H2 � �C # 2 G JA1�� i<+"���� B- �6 ��� =-�� -%�#��4���� @ �#�����A�#������4;���-!� �- �����<��� ���0����0����������� ��� �����A�/!6� +,+-�� #���!��#�/������=� � %�E� &4 � � EDR 3 �=/ � " *7(; 3 3 18- p 2H2 E��

C #H# 28J � � � � �Ii<+3�#�/� -N� � @�� @ �������?+ �-!6 #�-!0-4Z � ��� � �!������ -81 �T4,�T5 ��!*U`-`i&� � �To.�0��-�/�-!0- � � ; ���������:-1�� 4 � � �#!64��4- � ��@ � + �-!0-@� � : !��� #�-!0- �#��4 � ; �'� �#� �������/�/�-!������ � ��� #!���� ����+������A�����+�����!�6��������������?��!��# #!"�#� ���#+*U��� #���B� � � EDR 3 � %�E� �4 � �=- # 2J� � �HEHGH5��N�H5Y2 I - # GHGHG��C #H#H# J : � 1 �_i<����!�� -(1��6 �+6����0� - � � ; !6����4��A�#� -1�#��4 o � @������� � 4(R �/!6�#+3���0�� ��- 4�!6�#������+��+ & !��-������-!� ������@& !���� �jR � �-!6�0� ���$���# 4������4� !6�������������������?�/� ��!��#�/���� & ��4���� ��#��4 �����-�#!��-���0+-�# � �<4������'(� )� E� &4 � 3 �)( R -��Y24�6GH5��H5�� GH5HG I - # GHG # �C #H# p J & � i���A� �-!60��� B- o �ei �/!��<+*UN+�����H-@�#��4 1 � � ������+ �-!� � 1� +,���/��� �/�/!���+3���!6� ��!6��4��+3������� �#��4& ��4��0�� ������������������.�#& � �/���#+�� ��!��#�/������+� �!� 4 � %�E� �4 � - )� � - # p � � #H# p E���� #H# p EHG - p 2H2 p �C #H# � J : � � � i��� ����� - & � : � �#� �-!;+ �-!6 B-Z4,�k@ ���#�� B- �#��48@�� o@�YU#�-! �71��6�/����+7 - �#&C��!��#�/���� �/�-!������!-���/!���+3���!�����& !���� & !6�� �� ���'���,�5���� �6��A���!���<+-�# �/�0/�������+3��� ���6��� ����������/��4 �#�������#0��� �#��4+7� -#������#� ��+3�#!6��� & ����+3������������� � � ) � � '(�O ) � - p �H5 � p 2 G�� pKp E - # GHG I �C #H# � J�5 � ���Yi<����� -����c65��� �-����-H-��#��4D@��.1��Yi<+"���-!6�� ���� Z �'�/�-!6� ����+�����! � �#�/���'����#� & !���� +3!6�/���#'4��������5�� 4��-�/�-!"�A������������ �#& ��� � �-!6�+-�#�� �#�/���'����#� & �#! ��+,������� ��!�+ � -<4�!��# #��� + ����4�� &2!6��� �7�#+*U<��� +3������ ��!6�������������=� � � EDR 3 � %�E� &4 � - ��� �65 p � # � 5 p ��� - # G�� � �

Page 109: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

� ������� � ����� ����� � � ������ �Q� # 2J�C #H# E J)@�� i<��� U#�YX - : � 1 �:i<����!�� -��#��4 o �I@������� � 1 +-+���!6���/��+-�#+����������� �#&1��- 4�!"��������� & !��-�:�����-!6 ������

������� �A�#+3!����6+3�#���+ �/���#���$�5�A� 4���0����� � � EDR 3 � %�E� �4 � -kG�� � # G I ��� # G���� - # GHG � �C #H# 5 J ��� i4U#�����+VU �#��4 1 � : ������ U ��� & ��� �����/�-! ���0����0�����������A�#&: ����+�����! ��!��#�/���� & ��4���� 9�#��4�/�-!6�����!- �/�/!���+3���!������ "=" 6 � 8 �� � � EDR 3 � %�E� �4 � - � 24� p 2 I � p �HE - # G��HG��C #H# I J)@��P1��`i<� ������� � : &) � "?> �5E� ! RJ:�( �> "9' #" : ��1 & i i�-<� � ����� ����i �-!6���� - # GHG � �C #H# � J�5 � ��� i �/�-!6�?+ �-!� � � ( � � ",- �)(*6 � �O6<(; � (; �: ��� � � #" � � *7(�' � � ��� '�) � *�*7( ' � E � 2 R<&2�#!64 ������#�-!6����� -�C!������ - # GHGH5��C #H# G J � � � i���0�����#�:-1@�� �-!�������A�-!0-4i&�>o;�.� -#�-!0- � � & ��+=+ - @�� � ��4 -#�H-<�#��4 @��81���4��-!6�/����� 1����/!���+�����A�+-�#@�#��4�+����<+6�����A�0+-�#C�#!6� ����� �#��4 �����?������!6+6�B& �#! ��& � �������� �������#�-!6����� � ( )� � � �5E� C � �!�5E � " �O) � % �" � � #" '>� ' 3 �)( �" 47R - # 5 # - # GHG I �C # p 28J ��� � ���A�#���%�#��4 5 �Z� �-!6���+3� ��5 �����+�����!5��'�/�-!6�#+3������������ �/�� ���������:�=1 � � �#�-!6� ����� �#& � �-�����<4��+7�#�/��4 ��� +3���'����������� 4���/�/!6� +������������C�#& ����� �/����#���'��� %�E� �4 � 8 �� � -IG � � p 2 pJI � p 2 G � - # GHG � �C # p # J �����#� ���������/�-!����:- ; � � ��^ � /����H- @�� � ��A� � - �#��4 1 � � !�� 4���� ; !���� �/�/!���+3���!����/� & ����+3�������:-���YU<��� �#+-+3����$�5�#& ������ ������������ "="��68 �� �-'>� *PE?R 3 � ' " : '(� 4 ) � - �)(*6 � � � - p � �3� � I - # GHG � �C # pKp J � ; �'���#� �������/�/�-!6��� �#��4 @�� ��� & �Eo.�-!�����4��/������$ ( #" �5"?> " �! )A � 68) '�( - � 4A68) '�� � #" / $ 8 $� �-�1 ��� � ( '�(*R � ' " 6 '�) /"'>� 4 3 1 � G I � I 1 � � !������0�� #���:- � ��� 6��-�����-!6�#��4�� - # G�� I �%6�� A/����++ �#!� �� � �

C # p � JA1���) �-!6�A�4-J1���i<+"���� B- � � @��-!� #��� -��#��4 �� ��� =-�� � & ��� ����!"��������>�#&7�/�/�<+6���#�/���+@�#������ �$=�����������A�-����� 4�� &2�#!��# +,���/��� ��!��#�/����?& ��4���� � ��=+��A���/�/��4:- p 2H2 � �

C # p � J)@��#) � �-� - � � ���#) � �-� - & � � �1!6���/� -�1�� ��� o.��+*U�+ i<�+*U<��� #�-! - � ��@ �#���:- �#��4S1�� ��� o.��+*U�+i��+*U<��� #�-! � � *E$( � 6 � EM: 3( '(� )� E� �4 � � =����-�+�) +"�:- p 2H2 p �C # p E J)@�� � �+ �#����?�#��4 � ��� �?@ � -#��� �����+��#��#������A�$=��������� +�-C+��#���0��+,���#�����0�� �#��4 ����� �0�.���/�

�����-!� �- �/�/!���+3���!6��� �#& ���������!64 +SA ������� +- ���/�/�-!6�1+3���'���#����0�� ���A�/� #H# 2>���/���A��� � � � EDR 3 � %�E� &4 � -# 2 # �6E #H#H# - # GHG I �C # p 5 J �� ��� =-�� �#��4 : �4@��#�A�#+"���-! �(i �/�<+6���#�/���0+5������������ >������!����#+"� & �#!@ ����+��#7�#������A�>=���������� �#&+3���A����jR?� �#�/���'����# �����-!� �- �#��4���+-��� ����� � EDR 3 � 8 �� � � ���� � -�� p � �Y2H2J���N�Y2H2 I - # GHGHG��C # pJI J $ � ` ��#�� B- @ � �$��#�� B-6 � & �#� -%�#��4 ` � i������ �K1 � � � +-����$�:�A�-����� 4!+��#�/��4 ��� ���/���+3� +3����+���/!���+3������� �#��4 ����� #�����-���+:�#� #�#!"������� & �#! �#������ �$=���������� �#& ��!� #�>���������!64 +SA �������5+- ���/�/�-!6� �>� �� EDR 3 � %�E� &4 � �W- # 2�� � �HE��H5��N�HEHG p - p 2H2 � �C # p � J o � � �� #!�� � �0+Y- & � @�� i<���.�W-�5 � � �(i<����!����0- �#��4.)��(i&��� �#��4����>i<�������������� �#& & ��4���� �#&���6�A�# �#�������+,�����+-�# ��!��#�/���� �� ���/���A��/���0+ 4��-���#� ������� H�.�#!64 �5�04�� +,4���/�/!"� +����/��4 +3��� ��������� �� 6<( " '#) � � ) � 68)9'�( '>� ) �> R - � p � �6G pJI � G�� I - p 2H2 p �

Page 110: Free-Energy Simulations using Stochastic Optimization ...digbib.ubka.uni-karlsruhe.de/volltexte/fzk/7171/7171.pdf · Forschungszentrum Karlsruhe in der Helmholtz-Gemeinschaft Wissenschaftliche

# 2 � � ��� ��� � ��� �,����� � ���������D�