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Gegenüberstellung und klinische Bedeutung antiseptischer Wundspüllösungen
Axel Kramer Institut für Hygiene und Umweltmedizin der
Universitätsmedizin Greifswald
Gliederung
I. Zielsetzung und Indikationen für antiseptische Wundspüllösungen
II. Vergleichende Bewertung antiseptischer Wundspüllösungen
III. Fazit aus der aktuellen Studienlage zum Einsatz antiseptischer Wundspüllösungen auf Basis von Hypochlorit, Octenidin und PHMB
IV. Perspektiven
Zielsetzung der Wundantiseptik Voraussetzungen zur Wundheilung ¡ Die infizierte bzw. kritisch kolonisierte Wunde muss als
Voraussetzung zur Heilung saniert werden.
¡ Der Dormantzustand der chronischen Wunde muss durchbrochen werden - ist derzeit nur für körperwarmes physikalisches Plasma nachgewiesen.
Auswahlkriterien für antiseptische Wundspüllösungen ¡ Wirksamkeit und Verträglichkeit in vitro ¡ ggf. tierexp. Befunde ¡ klinische Studien: von der Kasuistik bis zur Metaanalyse
plausible Synopse
Kramer A, et al. Wound an1sep1cs today – an overview. In: Willy C (ed) An1sep1cs in surgery – update 2013. Lindqvist, Berlin 2013;85–111
I.
Indikationen der Wundantiseptik 1. Verhinderung der Infektion akuter traumatischer
Wunden nach chir. Wundversorgung als Spezialfall der Prävention von SSI - bisher nur eine Studie
2. Prävention von SSI ohne vorausgegangenes Trauma – erste Studien
3. Dekolonisation mit MRSA kolonisierter chronischer Wunden – nur einzelne Kasuistiken und eine Pilotstudie
4. Therapie klinisch manifester Wundinfektionen einschließlich sog. kritischer Kolonisation bei chronischen Wunden – Mehrzahl der Studien
Verhinderung der Infektion akuter traumatischer Wunden nach chir. Wundversorgung
Landwirtschaftliche schwere verschmutzte Weichteilverletzungen
¡ Retrospektive offen kontr. monozentr. randomisierte Kohortenstudie
¡ standardisierte Dokumentation für jeden Patienten - Ursache und Charakteristik der Verletzung - Intervall zwischen Verletzung und chir. Intervention - Ausschlusskriterium: vorherige systemische oder lokale
Antibiotikaanwendung - vergleichbare Gruppenmerkmale
¡ nach chir. Versorgung vor Wundverschluss 3 min Spülung mit - 0.04 % Polihexanid - 1 % PVP-Iod - H2O2 4 % oder - Ringer (Placebo)
1.
Roth B, Assadian O, Wurmitzer F, Kramer A. Surgical site infections after primary antiseptic cleansing of dirty-contaminated wounds by polihexanide, PVP iodine resp. hydrogen peroxide. GMS Krankenhaushyg Interdiszip 2007; 2(2):Doc58 (20071228)
SSI-Rate gesamt
Spüllösung n SSI-Rate
%
Wasserstoffperoxid 4% 643 11,7
Ringer 645 5,9
PVP-Iod 1% 2.552 4,8
Polihexanid 0.04% 3.192 1,5
SSI- A1 (oberflächlich) und SSI-A2 (Faszie + Muskel)
Wundtyp
Signifikanz (p-Werte) Lavasept/ Betadine
Lavasept/ Ringer
Lavasept/ Wasserstoff-peroxid
Riss-Quetsch-Wunde A1-SSI A2-SSI
0.056 0.002
0.631 <0.001
0.003 <0.001
Schnittwunde A1-SSI A2-SSI
0.002 <0.001
0.003 0.001
<0.001 <0.001
Roth et al. in Vorb.
Prävention von SSI ohne vorausgegangenes Trauma
Antiseptische Spülung vor Wundverschluss zur Prävention von SSI ¡ Metanalyse (41 RCTs, n = 9000)
¡ Durch intraoperative Wundspülung signifikante Reduktion der SSI-Rate, in Subgruppenanalyse stärkster Effekt bei kolorektaler Chirurgie
¡ Antibiotische Lösungen waren PVP-Iod und NaCl überlegen, wegen Resistenzentwicklung scheiden Antibiotika aus; Vermeidung oberflächenaktiver Wirkstoffe wegen Retention im Gewebe bzw. kontraindiziert bei fehlender Abflussmöglichkeit
Mueller TC, et al. Intra-operative wound irrigation to reduce surgical site infections after abdominal surgery: a systematic review and meta-analysis. Langenbecks Arch Surg 2015; 400:167-81.
2.
Prävention von SSI mit PHMB-Wundauflage
¡ RCT (18/22): W vs. W+PHBM am EintriR des Fixateur externe sign. Senkung SSI Lee CK, Chua YP, Saw A. Antimicrobial gauze as a dressing reduces pin site infection: A randomized controlled trial. Clin Orthop Relat Res 2012; 470(2): 610–5.
¡ Kohortenstudie (692/707): W vs. W+PHBM auf Wundnaht nach
Herz-‐OP sign. Senkung SSI
Gaspard F, Brassard P, Alamet T, et al. Impact of an antimicrobial dressing in reducing surgical site infections in cardiac surgery patients. Wounds 2013;25(7):178-85.
2.
Dekolonisation mit MRSA kolonisierter chronischer Wunden
¡ Erste Kasuis1k mit PHMB Dissemond J, et al. ORSA-Eradikation bei einer Patientin mit Ulcus cruris durch ein neues Polyhexanid-Gel. Z Wundh 2004; 9(1): 29-32 (innerhalb von 2 d!)
o Pilotstudie ambulante MRSA-‐Sanierung chronischer Wunden mit Lösung zur Ganzkörperanwendung; Gel für Nase + Wunde und Mundspüllösung (n =78) bei 63% Sanierung
Hübner NO, Kramer A, in Vorb.
¡ NaOCl/HOCl: 2x/d Benetzung für 20 min (n = 17) bei 41% Sanierung
Sekiya S, Ohmori K, Harii K. Treatment of infectious skin defects or ulcers with electrolyzed strong acid aqueous solution. Artif Organs 1997;21(1):32-8.
3.
Zusammenfassung klinischer Studien mit Octenidin Wundart Vergleich Ergebnis Studien-
design Stichprobe
Jahr
Neoplast. Ulcus Octenisept getränkte Gaze; Ausgangszustand vs. nach 3 Wochen
Eradikation von S. aureus, S. epidermidis und P. mirabilis, Reduktion von Nekrosen, Exsudat, Erythem und Ödem, je 1x Persistenz von E. coli bzw. P. aeruginosa, 2x E. faecalis
prosp. 16 2008
Muskuloskelet-tale Infektionen
Oct Spüldrainage + getränkte Gaze
Nach 5-24 d Eradikation aller Pathogene, keine Nebenwirkungen
Beobach-tung
8 2010
Brandwunden Grad II
Zuerst gesamte Wundfläche Octenisept, danach Oct-Gel vs. Flammazine am selben Pat. auf korrespond. Arealen
Bei Oct sign. Schmerzreduktion, tendentiell bessere Wundheilung, durch die primäre Antiseptik mit Octenisept ist positive Überlagerung bei Flammazine anzunehmen
prosp. rand. 30/30 2011
Spalthautent-nahmebett
Oct-Hydrogel vs. Hydrogel
Sign. Reduktion der Wundkolonisation, identische Heilungsdauer
prosp. doppelblind RCT
31/30 2012
Neoplast. Ulcus Octenidine getränkte Wundauflage; Ausgangszustand vs. nach 3 Wochen
Sign. Heilungsfortschritt und sign. Eradikation kritischer Gram-pos. Und Gram-neg. Pathogene, keine Nebenwirkungen
prosp. 30 2013
Chron. U. venosus
W vs. W mit Oct vs. Oct-Wundgel, kein sign. Unterschied der Ausgangsinfek-tionsraten
Beide Oct Gruppen Wundheilung und Heilungsdauer sign. verkürzt, geringste Kosten bei Wundgel
prosp. vergl. open-label
17/17/15
2014
Spalthauttrans-plantation Hochrisiko-patient
NPWT Oct vs. PVP-I Bei Oct komplikationslose Heilung, bei PVP-I Nekrose, nach erneuter Transplantation und Wechsel zu Oct komplikationslose Heilung
Beobach-tung
2
2015
Chron. U. venosus
Wundauflage (W) mit Oct bzw. Silber
Oct. sign raschere Heilung + Schmerzlinderung, mikrobielle Eradikation nach 28 und 50 d (p 0,08 bzw. 0,1)
RCT 40/40 2015
4.
Indikationen für Octenidin ¡ Wirkstoff der Wahl für akute kontaminierte
traumatische einschließlich mit MRSA kolonisierte Wunden
Octenisept® (enthält 0,1 % Octenidin + Phenoxyethanol)
¡ Wirkstoff der Wahl für chronische Wunden Octenilin (Gel enthält 0,05 % Octenidin) Fazit klin. Studien ¡ Antiseptisch effektiv ¡ verträglich für chron. Wunden ¡ Ag+ und PVP-Iod überlegen Hübner NO, et al. Octenidine dihydrochloride, a modern antiseptic for skin, mucous membranes and wounds. Skin Pharmacol 2010;23:244–58.
Zusammenfassung klinischer Studien mit PHMB Wundart Vergleich Ergebnis Studien-‐
design S1ch-‐proben-‐umfang
Jahr
Infiz. Wunde W vs. W+PHBM PHMB: Beherrschung der Wundkolonisa1on im Vergleich zur Kontrolle
RCT 21/21 2004
Akute kont. Wunden
Getränkte Gaze PHMB vs. Ringer Raschere Bakterienelimina1on Doppelblind RCT
50/50 2006
Brandwunde PVP-‐I, 1% Silbernitrat vs. 0,04% PHMB
PHMB: beste Reepithelisierung + Geruchsred., 1efe Nekrosen und Fibrinauflagerungen bei PVP-‐I und Silbernitrat
Je an gleicher Wunde
4 2007
Postop. Ther. W vs. W+PHBM PHMB: sign. besser wirksam, speziell bei MRSA Infek1onen Kohorten 9372/10202 2008
Chron. Wunden
NaCl vs. 0,1% PHMB-‐Gel PHMB: nach 2 Wochen sign. raschere Bakterienelim., schnellere Wundheilung, geringerer Schmerz + Exsudat, verstärkte Granul.
Rand. nicht verblindet
64/78 2008
Beinulzera NaCl vs. PHMB-‐Lösung PHMB: sign. raschere Bakterienelimina1on Prosp. kontr. 20/20 2010
US-‐ und Fußulzera
W vs. W+PHBM PMB: sign. Reduk1on der Bakterienlast und Schmerz, tend. raschere Wundheilung
Doppelblind RCT
22/23 2011
Brandwunde W vs. W+PHBM PHMB: Sign. Schmerzreduk1on + seltenerer Wechsel RCT 30/30 2011
Donorseite Meshgrao
Chlorhexidin-‐W vs. PHMB-‐W PHMB: sign. raschere Reepithelisierung + sign. geringerer Schmerz
RCT 21/21 2011
chron. Wunde
PHMB vs. Ag-‐Wundauflage (W) PHMB: Sign. raschere Schmerzlinderung und Erregerelimina1on Prosp. RCT 21/18 2012
EintriR Fixateur externe
W vs. W+PHBM PHMB: sign. Senkung SSI RCT 18/22 2012
Naht Herzchir.
W vs. W+PHBM PHMB: sign. Senkung SSI Kohorten-‐studie
692/707 2013
sc. Bauchdek-‐keninfek1on
NPMT mit 0,04% PHMB getränkte Gaze vs. NPWT
Verkürzte Behandlungsdauer prosp. Fall-‐Kontroll-‐Studie
16 2014
4.
Indikationen für Polihexanid ¡ Geeignet zur Infektionsprävention
ausgedehnter traumatischer kontaminierter Verletzungen (0,04 %)
¡ Dekolonisation von MRSA ¡ Wirkstoff der ersten Wahl für infizierte
chronische Wunden und Verbrennungswunden (0,02%) sowie in antiseptischen Wundauflagen
Fazit klin. Studien ¡ Antiseptisch effektiv ¡ Prävention von SSI ¡ Förderung der Wundheilung ¡ Ag+, Chlorhexidin und PVP-I überlegen
Zusammenfassung klinischer Studien mit NaOCl/HOCl Wundart Vergleich Ergebnis Studien-‐
design S1chpro-‐be
Jahr
Ther. sc. SSI Hypo-‐Cl vs. PVP-‐I Hypo-‐Cl: sign. verkürzte Heilungsdauer, geringerer Schmerz Retrospek1v 46/42 2001
Diab. Fußulcera Hypo-‐Cl vs. PVP-‐I Hypo-‐Cl: verkürzte Heilungsdauer RCT 110/108 2005 Brandwunde Hypo-‐Cl vs. vs. Ag Hypo-‐Cl: Reduk1on An1bio1kaeinsatz um 11%, Verkürzung
Hospitalisierung um 50% Retrospek1v 64/64 2005
Diab. Wunden l vs. NaCl Hypo-‐C (getränkte Gaze)
Hypo-‐Cl: sign. Verkürzung Hospitalis.+ Wundheilung + sign. Verbesserung der Wundkategorie
verblind. RCT 50/50 2007
Diab. Fuß Hypo-‐Cl vs. PVP-‐I Hypo-‐Cl: sign. Reduk1on von Geruch + Celluli1s, sign. Förd. von Granula1on, sign. geringere Gewebetox. (Erythem)
verblind. RCT 21/16 2007
Chron. Wunden Hypo-‐Cl vs. PVP-‐I Hypo-‐Cl: sign. Red. Wundgröße + mikrob. Kolonisa1on, besser toleriert RCT 15/15 2009
Diab. Fuß Hypo-‐Cl vs. PVP-‐I Hypo-‐Cl: sign. raschere Heilung + Beherrschung Infek1on, sign. mehr Interven1onen bei PVP-‐I
RCT 20/20 2010
Diab. Fuß, chron. U. cruris, Brandwunden
Hypo-‐Cl vs. PVP-‐I Hypo-‐Cl: frühere Granula1on, raschere Epithelisa1on und Reduk1on von Wundgröße und umgebendem Ödem/ Erythem, bessere kosme1sche Ergebnisse bei Brandwunden; bei PVP-‐I leichte Irrita1on und Schmerzauslösung, bes. bei Verbrennungen
RCT 100/100 2011
Chron. diab. Wunden, Fascii1s, Gangrän, Ulcera, SSI
Hypo-‐Cl vs. PVP-‐I Hypo-‐Cl: sign. Reduk1on Wundgröße, weniger persis1erende Infek1onen durch P. aeruginosa, S. aureus und Klebsiella spp.
RCT 50/50 2011
Explora1ve Laparotomie/ Peritoni1s
Hypo-‐Cl vs. NaCl Hypo-‐Cl: sign. Reduk1on von Fieber und SSI RCT 50/50 2013
4.
Indikationen für Hypochlorit ¡ Antiseptische Reinigung verschmutzter traumatischer
Wunden, ggf. in Kombination mit NPWT ¡ Wiederholte antiseptische Reinigung chronischer
Wunden bis zum Abschluss der Reinigungsphase → aussichtsreich erscheint Kombination mit einer nicht antiseptisch, sondern hydrophob beschichteten Wundauflage, um die durch OCl- in Gang gesetzte physiologische Abwehr nicht nachträglich zu beeinträchtigen; z.B. Cutimed Sorbact® oder Sorbion Sachet® (Bindung von Matrix-Metallo-Proteasen + Toxinen + Einschluss von Bakterien)
¡ Anwendung bei Risiko der Exposition mit ZNS-Strukturen
¡ Dekolonisation von MRSA ¡ Peritonealspülung bei septischer Peritonitis
Fazit klinischer Studien ¡ Antiseptisch effektiv ¡ Prävention von SSI bei Peritonealspülung ¡ Ag+ und PVP-I überlegen
Vergleichendes Fazit der klinischen Studien
Merkmal NaOCl/ HOCl Octenidin PHMB
An1sep1sch effek1v ja
Verträglich/ biokompa1bel ja
Wundheilungsförderung ja * Keine Hemmung ja
Peritonealspülung bei sept. Peritoni1s
möglich kontraindiziert kontraindiziert
Exposi1on ZNS möglich kontraindiziert kontraindiziert
Exposi1on Knorpel möglich kontraindiziert < 0,005%
Überlegen im Vergleich zu Ag+
tenden1ell
sign.
sign.
PVP-‐I
sign. tenden1ell histol. eindeu1g
Chx
keine Studie keine Studie sign.
Präv. von SSI möglich keine Studie möglich
Vergleichende Bewertung antiseptischer Wundspüllösungen
Die Datenlage erlaubt keine Gegenüberstellung der Wundspüllösungen, sondern nur eine orientierende vergleichende Bewertung
II.
Kriterien der vergleichenden Bewertung
Wirksamkeit Zytotoxizität
risk benefit Balance
Anforderungen an die Wirksamkeit im Suspensionstest ohne Belastung wird von OCl-, Oct und PHMB erfüllt
Testorganismen:
Ø S. aureus
Ø P. aeruginosa
Ø E. faecium
Ø C. albicans
Belastung:
Ø MEM + FBS 10% (= Wundflüssigkeit)
Ø 30% defibriniertes Schafblut
Pitten FA, Werner HP, Kramer A. A standardized test to assess the impact of different organic challenges on the antimicrobial activity of antiseptics. J Hosp Inf 2003; 55: 108-115
Anforderung ohne Belastung > 5 lg innerhalb der deklarierten Einwirkungszeit mit Belastung > 3 lg innerhalb der deklarierten Einwirkungszeit
Quant. Suspensiontest ohne Belastung
1
10
100
1000
10000
100000
0,1 1 10 100 1000 10000
Contact time [min]
Con
cent
ratio
n [m
g/L]
OctenidinePVP-IodinePolihexanideChlorhexidineTriclosan
Koburger T, Hübner NO, Braun M, Siebert J, Kramer A. Standardized comparison of antiseptic efficacy of triclosan, PVP-iodine, octenidine dihydrochloride, polyhexanide and chlorhexidine digluconate. JAC 2010;65(8):1712-9
P. aeruginosa, S. aureus bzw. C. albicans
Anforderungen an die Wirksamkeit auf Prüfkörpern
Angetrocknete Bakteriensuspension auf Metallprüfkörper, Überschichtung mit Gel 3 log bei Belastung innerhalb der Einwirkungszeit ¡ Ebert M, et al. Skin Pharmacol Physiol 2011; 24(6):337-41 ¡ Schedler K, Assadian O, Brautferger U, Müller G, Koburger T, Kramer A. Proposed
phase 2/ step 2 in-vitro test on basis of EN 14561 for standardised testing of the wound antiseptics PVP-iodine, Chlorhexidine digluconate, Polihexanide and Octenidine dihydrochloride. BMC Inf Dis,in review
Einwirkungszeit für RF > 3 log Wirkstoff Belastung S. aureus P. aeruginosa PVP-Iod -Lösung 10%
MEM +FBS (10%) 5 min 5 min
Blut (30%) 30 min 30 min
Octenidin-Gel 0,1%
MEM +FBS (10%) 5 min 30 min
Blut (30%) 3 h 10 h
Octenidin-Gel 0,05%
MEM +FBS (10%) 5 min 30 min
Blut (30%) 3 h 10 h
PHMB-Gel 0,04%
MEM +FBS (10%) 3 h 30 min
Blut (30%) 3 h 3 h
PHMB-Gel 0,02%
MEM +FBS (10%)
3 h 3 h
Schedler K, et al. Proposed phase 2/ step 2 in-vitro test on basis of EN 14561 for standardised testing of the wound antiseptics PVP-iodine, Chlorhexidine digluconate, Polihexanide and Octenidine dihydrochloride. BMC Inf. Dis, in rev.
Anforderungen an die Verträglichkeit
¡ Wundverträglichkeit wie Ringerlösung oder besser
¡ Nachgewiesene Verträglichkeit bei beabsichtigter Anwendung auf Knorpel, im Bereich des ZNS oder im Peritoneum
¡ Fehlende Sensibilisierungspotenz und fehlendes Anaphylaxierisiko
¡ Fehlendes Risiko von Langzeitnebenwirkungen (Mutagenität, Carcinogenität, Teratogenität)
Vergleich von NaOCl/HOCl, Octenidin und PHMB im HET-CAM
Wirkstoff IS Reaktionen
NaOCl/HOCl (je 0,004%)
1,022* Keine Hämorrhagie und keine Koagulation Polihexanid
0,04% in Ringer 1,32*
Octenidin (0,05%)
11,8** Hämorrhagie + Lyse + Koagulation
* Leicht reizend ** stark reizend
Irritationsscore (IS) Mathematisch ermittelter Wert aus den Zeiten bis zum Eintritt der Reaktion
Bewertung im HET-CAM
Maximal ausgeprägteste Reaktion (Hämorrhagie oder Lyse oder Koagulation) wird nach 5 min beurteilt (0= keine Reaktion, 1= leichte Reaktion, 2= moderate Reaktion, 3= schwere Reaktion) und die Summe der Maximalscorewerte für drei CAM gebildet
¡ Substanzen mit einem IT von 2 gelten als nicht oder kaum reizend.
Irritationstreshold (IT) im HET-CAM
Wirkstoff Hämorrhagie Lyse Koagulation IT* Octenidin (0,05%)
172 198 59 6
PHMB (0,04%
0
244 0
2 NaOCl/HOCl
(je 0,004%)
257
Maximal ausgeprägteste Reaktion (Hämorrhagie, Lyse oder Koagulation) wird nach 5 min beurteilt (0= keine Reaktion, 1= leichte Reaktion, 2= moderate Reaktion, 3= schwere Reaktion) und die Summe der Maximalscorewerte für drei CAM gebildet
*Substanzen mit einem IT von 2 gelten als nicht oder kaum reizend
Trifft zu für: ¡ Polihexanid 0,04 % (2004 Einführung zur präop.
Augenantiseptik)
Hansmann F, Kramer A, Ohgke H, Strobel H, Geerling G (2004) Polyhexamethylbiguanid (PHMB) as preoperative antiseptic for cataract surgery . Ophthalmol 101: 377-383.
Hansmann F; Kramer A; Ohgke H; Strobel H; Muller M; Geerling G (2005)
Lavasept as an alternative to PVP-iodine as a preoperative antiseptic in ophthalmic surgery. Randomized, controlled, prospective double-blind trial. Ophthalmol 2005, 102(11):1043-6, 1048-1050.
¡ Octenidin < 0,05 % (Schweineauge) ¡ PVP-Iod 5 % ¡ NaOCl/HOCl je 0,004% Trifft nicht zu für: ¡ Silbersulfadiazin ¡ Chlorhexidin
Chirurgischer Aphorismus Gib nichts in die chronische Wunde
was Du nicht ins Auge geben kannst.
Biokompatibilitätsindex (BI) als orientierendes Kriterium zur Wirkstoffauswahl für chronische Wunden
Müller G, Kramer A. J Antimicr Chemother 2008; 61(5)
Quotient aus IC50/Zellkultur und Reduktionsfaktor für mikrobiozide Wirkung > lg 3
Wirkstoff BI [30 min] L929/ E. coli
L929/ S. aureus
Octenidin Polihexanid PVP-I (bezogen auf I2) Chlorhexidindigluconat Triclosan Ag-Protein (bezogen auf Ag) Ag(I)-Sulfadiazin,AgNO3
1.73 1.51 0.9
0.68 0.23 0.22 nicht
kalkulierbar
2.11 1.36 1.0
0.68 0.46 0.11 nicht
kalkulierbar
Selektive antiseptische Wirkung - Abtötung von Bakterien + Überleben humaner Zellen in Co-Kultur
Bisher nur nachgewiesen für PHMB und Hypochlorit ¡ 0,0001 % PHMB Wiegand C, et al. HaCaT keratinocytes in co-culture with Staphylococcus aureus can be protected from bacterial damage by polihexanide. Wound Repair Regen. 2009;17(5):730-8
¡ NaOCl: Anteil überlebender Fibroblasten nach 24 h bei 0,005 % 97±6 %, aber keine überlebenden Bakterien
Crabtree T, et al. Surgical Antisepsis. In: Block SS, ed. Disinfection, Sterilization, and Preservation. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2001:919-34
¡ Bei 0,3% H2O2 kein Fibroblastenwachstum, bei 0,03 % 41±7% überlebende Fibrobl., aber bei beiden Konzentrationen überlebten alle Bakterien
Wilson JR, et al. Adv Skin Wound Care. 2005;18(7):37-8
Zweite Prämisse
Wende keine Wirkstoffe auf Wunden an, die in Quantitäten resorbiert werden, die mit dem Risiko von Nebenwirkungen verbunden sein können Trifft zu für: ¡ PVP-Iod ¡ Silberverbindungen bzw. die zu kritischen Verbindungen gegiftet werden können Trifft zu für: ¡ Chlorhexidin (p-Chloranilin)
Struktur des Chlorhexidinmoleküls
HN NH2
N N
NH2
N NHN
NH2 NH2
Cl
Cl
1,1'-Hexamethylen bis(5-(p-chlorophenyl)biguanid
p-Chloranilin p-Chloranilin
Wirkstoffauswahl
¡ Bei akuten Wunden steht die rasch einsetzende hohe Wirksamkeit im Vordergrund, u.U. in Verbindung mit erforderlicher Tiefenwirkung (Kriegsverletzungen)
¡ Für chronische Wunden steht unter der Voraussetzung ausreichender antiseptischer Wirksamkeit die Wundverträglichkeit im Idealfall mit gleichzeitiger Förderung der Wundheilung im Vordergrund
Merkmale ausgewählter antiseptischer Wirkstoffe
Wirkstoff W i r k u n g
(Suspen-
sionstest)
Tiefenwir-
wirkung*
(Hypothese)
Wundhei-
lung
Knorpel
verträg-
lich
Resistenz
entwick -
lung
Sensibi-
l i s i e -
rung
S y s t e -
mische Risiken
Polihexanid langsam 1
1
Förderung <0,005%
nein
nein
nein Octenidin rasch wie Ringer nein
PVP-Iod rasch 3 z.T.
Hemmung
ja ja ja
NaOCl/HOCl rasch 2 Förderung ja nein nein
Silberionen sehr
langsam 3 starke
Hemmung
?
?
?
ja
nein ja
nein ja
Essigsäure ? 2 0,15%
Förderung nein nein
Chlor-
hexidin
langsam 1 keine
Hemmung ja Vd.
*1 = oberflächlich 2 = gewisse Eindringtiefe (Umsetzung) 3 = über 2 hinaus
Merkmale Kontraindikationen ¡ BI > 1 ¡ Wirksam innerhalb 10 h inklusive
Biofilme (P. aeruginosa) ¡ Remanenz + postantisept. Effekt** ¡ Nicht zytotoxisch (wie Ringer)***
¡ Kein Eiweiß- und Blutfehler
¡ Keine Resistenzentwicklung ¡ Keine Resorption
¡ Keine allergischen, tox. + ökotox. Risiken
¡ Stimulation von Phagocytose und PDGF
¡ Kein Einbringen unter Druck in Haut + Stichverletzungen
¡ Knorpeltoxisch ¡ Peritonealspülung ¡ ZNS-Strukturen
(da Risiko nicht untersucht, aber für Chlorhexidin bekannt)
Merkmale von Octenidin
* Schedler et al. BMC Inf Dis in rev. ** Müller G, Langer J, Siebert J, Kramer A. Skin Pharmacol Physiol 2014; 27: 1–8. ***Eisenbeiß W, Siemers F, Amtsberg G, Hinz P, Hartmann B, Kohlmann T, Ekkernkamp A, Albrecht U, Assadian O, Kramer A. Int J Burns Trauma 2012; 2(2).
Merkmale Kontraindikationen ¡ BI > 1, wirksam innerhalb 3 h
incl. Biofilme + Fibrinplaques ¡ Selektive antisept. Wirkung ¡ Remanenz + postantisept.
Effekt ¡ Keine Resistenzentwicklung ¡ Kein Eiweiß- und Blutfehler ¡ Knorpelverträglich (≤ 0,005%) ¡ Keine allergischen + toxischen
Risiken, keine Resorption ¡ Hemmung der Bildung
reaktiver NO- und O-Radikale ¡ Förderung der Wundheilung
¡ Kein Einbringen unter Druck in Stichverletzungen?
¡ Peritonealspülung ¡ iv. Applikation ¡ Allergie ¡ Anwendung auf
hyalinem Knorpel > 0,005%
¡ ZNS-Strukturen (da Risiko nicht untersucht, aber für Chlorhexidin bekannt)
Hübner NO, Kramer A. Skin Pharmacol Physiol 2010;23(suppl 1):17–27.
Merkmale von Polihexanid
Karzinogenität von Polihexanid Widersprüchliche Interpretationen - Nach EPA (2003) kein Anhalt. - 2013 gefahrstoffrechtliche Einstufung des Rohstoffs Polihexanid im
Rahmen der Europäischen Chemikaliengesetzgebung in Kategorie 2 „kann vermutlich Krebs erzeugen". Produkte, die > 1% Polihexanid enthalten, müssen danach als Karzinogen Klasse 2 gelabelt werden. Die Europäische Chemikalienagentur (ECHA) kam auf Basis von zwei Nagetierstudien (Horner 1996, Milburn 1996) zu dem Schluss, dass nicht jegliches Gesundheitsrisiko für den Menschen mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden könnte. Die Datenbasis entspricht nicht aktuellen Anforderungen zum Studiendesign. Zusätzlich traten negative Effekte nur bei hoher Dosierung auf (0,4 %), die wahrscheinlich auch die maximale tolerierbare Dosis überschreitet.
- Die US Behörde EPA (2004, 2005) und die austral. Behörde OCSEH (2011) interpretieren dieselben tierexp. Daten so, dass sie kein relevantes Gesundheitsrisiko für den Menschen erkennen lassen.
Arzneimittel, Medizinprodukte oder Kosmetika enthalten PHMB in der Regel 0.02 - 0.5%. Eine Gesundheitsgefährdung kann bei kurzfristiger antiseptischer Anwendung von Polihexanid ausgeschlossen werden.
Kramer A, Assadian O. Kommentar zum Beitrag „Polihexanid – Rechtsaspekte einer Risikoeinschätzung“. Rechtsdepesche 2015; 12 (4): 200-3.
Neue Studie von 2014 ¡ Karzinogenität ist umstritten, weil keine
Genotoxizität nachgewiesen - damit bleibt nur die Erklärung einer epigenetischen nicht genotoxischen Veränderung der DNA.
¡ Im Ergebnis der Überprüfung dieser Hypothese wurde weder oxidativer Stress induziert, noch waren Hydroxylierung oder Hypermethylierung der DNA oder eine signifikante Produktion mitogener Cytokine und des Transkriptionsfaktors NF-κB nachweisbar. Auch der Status der GAP-Junctions (GJIC) wurde nicht beeinflusst.
¡ Damit waren keine epigenetischen Einflüsse nachweisbar und die Einschätzungen der EPA (2003, 2004, 2005) und der australischen Behörde OCSEH (2011) werden untermauert.
Creppy EE, et al. Study of epigenetic properties of poly(hexamethylene biguanide) hydrochloride (PHMB). Int J Environ Res Publ Health 2014, 11: 8069-92.
Merkmale Kontraindikationen ¡ Hohe Sofortwirkung ¡ Vermutlich Eiweißfehler ¡ Keine Remanenz ¡ Nicht zytotoxisch ¡ Nicht neurotoxisch ¡ Keine systemischen Risiken ¡ Physiologischer Wirkungs-
mechanismus (Wirkprinzip der Phagozyten via MPO, EPO, SDM) - selektive antiseptische Wirkung
¡ Rasche Entgiftung ¡ Antiinflammatorische Wirkung
(Hemmung der Cytokinfreisetzung von Mastzellen)
¡ Nicht bekannt
Merkmale von NaOCl/HOCl
Kasuistik: Eradikation einer Schädelbasisostitis durch MRSA Therapie ¡ Spülung der Nasennebenhöhlen 6x/d mit 200 ml
Nasendusche (Siemens ®, Germany) ¡ Zusätzlich Spülung mit Dermacyn 5x/d für 29 d ¡ Systemisch Vancomycin (3 x 1 g/d)
Ergebnis ¡ Beherrschung der MRSA Ostitis ¡ Keinerlei lokale oder systemische Nebenwirkungen ¡ Nach 5 d deutliche Verbesserung – weniger Sekret,
weniger endonasale Krusten, verbesserter Visus und perimetrischer Befund
Küster I, Kramer A, Bremert T et al. Eradication of MRSA skull base osteitis by combined treatment with antibiotics and sinonasal irrigation with sodium hypochlorite. Eur Arch Otorhinolaryngol 2015
Merkmale Anwendungseinschränkungen/Nachteile ¡ Hohe Sofort-
wirkung, z.T. virozid,
¡ BI ~ 1 ¡ Knorpel-
verträglich ¡ Resorption in
die Wunde
¡ Bei traumatischen verschmutzten Wunden als Spülung PHMB sign. unterlegen
¡ Kein postantiseptischer Effekt ¡ Iodresorption! Kontraindikationen ¡ Hohe Sensibilisierungsrate (bis 20%) ¡ Fehlende Remanenz ¡ Zytotoxisch, inkompatibel für
Peritoneum ¡ PVP Wassergefährdungsklasse 2
Kramer A, et al. Iod und Iodophore. In: Kramer A, Assadian O (Hrsg) Praxis der Sterilisation, Desinfektion, Antiseptik und Konservierung. Thieme: Stuttgart, New York, 2008, 737-43.
Merkmale von Iodophoren
Indikationen für PVP-Iod ¡ In Kombination mit Ethanol Mittel der ersten
Wahl bei Stich-, Schnitt- (mit HBV-, HCV- bzw. HIV-Infektionsgefährdung) und Bissverletzungen nach Phase des induzierten Blutens
Die benötigte virozide Wirkung und die intrazelluläre Wirkung überwiegen das Risiko der Schilddrüsengefährdung Kramer A, et al. Sektion Klinische Antiseptik der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene. GMS Krankenhaushyg Interdiszip 2010;5(2):Doc12.
¡ Entbehrlich für chron. Wunden
Vermeulen H, et al. Benefit and harm of iodine in wound care: a systematic review. J Hosp Infect 2010;76(3):191-9.
Fazit aus der aktuellen Studienlage zum Einsatz antiseptischer Wundspüllösungen auf Basis von Hypochlorit, Octenidin und PHMB
Octenidin ¡ Die Kombination von Oct/Phen (Lösung) ist für
akute kontaminierte traumatische einschließlich mit MRSA kolonisierte Wunden insbesondere bei erforderlicher Tiefenwirkung geeignet.
¡ Zur Behandlung chronischer Wunden sind Zubereitungen mit 0,05 % Oct zu bevorzugen, die als Gel oder Lösung mit Zusatz des oberflächenaktiven Ethylhexylglycerols verfügbar sind.
III.
Fazit für PHMB-basierte Lösungen bzw. Wundauflagen ¡ Auf Grund der Wundheilungsförderung Wirkstoff der
ersten Wahl für infizierte chronische Wunden und für Verbrennungswunden
¡ MRSA Dekolonisation chron. Wunden
¡ Herabsetzung der SSI-Rate war erreichbar durch Wundspülung traumatischer kontaminierter Wunden nach primärem Wunddebridement, durch Antiseptik im Eintrittsbereich des Fixateur externe und durch mit PHMB getränkte Wundauflagen postoperativ auf die OP-Wunde in der Herzchirurgie - auf Grund der Studiendesigns (retrospektiv bzw. Kohortenstudie) bzw. des geringen Stichprobenumfangs bedürfen diese Anwendungen der weiteren Absicherung
Fazit für OCl-basierte Lösungen ¡ Mittel der Wahl zur antiseptischen Reinigung
verschmutzter traumatischer Wunden und zur wiederholten antiseptischen Reinigung chronischer Wunden bis zum Abschluss der Reinigungsphase
¡ Auch MRSA wurde erfolgreich eradiziert
¡ Sofern das Risiko der Exposition mit ZNS-Strukturen gegeben ist, kann OCl eingesetzt werden
¡ Bei septischer Peritonitis ist OCl zur Peritonealspülung einsetzbar
Fazit für PVP-l basierte Lösungen
¡ Entbehrlich für chron. Wunden
¡ In Kombination mit Alkoholen auf Grund der Penetration in die Wunde nach wie vor Mittel der Wahl für Stich-, Schnitt- und Schussverletzungen
Perspektiven ¡ Körperwarme Atmosphärenplasmen
¡ Kombination von Unterdruck-Wundtherapie (Negative Pressure Wound Therapy =NPWT) mit antiseptischer Instillationsphase (NPTWi)
¡ Auslotung der Effektivität Essigsäure-basierter Antiseptika (0,25-1%) insbes. gegen P. aeruginosa
Kombination von NPWT und Instillation (NPWTi) von PHMB ¡ NPWTi: günstigere Ergebnisse als konv. NPTW bzgl.
Wundschluss und Hosp.dauer; insbes. sinnvoll bei hohem Bioburden
¡ NPWT komb. mit PHMB: sign. überlegen Kim PJ, et al. The impact of negative-pressure wound therapy with instillation compared with standard negative-pressure wound therapy: a retrospective, historical, cohort, controlled study. Plast Reconstr Surg 2014, 133: 709-16
¡ NPWTi: Weitere kleinere Studien mit PHMB z.T. ohne Langzeit follow-up: ausnahmslos günstige Ergebnisse
Kim PJ, et al. Negative pressure wound therapy with instillation: Review of evidence and recommendations. http://www.podiatrytoday.com/files/acelitysupp_wounds.pdf
¡ NPWTi: PHMB/Betain vs. Kochsalz: kein Unterschied Kim PJ, et al. Comparison of outcomes for normal saline and an antiseptic solution for negative-pressure wound therapy with instillation. Plast Reconstr Surg 2015;136(5):657e-64e.
¡ Osteomyelitis Becken oder untere Extremität: NPWT mit Polihexanid war historischer Kontrolle sign. überlegen
Timmers MS, et al. Negative pressure wound treatment with polyvinyl alcohol foam and polyhexanide antiseptic solution instillation in posttraumatic osteomyelitis. Wound Repair Regen 2009;17(2):278-86.
Kombination von NPWT und Instillation (NPWTi) von NaOCl
¡ Hypochlorit 0,125%: sign. Reduktion des bakteriellen Bioburden/g Gewebe im Vergleich zu NPWT
Goss SG, et al. Negative pressure wound therapy with instillation (NPTWi) better reduces post-debridement bioburden in chronically infected lower extremity wounds than NPWT alone. Am Coll Clin Wound Spec 2012; 4(4): 74–80.
Goldene Regel der Antiseptik
Nicht das wirksamste Antiseptikum ist am geeignetsten, sondern das geeignetste Antiseptikum ist am besten.
Axel Kramer
Die Überzeugung von der Notwendigkeit der indikationsgerechten Wundversorgung muss jede klinische
Fachdisziplin wie ein Flächenbrand erfassen
