Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP)

PD Dr. Gabriele Lehmann

Fachärztin für Innere Medizin am Universitätsklinikum Jena

Inhalte

Einleitung

Epidemiologie

Pathophysiologie

GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017

Spezifische medikamentöse Therapie nach DVO-Leitlinie 2017

Fiktives Patientenbild

Zusammenfassung

Einleitung

GIOP ist die häufigste sekundäre Osteoporose-Form

Glukokortikoide (GK) induzieren u.a. eine gesteigerte Apoptose von Osteoblasten und Osteozyten

Knochendichte (BMD)-Verlust und Frakturen treten schnell nach Beginn einer Therapie mit GK auf. Der Knochenmasseverlust kann im ersten Jahr einer systemischen GK-Therapie bis zu 15 %betragen

Besonders betroffen ist der trabekuläre Knochen. Daher ist das Risiko für vertebrale Frakturen höher als für non-vertebrale

Das Frakturrisiko korreliert nicht oder nur schlecht mit der BMD

Nach Beendigung einer GK-Therapie fällt das erhöhte Risiko bereits im ersten Jahr deutlich ab

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) 1,2,3

1. von Sta et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787 2. Osteologie 4/2016Saag KG et al. N Eng J Med 2007;357:14-25 3.

Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-Therapie fortgesetzt werden.

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Epidemiologie

Grunderkrankungen die u.a. mit GK therapiert werden

1. Schweiz Med Forum 2014;14(20):398–401

Polymyalgiarheumatica Kollagenosen Vaskulitiden

Rheumatoide Arthritis Multiple

Sklerose

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

(COPD)Chronisch entzündliche

Darmerkrankungen

Asthma bronchiale

Wegen ihrer potenten antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkung werden Steroidtherapien heute bei einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten und inflammatorischenErkrankungen eingesetzt.1

Genaue Zahlen, wie viele Menschen im deutschsprachigen Raum mit Glukokortikoiden behandelt werden, liegen nicht vor.

Für Großbritannien wurde die Prävalenz einer Steroidanwendung mit 0,5 bzw. 0,9 % der Bevölkerung errechnet.

Es existieren zahlreiche Untersuchungen zu BMD und Frakturrisiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA)

In der Zusammenschau dieser Studien ist das relative Frakturrisiko von Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Gesunden ca. 1,5- bis 2-fach erhöht.

Epidemiologie – Schätzung für Deutschland

Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37

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Bei 25 % aller RA-Patienten unter Steroidmedikation konnten Wirbelkörper-deformitäten nachgewiesen werden

In einer anderen Studie bei Frauen sogar bei 32 %. Vergleichbare Zahlen wurden auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen ermittelt.

So entwickelten bis zu 86 % der Patienten mit COPD eine Osteoporose.

In Anbetracht dieser Daten wurde für Deutschland eine Prävalenz von bis zu 250.000 Patienten mit einer osteoporotischen Fraktur infolge einer Glukokortikoidmedikation geschätzt.

Epidemiologie – Schätzung für Deutschland

Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37

Orale GK: Knochendichte-Verlust an der Lendenwirbelsäule

von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787

Metaanalyse: Verlust von Knochendichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule nach dem Beginn einer Therapie mit Glukokortikoiden in 10 longitudinalen Studien

Eine Dosierung von > 20 mg täglich führt in den ersten Monaten zu einer sehr schnellen Verringerung der BMD

Bei niedrigeren Dosierungen ist die Verringerung der BMD moderater

Im längeren Verlauf nimmt die BMD nicht mehr so stark ab

Orale GK: Dosisabhängig erhöhtes Frakturrisiko

1. von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787, 2. Osteologie 4/2016

Eine Gabe von 7,5 mg Prednisolon, > 3 Monate führt zu: 2 5-fach erhöhtem Risiko für Wirbelfrakturen 2-fach erhöhtem Risiko für Hüftfrakturen

In den ersten Monaten nimmt der Anteil der vertebralen Frakturen bei hoher Dosierung stark zu.

Der Anteil nicht-vertebraler Frakturen ist bei höherer Dosierung höher, bleibt aber im zeitlichen Verlauf eher gleich

1 1

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Pathophysiologie

Direkte und indirekte GK-Effekte auf den Knochen

Canalis et al. Osteoporos Int (2007) 18:1319–1328

Glukokortikoide

Knochen Neuroendokrines System

Kalzium Metabolismus Muskeln

OsteoblastenOsteozyten OsteoklastenFunktionApoptose

FunktionDifferenzierungApoptose

EntstehungApoptose

Renale ExkretionIntestinale Aufnahme

Proteolysevon Myofibrillen

Fibrillen

Knochenqualität Knochenmasse

Knochenaufbau Knochenresorption Negative KalziumbilanzReparatur von Mikrofrakturen

Myopathie

MuskelschwächeSturzrisikoErhöhtes Frakturrisiko

Direkte GK-Effekte auf den Knochen

Glukokortikoide

RANKL und M-CSF Expression+

Apoptose

Osteocalcin

Proliferation

Differenzierung Apoptose

Osteoprotegerin

Knochenresorption

Knochenformation

Reparatur von Mikrofrakturen

Zellrekrutierung

Differenzierung

Mazzioti G, et al. Trends in Endocrinology and Metabolism 2006; 17(4):144-149.

Osteoklast

Osteoblast

Osteozyt

+

-

+

+-

+ -Legende: Positiver Effekt auf die Bildung von negativer Effekt auf die Bildung von up-Regulation down-Regulation

GK-Therapie: Knochenverlust in 2 Phasen

Bild mit freundlicher Genehmigung von Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum JenaManolagas SC, Weinstein RS. J Bone Miner Res 1999;14(7):1061-1066

Langsame Phase 3-5 % BMD Verlust/Jahr Resorption langsamer aber

trotzdem ausgeprägte Suppression der Knochenformation

Rasche Phase• 12 % Verlust innerhalb der ersten

3-12 Monate• Osteoblasten Suppression und

gleichzeitig gesteigerte Resorption

GK modifizieren Osteogene – Differenzierung über Wnt/FRZ

1. Logan CY Annu.Rev. CellBiol. 2004, 20:781-810 2. Manolagas SC Maturitas 2014, 78(3):233-237 3. Oelzner P. Wolf G. Akt Rheumatol 2017; 42: 233–244

Frz = frizzled Rezeptor, Wnt= Wg-wingless-Liganden für frz und sFRP (secreted frizzled related proteins –lösl. Rezeptoren für wnt)

Wnt/Frz: Zentraler Signal-weg in der Osteoblasten-differenzierung 1,2

Transkriptionsfaktor ß-Catenin bewirkt Änderung der Genexpression

Maßgeblich beeinflusst von Korezeptor LRP-5 (Lipoprotein-Related Protein 5)

Nukleotidpolymorphismen im LRP-5-Gen assoziiert mit Frakturen (genetischer Risikofaktor für Osteoporose)

In physiologischer Konzentration induzieren GK die Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen zu Osteoblasten; in supranormaler Konzentration hemmen sie die Differenzierung.3

Histologie postmenopausale Osteoporose vs. GIOP

Histologie - Masson Goldner Färbung, 50-fachBilder mit freundlicher Genehmigung von Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum Jena

Auflösung der trabekulärenVernetzung

Keine Mineralisationsstörung

Postmenopausale Osteoporose GIOP

Ausdünnung der Trabekel mit Knochenmassenverlust und Steigerung des Frakturrisikos

Keine Mineralisationsstörung

GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017

DVO-Leitlinie Osteoporose 2017

*das geschätzte 10-Jahres-Risiko für Wirbelkörperfrakturen und proximale Femurfrakturen

DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

unter Berücksichtigung von Alter,Geschlecht, DXA-Messung und klinischen Risikofaktoren

Geschätztes Frakturrisiko > 20%*

Basisdiagnostik

Frakturrisiko > 30%*

Spezifische medikamentöse Therapie

Anamnese, klinischer Befund Osteodensitometrie Ggf. Röntgen/ andere Bildgebung Basislabor

Niedrig-traumatische Wirbelkörperfraktur 2. oder 3. Grades singulär oder 1. bis 3. Grades multipel, wenn andere Ursachen nicht wahrscheinlicher sind. Bei einem DXA T-Score < -2,0 SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur, individuell auch bei einem T-Score > -2,0 SD.

Niedrig-traumatische proximale Femurfraktur bei einem DXA T-Score < -2,0 SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur, individuell auch bei einem T-Score > -2,0 SD

Bei typischen osteoporotischen radiologischen und/oder klinischen Aspekten von Wirbelkörperfrakturen bzw. proximalen Femurfrakturen kann in Abhängigkeit von der klinischen Gesamtsituation auf eine Knochendichtemessung verzichtet werden.

Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen Osteoporosetherapie

DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

bei Fraktur:

Bestehende oder geplante Therapie mit oralen GK ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich für > 3 Monate, wenn T-Score < -1,5 SD an der LWS oder am Schenkelhals oder dem Gesamtfemur (individuell auch bei T-Score > -1,5 SD) oder niedrig-traumatische Wirbelkörperfrakturen oder multiple periphere Frakturen. (Ein endogenes Cushing Syndrom ist äquivalent zu bewerten)

Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen Osteoporosetherapie

DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

bei GK-Therapie:

Glukokortikoide oral ≥ 2,5 mg und < 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich (außer bei rheumatoider Arthritis + 0,5)

Diabetes mellitus Typ I

≥ 3 niedrig-traumatische Frakturen in den letzten 10 Jahren im Einzelfall (mit Ausnahme von Finger-, Zehen, Schädel- und Knöchelfrakturen)

GK-Therapie als „schwerwiegender“ Risikofaktor für Frakturen (T-Score +1,0)

DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

Therapieindikation auch schon bei um 1,0 höherem T-Score, wenn:

− Singuläre Wirbelkörperfraktur 1. Grades− Nichtvertebrale Frakturen > 50. LJ mit Aus-

nahme von Finger-, Zehen, Schädel-, und Knöchelfrakturen

− Proximale Femurfraktur bei Vater oder Mutter− Multiple intrinsische Stürze − Immobilität− Rauchen, COPD, und/oder hohe Dosen

inhalativer Glukokortikoide− Herzinsuffizienz − Chronische Einnahme von

Protonenpumpeninhibitoren− Epilepsie/Antiepileptika − Depression/Antidepressiva− Zöliakie

Rheumatoide Arthritis: Zusätzlicher Risikofaktor für Frakturen

Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

Therapieindikation schon bei um 0,5 höherem T-Score wenn:

− Rheumatoide Arthritis − Spondylitis ankylosans− Primärer Hyperparathyreoidismus− Hormonablative Therapie oder Hypogona-

dismus beim Mann− Aromatasehemmer− Wachstumshormonmangel− Hyperthyreose oder subklinische Hyper-

thyreose, sofern persistent− Subklinischer Hyperkortisolismus− Glitazone− hsCRP Erhöhung

Bei Frauen und Männern ist die RA ein von der BMD, der GK-Therapie und anderen Risikofaktoren unabhängiger Risikofaktor für Osteoporose

Relatives Risiko von 2,4 (95% KI 2,0-2,8) für Wirbelkörperfrakturen

Relatives Risiko von 1,62 (95% KI 1,43-1,84) bis einem RR von 2,0 (95% KI 1,8-2,3) für proximale Femurfrakturen

Bestehender Zusammenhang zwischen Aktivität der Erkrankung, Grad der Behinderung, Ausmaß der Gelenksdestruktion und dem Auftreten von Frakturen.

Häufige Assoziation mit Zusatzfaktoren wie Glukokortikoid-Therapie daher Empfehlung einer Basisdiagnostik bei RA-Patienten

Rheumatoide Arthritis in der DVO-Leitlinie 2017

Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

3 Gründe für erhöhtes Frakturrisiko bei rheumatoider Arthritis1,2

1. Takayanagi H et al. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:667-676 2. DVO Leitlinie Osteoporose 2017:http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

1. Entzündung selbst führt zur Vermehrung von Osteoklasten

2. Glukokortikoid-Einnahme3. Inaktivität aufgrund der Grunderkrankung

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Osteoklasten

Spezifische medikamentöse Therapie nach DVO-Leitlinie 2017

Substanz Weniger WK-Frakturen

Weniger periphere Frakturen

Weniger proximale Frakturen

Alendronat A A ADenosumab A A AIbandronat A B -Raloxifen A - -Risedronat A A AZoledronat A A ATeriparatid* A B -Östrogene* A A A

Medikamentöse Therapie der Osteoporose nach DVO-Leitlinie 2017

Die Zeichen (A,B,0) geben den jeweiligen Handlungsempfehlungsgrad in Bezug auf den Evidenzgrad nach den SIGN-Kriterien (Therapie) bzw. den Oxford-Kriterien ( Diagnostik) an. A= Strake Empfehlung B= Empfehlung 0= offene Empfehlung

*Für einige der o.g. Präparate bestehen Zulassungseinschränkungen: siehe Langfassung DVO-Leitlinie Osteoporose 2017Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

Zulassungen bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose

1. DVO-Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017; 2. Saag KG et al. N Engl J Med. 2007; Nov15;357(20):2028-39. 3. Saag KG et al. Arthritis & Rheumatism. 2009; 60 (11):3346–3355. 4. Prolia (Denosumab) Fachinformation, Stand Juni 2018

Zugelassen zur Therapie einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose sind bei der postmenopausalen Frau Alendronat (10 mg tgl.), Risedronat (5 mg tgl.), Zoledronat und Teriparatid.1

Bei Männern sind Alendronat (10 mg tgl.), Teriparatid und Zoledronatzugelassen.1

Teriparatid hat in einer RCT bei einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose vertebrale Frakturen wirksamer verhindert als Alendronat (B für Frauen und Männer).1-3

Denosumab (60 mg halbjährlich) ist seit Juni 2018 zugelassen zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glukokortikoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko.4

Teriparatid vs. Alendronat bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose – METHODIK

QD = einmal täglich Saag et al. 2007 N Engl J med 357;20

Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3-Studie über 18 Monate

Patienten Frauen und Männer ≥ 21 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie für ≥ 3 Monate GK-Dosis: ≥ 5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent direkt vor

dem Screening BMD T-Score:

≤ -2,0 an der LWS oder der Gesamthüfte oder ≤ -1,0 und prävalente osteoporotische Fraktur unter GK-Therapie

Behandlung − Teriparatid 20 μg QD subkutan− Alendronat 10 mg QD per oral

Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte, Veränderung der Konchenumbaumarker

Teriparatid vs. Alendronat bei GIOP

Saag et al. 2007 N Engl J med 357;20

Teriparatid führte nach 18 Monaten im Vergleich zu Alendronat zu einer signifikant erhöhten Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule und an der Gesamthüfte.

* p<0,05 † p<0,01 ‡ p<0,001 I SD

Denosumab vs. Risedronat bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose - METHODIK

QD = einmal täglich; Q6M = alle 6 MonateSaag et al. 2007 N Engl J med 357;20

Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3-Studie über 24 Monate

Patienten Frauen und Männer ≥ 18 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie: Dosierung ≥ 7,5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent für ≥ 3 Monate vor dem Screening – GK-Weiterbehandlung < 3 Monate vor dem Screening – GK-Neubehandlung

Patienten < 50 Jahre: Prävalente osteoporotische Fraktur GK-W-Patienten ≥ 50 Jahre: − BMD-T-Wert an LWS, Gesamthüfte oder Schenkelhals ≤ -2,0 − oder BMD T-Wert ≤ -1,0 mit prävalenter Fraktur

Behandlung − Denosumab 60 mg Q6M subkutan − Risedronat 5 mg QD per oral

Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte

Knochendichte-Veränderung an der Lendenwirbelsäule1,2

1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454 2. Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102 (Suppl 1): Abstract PO32

GK-Neubehandlung GK-Weiterbehandlung

Knochendichte-Veränderung an der Gesamthüfte1,2

1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454 2. Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102(Suppl 1): Abstract PO32

Denosumab führte nach 24 Monaten gegenüber Risedronat in beiden Subgruppen zu einer signifikant erhöhten Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule und an der Gesamthüfte

GC-Neubehandlung GC-Weiterbehandlung

Fiktives Patientenbild

Therapie

Gerda S. aus Wuppertal 65 Jahre

BMI 23 Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre

wegen einer Refluxösophagitis Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante

Steroidtherapie über mindestens 12 Monate Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l,

GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl, Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l

BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur bds. ges. -1,2 SD im T Score

Rheumatologische Therapie Prendisolon, initial 30mg,

Tapering nach Ausmaß der Entzündungsaktivität

Mögliche osteologische Therapie:

?

Therapie

Gerda S. aus Wuppertal 65 Jahre

BMI 23 Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre

wegen einer Refluxösophagitis Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante

Steroidtherapie über mindestens 12 Monate Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l,

GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl, Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l

BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur bds. ges. -1,2 SD im T Score

Rheumatologische Therapie Prendisolon, initial 30mg,

Tapering nach Ausmaß der Entzündungsaktivität

Mögliche osteologische Therapie: Ausgleich Vitamin D und

Calcium über die Nahrung; Denosumab 60 mg Q6M

Bei vergleichbarer Patientin mit 2 vorbestehenden Wirbelkörper Deformierungen (Genant 2) ohne Kenntnis des Entstehungs-mechanismus wäre Teriparatid zu favorisieren

Zusammenfassung

Zusammenfassung

Die Einnahme von Glukokortikoiden schädigt den Knochen direkt und indirekt über verschiedene Systeme und führt zu einem erhöhtem Frakturrisiko.

Das relative Risiko für proximale Femurfrakturen und Wirbelkörperfrakturen ist abhängig von der Dosis und Dauer der GK-Behandlung.

Osteoporotische Frakturen infolge einer Glukokortikoidmedikation: Geschätzte Prävalenz von bis zu 250.000 Patienten

Die „DVO-Leitlinie Osteoporose 2017“ beschreibt die GK-Therapie als einen schwerwiegenden Risikofaktor für Osteoporose mit Einfluss auf die Therapieschwelle.

Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-Therapie fortgesetzt werden.

Zur osteoprotektiven Therapie im Rahmen einer GIOP stehen verschiedene Bisphosphonate, sowie Teriparatid und Denosumab zur Verfügung.