C. Epplen · Molekulare Humangenetik, Ruhr-Universität Bochum

Genetische Komponentenvon Autoimmunkrankheiten

GenomweiteKopplungsanalysen

Gendefekte monofaktorieller Erkran-kungen lassen sich unter Verwendunghochpolymorpher genetischer Marker(Mikrosatelliten) in Kopplungsanaly-sen sehr effizient lokalisieren und iden-tifizieren. Diese Strategie, die heute fürjede chromosomale Region angewen-det werden kann, hat auch neue Hoff-nungen geweckt für die Identifikationvon Suszeptibilitätsgenen multifaktori-eller Erkrankungen. Die genomweiteKopplungsanalyse läßt die Pathogeneseeiner Erkrankung zunächst unberück-sichtigt. Als wesentliche Parameter ge-hen Vererbungsmodus (dominant, re-zessiv), Häufigkeit des genetischenMerkmals und Penetranz (Wahrschein-lichkeit, des Genotyps für die Ausprä-gung des Phänotyps) in die Analyse ein.Für multifaktorielle Erkankungen sinddiese Parameter nicht bekannt, unterVerwendung verschiedener genetischerModelle wird daher der maximale lodscore (MLS) ermittelt.

Alternativ werden die Häufigkeitengemeinsamer Haplotypen (identity bydescent, IBD) betroffener Geschwister-paare (affected sib pairs; ASP) in einermodellfreien Analyse bestimmt. Erbenbetroffene Geschwisterpaare einen be-stimmten Haplotyp signifikant häufi-ger, als man es aufgrund der stati-stischen Wahrscheinlichkeit erwartet,spricht dies für eine Kopplung. Genom-weite Analysen der multifaktoriellen

Autoimmunerkrankungen wie z.B.Mul-tiple Sklerose (MS), Diabetes mellitusTyp I (IDDM), Autoimmunhyperthy-reoidismus (AIHT), rheumatoide Ar-thritis (RA), systemischer Lupus ery-thematodes (SLE) u.a. manifestierensich in einigen Familien überdurch-schnittlich häufig, ohne einen regel-rechten Erbgang erkennen zu lassen.Eine erhöhte Konkordanz monozygotergegenüber dizygoter Zwillinge weist so-wohl auf eine genetisch bedingte Sus-zeptibilität als auch auf permissive undprotektive Umweltfaktoren hin. Das Auf-treten unterschiedlicher Phänotypenwie z.B. RA und SLE bei verwandten In-dividuen sowie von 2 Phänotypen z.B.IDDM und AIHT in einem Individuumlassen vermuten, daß einige der Sus-zeptibilitätsfaktoren die Manifestationverschiedener Autoimmunerkrankun-gen begünstigen. Während monogeneErkrankungen in der Regel eine einfa-che Beziehung von Genotyp (Mutation)und Phänotyp (Erkrankung) aufwei-sen, ist die Beziehung von Genotyp undPhänotyp der multifaktoriell bedingtenAutoimmunerkrankungen sehr kom-plex. Allele einer bisher unbekanntenAnzahl polymorpher Gene beeinflus-sen Erkrankungsrisiko und Krankheits-verlauf. Jedes dieser Allele hat für sichallein keinen Krankheitswert und kommtdaher relativ häufig in der Bevölkerungvor. Die zuverlässige Bestimmung undBewertung genetischer Prädispositions-faktoren ist daher äußerst schwierig.Mit der Entwicklung molekularbiologi-scher Technologien und statistischerVerfahren verbessern sich jedoch dieChancen, Allele prädisponierender Ge-ne zu erfassen und künftig diagno-stisch und therapeutisch zu nutzen.

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ÜbersichtInternist1999 · 40:469–475 © Springer-Verlag 1999

Zum Thema

Während in der kaukasischen Bevölkerung

die Prävalenz des Diabetes mellitus Typ I

1:300 beträgt, liegt diese bei Geschwistern

bei 6% und bei monozygoten Zwillingen bei

30–50%. Ähnlich verhält es sich bei der

rheumatoiden Arthritis: Die Prävalenz in der

Bevölkerung ist 1%, bei Geschwistern und

dizygoten Zwillingen 5%, bei monozygoten

Zwillingen 10–30%.

Diese wenigen Zahlenbeispiele weisen auf

genetische Faktoren hin, die ätiologisch

jedenfalls mitbestimmend für die spätere

Entwicklung der entsprechenden Krank-

heitsbilder sind.

Über die genetischen Komponenten einiger

Krankheitsbilder, bei denen Autoimmun-

phänomene eine wichtige Rolle spielen, wird

hier ein Überblick gegeben: Diabetes

mellitus Typ I, rheumatoide Arthritis, Multi-

ple Sklerose, M. Basedow und Hashimoto

Thyreoiditis. Eine Beziehung zwischen Verän-

derungen im Genom einerseits und einer be-

stimmten Krankheit andererseits herzustel-

len, ist komplex und besonders schwierig

dann, wenn diese multifaktoriell bedingt

sind.

Schlüsselwörter

Autoimmunerkrankungen, Genetik ·

Diabetes, Genetik · Rheumatoide Arthritis,

Genetik · Multiple Sklerose, Genetik ·

M. Basedow, Genetik · Thyreoiditis

Hashimoto, Genetik · APECED · Genetik,

Immunerkrankungen

Dr. C. EpplenMolekulare Humangenetik MA5/146,

Ruhr-Universität, D-44780 Bochum&/fn-block:&bdy:

Erkrankungen (MS, IDDM, RA) zeigengegenüber den Analysen monogenerErkrankungen eine wesentlich höhereAnzahl gekoppelter Loci (~5–20) beivergleichsweise geringer Signifikanz(MLS 3±2). Bei einer Zahl von ca. 400untersuchten Familien lassen sich po-tentielle Kandidaten-Genregionen aufdiese Weise nur mit einer Genauigkeitvon 5–20 cM bestimmen, dies ent-spricht in etwa einer Anzahl von250–1000 Genen.Weitere Analysen sindnotwendig um die Kandidaten-Genre-gion einzugrenzen, bevor mittels posi-tioneller Klonierung das krankheitsre-levante Gen identifiziert werden kann.

Kandidaten-Gene

Bezeichnend für Autoimmunerkran-kungen ist die Persistenz von chroni-schen, gewebsschädigenden, entzündli-chen Prozessen in Abwesenheit eineroffensichtlichen Infektion. Die Aktivie-rung des Immunsystems und Differen-zierung von Effektorzellen, die spezi-fisch sind für körpereigene Proteine,verläuft prinzipiell ebenso wie die ad-aptive Immunantwort gegenüber Krank-heitserregern. Die Integrität des Orga-nismus bleibt jedoch gewahrt, solangedie entsprechenden Kontrollmechanis-men, Toleranz, Anergie und Apoptosenicht versagen. Sind selbstreaktive Zel-len mit gewebsschädigendem Potentialinduziert, stellen körpereigene Peptideeine nie versiegende Quelle eines anti-genen Stimulus dar.

Individuell unterschiedlich ausge-prägte degenerative und regenerativeProzesse bestimmen dann den Krank-heitsverlauf. Kenntnisse pathogener undimmunregulatorischer Mechanismen er-lauben es, für den Krankheitsprozessrelevante Kandidaten-Gene, z.B. Rezep-toren und Liganden zu definieren unddie Kandidaten-Gene direkt molekular-genetisch zu analysieren. Eine Korrela-tion von bestimmten Allelen der huma-nen Leukozyten-Antigene (HLA) mitAutoimmunerkrankungen ist seit lan-gem bekannt. In den letzten Jahrenwurden darüberhinaus Fortschritte er-zielt in der Identifikation von Genen,die aufgrund ihrer funktionellen Be-deutung im immunregulatorischenNetzwerk als Kandidaten-Gene in Be-tracht kommen.

chen Einschränkungen bis zur starkenBehinderung reichen. Aufgrund vonRedundanz und Pleiotropie des Im-munsystems ist eine genetische Hetero-genität für Autoimmunerkrankungenwahrscheinlich. Bei gleicher Diagnosekönnten sich daher für einzelne Patien-tengruppen völlig unterschiedliche Mu-ster genetischer Prädispositionsfakto-ren ergeben. Diese Heterogenität machteine Abschätzung des genetischen Bei-trags untersuchter Kandidaten-Genre-gionen sowie von einzelnen Kandida-ten-Genen schwierig und läßt Befundewidersprüchlich erscheinen. Geneti-sche Prädispositionsfaktoren werden mit-unter erst statistisch signifikant, wennweitere Merkmale, wie z.B. die HLA-Al-lele berücksichtigt werden. Für einigerepräsentative Autoimmunerkrankun-gen werden derzeit diskutierte Kandi-daten-Genregionen und Kandidaten-Gene beschrieben.

Diabetes mellitus Typ I (IDDM)

IDDM ist der klinische Endpunkt einerKaskade von zellulären und humoralenImmunmechanismen, die in der De-struktion insulinproduzierender β-Zel-len resultieren. Die meisten Patientenweisen bereits vor der klinischen Mani-festation Antikörper auf, spezifisch fürInsulin (IAA), neuroendocrine Tyro-sin-Phosphatase (ICA512, IA-2) undGlutaminsäuredecarboxylase (GAD65)[24]. IDDM kommt in der kaukasischenBevölkerung mit einer Prävalenz von1:300 vor und manifestiert sich meistzwischen dem 12. und 25. Lebensjahr.Das Erkrankungsrisiko beträgt für Ge-schwister 6%, die Konkordanz mono-zygoter Zwillinge 30–50% [35].

Vier genomweite Kopplungsanaly-sen zur Identifikation von Kandidaten-Genregionen sind für IDDM inzwi-schen abgeschlossen [3, 8, 21, 25]. Kan-diaten-Genregionen wurden zunächstmit IDDM1-15 bezeichnet, diese No-menklatur wurde jedoch nicht konse-quent weitergeführt und besagt auchkeinesfalls, daß es sich hierbei um re-produzierbare und gesicherte Prädis-positionsfaktoren handelt. Überein-stimmend wurde in allen Untersuchun-gen eine Kopplung zur MHC-Regiongefunden, die hier als IDDM1 (6p21) be-zeichnet wird. Rekombinationen sindin der HLA-Region außerordentlich sel-ten, so daß stabile Haplotypen, die

MonogeneAutoimmunerkrankung –APECED

Die Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidose-Ektodermale-Dystrophie(APECED) kommt in allen Ländernvor. Die Prävalenz ist am höchsten fürdie jüdische Bevölkerung des Iran(1:9000) und für Finnen (1:25000).APECED manifestiert sich in der Kind-heit mit einer mukokutanen Candidosemeist vor dem 5. Lebensjahr, einer Hy-pothyreose vor dem 10. Lebensjahr undeinem Morbus Addison vor dem 15. Le-bensjahr. Weitere Symptome wie z.B.IDDM oder eine chronisch aktive He-patitis können hinzukommen. Charak-terisitisch ist die Bildung von Autoanti-körpern spezifisch für steroidale Enzy-me P450scc, P450c17 und P450c21. DieErkrankung wird autosomal rezessivvererbt und durch Mutationen in einemeinzigen Gen hervorgerufen.

Das Gen, welches als Autoimmun-regulator (AIRE) bezeichnet wird, wur-de auf dem langen Arm des Chromo-som 21 (21q22.3) lokalisiert und ver-schiedene Mutationen identifiziert [15,27]. Das Gen besteht aus 14 Exons, dieca. 13kb genomischer DNA umspannen.Die häufigste Mutation wurde im Exon6 gefunden, der Basenaustausch desNukleotids 257 bewirkt eine Änderungder Aminosäure Arginin in ein StopCodon. Weitere Mutationen, wie Dele-tionen und Insertionen bewirken eineVerschiebung des Leserasters und re-sultieren ebenfalls in der Bildung einesunvollständigen Proteins. Das vollstän-dige Protein, besteht aus 545 Aminosäu-ren und weist charakteristische Zink-finger-Domänen auf, die denen be-kannter Transkriptionsfaktoren äh-neln. Charakteristische (LXXXL) Moti-ve lassen vermuten, das dieses Proteinein Koaktivator eines nukleären Rezep-tors ist. Als Interaktionspartner bietetsich der nukleäre Rezeptor Nur77 an,der apoptotische Signale vermittelt undfür die klonale T-Zell Deletion im Thy-mus von Bedeutung sein könnte.

MultifaktorielleAutoimmunerkrankungen

Einige der Autoimmunerkrankungenwie z.B. MS und RA, bieten ein rechtbreites Spektrum an klinischen Verläu-fen, die von kaum merkbaren körperli-

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Übersicht

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mehrere Gene einschließen, seit Gene-rationen weitergegeben werden. 90–95%der IDDM Patienten weisen mindestenseinen der beiden Haplotypen HLA-DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 bzw.HLA-DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201auf [34]. Die Aminosäure Arginin in Po-sition 52 der α-Kette und das Fehlen derAminosäure Asparagin in Position 57der β-Kette des HLA-DQ Heterodimerssind für IDDM charakterisitisch. Pati-enten die beide Haplotypen aufweisenoder für einen der beiden homozygotsind, zeigen in der Regel eine frühe Ma-nifestation und einen schweren Krank-heitsverlauf.

Ein prädisponierendes Allel inKombination mit den Allelen, DRB1*01,*04, *13/14, *07, *08, *09 oder *10 min-dern das Risiko. Selten erkranken Indivi-duen, wenn keiner der beiden Prädispo-sitionsfaktoren vorkommt bzw.die Geno-typen DRB1*03/11(12), DRB1*03/15(16)und DRB1*04/15(16)vorhanden sind.Neuere Befunde weisen auf eine signifi-kante Heterogenität in der Ätiologie desHLA-DRB1*04, des HLA-DRB1*03 unddes nicht HLA-DRB1 assoziierten Dia-betes hin.Während in der HLA-DRB1*04Gruppe ebenso viele Männer wie Frauenerkranken, sind es in der HLA-DRB1*03Gruppe nahezu doppelt soviel Männer(M:F, 1:1,7). Darüber hinaus wurde inder HLA-DRB1*03 Gruppe eine signifi-kante Kopplung zu einem X-chromoso-malen Marker (DXS991, Xp11.1) festge-stellt [6].

Der nicht HLA-DRB1 assoziierteDiabetes hingegen weist eine stärkereKopplung zu den Kandidaten-Genre-gionen IDDM2 (11p15.5), IDDM4 (11q13)und IDDM11 (14q24.3-q31) auf. IDDM2charakterisiert das Insulin-Gen, wel-ches in der 5’ untranslatierten Region(UTR) eine variable Anzahl von Wie-derholungen eines 14 bp Motivs (varia-ble number of tandem repeats) enthält.In der Allelklasse I werden die Allelezusammengefasst, die 26–63 Motiveaufweisen, in Allelklasse III diejenigendie zwischen 140–210 Einheiten liegen.Allele der Klasse I prädisponieren zuIDDM während Allele der Klasse III ei-nen dominant schützenden Effekt ha-ben. Dies wird auf die erhöhte Tran-skription von Insulin bei Klasse III Al-lelen zurückgeführt. Während der T-Zell Ontogenese im Thymus wird eineeffektive Toleranz (negativ Selektion)nur dann erreicht, wenn körpereigene

like growth factor (IFG) binding protein;IGFBP) kodieren und die biologischeVerfügbarkeit von IGF regulieren. DieAnalyse eines (CA)n Dinucleotids imIntron 1 des IGFBP5 Gens ergab jedochkeinen Hinweis für eine krankheitsrele-vante Assoziationen der beiden benach-barten Gene. IDDM15 (6q21), IDDM5(6q24-27) und IDDM8 (6q25-27) wur-den in mehreren unabhängigen Studi-en als Kandidaten-Genregionen inden-tifiziert. Ein Polymorphismus im Man-gan-Superoxid-dismutase Gen, zeigtejedoch keine krankheitsrelevante Asso-ziation.

Für die Kandidaten-GenregionenIDDM10 (10p11-q11), IDDM3 (15q26),IDDM6 (18q21), IDDM9 (3q21-25) sowiedie Chromosomenabschnitte 7p13 und16q22 wurden bisher keine Kandidaten-Gene untersucht. In der chromosoma-len Region 7q35 sind im Bereich von ca.1 Mb die Gene lokalisiert, die für Ele-mente der β-Kette des T-Zellrezeptors(TZR) kodieren.Aufgrund ihrer Bedeu-tung in der Diskriminierung von Selbstund Nicht-Selbst, stellen sie potentielleKandidaten-Gene dar. Mittels genom-weitem Screening konnte dieser chro-mosomale Abschnitt jedoch nicht alsKandidaten-Genregion ausgewiesen wer-den. Dies könnte auf eine erhöhte Re-kombinationsrate zurückzuführen sein.Gene der chromosomalen Region 11q23,die für T-Zellrezeptor assoziierte Prote-ine (CD3D, CD3E) kodieren, wurden alsKandidaten-Gene ausgeschlossen. Fürbestimmte Allele des Zellinteraktions-moleküls CD4 (12p13-qter) konnte nurin dänischen Patienten eine Krank-heitsassoziation nachgewiesen werden.

Rheumatoide Arthritis

Die rheumatoide Arthritis ist eine chro-nische Erkrankung, die sich systemischmanifestiert und zu charakteristischenGelenkdestruktionen führt. Das Krank-heitsbild ist sowohl klinisch als auchimmunologisch heterogen. Seit langemist der Rheumafaktor (RF) als Autoanti-körper der RA bekannt, daneben kön-nen anti Ro, anti-nukleäre, anti-perin-ukleäre und anti-stratumcorneum An-tikörper gefunden werden. Gegen dasAutoantigen p68 werden sowohl Anti-körper produziert als auch spezifischreagible Lymphozyten induziert. DieRA ist mit einer Prävalenz von 1% einesehr häufige Erkrankung, die im Ver-

Proteine in ausreichendem Maß ver-fügbar sind. Ist dies nicht der Fall, ver-lassen potentiell autoreaktive T-Lym-phozyten den Thymus [32]. Die detail-lierte Analyse der Kandidaten-Genregi-on IDDM4 zeigte eine verminderteTransmission des Haplotyps D11S1917*03-H0570polyA*02 und eine positiveTransmission für gesunde Geschwister.Benachbart zum H0570polyA Genort(3kb) ist ein Mitglied (LRP5) der LDL-Rezeptor Familie lokalisiert. LRP5könnte ein funktionell relevantes Kan-didaten-Gen für IDDM sein [28].

In genomweiten Kopplungsanaly-sen wurden für Chromosom 2q31-35 dieRegionen IDDM7, IDDM12 und IDDM13identifiziert [8]. Mit 21 Mikrosatelliten-markern wurde IDDM7 in der Feinkar-tierung bestätigt [4] und potentielleKandidaten-Gene, die aufgrund ihrerFunktion und Lokalisation in Betrachtkamen, untersucht [29].Allele des Tran-skriptionsfaktors HOXD8 (2q31) zeig-ten keine Krankheitsassoziation. DasFehlen des NEUROD-Gens (2q33) führtbei Mäusen (knock-outs) bereits kurznach ihrer Geburt zu einem Diabetesund scheint daher essentiell zu sein inder Regulation der Insulinproduktion.Die Untersuchung von Polymorphis-men des NEUROD-Gens ergaben beimMenschen jedoch keinen Hinweis füreine Assoziation mit IDDM.

In der Kandidatenregion IDDM12sind die Gene CD28 und CTLA4 lokali-siert. CD28 wird konstitutiv und CTLA4(CD125) nach Aktivierung von T-Lym-phozyten exprimiert. Beide Rezeptoreninteragieren mit den Liganden B7-1(CD80) und B7-2 (CD86) antigenprä-sentierender Zellen. CD28 hat eine we-sentliche Funktion in der Induktion ei-ner primären Immunantwort, währendeine Signaltransduktion via CTLA4 dieApoptose aktivierter Zellen einleitet.EinePunktmutation, (Nukleotidaustausch[A49G]) im Exon 1 des CTLA4 Gens, re-sultiert in einer Änderung der Amino-säure Threonin in Alanin [Thr17Ala].Fall-Kontrollstudien sowie Familien-analysen zeigten eine erhöhte Frequenzdes G49 Allels [17Ala] in spanischen,italienischen und belgischen IDDM Pa-tienten, jedoch nicht für Patienten ausden Vereinigten Staaten, Großbritanni-en und Sardinien. In der RegionIDDM13 liegen die Gene IGFBP5 undIGFBP2 (2q34), die für Insulin-Wachs-tumsfaktor bindende Proteine (insulin

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hältnis 2:1 Frauen wesentlich häufigerbetrifft als Männer. Das mittlere Mani-festationsalter liegt zwischen dem 40.und 50. Lebensjahr. Das Erkrankungsri-siko beträgt für Geschwister 5%, dieKonkordanz für monozygoteZwillinge10–30% und dizygote Zwillinge 5% [23].

Bislang ist das HLA-DRB1 Gen dereinzige Prädispositionsfaktor, der inunbhängigen Studien reproduzierbarermittelt werden konnte. Der geneti-sche Beitrag des HLA-Merkmals wirdauf ca. 30% geschätzt. PrädisponierendeHLA-DRB1* Allele weisen in der 3. hy-pervariablen Region in den Positionen70–74 die Aminosäuren QKRAA oderQRRAA auf, die ein bisher unbekannteskörpereigenes Peptid mit gleicher Effi-zienz binden sollen [16]. GemeinsameEpitope (shared epitope, SE) weisen dieSubtypen HLA-DRB1*0401, 0404, 0405,0408 sowie die Allele DRB1*0101, 0102und DRB1*1001 auf.

Welcher Subtyp in einer gegebenenPopulation am stärksten zur Erkran-kung prädisponiert wird, u.a. von derAllelfrequenz in der Bevölkerung be-stimmt. So ist in Pima Indianern dasHLA-DRB1*1402 Allel ein wesentlichstärker Prädispositionsfaktor als einerder HLA-DRB1*04 Subtypen, die in derkaukasischen Bevölkerung häufigervorkommen. Die Bedeutung der HLA-DRB1 Allele für das Krankheitsbild er-gibt sich aus erhöhten Konkordanzra-ten für monozygote Zwillinge, die einprädisponierendes HLA-DRB1 Allel ex-primieren (20–30%) gegenüber Zwil-lingen, die keines exprimieren (5%).Darüberhinaus korrelieren bestimmteHLA-DRB1* Genotypen mit einem un-günstigeren Krankheitsverlauf.

Während eines der prädisponie-renden HLA-Allele gemeinsam mit ei-nem nicht prädisponerenden Allel einrelatives Erkrankungsrisiko (RR) von 5ergibt, erhöht sich das Risiko signifi-kant, wenn 2 prädisponierende HLA-Allele vorhanden sind. Eine Kombina-tionen der Allele HLA-DRB1*0401 oder*0404 mit den Allelen *0404, *0405,*0408 führen zu einem RR von 31–36.Die Kombination DRB1*10 mit *0101,*0102, *0401, *0404, *0405, *0408 be-dingt ein RR von 20–28 [20]. Die Geno-typen HLA-DRB1*0401/0401, HLA-DRB1*0404/0404, HLA-DRB1*0401/0404,HLA-DRB1*0101/0401 und HLA-DRB1*-0101/0404 korrelieren mit einer erosi-ven RA, extra-artikulären Manifestatio-

Ziel einer kürzlich durchgeführtengenomweiten Kopplungsanalyse war es,weitere Kandidaten-Genregionen zuidentifizieren, die das Erkrankungsrisi-ko beeinflussen [5]. Die Analyse zeigtein 97 Familien eine signifikante Kopp-lung für die HLA-Region (6p21) sowiepositive Ergebnisse für 14 weitere Kan-didaten-Genregionen. 4 davon wurdenin den Kandidaten-Genregionen lo-kalisiert, die zu IDDM prädisponie-ren, IDDM6 (D18S68-D18S61-D18S469,18q22-23),IDDM9 (D3S1267,3q13) IDDM13(D2S377-D2S2345) und DXS998. Diechromosomalen Regionen 18q22-23und 3q13 wurden unter Verwendung zu-sätzlicher genetischer Marker und ei-nem zweiten Set von RA-Familien un-tersucht. Für die chromosomale Region3q13, jedoch nicht für 18q22-23, konntedie Kandidaten-Genregion bestätigtwerden.

Eine Analyse HLA-konkordanterGeschwisterpaare weist auf eine ge-meinsame Bedeutung prädisponieren-der Kandidaten-Gene hin. MöglicheKandidaten-Gene sind CD80 undCD86, die von antigenpräsentierendenZellen exprimiert werden und mit denT-Zell Molekülen CTLA4 und CD28 in-teragieren. Der [Thr17Ala] Polymor-phismus im CTLA4 Gen wurde in deut-schen RA-Patienten untersucht. Ebensowie bei IDDM wurde auch hier eine er-höhte Frequenz des G49 Allels [17Ala]gefunden, jedoch mit sehr geringer Si-gnifikanz.

Multiple Sklerose

Die Multiple Sklerose ist eine demyelini-sierende Erkrankung des zentralen Ner-vensystems und kommt in unseren Brei-ten mit einer Häufigkeit von 1:1000 vor.Die Erkrankung manifestiert sich zwi-schen dem 20. und 40. Lebensjahr, Frau-en sind im Verhältnis 1,5:1 häufiger vonder Erkrankung betroffen. Für Geschwi-ster beträgt das Erkrankungsrisiko 2–4%. Die Konkordanz ist für monozygoteZwillinge mit 25–30% wesentlich höherals für dizygote Zwillinge mit 5% [11].

Wie andere Autoimmunerkran-kungen weist auch die MS eine Assozia-tion zu bestimmten HLA-Haplotypenauf. In nordeuropäischen MS-Patientendominieren die Haplotypen HLA-DRB1*1501, DRB5*0101, DQA1*0102,DQB1*0602 mit einem RR von 3,7 undHLA-DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*-

nen (Rheumaknoten, Vaskulitis) odereinem Felty Syndrom. Prädisponieren-de HLA-DRB1*04 Subtypen korrelierenmit dem klinischen Verlauf, jedochnicht mit der Sero-Positivität. So wurdedie QKRAA Suszeptibilitätssequenz in71,5% der Patienten mit Vasculitis ge-funden, jedoch nur in 57,6% der RF po-sitiven Patienten [31].

Andererseits ist von monozygotenZwillingspaaren der nicht erkrankteZwilling signifikant häufiger RF positivim Vergleich mit dizygoten Zwillings-paaren. Dieser Befund ist unabhängigvon dem Manifestationsalter, der Dauerder Erkrankung und den HLA-DRB1Allelen. Neben dem HLA-DRB1 Genwurden weitere Kandidaten-Gene derHLA-Region untersucht. So z.B. Poly-morphismen in Genen, die für die Anti-genprozessierung von entscheidenderBedeutung sind. Weder für die großenmultifunktionellen Proteasen LMP2und LMP7 noch die TAP1 und TAP2 Ge-ne, die in der Präsentation von Peptidendurch MHC Klasse I eine Rolle spielen,oder die DMA und DMB Gene, die füreine effektive Präsentation von Pepti-den durch MHC Klasse II Allele erfor-derlich sind, konnten krankheitsrele-vante Allele bestimmt werden. Eine As-soziation von Allelen eines hochpoly-morphen Mikrosatelliten in unmittel-barer Nachbarschaft des LymphotoxinGens konnte zwar nachgewiesen wer-den, war jedoch aufgrund starkerKopplung mit den HLA-DRB1 Allelennur sekundär mit RA assoziiert.

Der Polymorphismus im Promotordes TNF-α Gens, der sowohl die konsti-tutive als auch induzierte Expressionvon TNF-α beeinflusst, korrelierte imallgemeinen nicht mit dem Erkan-kungsrisiko, könnte jedoch in HLA-DRB1*04 negativen Patienten den Krank-heitsverlauf mit beeinflussen.Aufgrundder engen Interaktion des Antigenprä-sentationsmoleküls (HLA) mit der An-tigenerkennungsstruktur (TZR) wur-den verschiedene Gene, die für die V-Elemente der alpha- und beta-Kette desTZR kodieren, untersucht. Unabhängigvom prädisponierenden HLA-Haplo-typ wurden die Allele TCRAV8S1*2 undTCRBV6S7*1 häufiger in RA-Patientengefunden, während das TCRBV6S1*2Allel bzw. der Haplotyp TCRBV6S7*1 –TCRBV13S5p*1 – TCRBV12S4*2, signifi-kant häufiger in HLA-DRB1*04 RA-Pati-enten nachgewiesen wurden [18, 26].

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Übersicht

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0201 mit einem RR von 1,7 [13]. Unklar-heit besteht weiterhin darüber, ob be-stimmte HLA-DRB1* Allele mit dem kli-nischen Verlauf der Erkankung korre-lieren. In der MHC-Region wurden Po-lymorphismen weitere Kandidaten-Ge-ne untersucht. Ebenso wie bei der RAkonnten auch bei der MS Polymorphis-men der Gene LMP2, LMP7, TAP1, TAP2und DMA nicht als genetische Prädispo-sitionsfaktoren identifiziert werden. De-letion bzw. Defizienz des C4A und C2Gens,die für Komplementkomponentenkodieren weisen eine signifikante je-doch geringe Assoziation zur MS auf.Polymorphismen im HSP70 Gen, imTNF-α Gen sowie Mikrosatelliten in derTNF-Region konnten als primäre Prä-dispositionsfaktoren ausgeschlossen wer-den. Mehrere Polymorphismen im Mye-linoligodendrozytenglycoprotein (MOG)zeigten ebenfalls keine Assoziation zurMS [Übersicht in 14].

Die Analyse allelischer Variantenvon TZR-Genen der alpha- und betaKette führte zum Ausschluss dermeisten Polymorphismen der TZR V-Elemente. Eine Kombination desTZRBV6S3*2 Allels mit dem HLA-DRB1*03 Allel erhöht das RR an MS zuerkranken jedoch auf mehr als das20fache. Darüberhinaus konnte fürHLA-DRB1*15 positive Patienten dieRegion für ein prädisponierendes TZRGen eingegrenzt werden [13]. Polymor-phismen des TZR assoziierten ProteinsCD3D, sowie des Korezeptors CD4 zeig-ten keine Assoziation zur MS.

3 genomweite Kopplungsanalysen,die mit Familien aus den VereinigtenStaaten [19], Kanada [12] und Großbri-tannien [33] durchgeführt wurden,zeigten eine mehr oder minder starkeKopplung zur MHC-Region. In allen 3Analysen wurden weitere, jedoch un-terschiedliche Kandidaten-Genregio-nen identifiziert, was am ehesten mitgenetischer Heterogenität zu erklärenist. Die Analyse zusätzlicher geneti-scher Marker und Familien sowie eineReanalyse der Daten unter Berücksichti-gung prädisponierender HLA-DRB1 Al-lele erlaubte es, signifikante Kandida-ten-Genregionen zu definieren [2].

Die Gruppe der HLA-DRB1*15 po-sitiven Patienten zeigte eine signifikan-te Kopplung zu den Kandidaten-Genre-gionen 1p, 17q und X, während dieGruppe der HLA-DRB1*15 negativenPatienten eine Kopplung zu den chro-

HT werden daher sowohl kranheitsspe-zifische als auch gemeinsame Prädispo-sitionsfaktoren angenommen. Für GDliegen die Konkordanzraten monozygo-ter Zwillinge bei 30–60% für dizygoteZwillinge bei 3–9% [37].

Ebenso wie bei anderen Autoim-munerkrankungen konnte auch für GDein prädisponierender HLA Haplotypbestimmt werden. Die HLA-Typisie-rung von Patienten mit GD weist repro-duzierbar auf ein erhöhtes Risiko(RR=3–5) für den HLA-DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201 Haplotyp hin[30]. Polymorphismen in den GenenTAP1 und TAP2 konnten als Prädisposi-tionsfaktoren ausgeschlossen werden.Bisher liegen für GD und HT keine Er-gebnisse über eine genomweite Kopp-lungsanalyse vor, die Befunde be-schränken sich daher auf einzelne Kan-didatengene, die möglicherweise nureinen geringen Beitrag zum Gesamtri-siko leisten und nur für kleinere Patien-tengruppen relevant sein könnten. InAssoziationsstudien und Segregations-analysen wurden Polymorphismen desCTLA4 Gens untersucht. In Patientenmit GD wurde das Allel [Ala17] mit ei-nem RR von 2,0 signifikant häufiger ge-funden als in gesunden Kontrollen [9].

Polymorphismen in der TZR-Regi-on ergaben weder für die alpha-Kettenoch für die beta-Kette reproduzierba-re Ergebnisse. Ein weiteres Kandidaten-Gen ist der TSH-Rezeptor selbst, einPolymorphismus, im Codon 52 führt zueiner Substitution von Prolin durchThreonin. Das seltenere Allel [52Thr]wurde signifikant häufiger bei Patien-tinnen mit GD gefunden als in einervergleichbaren Kontrollgruppe [7, 36].In einer unabhängigen Studie konntendiese Befunde jedoch nicht bestätigtwerden [22].

Vergleich genomweiterKopplungsanalysenbei Autoimmunerkrankungen

Im Vergleich genomweiter Kopplungs-analysen von Autoimmunerkrankun-gen (MS, IDDM) und immunologischbedingten Erkrankungen (PS, CD, UC,AS) wurden gemeinsame Kandidaten-Genregionen identifiziert [1], die je-doch im Hinblick auf neuere Befundeeher kritisch zu bewerten sind. Die Ver-wendung unterschiedlicher Marker beirelativ großer genetischer Distanz (10–

mosomalen Regionen 1cen, 3p, 7p, 14qund 22q aufwiesen. Mehrere interessan-te Kandidaten-Gene sind in diesen Re-gionen lokalisiert, Daten hierzu liegenlediglich aus früheren Assoziationsstu-dien vor. So konnte beispielsweise derTNF-Rezeptor 2 als potentielles Kandi-daten-Gen auf Chromosom 1 bestätigtwerden, während Polymorphismen desKandidaten-Gens 2‘,3‘-cyclic nucleoti-de-3‘-Phosphodiesterase (CNPase) inder Region 17q keine Assoziation zurMS zeigten. Auf dem X-Chromosomwurde das PLP-Gen als potentiellesKandidatengen ausgeschlossen und aufChromosom 22 das Gen für die Inter-leukin-2 Rezeptor beta-Kette [14].

Morbus Basedowund Hashimoto Thyreoiditis

Morbus Basedow, auch als Graves Dis-ease (GD) bezeichnet, und HashimotoThyreoiditis (HT) sind endokrine, or-ganspezifische Autoimmunerkrankung.Bei der GD werden Autoantikörper ge-gen den Rezeptor des schilddrüsensti-mulierenden Hormons (thyroid stimu-lating hormone, TSH) gebildet.Als Ago-nist bewirkt der Antikörper eine Schild-drüsenüberfunktion. Bei der HT führteine lymphozytäre und plasmazelluläreInfiltration der Schilddrüse zur Fibro-sierung und Untergang des Paren-chyms und einer mehr oder minderausgeprägten Hypothyreose.

Im Serum sind Autoantikörper ge-gen Thyreoglobulin und Thyreoideaspezifische Peroxidase nachweisbar. Dabeide Proteine auf Schilddrüsenzellenexprimiert werden, könnte die Bindungspezifischer Autoantikörper und Kom-plementfixierung zur Destruktion vonSchilddrüsenzellen führen. Anderer-seits wurde gezeigt, das IL1-β die Ex-pression von FAS auf Schilddrüsenzel-len induziert, eine Interaktion von FAS-FASL leitet die Apoptose der Schilddrü-senzellen ein [17]. GD manifestiert sichüberwiegend bei Frauen (F:M=6:1) zwi-schen dem 20.–40. Lebensjahr, HT beiFrauen (F:M=9:1) zwischen dem 40.–60. Lebensjahr.

Die Autoimmunerkrankungen IDDMund HT kommen häufig gemeinsamvor. Für IDDM Patientinnen unter 40Jahren beträgt die Prävalenz für HT54%, für Patientinnen über 50 Jahrenbereits 75%, nur 5% der Patientinnenweisen eine GD auf [10]. Für IDDM und

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20 cM) erlaubt keinen Rückschluß aufgemeinsame Kandidaten-Gene. Nurwenige DNA-Marker zeigten im direk-ten Vergleich eine Kopplung für mehrals eine der untersuchten Erkrankun-gen. Für die AutoimmunerkrankungenMS, IDDM und RA konnten nur 3gemeinsame Kandidaten-Genregionenidentifiziert werden. Die Kandidaten-Genregion D17S513 (17p13.3) und DXS991(Xp11.1) ist MS und IDDM gemeinsamwährend DXS1068 (Xp11.4) MS und RAgemeinsam ist. Geringe Übereinstim-mung in der Analyse ein und derselbenAutoimmunerkrankung lassen einenVergleich unterschiedlicher Autoim-munerkrankungen spekulativ erschei-nen. Eine Bewertung krankheitsspezifi-scher oder gemeinsamer Gene wird erstdann möglich, wenn die entsprechen-den Kandidaten-Gene identifiziert sindund ihr funktioneller Beitrag für die je-weilige Erkrankung geklärt ist. Mit derBestimmung genetischer Prädispositi-onsfaktoren wird eine genauere Risiko-abschätzung auf Populationsebene baldmöglich sein. Die Bestimmung des in-dividuellen Risikos hingegen wird pro-blematisch bleiben. Trägt ein Individu-um für eine der Autoimmunerkrankun-gen alle Suszeptibilitätsallele, so wirddie Manifestation letztendlich be-stimmt von der Penetranz der prädis-ponierenden Allele, die durch bislangunbekannte Umweltfaktoren beein-flusst wird.

Zusammenfassung

Derzeitige Analysen konzentrieren sichauf die Bestimmung potentieller Kan-didaten-Genregionen mittels genom-weiter Kopplunganalysen und der Iden-tifikation hier lokalisierter Gene. MitAusnahme der monogenen Autoim-munerkrankung APECED sind alle an-deren Autoimmunerkrankungen mul-tifaktoriell bedingt und genetisch hete-rogen. Diese genetische Heterogenitätjedoch erschwert die Lokalisation po-tentieller Kandidaten-Genregionen. Fürdie Autoimmunerkrankungen IDDM,RA und MS konnten bestimmte HLA-Haplotypen reproduzierbar als geneti-sche Prädispositionsfaktoren nachge-

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wiesen werden. Homozygotie oder He-terozygotie (compound Heterozygote)für prädisponierende HLA-Haplotypengeht mit einem bis zu 10fach höheremErkrankungsrisiko einher. Die Berück-sichtigung der HLA-Allele läßt fürIDDM bereits eine signifikante geneti-sche Heterogenität des HLA-DRB1*04,HLA-DRB1*03 und des nicht HLA-DRB1 assoziierten Diabetes erkennen.Für die HLA-DRB1*04 assoziierte RAkonnte der chromosomale Abschnitt3q13 als die bedeutendste Kandidaten-Genregion bestimmt werden. Eine si-gnifikante genetische Heterogenitätwurde jetzt auch für MS beobachtet. Fürdie HLA-DRB1*15 assoziierte MS konn-ten Kandidaten-Genregionen in denchromosomalen Abschnitten 1p, 17qund X lokalisiert werden, während inder HLA-DRB1*15 negativen MS Grup-pe die chromosomalen Abschnitte 1cen,3p, 7p, 14q und 22q als Kandidaten-Gen-regionen wahrscheinlich sind.

Fazit für die Praxis

Derzeit ist erst eine einzige monozygoteAutoimmunkrankheit bekannt, die Auto-immun-Polyendokrinopathie-Candidose-Ektodermale-Dystrophie (APECED). Sie istgekennzeichnet durch mukokutane Candi-dose, Hypothyreose und M. Addison, dienacheinander vor dem 15. Lebensjahr auf-treten.

Bei allen anderen Autoimmunerkran-kungen sind die genetischen Komponen-ten offenbar heterogen und ätiologischdurch mehrere verschiedene Faktoren be-stimmt. Dazu zählen der Diabetes mellitusTyp I, der als klinischer Endpunkt einerKaskade von zellulären und humoralenImmunmechanismen angesehen wird.Auch bei der rheumatoiden Arthritiswirken in der Ätiologie mehrere gene-tische Faktoren unterschiedlicher Ausprä-gung mit, was sich auch im klinischen Bildverschiedener Verlaufsformen und Schwe-regrade ausdrückt.

Die Multiple Sklerose weist ebenfallseine Assoziation zu bestimmten HLA-Haplotypen auf. Genomweite Kopplungs-analysen zeigen eine mehr oder wenigerausgeprägt starke Kopplung zur MHC-Region. Zu den endokrinen organspezifi-schen Autoimmunerkrankungen zählenauch der M. Basedow und die HashimotoThyreoiditis.

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