Gesundheit

Ein Interaktion zwischen das Mikrobiome und eine

Ketogene Status

Dr. Leo Pruimboom

2019

Das Mikrobiome und das Superorganismus

Die grundlegenden Fakten

3

Das Verhalten beeinflusst das Mikrobiom und das

Mikrobiom beeinflusst das Verhalten

G. Winter et al.: Chronology of gut microbiome and depression. Rev. Neurosci. 20184

Das Verhalten beeinflusst das Mikrobiom und das

Mikrobiom beeinflusst das Verhalten

G. Winter et al.: Chronology of gut microbiome and depression. Rev. Neurosci. 20185

Diese Interaktion ist absolut bidirektional

und erzeugt das Dreieck aus menschlichem

Verhalten, Gesundheit und Krankheit.

Stress Mikrobiom

Verhalten

6

Unser Mikrobiom und das Gehirn

Wir essen,

was sie

wollen

Alcock. Bioessays 36: 940-949, 2014

Das Mikrobiom und Quorum SensingQS = notwendig für Proteinbildung und mikrobielle Funktionalität

Quorum Sensing

8

Das menschliche Mikrobiom

Viel mehr als nur Bakterien

9

Das natürliche Dreieck von Gesundheit und

Umweltgleichgewicht

Viren

Bakterien

MikrofungiMakrofungi

Pilze

10

Rapamacyn

pO2 < 1%

SCFA

IFNy

Bakteriophaghy

Antagonistic interactions between fungi

and bacteria. Top: Bacteroidetes

species can stimulate intestinal cells to

produce more HIF1a which leads to

secretion of antimicrobial peptides

(AMPs) that in turn promote

colonization resistance against C.

albicans in a mouse model.

Lactobacilli can secrete short-chain

fatty acids which are the main source

of energy for enterocytes and inhibit

filamentation and invasiveness of C.

albicans in vitro. Right: E. faecalis can

secrete a small peptide termed EntV

that inhibits filamentation in

nematodes. Bottom: Salmonella

species and Acinetobacter (A.)

baumanii directly bind to the

filamentous form of C. albicans which

leads to killing of the fungus in vitro.

Left: E. coli secretes an anti-fungal

peptide during magnesium depletion

that inhibits fungal growth in vitro.

kapitan. Fungi as Part of the Microbiota and Interactions with Intestinal

Bacteria. Current Topics in Microbiology and Immunology 2018

Menge Bakterien und Viren in unsere Umgebung pro m3

Prussin. Environ Sci Technol Lett. 2015 ; 2(4): 84–88.

Ome Divisions Total Number Diversity Genotype

Bacteriome Firmicutes and bacteriodetes 1014 1000 3.3 million Actinobacteria, Cyanobacteria,

Fusobacteria, Proteobacteria,

Verrucomicrobe (95% anaerobic)

Virome Caudovirales, Siphoviridae, 1015 1500 1500Myoviridae, Podoviridae,

Microviridae

Mykobiome Candida spp. (C. parapsilosis, Not Known 160

C. albicans, C. glabrata, Big biomassC. krusei, C. tropicalis,

Saccharomyces boulardii

Eukaryome Pentatrichomonas, Entamoeba

dispar , Blastocystis sp.,

Dientamoeba fragilis,

Enteromonas hominis,

Retortamonas intestinalis,

Chilomastix mesnili, Entamoeba

hartmanni, Entamoeba nana,

Entamoeba coli, Isospora belli,

Iodamoeba buetschi,

Encephalitozoon cuniculi

Qin. Nature. 2010 March 4; 464(7285): 59–65

Lepczyńska. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2017) 36:1531–1540

Das Virom – komplexester Teil des

Mikrobioms

"Human AND RNA Virus - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2016-11-15.

Bacteriophage - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2016-11-15.

15

Bakteriophagen

16

Wylie et al. BMC Biology 2014, 12:7117

Virom beim gesunden Menschen

Virom und Bakteriophagen

Änderungen des

Ernährungsmusters

verändern nicht nur das

Bakteriom, sondern auch

das Virom. Bakteriophagen

sind Bestandteil des

gesunden Darmmikrobioms

(die am häufigsten

vorkommende Gruppe

biologischer Einheiten)

Minot. Genome Research

21:1616–1625 2011

18

Das Mykobiom – ein vergessener Teil der

menschlichen Gesundheit

“Akin to the microbiome, the human mycobiome

has been shown to play an integral role in the

pathology of health and disease in man. In fact,

changes to the mycobiome have been shown to

play vital roles in the modulation of the host

immune response, disease progression, the

maintenance of microbial population structures,

as well as metabolic functioning of the host”.

19

Witherden J. Fungi 2017, 3, 56

Witherden J. Fungi 2017, 3, 5620

Das Mykobiom – ein vergessener Teil der

menschlichen Gesundheit 75 % Candida-Kolonien

1. Healthy microbial communities of the human body. An overview of the Mycobiota (a) and Microbiota (b) identified on the muc

Das menschliche Mikrobiom

Ein Fall-Beispiel

21

Interferon gamma, die Mikrobiota

das sociable Leben, Virus Entzündungen, das

Immunsystem und das Gehirn

Autismus als beispiel

Leo Pruimboom PhD

2019 ©️®️ Copyright

La falta de IFN-y =

menos contacto social

Inyectar IFN recupera la

conducta social

completamente

Filiano Nature 2016

Soziale Integration

Migration von T-

Lymphozyten zu den

Hirnhäuten durch das

Lymphsystem

Verschachtelung in

StirnlappenProduktion von IFN-γ

Aktivierung von STAT1 Produktion von GABA

durch hemmende

Neuronen

Hintergrundgeraeusche des Kopfes und

Schutz vor sozialem Verhalten gegen die

Verbreitung von Viren und Parasiten

Basado en Filiano. Nature 2016

Migration von T-Lymphozyten zu den

Hirnhäuten durch das Lymphsystem

Virus

IFN-gamma

Soziales Verhalten

Aufmerksamkeit

Fokus

TH1 y Th3Sozialer Kontext Viren Gefahr

Th1 > Th2

IL10 = Th3

IFN-y > TNF-alfa

Weniger Schutz

gegen Bakterien

Entzündung der Blase

Gehörentzündung

Akne?

Concordantly, we demonstrate that inhibitory neurons respond to IFN-γ and increase

GABAergic (γ-aminobutyric-acid) currents in projection neurons, suggesting that IFN-γ is a

molecular link between meningeal immunity and neural circuits recruited for social behaviour

GABA Produktion

Glutamatergische

Neuronenhemmung

Carter. Autism genes and the leukocyte transcriptome in autistic toddlers relate to

pathogen interactomes, infection and the immune system. A role for excess

neurotrophic sAPPα and reduced antimicrobial AβNeurochemistry International 126 (2019) 36–58

206 SNP’s wovon die meisten (144) Virus-Empfindlichkeit zeigen

Carter. Autism genes and the leukocyte transcriptome in autistic toddlers relate to

pathogen interactomes, infection and the immune system. A role for excess

neurotrophic sAPPα and reduced antimicrobial AβNeurochemistry International 126 (2019) 36–58

Menschen mit Autismus

haben verringerte soziale

Kapazität und IFN-y ist

signifikant niedriger als die

Kontrollgruppe

Social

capacity/IFN-

y/Immune

system

Jyonouchi et al. Journal of Neuroinflammation 2012, 9:4

Kurzdauernde

Kälte induziert

IFNy

produzierende

Bakterien

Chevalier et al., 2015, Cell 163, 1360–1374

Microbiota alteration is associated with the development of stress-induced despair behavior

Marin I.A. et.al., 2017, Microbiota alteration is associated with the development of

stress-induced despair behavior, Scientific Reports volume 7, Article number:

43859 (2017)

Forsyth, Nature 2016

Bacteria die IL10 und IFNy produzieren können

de Moreno de LeBlanc A et al. Importance of IL-10 modulation by probiotic

microorganisms in gastrointestinal inflammatory diseases. ISRN Gastroenterol.

2011;2011:892971. https://www.hindawi.com/journals/isrn/2011/892971/tab1

Ho Y-H, Lu Y-C,

Chang H-C, Lee S-Y,

Tsai M-F, Huang Y-T,

et al. Daily intake of

probiotics with high

IFN-γ/IL-10 ratio

increases the

cytotoxicity of human

natural killer cells: a

personalized probiotic

approach. J Immunol

Res.

2014;2014:721505.

http://doi.org/10.1155/

2014/721505

J Clin Invest. 2014;124(11):4678–4680

Beweise bei Tieren

Beweis bei Menschen

80 mg Extrakt

Lindequist. eCAM 2005;2(3)285–299

Cordyceps

sinensis

Maitake

Shiitake

Seta Ostra

Lindequist. eCAM 2005;2(3)285–299

Grifola frondosa (Maitake), standardisiert auf minimal 25% Polysachariden

80Mg

Lentinula edodes (Shiitkae) Mycelia Extrakt, enhaelt Lentinan

100 Mg

Cordyceps sinensis (Chinesischer Raupenpilz) Mycellum, standardisiert auf

150 Mg

Minimal 6% Cordycepssaeure

Pleurotus ostreatus (Einfacher Austernpilz)

120 Mg

Das menschliche Mikrobiom

und das ketogene Leben

Mehr als ein ketogenes Diät

39

Spezialisten und Generalisten

Hohe Nahrungsdiversität verändert die Darmflora von Spezialisten zu Generalisten

Spezialisten können durch Quorum sensing pathogen werden

Generalisten werden durch Quorum sensing nicht pathogen, sondern noch „braver“

Quorum sensing ist für das phänotypische Verhalten der Flora essentiell

Nahrungsdiversität

Mehrere klinische Studien zeigen, dass Nahrungsvielfalt die Gesundheit über zahlreiche Wege fördert. Masset et al. (Massett 2015) haben gezeigt, dass eine höhere Nahrungsvielfalt mit einer 39%igen Reduktion koronarer Herzerkrankungen und einer 26%igen Reduktion der allgemeinen Mortalität einherging. Eine weitere Studie hat gezeigt, dass eine höhere Nahrungsvielfalt über einen sechswöchigen Zeitraum Gewichtszunahme signifikant verhindert (Ajdani 2013). Eines der größten Probleme der heutigen Zeit ist die Zunahme der Menschen, die an Adipositas und metabolischem Syndrom leiden. Vadiveloo (Vadiveloo 2015) hat kürzlich gezeigt, dass eine Diät mit hoher Diversität (gemessen mit dem US Healthy Food Diversity Index) mit einem um 21 % verringerten Risiko für die Entwicklung des metabolischen Syndroms assoziiert ist. Eine erhöhte Vielfalt beim Konsum von Obst und Gemüse zeigte keinen Zusammenhang mit einem reduzierten Risiko für Enddarmkrebs, obwohl dieses mit einer höheren Aufnahme von Obst und Gemüse assoziiert war (Leenders 2016). Eine erhöhte Nahrungsdiversität als Intervention zur Prävention der Sterblichkeit durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen erwies sich als wirksamer als die Eliminierung ungesunder Nahrungsmittel (Michel 2002).

Pruimboom L. Intermittent Living 2017. BRI under

review

Nahrungsdiversität

Bolnick. Ecology Letters, (2014) 17: 979-987

Generalisten

SpezialistenSpezialisten

Darm-Microbiota-Gehirn-Darm AchseKommunikation durch SCFA

Morisson GUT MICROBES 2016, VOL. 7, NO. 3, 189–200

Die Interaktionen verlaufen über Free Fatty Acid Receptors 2/3

Pruimboom L. ORTHOFYTO | juni 2017 |

SCFAMCFALCFA

Ichimura.

www.frontiersin.org

November 2014 |

Volume 5 | Article

236 |

Das essen von die richtige Fasern

Ichimura. www.frontiersin.org November 2014 | Volume 5 | Article 236 |

SCFA und ihre Rolle auf andere Teile des Körpers

Morisson GUT MICROBES 2016, VOL. 7, NO. 3, 189–200

Zu wenig und

zu viel

hat negative

Effekten

SCFA - Neurodegeneration

M.W. Bourassa et al. / Neuroscience Letters 625 (2016) 56–63

Unseres VerhaltenWer ist der Wirt???

SCFA

Serotonin

Dopamine

Noradrenalin

GABA

Neurogene Einfluss

Dinan. Journal of

Psychiatric Research

63 (2015) 1e9

Übergewicht ist ansteckend

Christakis. N Engl J Med 2007;357:370-9.

Das moderne Leben (viel essen, wenig bewegen), das Mikrobiom und die menschliche Intelligenz

Struktur Funktionsverlust Flora

Hippocampus Lernfähigkeit Clostridium (Firmicutes)

Konzentration Enterobacteriaceae

Bilophila

Frontaler Cortex Entscheidungsfindung Bacteriodales (Bacteriodetes)

Bifidobakterien

Akkermansia

Lactobacilli.

Noble EE, Hsu TM and Kanoski SE (2017) Gut to Brain Dysbiosis:

Mechanisms Linking Western Diet Consumption, the Microbiome,

and Cognitive Impairment. Front. Behav. Neurosci. 11:9.

Westlicher Lebensstil, Mikrobiom und Neuroinflammation

Eine durchlässige

BBB, Endotoxine

und das Fehlen

kurzkettiger

Fettsäuren

(Byturinsäure,

Acetat,

Propionsäure und

Valerinsäure

verursachen

Neuroinflammation

Noble EE, Hsu TM and Kanoski SE (2017) Gut to Brain Dysbiosis:

Mechanisms Linking Western Diet Consumption, the Microbiome,

and Cognitive Impairment. Front. Behav. Neurosci. 11:9.

Autistisches Mikrobiom

Der

Zusammenhang

zwischen der

Vermehrung von

Clostridien und

dem Rückgang

von

Bifidobakterien

scheint universell

zu sein

Fung. Natura Neurosciences. 2017

Zusammenfassung Mikrobiome

Fung. Natura Neurosciences. 2017

Krankheit =

Störung des

Superorganismus

Ketosis ‘repariert’

Epilepsie durch ein

Änderung von das

Mikrobiome =

Mechanismus

Olson et al., 2018, Cell

173, 1728–1741

Optimal Lifestyle

Ketogenic lifestyle via intermittent living

Ketosis was critical to human’s evolutionary development to provide energy while sparing muscle

mass [64]. The survival benefit is obvious: an average weight starving adult in ketosis survives for

about 2 months; while an average weight starving adult not in ketosis survives for 2– 3 weeks [3].

Moreover, prolonged low levels of insulin increase the amounts of the enzymes

required for ketone bodies synthesis (e.g., thiolase, HMG-CoA synthase, HMGCoA lyase, and β-

hydroxybutyrate dehydrogenase), and the enzymes required for ketone bodies utilization (e.g., β-

ketoacyl-CoA transferase, thiolase, and β-hydroxybutyrate dehydrogenase). Simultaneously, the

liver is also producing Acetyl-CoA from the free fatty acids liberated from triglycerides in adipose

tissue through β-oxidation. In the liver, the generated Acetyl-CoA is not being recycled through

the Krebs Cycle because the Krebs Cycle intermediates (mainly oxaloacetate) have been depleted

to feed the gluconeogenesis pathway. The resulting accumulation of Acetyl-CoA which is the

substrate for ketone body production and the increase in the amounts of the enzymes required for

ketone bodies synthesis induces ketosis. In ketosis, the liver synthesizes ketone bodies such as β-

hydroxybutyrate acid (BHB), Acetoacetate, and Acetone—which are released into the

bloodstream. In the metabolically active tissues, such as muscle or brain, ketone bodies are

converted to Acetyl-CoA which is used as metabolites in these tissues. BHB is the main ketone

body and is a fatty acid-like molecule. In humans, basal serum levels of BHB are in the low

micromolar range, but begin to rise to a few hundred micromolar after 12–16 hours of fasting,

reaching 1–2 mM after 2 days of fasting, and 6–8 mM with prolonged starvation [64]. Similar 1–2

mM levels of βOHB can be reached after 90 minutes of intense exercise [65]. Consistent levels

above 2 mM are also reached with a ketogenic diet [66].

Cahill GF Jr. Fuel metabolism in starvation. Annu Rev Nutr. 2006; 26:1–22.

Richard Veech, “Ketone Bodies, Potential Therapeutic Uses”, 2001

Intermittierende Hypoxie

Navarreete. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2014 Nov 15; 307(10):

Hypoxie verbessert Lungfunktion bei Kinder

L. Xi, T.V. Serebrovskaya (eds.), Intermittent Hypoxia and Human Diseases,

DOI 10.1007/978-1-4471-2906-6_11, ˝ Springer-Verlag London 2012

Wiederherstellung von Hypothalamus Funktion

Chen. Frontiers 2015

Fatty acids

62

SCFAMCFADHA

A. Romano et al. / The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 84 (2017) 40–45

CoconutAvocado

Optimal gut floraFibres

Fish, Shellfish

Health = Metabolic flexibility

Camandola. The EMBO Journal (2017) 36: 1474–1492

Ketogenes Leben

64Camandola. The EMBO Journal (2017) 36: 1474–1492

Chronische Monotonie

65

Chronic energy intake

Camandola. The EMBO Journal (2017) 36: 1474–1492

Mechanistic evidence of Fat > CH

Ludwig, Willet et al., Science 362, 764–770 (2018)

Epidemiological evidence for fat > CHn = 135.355, t = 7,4 (4 - 10) years, age = 35 - 70 years

Dehghan. Lancet 2017; 390: 2050–62

Das Protokol

Vorher Nachher Glucose

Blauw = voor

Rood = na

Vorher Nachher

Blauw = voor

Rood = na