Galenik: Inkompatibilitäten bei Dermatika · 2019-08-13 · Sorption 203 Löslichkeitsänderungen: ... Dr. pharm., pharmaSuisse, Schweizerischer Apothekerverband Manuskript durchgesehen

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Galenik: Inkompatibilitäten bei Dermatika

Einleitung 199

Definitionen und Systematik 199

Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen 200 Ionenreaktionen: Kationen-Anionen-Reaktionen 200 Rheologische Veränderungen: Verflüssigung (Eutektikum) 201 pH-Verschiebungen 201

Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen und Hilfsstoffen 201 Ionenreaktionen: Kationen-Anionen-Reaktionen 201 Nebenvalenzreaktionen: 202 Anionische Wirkstoffe mit nichtionischen Hilfsstoffen 202 Grenzflächenaktive Wirkstoffe in W/O-Cremes 202 Sorption 203 Löslichkeitsänderungen: Rekristallisation und Kristallwachstum 203

Inkompatibilitäten zwischen Hilfsstoffen 203 Nebenvalenzreaktionen: W/O- mit O/W-Emulsionen 203 Mizellbildung 204 Makromoleküle mit Elektrolyten, Alkoholen und anderen Makromolekülen 204

Weitere Inkompatibilitäten 205 Wechselwirkungen mit Verpackungsmaterialien 205 Wertminderung durch mikrobielle Kontamination 205

Vermeidung von Inkompatibilitäten 205

Quellen 207

Anhang: Tab. 7: Kompatibilitäten ausgewählter Fertigarzneimittelgrundlagen mit geläufigen Wirk- und Hilfsstoffen inkl. Kommentare 208

Verfasserin: Jeannette Dommer Schwaller, Dr. pharm., pharmaSuisse, Schweizerischer Apothekerverband

Manuskript durchgesehen von:Aldo Kropf, Dr. pharm., Gstaad

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G a l e n i k : I n k o m p a t i b i l i t ä t e n b e i D e r m a t i k a

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Einleitung

Rezeptur und Defektur gehören traditionell zu den pharma-zeutischen Kerntätigkeiten. Ärzte schätzen die Vorteile der Individualrezeptur, um therapeutische Lücken abdecken und optimal auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten ein-gehen zu können. Solche Nischen der Pharmakotherapie gibt es insbesondere in der Dermatologie, welche einen wichtigen Teil der Rezepturen ausmacht. In der Schweiz sind Magistralrezepturen derzeit insgesamt mit etwa einem bis zwei Prozent am Arzneimittelumsatz beteiligt1. Durch die stark gestiegenen Qualitätsansprüche und die behördlichen Auflagen sind Offizinapotheken zunehmend gefordert. Un-abhängig von diesen Bestimmungen ist aber bereits die praktische Ausführung von Rezepten manchmal knifflig, denn bei individuellen Herstellungsvorschriften sind Inkom-patibilitäten keine Seltenheit.

Eine umfassende Übersicht über Inkompatibilitäten kann im Rahmen dieses Handbuchkapitels nicht gegeben werden, denn die Ursachen sind äusserst vielfältig. Zudem sind In-kompatibilitäten mögliche galenische Pannen, die nicht im-mer und unter allen Umständen eintreten müssen2. Im Fol-genden wird eine Systematik über mögliche Inkompatibilitäten vorgestellt, mit besonderem Fokus auf einige häufig auftre-tende Unverträglichkeitsreaktionen.

Definitionen und Systematik

Inkompatibilitäten oder Unverträglichkeiten sind der Aus-druck von Wechselwirkungen chemischer, physikalisch-che-mischer oder physikalischer Art zwischen zwei oder mehre-ren Bestandteilen in einer Rezeptur. Man unterscheidet zwischen manifesten und larvierten Inkompatibilitäten2,3.

Manifeste oder erkennbare Inkompatibilitäten machen sich in der Regel sofort, d.h. während oder direkt nach der Her-stellung, bemerkbar. Sie können sich in Fällungen, Flockun-gen, Brechen von Emulsionen, rheologischen Veränderungen oder Kristallisationen manifestieren. Seltener können auch organoleptische Veränderungen wie Verfärbungen�, Geruchs-veränderungen oder Gasentwicklung auf eine solche Unver-träglichkeitsreaktion hinweisen3. Larvierte oder verborgene Inkompatibilitäten lassen sich bei visueller Prüfung einer Zubereitung in der Regel nicht er-kennen. Sie sind nur durch spezielle analytische Verfahren und/oder oft erst nach einer bestimmten Lagerzeit (einige Tage bis Monate) nachweisbar. Die Gründe für diese lar-vierten Inkompatibilitäten sind meist chemische Reaktionen. Dadurch kann die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen oder z. B. die Kapazität von Konservierungsmitteln eingeschränkt sein, was Wirksamkeit und Stabilität der Zubereitung in Frage stellt. Oft ist der Übergang zu Instabilitäten fliessend3,4,5.Das Ausmass von Inkompatibilitäten hängt unter anderem von der Konzentration der miteinander unverträglichen Stoffe ab. Allerdings kann man nicht davon ausgehen, dass durch die Verminderung der Konzentration eines inkompa-tiblen Wirkstoffs oder Hilfsstoffs die Unverträglichkeit besei-tigt oder vermieden werden könnte. Stattdessen kann dann aus einer manifesten eine larvierte Inkompatibilität entste-hen. Der Übergang zwischen beiden Arten von Inkompatibi-litäten kann also fliessend sein3.

Inkompatibilitäten können zwischen Wirkstoffen respektive Hilfsstoffen untereinander, zwischen Wirkstoffen und Hilfs-stoffen sowie zwischen Wirk- bzw. Hilfsstoffen und den Verpackungsmaterialien auftreten. Lipophile Grundlagen wie die Kohlenwasserstoffe (z. B. Paraffine, Vaseline) und auch die Absorptionsbasen zeigen relativ selten Reaktionen mit Arzneistoffen. Wasserhaltige Zubereitungen hingegen bedeuten eine potenzielle Hydrolyseempfindlichkeit für ent-sprechend empfindliche Arzneistoffe. Besonders häufig tre-ten Inkompatibilitäten bei Salben auf Macrogol-(Polyethy-lenglykol)-Basis auf6.

� Nicht alle Farbveränderungen sind Zeichen einer Inkompatibilität. So können bei-

spielsweise frisch hergestellte Salben aufgrund eingearbeiteter Luft heller erscheinen.

Erfahrungsgemäss reduzieren sich Luftblasen im Verlaufe einiger Tage und Wochen,

so dass die zunächst opak erscheinende Salbe schliesslich durchschimmernd und

dunkler wird7.

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Tab. 1: Systematik der möglichen Inkompatibilitäten in Dermatika2

Ursachen Auswirkungen

Man

ifest

e In

kom

pati

bilit

äten

Löslichkeitsänderungen

(physikalisch)

Rekristallisation

Kristallwachstum

Aggregation

pH-Verschiebungen

(chemisch)

Fällung

Kristallisation

Vorzeitige Wirkstoffzersetzung

Brechen von Emulsionen

Reizwirkung freigesetzter Fettsäuren

Mikrobiologische Inaktivierung

Ionenreaktionen

(chemisch)

Fällung

Flockung

Koagulation

Verfärbung

Gasentwicklung

Nebenvalenzreaktionen

(physikalisch-chemisch)

Assoziationskolloide

Adsorptionskomplexe

Einschlussverbindungen

–> Hemmung der Wirkstofffreigabe

(meist larviert) und Brechen von

Emulsionen

Rheologische Verände-

rungen (chemisch-physi-

kalisch)

Verflüssigung (Eutektikum)

Komplexierung mit Makromolekülen

Auftreten oder Verschwinden von

Thixotropie

–> Sedimentation von Suspensionen

und Aufrahmen von Pseudoemul-

sionen

Larv

iert

e In

kom

pati

bilit

äten

Sorption, Ionenaustausch

an anorganischen Hilfs-

stoffen

Inaktivierung, Wirkungsminderung

Verkeimung

Komplexierungen,

Salzbildungen mit orga-

nischen Makromolekülen

Inaktivierung, Wirkungsminderung

Verkeimung

Mizellbildungen (Asso-

ziate, Einschlüsse)

Hemmung der Wirkstofffreigabe (vgl.

Nebenvalenzreaktionen)

Verkeimung

Verteilung zwischen zwei

Phasen

Phasenweise Unterschreitung der

minimalen Wirkstoffkonzentration

Verkeimung (evtl. partiell)

Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen

Ionenreaktionen: Kationen-Anionen-Reaktionen

Manifeste Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen im wäss-rigen Milieu beruhen grossenteils auf chemischen Reak-

tionen von Kationen mit Anionen. Dabei entstehen Salze mit einer meist geringeren Löslichkeit als die Ausgangsstoffe. Es kommt zu einer schlechteren Freisetzung und damit zu einer Verminderung der Bioverfügbarkeit.

Ein typisches Beispiel ist die folgende Chelatbildung: Treffen Zinkoxid und Salicylsäure in saurem Milieu aufeinander, so kann das Zink-Kation mit dem Salicylat-Anion ein Chelat bilden. In dieser Verbindung verlieren sowohl die Salicylsäu-re als auch das Zinkoxid die Wirkung3.

Tab. 2: Kationische und anionische (phenolische) Wirkstoffe3,4,7–10

Kationische Wirkstoffe Anionische Wirkstoffe

Antibiotika

Framycetinsulfat

Gentamicinsulfat

Neomycinsulfat

Tetracycline, HCl-Salze

Antihistaminika

Dimetindenmaleat

Diphenhydramin-HCl

Pheniraminhydrogenmaleat

Antimykotika

Clotrimazol (bei pH <5)

Econazolnitrat

Isoconazolnitrat

Miconazolnitrat

Oxiconazolnitrat

Antiseptika

Acriflaviniumchlorid

Benzalkoniumchlorid

Cetylpyridiniumchlorid��

Chlorhexidindiacetat und

-digluconat

Dequaliniumchlorid

Ethacridinlactat

Hydroxychinolinsulfat

Polihexanid

Lokalanästhetika

Lidocain-HCl

Mepivacain-HCl

Oxybuprocain-HCl

Tetracain-HCl

Andere

Aluminiumchlorid-6 H2O

Calciumchlorid

Diltiazem-HCl

Silbernitrat

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

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•

•

•

•

•

•

•

•

•

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•

•

•

•

Ammoniumbituminosulfonat (Ich-

thyol®, Leukichthol®)

Ammoniumsulfobitol (Tumenol®-

Ammonium)��

Basisches Bismutgallat

Chlorquinaldol��

Ciclopiroxolamin

Clioquinol

Dithranol

Eosin-Natrium

Fluorouracil

Heparin-Na

Merbromin-Na

Natriumfusidat

Polyvidon-Iod

Phenolische Wirkstoffe:Anthrarobin

Chlorocresol��

Hexachlorophen��

Hydrochinon

2-Naphthol�

p-Hydroxybenzoesäuremethylester

p-Hydroxybenzoesäurepropylester

Phenol, verflüssigtes�

Resorcin��

Salicylsäure

Tannin

Teere

Thymol

Triclosan

� Diese Stoffe figurieren in Deutschland auf der Liste der «bedenklichen Stoffe», deren

Abgabe gemäss dem dortigen Arzneimittelgesetz verboten ist.

�� Diese Stoffe erhielten durch die Kommissionen des ehemaligen deutschen

Bundesgesundheitsamtes eine negative Nutzen-Risiko-Bewertung und sind somit

obsolet.

In der Schweiz existiert keine entsprechende Liste mit obsoleten oder bedenklichen

Substanzen. Nichtsdestotrotz ist der Einsatz dieser Stoffe in der Regel auch bei uns

nicht empfehlenswert. Aufgrund einer individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung kann

sich im Einzelfall aber eine Abgabe rechtfertigen.

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Problemlösung Um eine Inkompatibilitätsreaktion zu vermeiden, dürfen anionische und kationische Wirkstoffe in wasserhaltigen Grundlagen nicht kombiniert werden. Entweder muss einer der beiden Kombinationspartner ersetzt oder weggelassen werden, oder die beiden Wirkstoffe werden in zwei ge-trennten Zubereitungen verarbeitet und alternierend in aus-reichendem zeitlichem Abstand appliziert3.

Rheologische Veränderungen: Verflüssigung (Eutektikum)

Eine andere manifeste Inkompatibilität zwischen festen Wirkstoffen ist die Bildung eines eutektischen Gemisches2. Dabei wird durch Zumischung eines weiteren Wirkstoffes die Schmelztemperatur herabgesetzt. Ein Eutektikum weist im Schmelzdiagramm eine deutlich niedrigere Schmelztempe-ratur als die reinen Komponenten auf. Die Erniedrigung kann so weit führen, dass sich das Gemisch fester Substan-zen bei Raumtemperatur verflüssigt, was v. a. bei festen Zu-bereitungen (z. B. Tabletten, Pulver) problematisch ist. Ty-pische Beispiele sind Terpenverbindungen wie Kampfer, Menthol und Thymol. In gewissen Rezepturen (Bsp. Berner Warzensalbe mit Naphthol, Phenol, Resorcin und Salicylsäu-re) ist eine Verflüssigung allerdings sogar erwünscht.

ProblemlösungIst ein Eutektikum störend, müssen – wie bei der oben er-wähnten Inkompatibilität – ein oder mehrere Kombinations-partner ersetzt, weggelassen oder in einer separaten Rezep-tur verarbeitet werden. Falls therapeutisch möglich, können die Wirkstoffe auch in einer flüssigen oder halbfesten Zube-reitung verabreicht werden.

pH-Verschiebungen

In wasserhaltigen Systemen kann eine Verschiebung des pH-Wertes zu Veränderungen in der Löslichkeit und damit zu Ausfällungen und zum Brechen von Emulsionen führen (ma-nifeste Inkompatibilität). Ferner kann eine pH-Verschiebung die Stabilität von Hilfs- oder Wirkstoffen erheblich beein-trächtigen, so dass es im Lauf der Zeit zu einer Wirkungsver-minderung oder Verkeimung kommen kann (larvierte In-kompatibilität)2. So sollten beispielsweise Erythromycin, Clotrimazol oder Chloramphenicol nicht mit sauren Wirk- oder Hilfsstoffen wie Salicylsäure oder Sorbinsäure kombi-niert werden, da sie in saurem Milieu weniger stabil sind und damit die Haltbarkeit der Rezeptur reduzieren7. Auch eine Kombination von Erythromycin mit Tretinoin ist problema-tisch, da Erythromycin nur zwischen pH 8 bis 10 stabil ist, die Stabilität von Tretinoin in diesem Bereich jedoch fraglich ist4.

ProblemlösungSind mehrere Wirkstoffe mit stark unterschiedlichem pH-Optimum nötig, müssen entweder getrennte Zubereitungen hergestellt und diese zeitlich versetzt angewendet oder ein-zelne Wirkstoffe ersetzt werden. Zur Not kann es im Einzel-fall auch vertretbar sein, unter pH-Korrektur eine kleine bedarfsgerechte Menge einer Kombination herzustellen und die Aufbrauchsfrist entsprechend kurz anzusetzen4.

Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen und Hilfsstoffen

Ionenreaktionen: Kationen-Anionen-Reaktionen

Auch hier können, wie weiter vorne beschrieben, chemische Reaktionen zwischen Anionen und Kationen auftreten. Un-ter Salzbildung werden Arzneistoff und Hilfsstoff (z. B. Emulgator, Gelbildner, Konservierungsmittel) inaktiviert. Die Folgen sind meist sofort sichtbar: In den Zubereitungen kommt es zu Fällungen oder Flockungen. Mehrphasensyste-me, insbesondere Emulsionen, brechen. Hydrogele koagulie-ren unter Dehydratisierung3.

Als typisches Beispiel mag die Unverträglichkeit zwischen Ethacridinlactat und Unguentum hydrophilicum III PM die-nen11. Der kationische Teil des Ethacridinlactats reagiert mit dem anionischen Emulgator im Cetylan (= emulgierender Cetylstearylalkohol) zu einem schwer löslichen, praktisch wirkungslosen Salz. Der Emulgator wird dadurch inaktiviert, und die Creme bricht.

Bei Dermatika werden anionische Hilfsstoffe als Emulga-toren in hydrophilen Cremes oder auch als Hydrogelbildner eingesetzt12. Ebenso sind gewisse Konservierungsmittel ani-onisch5.

202


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Tab. 3: Anionische Hilfsstoffe3–5

Name Enthalten in

Emulgatoren

Natriumcetylstearylsulfat emulgierendem Cetylstearylalkohol

(Typ A) Ph. Eur. (Lanette® N)

Natriumlaurylsulfat bzw. Natrium-

dodecylsulfat

emulgierendem Cetylstearylalkohol

(Typ B) Ph. Eur.

Natrium- oder Kaliumstearat selbstemulgierendem Glycerinmo-

nostearat (Tegin® = O/W-Komplex-

emulgator)

Hydrogelbildner

Bentonit einigen Gelen und Schüttelmix-

turen als Hydrogelbildner

einigen W/O-Emulsionen als Oleo-

gelbildner

Natriumalginat einigen Gelen als Hydrogelbildner

Natriumcarboxymethylcellulose vielen Gelen als Hydrogelbildner

Polyacrylate (Carbomere) vielen Gelen und O/W-Emulsionen

als Hydrogelbildner

Tragant einigen Gelen als Hydrogelbildner

Konservierungsmittel

Sorbinsäure, Kaliumsorbat flüssigen Oralia und wasserhaltigen

Dermatika

ProblemlösungUm eine Inkompatibilitätsreaktion zu vermeiden, dürfen kationische Wirkstoffe (siehe Tab. 2) in wasserhaltigen Grundlagen nicht mit anionischen Hilfsstoffen (siehe Tab. 3) kombiniert werden. Sie dürfen nur in Cremes mit nichtio-nischen Emulgatoren oder in nichtionische Hydrogele ein-gearbeitet werden. Im Falle, dass kationische Wirkstoffe mit einer Fertigarzneimittel-O/W-Creme oder -W/O-Creme kombiniert werden, dürfen nur solche mit nichtionischen Emulgatoren ausgewählt werden3.

Nachweis von nichtionischen Zusatzstoffen in einer hydrophilen Creme bzw. einem Hydrogel: Zu einer Grundlagenprobe fügt man in einer Reibschale unter ständigem Umrühren tropfenweise 5%ige wässrige Tanninlösung hinzu. Wenn die Emulsion ein nichtionisches Tensid enthält, bricht sie infolge Ausbildung schwerlöslicher Komplexe. Diese entstehen durch Bildung von Wasserstoff-brücken zwischen den Ethersauerstoffatomen der Tenside und den phenolischen Hydroxylgruppen des Tannins12.

Selbstverständlich dürfen auch kationische Hilfsstoffe wie die als Konservierungsmittel verwendeten quartären Ammo-niumverbindungen (z. B. Benzalkoniumchlorid) nicht mit anionischen Wirkstoffen kombiniert werden (siehe Tab. 2).

Nebenvalenzreaktionen

Anionische Wirkstoffe mit nichtionischen Hilfsstoffen

Neben rein chemischen Reaktionen können auch physika-lisch-chemische Nebenvalenzreaktionen zwischen Wirkstof-fen und Hilfsstoffen ablaufen. Treffen beispielsweise anio-nische, insbesondere phenolische, Wirkstoffe (siehe Tab. 2) mit nichtionischen Emulgatoren oder Hydrogelbildnern (sie-he Tab. 4) zusammen, so kann eine elektrostatische Bindung zwischen dem Wasserstoffatom der phenolischen OH-Grup-pe und dem Ethersauerstoff des Emulgators (Polyethylengly-kol-Anteil) bzw. des Hydrogels (Celluloseanteil) entstehen. Auch wenn es sich dabei um eine schwache Bindung han-delt, wird der Emulgator ausgefällt und die Emulsion bricht oder das Hydrogel wird dehydratisiert und flockt aus3.

Tab. 4: Nichtionische Tenside und Hydrogelbildner3, 12

Tenside Macrogolether

Macrogol-Glycerolfettsäureester

Macrogol-Sorbitanfettsäureester (Polysorbate)

Macrogolstearate

Verschiedene weitere macrogolhaltige Tenside

Hydrogelbildner Hydroxyethylcellulose

Methylcellulose

ProblemlösungPhenolische, also anionische Wirkstoffe dürfen prinzipiell nur mit anionischen Cremegrundlagen, Fertigzubereitungen oder Hydrogelen verarbeitet werden.Diese Art von Inkompatibilität kann man von vornherein vermeiden, wenn man zuvor die Tabellen 2 und 4 zur Über-prüfung heranzieht3.

Nachweis von anionischen Zusatzstoffen in einer hydro-philen Creme bzw. einem Hydrogel: Zu einer Grundlagenprobe fügt man in einer Reibschale unter ständigem Umrühren tropfenweise 5%ige wässrige Ethacridinlactat-Lösung hinzu. In Gegenwart eines anio-nischen Zusatzstoffes bildet das kationische Ethacridinlac-tat ein Salz mit dem Emulgator, worauf die Emulsion bricht und einen Niederschlag bildet12.

Grenzflächenaktive Wirkstoffe in W/O-Cremes

Hydrophobe Cremes (W/O-Emulsionssalben), meist Salben genannt, reagieren sehr empfindlich auf alle Zusätze, welche hydrophile oberflächenaktive Stoffe enthalten. So kann z. B. Polidocanol wegen seiner amphiphilen Eigenschaften den W/O-Emulgator in einer wasserhaltigen Wollwachsalkohol-salbe an der Grenzfläche zwischen Wasser- und Fettphase stören. Die Emulsion bricht, was an der plötzlichen Verflüssi-gung der Grundlage und dem anschliessenden Wasseraus-tritt erkennbar ist. Bei höheren Konzentrationen kann es auch zu einer raschen Verfestigung der W/O-Creme kom-

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men3. Polidocanol kann ausserdem Mischmizellen bilden (larvierte Inkompatibilität, siehe weiter hinten).

Bemerkung: Das Brechen von W/O-Cremes ist oft auch auf die Kombination mit hydrophilen Cremes vom O/W-Typ zurückzuführen (siehe unten).

Tab. 5: Grenzflächenaktive Wirkstoffe3, 12

Alkoholische Lösungen

Ammoniumbituminosulfonat (Ichthyol®, Leukichthol®)

Antihistaminika

Invertseifen und ähnliche Verbindungen

Lokalanästhetika: Lidocain, Procain, Tetracain

Polidocanol

Teere

ProblemlösungGrenzflächenaktive Wirkstoffe sollten vorzugsweise mit was-serfreien hydrophoben Grundlagen, oft Fettsalben oder Li-pogele genannt, verarbeitet werden. In gewissen Fällen reicht es, den Wasseranteil der W/O-Creme drastisch (auf 10 bis 20%) zu reduzieren3, 4, 12.

Sorption

Wirkstoffe, aber auch Hilfsstoffe z. B. Konservierungsmittel, können an anorganische Hilfsstoffe (z. B. Talk, Bolus alba) adsorbiert werden. Damit werden sie schlechter freigesetzt und büssen an Wirksamkeit ein. Es handelt sich hierbei um eine larvierte Inkompatibilität2.

Löslichkeitsänderungen: Rekristallisation und Kristallwachstum

Durch Änderung der Vehikelzusammensetzung oder beim Erkalten können Wirkstoffe mehr oder weniger schnell aus-kristallisieren. Typisches Beispiel ist das Anreiben von Sali-cylsäure mit Rizinusöl und anschliessendes Verarbeiten in einer Suspensionssalbe. Dies gilt als Kunstfehler, da sich die Salicylsäure im Rizinusöl löst, um bei der Lagerung in der fertigen Zubereitung in Form von spitzen, langen Nadeln wieder auszukristallisieren.Dasselbe Problem kann auftreten, wenn ein Wirkstoff in die erwärmte Salbengrundlage eingearbeitet wird und die Zube-reitung erkaltet. Auch Kortikosteroide, eingearbeitet in was-serhaltige Suspensionssalben, können nach Verdünnen der Salbe als Hydrate auskristallisieren13.

ProblemlösungSalicylsäure wird im Pulvermörser fein zerrieben, gesiebt und in der Reibschale mit der Salbengrundlage verarbeitet. Steht eine Salbenmühle zur Verfügung, kann die Salicylsäure auch im Verhältnis 1:1 mit der Grundlage angerieben und fünfmal durch die Salbenmühle getrieben werden14.

Inkompatibilitäten zwischen Hilfsstoffen

Nebenvalenzreaktionen: W/O- mit O/W-Emul-sionen

Eine in der Praxis nicht selten vorkommende Inkompatibili-tät tritt bei der Kombination von W/O- und O/W-Systemen auf. Solche Mischungen kommen vor allem bei so genannten Verdünnungsrezepturen vor. Häufiges Beispiel ist das Ver-dünnen einer glukokortikoidhaltigen Fertigarzneimittel- O/W-Creme mit einer W/O-Salbe. Dabei kommt es zu einer Trennung der lipophilen und hydrophilen Phase, d. h., die Emulsion bricht, weil sich die beiden Emulgatorsysteme ge-genseitig stören. Die Konsequenz ist auch für den Wirkstoff bedeutsam, da das Glukokortikoid in dieser inhomogenen Mischung nicht mehr gleichmässig verteilt ist. Diese Zube-reitung ist also nicht nur optisch, sondern auch von der Wirkung her problematisch. Überdies ist das Mischen von O/W- und W/O-Systemen unter therapeutischen Gesichts-punkten grundsätzlich unsinnig. O/W-Emulsionen appliziert man in der Regel auf einer normalen bis fetten Haut oder auf einem feuchten Areal bei Vorliegen eines akuten oder sub-akuten Prozesses. W/O-Emulsionen sind hingegen bei tro-ckener Haut und chronischen Läsionen indiziert. Wird eine Anpassung des Fett- und/oder Wassergehaltes an die jewei-ligen Hautbedürfnisse gewünscht, so kann dies unter Beach-tung gewisser Bedingungen durch Zugabe von Fetten oder Ölen und/oder Wasser zur bestehenden Emulsion gesche-hen. Hierfür eignen sich insbesondere amphiphile Cremes3 (z. B. Softsalbe KA, LS, vgl.15).

ProblemlösungDas deutsche Neue Rezeptur-Formularium schreibt vor, dass das Verdünnen von Fertigarzneimittelsalben mit einer geeig-neten Salbengrundlage des gleichen Typs erfolgen muss, so-fern nichts anderes angegeben ist. Der Emulsionstyp wird je nach Hautbeschaffenheit und Chronizität der erkrankten Hautstelle ausgewählt3.

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Tab. 6: Kompatible Mischungen von Vehikelsystemen3

Kompatibel mit

Kohlenwasserstoffgele Kohlenwasserstoffgelen

Lipogelen

W/O-Absorptionssalben Kohlenwasserstoffgelen

Lipogelen

W/O-Absorptionssalben

W/O-Cremes W/O-Absorptionssalben

W/O-Cremes

Amphiphile (ambiphile) Cremes Kohlenwasserstoffgelen

Lipogelen

Ölen/Fetten

Wasser

O/W-Cremes

O/W-Absorptionssalben Kohlenwasserstoffgelen

Lipogelen

O/W-Absorptionssalben

O/W-Cremes O/W-Absorptionssalben

O/W-Cremes

Wasser

Hydrogelen

Hydrogele Hydrogelen

Wasser

Die Kombination von gleichen Vehikelsystemen birgt den Vorteil, Inkompatibilitäten nicht unnötigerweise zu summie-ren. Bei ungeschickter Kombination von Emulgatoren und Gelbildnern kann nämlich die Kompatibilität mit Arzneistof-fen stark eingeschränkt werden. Wenn beispielsweise be-stimmte kationische Arzneistoffe oder Hilfsstoffe eingear-beitet werden, führt die Kombination einer nichtionischen Creme mit einem Hydrogel mit anionischem Gelbildner – bei einer nichtionischen Creme unerwartet – scheinbar zum Brechen der Emulsion, eigentlich aber zu einer manifesten Kation-Anion-Wechselwirkung. Zusätzlich sind aber auch Unverträglichkeiten bestimmter Arzneistoffe mit dem nicht-ionischen Emulgator zu befürchten7.

Die Identifizierung des Emulsionstyps ist nicht immer ein-fach. Manchmal führt der Beipackzettel Hinweise in dieser Richtung auf. Die Bezeichnung Creme wird im Allgemeinen für hydrophile O/W-Emulsionen, die Bezeichnung Salbe für hydrophobe W/O-Cremes, hydrophobe Salben oder auch für hydrophile Salben wie Macrogolsalben verwendet. Falls kei-ne klaren Angaben vorhanden sind, kann die Herstellerfirma angefragt werden oder der Emulsionstyp durch folgende einfache Tests nachgewiesen werden:

Nachweis des Emulsionstyps:• Abwaschprobe (Orientierungsprobe): Etwa 1 g einer

O/W-Emulsionscreme kann, auf den trockenen Handrü-cken aufgestrichen, unter rieselndem Wasser mit dem Zeigefinger vollständig abgewaschen werden12.

• Verdünnungsmethode: ca. 0,5 g Salbe in ein Becher-glas mit etwa 50 ml Wasser geben und vorsichtig umschwenken. Eine O/W-Emulsion wird milchig und

verteilt sich gleichmässig. Salben vom W/O-Typ hinge-gen haften zusammen, sind jedoch in einem Öl (z. B. Paraffinöl) gleichmässig verteilbar12.

• Färbemethode: O/W-Emulsion: ca. 2 g Salbe mit 10 Tropfen einer 0,5%igen wässrigen Methylen-blaulösung vermischen oder verreiben. Wenn die Mischung sich in kurzer Zeit durchgehend färbt, liegt eine O/W-Emulsion vor. W/O-Emulsion: ca. 2 g Salbe mit 10 Tropfen einer 0,5%igen öligen Sudan-III-Lösung vermischen oder ver-reiben. Wenn die Mischung sich in kurzer Zeit durchge-hend färbt, liegt eine W/O-Emulsion vor. Bei Unsicherheit gefärbte Probe unter dem Mikroskop kontrollieren14, 16.

Mizellbildung

Tenside bilden bei gewissen Konzentrationen in wässrigen Systemen so genannte Mizellen, in die Wirkstoffe oder Hilfsstoffe eingeschlossen werden können. Diesen Vorgang nennt man Solubilisation bzw. Solubilisierung. Daraus resul-tiert eine Wirkungsverminderung oder ein Wirkungsverlust. Betroffen sind hiervon phenolische Stoffe, seien es nun Wirkstoffe oder auch Hilfsstoffe mit phenolischer Struktur wie die Konservierungsmittel vom Typ der Parabene. Die Wirkungsverminderung ist umso grösser, je lipophiler die Phenole sind.

Bei der Einarbeitung von grenzflächenaktiven Stoffen in wässrigen Systemen können sich mit den O/W-Emulgatoren so genannte Mischmizellen bilden. Dies führt ebenso wie die Solubilisation zur Wirkungsverminderung, eventuell auch zu Stabilitätsverlusten. Betroffen sind hiervon Antiseptika, Invertseifen und Lokalanästhetika wie Polidocanol oder Te-tracain.

Bei der Mizell- und Mischmizellbildung handelt es sich um larvierte Inkompatibilitäten. Die Vermeidung und die Lösung dieses Inkompatibilitätsproblems sind schwierig. Inwieweit diese Unverträglichkeit in der Offizin relevant ist, ist fraglich. Dennoch sollte bei einer Beanstandung der Wirkung der je-weiligen Rezeptur durch den Arzt oder den Patienten auf jeden Fall an eine solche Möglichkeit gedacht werden3.

Makromoleküle mit Elektrolyten, Alkoholen und anderen Makromolekülen

Diesen Unverträglichkeiten liegen verschiedene Mechanismen zugrunde: Löslichkeitsänderungen (Aussalzeffekt), pH-Ver-schiebungen, Ionenreaktionen und Nebenvalenzreaktionen.

Werden Hydrogelen mit makromolekularen Gelbildnern (Celluloseether, Acrylsäurepolymerisate) grosse Salzmengen, Nichtelektrolyte oder Alkohole zugesetzt, werden die Ma-kromoleküle dehydratisiert und das Hydrogel koaguliert. Auch Säuren und Basen können je nach Gelbildner das Gel-gerüst zerstören.

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Typisches Beispiel sind Carbomergele (oft als Ultraschallgele verwendet), welche sehr elektrolytempfindlich, säure- und basenempfindlich (Dissoziation der Polyacrylsäure) und in-kompatibel mit vielen Arzneistoff-Kationen sind.

Auch in anionische Cremes können hohe Konzentrationen an Elektrolyten wie Aluminium-, Calcium- oder Magnesi-umsalze nicht eingearbeitet werden7.

Weitere Inkompatibilitäten

Wechselwirkungen mit Verpackungsmaterialien

Wechselwirkungen zwischen Primärpackmitteln und den darin enthaltenen Zubereitungen können zu verschiedenen Wertminderungen der Zubereitungen führen. Bei Kunststoff-behältern und -verschlüssen können durch Permeations- und Sorptionsvorgänge Verluste an Wirk- und Hilfsstoffen (z. B. Konservierungsmittel) eintreten. Polyethylengrundla-gen sind in der Lage, Kunststoffe wie Polyvinylchlorid, Cel-luloid oder Phenol-Formaldehyd-Harze als Material von Salbenkruken anzulösen.Bei Aluminiumtuben mit fehlendem oder mangelhaftem In-nenschutzlack können Wechselwirkungen zwischen dem Metall und dem Füllgut auftreten8.

Wertminderung durch mikrobielle Kontamination

Mikrobielle Verunreinigungen können nicht nur zu Infek-tionen beim Patienten führen. Manche Bakterien sind z. B. in der Lage, über hydrolytische Spaltung von Emulgatoren Mehrphasensysteme zum Brechen zu bringen. Eine Konta-mination mit Schimmelpilzsporen oder Hefen kann sich durch Gasentwicklung oder Trübung der Zubereitung äus-sern. Auch Wirkungsverluste von Wirkstoffen durch mikro-bielle Umsetzung sind bekannt. So können z. B. Sulfonamide von bestimmten Bakterien als Substrat benutzt und dadurch abgebaut werden8.

Vermeidung von Inkompatibilitäten

Die deutsche Gesellschaft für Dermopharmazie fordert in ih-ren Leitlinien zur dermatologischen Rezeptur17, dass individu-ell komponierte Rezepturen nur in speziell begründeten Fäl-len verschrieben und grundsätzlich Rezepturen vorgezogen werden sollen, die sich in anerkannten und allgemein zu-gänglichen Vorschriften finden. Durch Beschränkung auf Fer-tigarzneimittel und standardisierte Vorschriften lassen sich Inkompatibilitäten zwischen Rezepturbestandteilen und zwi-schen Rezepturen und ihren Primärpackmitteln vermeiden.

Tipp: Ein sicheres Mittel, um Inkompatibilitäten zu vermei-den, ist die Verwendung standardisierter Vorschriften.

Ist eine individuelle Rezeptur unumgänglich, sollten laut diesen Leitlinien möglichst standardisierte und einfach zu-sammengesetzte Dermatika-Grundlagen verwendet werden. Rezepturen auf der Basis von Markengrundlagen oder Fertig-arzneimitteln sollten nur dann verschrieben werden, wenn seitens des Pharmaherstellers experimentell gesicherte Da-ten zur physikalischen, chemischen und mikrobiologischen Qualität und Haltbarkeit über einen für die vorgesehene Behandlung angemessenen Zeitraum vorgelegt werden kön-nen.Die Praxis zeigt allerdings ein anderes Bild: Frei komponierte Rezepturen machen einen Grossteil der verschriebenen Ma-gistralrezepturen aus. Um hier Inkompatibilitäten zu vermei-den, sollten die folgenden Regeln beachtet werden3:

• Kationische Wirk- oder Hilfsstoffe sollten nicht mit anionischen Wirk- oder Hilfsstoffen kombiniert werden (siehe Tab. 2, 3).

• Phenolische oder grenzflächenaktive Wirk- oder Hilfs-stoffe sollten nicht mit nichtionischen, polyethylengly-kol- bzw. macrogolhaltigen Hilfsstoffen (Emulgatoren) zusammengebracht werden (siehe Tab. 2, 4 und 5).

• Grenzflächenaktive Wirkstoffe dürfen nicht in W/O-Cremes eingearbeitet werden (siehe Tab. 5).

• Salben oder Cremes vom W/O- oder O/W-Typ sollten nur mit solchen des gleichen Systemtyps gemischt werden (siehe Tab. 6).

Falls eine Verschreibung eine Inkompatibilität enthält, sollte möglichst der betreffende Arzt informiert und ihm eine Alternative vorgeschlagen werden. Wenn es Anhaltspunkte dafür gibt, dass das Rezept schon früher durch andere Apo-theken ohne Beanstandungsgrund ausgeführt worden ist, wurden wahrscheinliche spezielle galenische Tricks ange-wendet. Solche Eingriffe in die verordnete Rezeptur durch die Apotheke sind grundsätzlich auch ohne Rücksprache mit dem Arzt möglich, soweit sie pharmazeutisch erforderlich sind und die Arzneimittelwirkung nicht beeinträchtigen. Besser als solche Manipulationsversuche ist es aber, die Problematik mit dem Arzt zu besprechen, um Wiederho-lungen zu vermeiden, praktikable Verordnungen sicherzu-stellen und mit der betreffenden Rezeptur noch nicht kon-frontierte Apotheken nicht vor unnötige Probleme zu stellen7.

Unterbleibt die Rücksprache mit dem Arzt und erfolgt eine Behebung der Unverträglichkeit mit fragwürdigen Hilfsstoff-zusätzen, z. B. durch Zugabe höherer Konzentrationen an Emulgatoren wie Polysorbaten, so wird der verordnende Dermatologe dadurch lediglich in der Annahme bestärkt, eine einwandfrei herstellbare Rezeptur zu verordnen. Je nach Apotheke werden dann sehr verschiedene «Lösungen» des Rezepturproblems angeboten. Die Berechtigung eines später eingehenden Hinweises auf Unverträglichkeit durch den gewissenhaften Apotheker wird in solchen Fällen dann in aller Regel bezweifelt12.

207


pharManuel07

Folgende Informationsmöglichkeiten zur Behebung sollten für Vorschläge gegenüber dem verordnenden Arzt herange-zogen werden:• Firmenangaben zur Zusammensetzung des Fertigarz-

neimittels wie die Bezeichnung Creme, O/W-Emulsion, Salbe etc., die Aufschluss oder Hinweise auf den vorliegenden Emulsionstyp geben

• Angaben aus der Literatur zur Zusammensetzung der Salbengrundlagen von Fertigarzneimitteln

• Tabellenwerke über Unverträglichkeiten zwischen Wirkstoffen und Hilfsstoffen, enthalten in:

– Dolder R.: Dermatica – eine Übersicht über mögliche Inkompatibilitäten, Pharmazeutische Verfahrenstechnik heute 1: 9–14 (1980), zitiert im Formularium Helveticum FH und in Zesch A.: Externa. Galenik, Wirkungen, Anwendungen, Springer Verlag (1988)

– Gebler H.: Tabellen für die pharmazeutische Praxis, Govi-Verlag, Gesamtwerk mit 5. Ergänzungsliefe-rung (1998), S. 523–548

– Niedner R. und Ziegenmeyer J. (Hrsg.): Dermatika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (1992)

– Schöffling U.: Arzneiformenlehre, Paperback PTA Band 7, Deutscher Apotheker Verlag (1998)

– Thoma K.: Apothekenrezeptur und -defektur, Deutscher Apotheker Verlag, S. 3/71–3/77 (2002)

– www.fagron.de, Stichwort Download-Center: Kompatibilitätstabellen mit Standardrezepturen und diversen Grundlagen

• www.magistralrezepturen.ch

Weitere Literaturhinweise:

• ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerver-bände: Deutscher Arzneimittelcodex/Neues Rezeptur-Formularium, Deutscher Apotheker Verlag (2005)

• Deplazes C. et al.: Dermatologische Magistralrezep-turen der Schweiz (1997)

• Dermatika aus der Offizin, Pharmactuel VIII/4 (1992)• Formularium Clinicum FC: Gegenseitige pH-bezogene

Inkompatibilitäten von parenteralen Lösungen (2002)• Garbe C. et al.: Rationelle dermatologische Rezeptur,

2. Auflage, Thieme (2005)• HagerROM 2003, Hagers Handbuch der Drogen und

Arzneistoffe (2003) • Peuke C. und Dreeke-Ehrlich M.: Rezeptur für die

Kitteltasche. Leitlinien für die rationale Herstellung, Deutscher Apotheker Verlag (2005)

• Schmidt P. C. und Christin I.: Wirk- und Hilfsstoffe für Rezeptur, Defektur und Grossherstellung, Wissenschaft-liche Verlagsgesellschaft (1999)

• Wolf G. und Süverkrüp R.: Rezepturen. Probleme erken-nen, lösen, vermeiden, Deutscher Apotheker Verlag (2002)

Quellen

1 Schöffling U. und Müller-Bohn Th.: Dermatotherapie. Dermatologische

Rezeptur im internationalen Vergleich, DermoTopics 1 (2006)2 Dolder R.: Dermatica – eine Übersicht über mögliche Inkompatibilitäten,

Pharmazeutische Verfahrentstechnik heute 1: 9–14 (1980)3 Wolf G. und Süverkrüp R.: Rezepturen: Probleme erkennen, lösen, ver-

meiden, Deutscher Apotheker Verlag (2002)4 Eifler-Bollen R. et al.: Arzneimittelherstellung: Qualität von Rezepturen

steuern, Pharmazeutische Zeitung 148 (46): 17–25 (2003)5 Bauer K. et al.: Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Wissen-

schaftliche Verlagsgesellschaft (2002)6 Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Band 2, 5. Aufl., Sprin-

ger Verlag (1991), S. 871–9157 ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände: Deutscher

Arzneimittelcodex / Neues Rezeptur-Formularium, Deutscher Apotheker

Verlag (2005)8 Thoma K.: Unverträglichkeiten und Stabilitätsprobleme bei Externa. In:

Gloor M. et al. (Hrsg.): Dermatologische Externatherapie, Springer Verlag

(2000), S. 83–1039 Bedenkliche Rezepturarzneimittel – Stellungnahme der Arzneimittel-

kommission der Deutschen Apotheker (AMK), Pharmazeutische Zeitung

150 (20), (2005)10 Garbe C. et al.: Rationelle dermatologische Rezeptur, 2. Auflage, Thieme

(2005)11 Praescriptiones Magistrales (1971)12 Thoma K.: Apothekenrezeptur und -defektur, Deutscher Apotheker

Verlag (2002), S. 3/71–3/77 13 Hornstein O.P. und Nürnberg E.: Externe Therapie von Hautkrankheiten,

Thieme Verlag (1985)14 Wurm G.: Galenische Übungen, 13. Aufl., Govi-Verlag (1992)15 Deplazes C. et al.: Dermatologische Magistralrezepturen der Schweiz

(1997)16 Münzel K. et al.: Galenisches Praktikum. Ein Lehr- und Übungsbuch der

galenischen Pharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (1959)17 Hünerbein B. und die Fachgruppe Magistralrezepturen der GD Gesell-

schaft für Dermopharmazie: Leitlinien zur dermatologischen Rezeptur,

Stand 2003 (www.gd-online.de)18 Garbe C. et al.: Rationelle dermatologische Rezeptur, Thieme (1996)19 Gebler H.: Tabellen für die pharmazeutische Praxis, Govi-Verlag, Gesamt-

werk mit 5. Ergänzungslieferung (1998), S. 523–54820 Peuke C. und Dreeke-Ehrlich M.: Rezeptur für die Kitteltasche. Leitlinien

für die rationale Herstellung, Deutscher Apotheker Verlag (2005)21 Herstellerangaben folgender Firmen: Bayer (Schweiz) AG, Beiersdorf AG,

Boots Healthcare Switzerland AG, Galderma SA, Louis Widmer SA, Medi-

nova AG, Merz Pharma (Schweiz) AG, Permamed AG, L’Oréal Schweiz AG,

Qualicare AG, Schering (Schweiz) AG, Spirig Pharma AG, Teva Pharma AG

208


pharManuel07

Anhang13,15,18–21

Vorbemerkung zu Tabelle 7

Bei dieser Zusammenstellung handelt es sich notgedrungen um eine Auswahl. Dabei haben wir uns auf die in der Litera-tur vorhandenen Unterlagen gestützt und zusätzlich die aus unserer Sicht infrage kommenden pharmazeutischen und kosmetischen Unternehmen angeschrieben. Berücksichtigt wurden nur Grundlagen oder Zubereitungen mit grundlagen-ähnlichem Charakter. Die Qualität der Firmenunterlagen ist sehr unterschiedlich. Bei gewissen Zubereitungen wurde nur die galenische Stabilität überprüft, bei anderen wurden gale-nische und chemische Stabilität über einen längeren Zeit-raum getestet. Im Hinblick auf die Häufigkeit solcher Ver-schreibungen im Offizinalltag wurden dennoch alle vorhandenen Daten aufgeführt. Die tabellarischen Angaben sind nicht als therapeutische Empfehlung, sondern nur als Bestätigung der Verträglichkeit zu betrachten. Über die Kompatibilität der Wirkstoffe unter-einander können keine Aussagen gemacht werden. Sämt-liche Angaben beruhen auf Firmenmitteilungen, so dass kein Anspruch auf Vollständigkeit besteht.

Kommentare (Herstellerangaben)

Antidry:

Haltbarkeit: galenisch über mindestens zwei Monate stabil, chemische Stabilität nicht getestet 1) direkt zugeben, auf 25 °C erwärmen 2) unter Rühren direkt einstreuen, 15 Min. rühren 3) unter leichtem Erwärmen in 4% Ethanol 94% lösen und unter

gutem Rühren in die Lotion einarbeiten (wird etwas dünnflüssiger) 4) in drei Teilen Ethanol 94% lösen und dann einrühren (niedrigvis-

kös) 5) in zwei Teilen Wasser lösen und dann einrühren 6) 2% Harnstoff: unter Rühren direkt einstreuen (die Lotion kühlt ab);

6% Harnstoff: bei 40 °C in der Lotion lösen und unter Rühren abkühlen (wird etwas dünnflüssiger)

7) fein pulverisierte Substanz mit Hilfe eines Homogenisators direkt in die auf 40 °C erwärmte Lotion einarbeiten oder eine 10%ige Hydrocortisonlösung mit Propylenglykol herstellen und dann 10% dieser Lösung mit 90% Lotion mischen (wird dünnflüssiger)

8) in einem Teil Ethanol 94% lösen und dann einrühren (wird etwas dünnflüssiger)

9) direkt einrühren10) in 1,5 Teilen Wasser lösen und dann einrühren (instabil, Auskristal-

lisation)11) 1% Salicylsäure: in 2,5 Teilen Ethanol 94% lösen und dann

einrühren; 5% Salicylsäure: direkt bei 50 °C einhomogenisieren und unter Rühren abkühlen (niedrigviskös)

12) direkt über feines Sieb unter Rühren einstreuen (leichte Gelbfär-bung)

Während dem Rühren und der Einarbeitung bei relativ hoher Drehzahl (Propellerrührer mit genügend Scherkraft) sinkt die Viskosität der Lo-tion, steigt aber je nach Wirkstoff nach dem Stehenlassen wieder an.

Bepanthen:

Haltbarkeit: physikalische Stabilität über vier Wochen geprüft, chemische Stabilität nicht getestet1) mässig kompatibel, empfohlene Haltbarkeit: 3 Wo.2) mässig kompatibel, empfohlene Haltbarkeit: 2 Wo.3) Kompatibilität mässig-schlecht, empfohlene Haltbarkeit: 1 Wo.

4) Lagerung im Kühlschrank5) Etikette «Vor Gebrauch schütteln»6) salbenartig

Cordes unguentum:

Haltbarkeit: keine Angaben zur chemischen Stabilität1) 4 Wo. galenisch stabil2) 2 Mo. galenisch stabil3) 3 Mo. galenisch stabil4) 2 Mo. haltbar

Eucerin:

Haltbarkeit physikalisch und chemisch geprüft, mind. sechs WochenEucerinum cum aqua ist kein Handelsprodukt und wird durch Verdünnen von Eucerinum anhydricum mit Wasser im Verhältnis 50:50 hergestellt.1) lotioartige Konsistenz

Excipial (ausser Excipial Capilla):

Alle Präparate sind chemisch über sechs Wochen stabil (d.h. Wirkstoffge-halt > 90%). Ausnahmen sind namentlich vermerkt.° galenisches System entspricht Ung. hydrophilicum non ionogeni-

cum Ph. H. VII°° galenisches System entspricht Ung. leniens Ph. H. VII1) chemische Stabilität nicht getestet2) chemisch instabil3) dünnflüssig4) 80–90% Wirkstoffgehalt nach 6 Wo. Lagerung5) Harnstoff 1:1 in Wasser lösen6) 1% galenisch stabil7) Hydrochinon in Ethanol lösen8) Farbveränderung möglich9) Kristalle spürbar

Excipial Capilla:

Haltbarkeit: galenische Stabilität geprüft, chemische Haltbarkeit nicht getestetWo nicht anders erwähnt, werden die Wirkstoffe in einer kleinen Menge Excipial Capilla angerieben und danach portionenweise gemischt.1) als 20%ige wässrige Lösung portionenweise einarbeiten und

homogen mischen. Die Mischung bleibt vorerst trüb, wird aber nach 1–2 Std. von selbst klar.

2) in drei Teilen Essigsäure 98% lösen3) Ketoconazol in Kombination mit Salicylsäure inkompatibel4) in zwei Teilen Milchsäure unter leichtem Erwärmen (ca. 40 °C)

lösen. Excipial Capilla portionenweise zugeben und homogen mischen

5) tropfenweise zugeben und sofort mischen (Mixer verwenden)6) Harnstoff 1:1 in Wasser lösen

Hydroderm/Lipoderm:

Alle Präparate sind über acht Wochen galenisch stabil. Ausnahmen sind namentlich vermerkt. Die chemische Stabilität wurde nicht getestet.1) Harnstoff 1:1 in Wasser lösen und portionenweise einarbeiten;

homogen, glatt2) Menthol zuerst im Mörser pulverisieren3) wird dünnflüssiger4) Haltbarkeit max. 4 Wo.5) bei 2% vereinzelt Kristalle spürbar6) Hydroderm ist mit Glykolsäure 6%/Sodium lactate solutio PHE

4,2% inkompatibel, Lipoderm kompatibel

Linola:

Haltbarkeit: galenisch und chemisch getestet1) Haltbarkeit bei RT: 3 Mo.2) Haltbarkeit bei RT: 2 Mo. 3) Erythromycin zuerst mit einer 10%igen, wässrigen Tween-20-

Lösung anreiben4) in Aluminiumtuben abfüllen

209


pharManuel07

Lubex hair:

Haltbarkeit galenisch drei Monate bei RT (Ausnahme: Kombination Chlorhexidindigluconat/Clotrimazol nur 1 Mo.), chemisch keine Anga-benWenn nicht spezifiziert, Wirkstoff vorlegen, portionenweise mit Lubex hair versetzen und unter langsamem Rühren (Magnetrührer) homogen mischen 1) auch Kombination mit Polidocanol 3% und Salicylsäure 5%

möglich. Bei Kombination mit Polidocanol Ammonium-bituminosulfonat vorlegen, Polidocanol und schliesslich Shampoo zugeben und homogen mischen. Bei zusätzlicher Kombination mit Salicylsäure diese in fünf Teilen geschmolzenem Cremophor RH-40 (PEG-40 Hydrogenated Castor Oil) oder in fünf Teilen Tween 20 lösen, Polidocanol und Ammoniumbituminosulfonat zugeben, mischen und schliesslich Shampoo zugeben und homogen mischen

2) als 20%ige wässrige Lösung tropfenweise einarbeiten und homogen mischen

3) vor der Einarbeitung in 1,5 Teilen DL-Milchsäure lösen. Kombina-tion mit Chlorhexidindigluconat: dieses anschliessend gemäss 2) einarbeiten

4) direkt einarbeiten oder vorher 1:1 in Wasser lösen 5) in drei Teilen 1 N HCl lösen, dann 2,5% Propylenglykol

(= Endkonzentration) zugeben und schliesslich Shampoo portionenweise zugeben

6) Herstellung gemäss allgemeiner Vorschrift oder Wirkstoff unter langsamem Rühren zum Shampoo zugeben und homogen mischen; Ausnahme: bei Polidocanol muss zuerst Shampoo vorgelegt werden

7) in vier Teilen geschmolzenem Cremophor RH-40 (PEG-40 Hydrogenated Castor Oil) oder in vier Teilen Tween 20 lösen, dann Shampoo zugeben

Mutabella:

Haltbarkeit: chemische und galenische Stabilität nicht geprüft

Neribas:

Haltbarkeit: galenische Stabilität über sechs Wochen geprüft, chemische Stabilität nicht getestet1) Vormischung mit der Hälfte der Formulierungsgrundlage2) Vorreibung mit Neribas Salbengrundlage3) vorher 1:1 in Wasser lösen4) Viskosität steigt an5) instabil (< 1 Wo.)6) Haltbarkeit: 3 Wo.

Nutraplus:

Haltbarkeit physikalisch vier Wochen, chemisch keine Angaben1) pH-Erniedrigung2) sehr flüssig3) Konsistenzerhöhung4) fetter als Nutraplus5) Konsistenzerniedrigung6) dickflüssiger7) leicht gelblich

Optiderm:

Haltbarkeit: Stabilität bei Optiderm Creme über sechs Wochen galenisch und chemisch geprüftRezepturen mit Optiderm F-Creme wurden nicht getestet.1) zusätzlich2) nur galenische Stabilität geprüft

Physiogel:

Physiogel Creme: Haltbarkeit chemisch, physikalisch und mikrobiolo-gisch drei MonatePhysiogel A.I. Creme/Body Lotion/Shampoo: physikalische Haltbarkeit mind. drei MonateAusnahme: Body Lotion mit Harnstoff: ein Monat stabil

Remederm:

Haltbarkeit auf 3–4 Monate beschränkt. Galenisch problemlos, pharma-kologische Interaktionen wurden nicht untersucht. 1) mit 2% Isopropylmyristat mischen oder gemäss 2) 2) direkt in die auf 35–40 °C erwärmte Creme einrühren 3) mit 2% Paraffinöl mischen und weiter gemäss 2) 4) Dexpanthenol und Creme getrennt im Wasserbad auf 35–40 °C

erwärmen, dann Dexpanthenol in die erwärmte Creme einrühren 5) homogen in die leicht erwärmte Creme einrühren. Vorsicht:

Erythromycin langsam zugeben, um hohe lokale Konzentrationen zu vermeiden, da sich die Remederm Creme sonst zersetzen kann.

6) mit 2,5% Isopropylmyristat mischen und weiter gemäss 2) 7) 3% Wirkstoff: siehe 6); 5% Wirkstoff: mit 5% Isopropylmyristat

anrühren und weiter gemäss 2) 8) auch bei Raumtemperatur möglich 9) direkt in das Shampoo bei Raumtemperatur einrühren10) direkt in das auf ca. 35 °C erwärmte Shampoo einrührenWässrige Lösungen wie z. B. Polidocanol und Steinkohlenteerlösung sind mit Remederm Creme/-Fluide inkompatibel.

Roche-Posay:

Organoleptisch mindestens vier Wochen stabil, keine Angaben zur che-mischen Haltbarkeit. 1) in therapeutisch üblichen Konzentrationen kompatibel2) mit Dithranol < 3% + 3% Salicylsäure kompatibel3) Polidocanol grundsätzlich ohne zusätzliches Wasser verarbeiten

210


pharManuel07

Legende:

Konzentrationen in %

� maximale Konzentration

Zahl: kompatibel

± beschränkt kompatibel

n.k.: nicht kompatibel

leer: nicht geprüft

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Allantoin 21) 2 2 2 2 2 5 5 5 5 5 5 5 21) 21) 21) 2 2

Aluminiumchlorid 10

Ammoniumbituminosulfonat

(Ichthyol®)85 855) 85 20 10,

202) 5 20 5 5 51) 5 5 n.k. 5 103) n.k. 39) 10 10

Ammoniumbituminosulfonat,

hell (Leukichthol®)5 5 10

Ammoniumsulfobitol

(Tumenol®-Ammonium) 10 101) 101) 101) 5 5 10 10

Avocadoöl 10, 20 n.k. 502)

Benzocain 2 20 20

Benzoylperoxid 10 10 10

Benzylbenzoat 10 10 10 10

Betamethason 0,11) 0,11)

Betamethasonvalerat 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Borretschöl 3–82) 3–82),8)

Brennesseltinktur 0,56)

Bufexamac 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 51) 51) 51) 53)

Capsaicin 0,025, 0,075 0,0751) 0,0751) 0,0751) 0,0751)

Chlorhexidindiacetat 1

Chlorhexidindigluconat 1 0,5 21) 22) 3 3

Chlorhexidindihydrochlorid 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Ciclopiroxolamin 1

Clioquinol 32) 2 n.k. 3 3

Clobetasolpropionat 0,05 0,05 1) 1)

Clotrimazol 11) 2 2 2 2 2 1 2 2 22) 2 2 2 2 2 2 12) 12) 23) 2 2 11) 1 1 2 1 1

Dexamethason 0,13) 0,2 0,2 0,22) 0,22) 0,05 0,05 0,1 0,1 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,05–0,11)

0,05–0,11)

1) 1)

Dexpanthenol 5 5 5 3 5 5 5 5 5 5 5 5 5 2–34) 2–34) 39) 5 5

Diphenhydraminhydrochlorid 2 2 n.k.

Dithranol 2 1 1 n.k. 2 2 2 n.k. n.k. 3 3 < 32) < 32)

Econazolnitrat 110)

Erdnussöl 20

Tab. 7: Kompatibilitäten ausgewählter Fertigarzneimittelgrundlagen mit geläufigen Wirk- und Hilfsstoffen

211


pharManuel07

Legende:



Zahl: kompatibel




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Ammoniumbituminosulfonat,

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Ammoniumsulfobitol

(Tumenol®-Ammonium) 10 101) 101) 101) 5 5 10 10

Avocadoöl 10, 20 n.k. 502)

Benzocain 2 20 20

Benzoylperoxid 10 10 10

Benzylbenzoat 10 10 10 10

Betamethason 0,11) 0,11)

Betamethasonvalerat 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Borretschöl 3–82) 3–82),8)

Brennesseltinktur 0,56)

Bufexamac 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 51) 51) 51) 53)

Capsaicin 0,025, 0,075 0,0751) 0,0751) 0,0751) 0,0751)

Chlorhexidindiacetat 1

Chlorhexidindigluconat 1 0,5 21) 22) 3 3

Chlorhexidindihydrochlorid 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Ciclopiroxolamin 1

Clioquinol 32) 2 n.k. 3 3

Clobetasolpropionat 0,05 0,05 1) 1)

Clotrimazol 11) 2 2 2 2 2 1 2 2 22) 2 2 2 2 2 2 12) 12) 23) 2 2 11) 1 1 2 1 1

Dexamethason 0,13) 0,2 0,2 0,22) 0,22) 0,05 0,05 0,1 0,1 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,05–0,11)

0,05–0,11)

1) 1)

Dexpanthenol 5 5 5 3 5 5 5 5 5 5 5 5 5 2–34) 2–34) 39) 5 5

Diphenhydraminhydrochlorid 2 2 n.k.

Dithranol 2 1 1 n.k. 2 2 2 n.k. n.k. 3 3 < 32) < 32)

Econazolnitrat 110)

Erdnussöl 20

212


pharManuel07

Legende:



Zahl: kompatibel




Ant

idry

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Erythromycin (Base)14) 23) 24) 23) 23) 1,5 4,0 4 n.k. 24) 2 2 n.k. n.k.

22),3) max.

4

22),3) max.

4

22),3) max.

42 2 n.k. 11) 0,55) 0,55) 5 5

Essigsaure Tonerde 10

Estradiol 0,01

Estriol 0,1

Eucerinum anhydricum 503),4) n.k.

Gentamicin 1 1 11) 1 1

Gentamicinsulfat 15)

Glycerin 10 50 101) 101) 101) 101) 101) 101) 5 5

Glykolsäure 15 5 121) 121) 121) 121) n.k. 66)

Hamamelistinktur 10 n.k.

Harnstoff 2, 66) 20 20 20 20 102) 20 20 106) 55) 55) 55) 55) 53),5) 55) 5, 101) 101) 101) 101) 5, 101) 104) 10 10 n.k. 102) 30 n.k. 51) 51) 5 5 10 3–52) 3–52) 29) 20 15

Hexachlorophen 0,52)

Hydrochinon 2 57),8) n.k. 5 (±)7),8) n.k. n.k.

Hydrocortison 17) 2,5 2,5 2,5 12) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 0,5–11)

0,5–11)

1) 1)

Hydrocortisonacetat 2,5 2 2 2 2 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 1 0,1–12) 12) 12) 1 2 2 1) 1)

Ketoconazol 1, 23),4) 1–25)

Lavendelöl 0,56)

Lebertran 5

Leinöl 202)

Lidocainhydrochlorid 21) 21) 21) 21) 2–41) 2–41) 2–41)

Mandelöl 25

Menthol 18) 1 5 39) 39) 39) 3 (±)9) 32) 32) 1 1

Metronidazol 21) 2 2 2 0,75 2 1 1 11) 2 21) 2 2 2 2 2

Milchsäure 10 10 2 10 2 201) 201),2) 10 n.k.

Nachtkerzenöl 16 5 10 10 201) 201) 201) 201) 201),3) 3–82),8)

Neomycinsulfat 0,5

Nifedipin 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,21)

Nystatin100 000

IE/g4) 2 2

Olivenöl 202) 20 20

Oxychinolin 0,1

213


pharManuel07

Legende:



Zahl: kompatibel




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Erythromycin (Base)14) 23) 24) 23) 23) 1,5 4,0 4 n.k. 24) 2 2 n.k. n.k.

22),3) max.

4

22),3) max.

4

22),3) max.

42 2 n.k. 11) 0,55) 0,55) 5 5

Essigsaure Tonerde 10

Estradiol 0,01

Estriol 0,1

Eucerinum anhydricum 503),4) n.k.

Gentamicin 1 1 11) 1 1

Gentamicinsulfat 15)

Glycerin 10 50 101) 101) 101) 101) 101) 101) 5 5

Glykolsäure 15 5 121) 121) 121) 121) n.k. 66)

Hamamelistinktur 10 n.k.

Harnstoff 2, 66) 20 20 20 20 102) 20 20 106) 55) 55) 55) 55) 53),5) 55) 5, 101) 101) 101) 101) 5, 101) 104) 10 10 n.k. 102) 30 n.k. 51) 51) 5 5 10 3–52) 3–52) 29) 20 15

Hexachlorophen 0,52)

Hydrochinon 2 57),8) n.k. 5 (±)7),8) n.k. n.k.

Hydrocortison 17) 2,5 2,5 2,5 12) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 0,5–11)

0,5–11)

1) 1)

Hydrocortisonacetat 2,5 2 2 2 2 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 1 0,1–12) 12) 12) 1 2 2 1) 1)

Ketoconazol 1, 23),4) 1–25)

Lavendelöl 0,56)

Lebertran 5

Leinöl 202)

Lidocainhydrochlorid 21) 21) 21) 21) 2–41) 2–41) 2–41)

Mandelöl 25

Menthol 18) 1 5 39) 39) 39) 3 (±)9) 32) 32) 1 1

Metronidazol 21) 2 2 2 0,75 2 1 1 11) 2 21) 2 2 2 2 2

Milchsäure 10 10 2 10 2 201) 201),2) 10 n.k.

Nachtkerzenöl 16 5 10 10 201) 201) 201) 201) 201),3) 3–82),8)

Neomycinsulfat 0,5

Nifedipin 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,21) 0,21)

Nystatin100 000

IE/g4) 2 2

Olivenöl 202) 20 20

Oxychinolin 0,1

214


pharManuel07

Legende:



Zahl: kompatibel




Ant

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Hau

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Permethrin 5 5

Polidocanol (Thesit®) 5–101) 2–59) 101) 5 51) 35) 5 (±)1) 51) n.k. n.k. 1, 23) n.k. 36) 10 10 54) 5 5 5 5 5 n.k. n.k. 39) 1),3) 1),3)

Prednisolon 2,51) 2,5 2,5 2,5 1 1 1) 1)

Prednisolonacetat 0,4 1 0,51) 0,51) 0,51) 0,51) 0,51)

PVP-Iod n.k.

Resorcin 110) n.k. n.k. n.k. 52) n.k. n.k. n.k. n.k. 5 (±)8) 10 10 33) 33) 1–22) 10 10

Rizinusöl 10

Rosmarinöl 0,56)

Salicylsäure 1–52) 1, 511) 25 25 25 25 102) 10 10 10 5 5 2,5 5 53) 10 10 10 n.k. 10 10 n.k. 52) 52) 52) 54) 57) 10 10 n.k. 101) 5 2–36) 2–36) 310) 15 15

Schüttelpinselung weiss wässrig 50 506)

Schwefel 112) 101) 2–106) 10 10 n.k. 101) 101) 101) 101) 101) 101) 5–101) 5–101) 5–101) 10 10 10 10 10 10

Selendisulfid n.k.

Steinkohlenteer n.k. n.k. 20 3 101) 10 10 10 10 10 10 n.k. 10 (±)1) 101) 101) 101) n.k. n.k. n.k. 10 10 5 20 20

Steinkohlenteerlösung 101) 10 10 5, 10 5, 101) 51) 5, 101) 5, 101) n.k. 5, 101) 5 n.k. 10 10 101) 10 105) n.k. 52) 52) 5 5 5 2 n.k. n.k. 15 15

Tannin n.k. 101) n.k. 5 5

Testosteronpropionat 2 2 2 2 21)

Tetracyclinhydrochlorid 5 32) 32) 32) n.k. 35) 3 3

Titandioxid 101) 101) 101) 101) 101) 3–57) 3–56)

Tocopherolacetat 0,51) 0,51) 0,51) 0,51) 0,51) 0,51)

Tretinoin n.k. 0,05 0,05 0,05 0,05 4) 0,05 1) 0,05 1) 0,05 1),4)

0,05 1),4) 0,14),6) 0,03–

0,051)0,03–0,051) 0,1 0,1

Triamcinolonacetonid 0,1 0,1 0,5 0,5 0,5 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,12) 0,12) 0,12) 0,16) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 1) 1)

Triclosan n.k. n.k. 2 2 n.k. 2 1, 25) 1, 25) 21) 2 1 11) 11) 0,510)

Vaseline, weiss 70

Wasser, gereinigtes 20, 501) 20 80 25 50 60 40 30 10

Zinkoxid n.k. 506) 30 50 103) 50 20 20 20 10 10 5 5 301) 301) 301) 301) 10 10 10 20 3–57) 3–56) 5 5

Zinkpaste 50 50

Zinkpyrithion n.k.

Zinksulfat 1 1 1 1 16)

215


pharManuel07

Legende:



Zahl: kompatibel




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Permethrin 5 5

Polidocanol (Thesit®) 5–101) 2–59) 101) 5 51) 35) 5 (±)1) 51) n.k. n.k. 1, 23) n.k. 36) 10 10 54) 5 5 5 5 5 n.k. n.k. 39) 1),3) 1),3)

Prednisolon 2,51) 2,5 2,5 2,5 1 1 1) 1)

Prednisolonacetat 0,4 1 0,51) 0,51) 0,51) 0,51) 0,51)

PVP-Iod n.k.

Resorcin 110) n.k. n.k. n.k. 52) n.k. n.k. n.k. n.k. 5 (±)8) 10 10 33) 33) 1–22) 10 10

Rizinusöl 10

Rosmarinöl 0,56)

Salicylsäure 1–52) 1, 511) 25 25 25 25 102) 10 10 10 5 5 2,5 5 53) 10 10 10 n.k. 10 10 n.k. 52) 52) 52) 54) 57) 10 10 n.k. 101) 5 2–36) 2–36) 310) 15 15

Schüttelpinselung weiss wässrig 50 506)

Schwefel 112) 101) 2–106) 10 10 n.k. 101) 101) 101) 101) 101) 101) 5–101) 5–101) 5–101) 10 10 10 10 10 10

Selendisulfid n.k.

Steinkohlenteer n.k. n.k. 20 3 101) 10 10 10 10 10 10 n.k. 10 (±)1) 101) 101) 101) n.k. n.k. n.k. 10 10 5 20 20

Steinkohlenteerlösung 101) 10 10 5, 10 5, 101) 51) 5, 101) 5, 101) n.k. 5, 101) 5 n.k. 10 10 101) 10 105) n.k. 52) 52) 5 5 5 2 n.k. n.k. 15 15

Tannin n.k. 101) n.k. 5 5

Testosteronpropionat 2 2 2 2 21)

Tetracyclinhydrochlorid 5 32) 32) 32) n.k. 35) 3 3

Titandioxid 101) 101) 101) 101) 101) 3–57) 3–56)

Tocopherolacetat 0,51) 0,51) 0,51) 0,51) 0,51) 0,51)

Tretinoin n.k. 0,05 0,05 0,05 0,05 4) 0,05 1) 0,05 1) 0,05 1),4)

0,05 1),4) 0,14),6) 0,03–

0,051)0,03–0,051) 0,1 0,1

Triamcinolonacetonid 0,1 0,1 0,5 0,5 0,5 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,12) 0,12) 0,12) 0,16) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 1) 1)

Triclosan n.k. n.k. 2 2 n.k. 2 1, 25) 1, 25) 21) 2 1 11) 11) 0,510)

Vaseline, weiss 70

Wasser, gereinigtes 20, 501) 20 80 25 50 60 40 30 10

Zinkoxid n.k. 506) 30 50 103) 50 20 20 20 10 10 5 5 301) 301) 301) 301) 10 10 10 20 3–57) 3–56) 5 5

Zinkpaste 50 50

Zinkpyrithion n.k.

Zinksulfat 1 1 1 1 16)

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Galenik: Inkompatibilitäten bei Dermatika · 2019-08-13 · Sorption 203 Löslichkeitsänderungen: ... Dr. pharm., pharmaSuisse, Schweizerischer Apothekerverband Manuskript durchgesehen