Jg. 35, ttef~ 1] G. ZBINDEN, A. t)LETSCttER u n d A. STUDER: 5-1~ydroxytryptamin-FreisetzmCg 565 1. Juni 1957

naeh Gabe yon nur 5 g d . l - T r y ~ t o p h a n gu t meBbare Xanthurens /~nrekonzent ra t ionen .

An einer grSBeren Gruppe konn te eine l Jbers ieh t fiber die normMe HShe der Xanthurens/~ureaussehei- dung naeh Gaben yon 10 g und 5 g d , l - T r y p t o p h a n gewonnen werden. Als obere Grenze wurde ffir den mi t 10 g durehgef i ih r ten Tes t 50 mg Xan thu rensgu re und ~fir den m i t 5 g durehgef i ih r ten Tes t 25 mg Xan thurens~ure gefunden. Die normMe Grenze fiir den mi t 10 g durehgeff ihr ten Tes t k a n n wahrseheinl ieh sogar auf 40 mg Xan thu rens~ure he run te rgese tz t wet- den, da naeh einer Behand lung m i t V i t amin B~ regel- mgBig W e r t e un te r dieser Grenze beobaeh te t wurden. Die Anzah l unserer Beobaeh tungen ist jedoeh zu klein, um diese A n n a h m e zu beweisen. Die Abgrenzung der normalen Xan thu rensgureaussehe idung bei e iner grSBe- t e n Gruppe yon Personen e r l aub t die Fes t s te t lung aueh eines ger ingeren Vi taminmangels .

Die Ergebnisse der b isher durehgeff ihr ten Unter - suehungen zeigen, dab ein V i t amin B~-Mangel wahr- seheinlieh sehr vieI hgufiger v o r h a n d e n ist, Ms an H a n d der b e k a n n t e n kl in isehen S y m p t o m e festgestel l t wet- den kann. Es mag sieh dabe i u m mehr oder weniger sehwere Mangelzus tgnde handeln. Inwiewei t die Be- se i t igung des naehgewiesenen b ioehemisehen Defektes d u t c h V i t a m i n B~ im Einzelfal l aueh die G r u n d k r a n k - heir beeinfluBt, wi rd yon dieser abhgngen. Da die erhShte Xanthurenausseheidungs/~ure abe r n u t ein S y m p t o m is t und da V i t amin B~ ats Coferment yon verseh iedenen F e r m e n t e n des Eiwei[~stoffweehsels be- nSt ig t wird, k a n n m a n mi t e inem dera r t igen EinfluB besonders bei E r k r a n k u n g e n reehnen, die yon StS- rungen des EiweiBstoffwechsels begle i te t sind. N u r wei tere sys temat i sehe Un te r suehungen kSnnen zeigen, bei welehen E r k r a n k u n g e n ein V i t amin Bs-l~Iangel er- waf t e r werden karm.

Z,wsammen/assung. 1. Bei 170 P a t i e n t e n wurde die Aussehe idung yon X a n t h u r e n s £ u r e m i t dem H a m naeh orMer Gabe yon d , l - T r y p t o p h a n gemessen. Die Spezi- f i t i i t der Bes t immungsme thode wurde dureh papier- eh romatograph i sehe Un te r suchungen al ler I-Iarne kon- t rol l ier t . Die Spezi f i tg t des Testes fiir einen Vi t amin B~- Mangel wurde dureh Ver laufskontro l ]en wghrend e iner Behand lung m i t dem Vi tamin best / / t igt .

2. Dureh eine ]~nderung der Versuehsanordnung wurde eine t I e r a b s e t z u n g der ffir den Test efforder- l ichen Menge d ' l - T r y p t o p h a n yon 10 g auf 5 g ermSg- l ieht .

3. D u t c h die Messung der Xanthurens/~ureausschei- dung bei einer g rogen Anzah l yon stoffweehselgesun- den Personen naeh 10 g und naeh 5 g d , l - T r y p t o p h a n

konn te der Normalbe re i eh Ies tgelegt werden. Auf dieser Basis kSnnen aueh le ichtere F o r m e n yon Vit- amin Bs-Mangel fes tgestel l t werden.

4. Bei 12 Pa t i en t en mi t versehiedenen E r k r a n k u n - gen wurde ein mehr oder weniger ausgeprag te r Mangel an V i t amin B s festgeste]l t , ohne dab bekann te k]inisehe S y m p t o m e I I inweise fa r den Mangel gegeben hg.tten. Ans dieser Beobach tung erg ib t sich die Notwend igke i t , derar t ige Un te r suehungen in grSBerem Umfang dureh- zuffihren.

Die Arbeit wurde durch vonde r Deutschen Forschungs- gemeinschaft zur Verfiigung gestellte Apparate ermSglicht.

Fr/iulein Dr. K~r~g B E ~ und Herrn cand. reed. L~ezus MArW~LD sei an dieser Stelle fiir ihre Hflfe gedankt.

Benadon @ und Testsubstanzen wurden uns freundlicher- weise yon der Deutsehen Hoffmann-La Roche AG iibeflassen.

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HEMMUNG DER RESERPIN-BEDINGTEN 5-HYDROXYTRYPTAMIN-FREISETZUNG IM ENTEROCHROMAFFINEN SYSTEM DURCH ISOPROPYL-ISONICOTINSAUREHYDRAZID

Von G. ZBI~DE~, A. P L E T S C ~ und A. S T U D ~

Arts der ~edizinischen Forsehungsabteilung der F. Hoffmann-La troche & Co. AG, Basel (Sehweiz)

Nach Rese rp in - In j ek t i on k o m m t es zu A b n a h m e des 5 - I t y d r o x y t r y p t a m i n ( 5 H T ) - G e h M t e s in versehie- denen KSrpe rdepo t s (Gehi rn a, 2, D a r m ~, B ln tp t£ t t - ehen~). Das ffe igesetzte 5 t I T wi rd un te r ~¥irkung yon ) ! o n o a m i n o x y d a s e rasch zu 5 -Hydroxyindoless ig - s~ure a b g e b a u t und im Ur in ausgesehiedenS-S. Dureh Vorbehand lung m i t I sopropyl - i sonicot ins /~urehydraz id

Klim Wschr., 35. Jahrg.

( Iproniazid, Marsi l id*) wird der Reserp in-bed ing te AbfM1 des spek t ropho tof luor imet r i seh bes t immten Ge- s a m t - 5 H T im Gehirn gehemmtg, 1°. Dabe i k o m m t es bei Mgusen u n d R a t t e n zu Absehw~ehung der zentrM- nerv6sen W i r k u n g e n yon t~eserpin n-~a. Isonieot in- sgu rehydraz id (Isoniazid, Rimffon*) bee inf lugt t ro tz

* Markenname.

38a

566 G. ZBINDEN, A. PLn~SCXE~ und A. STVD]~: 5~Hvdroxytryptamin-Freisetzung Xlinisehe Woehenseh~ift

//hnlieher ehemischer Konstitution wie Ipro~fiazid den Abfall des Gesamt-5ttT naeh Reserpin ira Gehirn nicht wesentlieh ~,a°. Iproniazid hemmt die Mono- aminoxydase stark in, s~, Isoniazid nur in geringem Mal]eiS, i:. Deshalb darf angenommen werden, dal~ Iproniazid die Reserpin-Wirkung dureh Bloekierung der Monoaminoxydase beeinfIuBt t°. Es sind dabei zwei Meehanismen denkbar:

a) der Abtransport des im Gehirn dureh Reserpin freigesetzten 5IIT ist infolge Hemmung des 5HT- Abbaues verzSgert,

Abb. 1 a. Duodenum, J~{eerschweinehen, unbehandelt, Formalist 5 %, Silberme~hode naeh MASSON. Vergr. 850m~1. Normale argentaffine Ze]len

im Darmepithel

Abb. lb . Duodenum, Meersehweinehen, Statns 24 Std naeh 5mg/kg l~eserpin i. p. und Vorbehandhmg mit 100 mg/kg Iloroniazid. Formalin 5%, Silbermethode nach ~ASSON. Vergr. 850mul. Absehwi~clm~tg der argent- affinen Ide~ktion in den en~eroeh~oma~finen Zetten. Ohne Iproniazid-Yorbe~ handhmg versehwinde~ die Argentaffini~ der enteroehromaffinen Zellen

naeh 5 mg/kg Reserpin vollst/indig

b) die dutch Reserpin erzeugte Freisetzung yon 5HT wird dutch Iproniazid gehemmt.

Da in beiden F/~llen ein verminderter Abfall des Gesamt-5HT im Gehirn naeh Reserpin zustande kommt, lgBt sich eine Entseheidung dureh ehemische Bestimmung des Gesamt-5HT im tlirn-Homogenat nieht f/~llen. Zur weiteren Abklgrung des Wirkungs- meehanismus yon Iproniazid wurden deshalb histo- ehemisehe Untersuehungen im ])arm ausge~iihrt.

Naeh Auffassung versehiedener Autoren ~'~, ~a han- delt es sieh bei der Substanz, welehe ffir die charak- teristischen histoehemisehen Eigenschaften der entero- chromaffinen Granula verantwortlieh ist, mn 5HT. Dafiir sprieht aueh die Beobaehtung, dab der durch Reserpin bedingte Abia]l des spektrophotofluori- metrisch bestimmten Gesamt-5HT-Gehaltes im Darm yon Absehw/ichung oder Verschudnden der histo- chemischen ge~ktivit/~t (Chromaflinit/~t, Argentaffini- t/it, Diazo-Reaktion) der enterochromaffinen Granula begleil~t wird ~. ~¥ahrseheinlieh ist also mindestens ein Tell des aus dem Darm durch Extraktion isolier- baren 5HT in den enterochromaffinen Zellen lokalisiert.

In der vorliegenden Arbeit wird die Wirkung yon Iproniazid und Isoniazid auf die Reserpin-bedingte Abnahme der histoehemisehen Reaktivit/i~ des entero- ehromaffinen Systems untersueht. Das VerhMten des enteroehromaffinen Systems wird dabei mit demjenigen des spektrophotofluorimetrisch bestimm- ten Gesamt-5HT-Gehaltes im Diinndarm vergliehen.

Versuehsanordnung 300 400g schwere Meersehweinehen erhielten 16 Std

nach einer i.p. Injektion yon 100 mg/kg Iproniazid, bzw. Isoniazid eine einmalige Dosis yon 0,5, 2,5 oder 10 mg/kg Reserpin i.p. Als Kontrollen dienten Meerschweinehen, die entweder nut mit 100 mg/kg Iproniazid bzw. Isoniazid oder nut mit Reserpin behandelt ~arden. 24 Std naeh Reserpin- Injektion wurden die Tiere get6tet. Das Duodenum yon einem Tell der Tiere gelangte naeh Fixation in Mtillerseher LSsung, bzw. 5% Formalin und Paxaffin-Einbettung zur his~oehemisehen Untersuehung (Chromaffinit~t, Argenta.ffini- t&t naeh MASSON und Diazo-geaktion mit Fast Red Ciba). Bei den iibrigen Tieren wurde der Gesamg-5I-IT-Gehalt des Diinndarms spektrophotofluorimetriseh bestimmt 2s.

Resultate

a) Histochemische Reaktivitiit der enterochroma//inen Zellen (s. Tabelle 1 und Abb. 1). Bei nicht vorbehan- delten Meersehweinchen fi ihr~n einmalige i.p. In- jektionen yon 10 und 5 mg/kg Reserpin innerhalb yon 24 Std zum Verschwinden der histochemisehen Reaktion der enterochromaffinen Granula (Chrom- affinit~t, Argentaffinit~,t und Diazo-Reaktion). Die Granula selbst bleiben erhMten ~6. Mit 2 mg/kg Re- serpin sind die I%eaktionen beiallen enterochromaffinen Zellen deutlich abgeschw~cht. Bei Iproniazid-Vor- behandlung kommt es nach I~eserpin-Injektion eben- falls zu Abschw£chung der histoehemischen l~eak- tionen. Diese ist jedoch deutlieh weniger ausgepr~gt als bei nieht vorbehandelten Tieren. Selbst mit subletalen Dosen l~eserpin (10 mg/kg) gelingt as am Iprordazid-vorbehandelten Tier nieht, Argentaffinitgt, Chromaffinit/~t und Diazo-geaktion der enteroehrom- affinen Zellen zum Versehwinden zu bringen. Die Isoniazid-vorbehandelten Meersehweinehen verhMten sich ghnlieh wie ullbehandelte Kontrolltiere: nach geserpin-Injektion ist die Intensit//t der histoehemi- sehen Reaktion der enteroehromaffinen Granula deut- lieh vermindert oder fast vollst/~ndig ausgelSscht. Immerhin lassen sieh selbst bei den mit 10 mg/kg Isoniazid behandelten Tieren vereinzelte entero- ehromaffine Zellen mit einigen eben noeh erkennbaren Diazo-positiven Granula naehweisen, ein Beiund, der bei unbehandelten Tieren nieht festzustellen ist.

Tabelle 1. Intensitiit der histochemisehen Reaktionen in den enteroehroma]/inen ZJlen des Duodenums, 26 Std naeh Reserpin-

I~, ~ektion

Rese~pin i.p. Nicht Kit Iproniazid ! Mit Isoniazid vorbehandelt vorbehandelt vorbehandelt

mg/kg L

0 +++ (5) +++ (4) I +++ (2) 2 +b i s++ (2) ++bis+++(3) ](+)bis+ (2) 5 0 (3) + bis ++ (5) 0 bis (+) (2)

10 0 (4) + (5) [ 0bis (+) (2)

0 ~ Alle histoehemischen l~eaktionen negativ, (+) = eben noch erkennbare, auf wenige Zellen beschr&nkte positive Reaktionen, @ ~ schwach positive, auf wenige Zellen be- schr~nkte Re~ktionen, @+ = m~Big stark positive tl.eak- tionen bei zahlreiehen Zellen, .4-+ + = stark positive l~eak- tionen bei z~hlreiehen Zellen. In Klammern: Anzahl der unter- suchten Tiere.

J'g. 35, Heft 11 G . ZBINDEN, A . PLETSCKEI~ a n d A . S ~ u g E ~ : 5-Kydroxygryp~amin-Frelsetzung 567 1. Juni 1957

Die h is toehemischen Reak t i onen sind aber nach Isoniaz id , Rese rp in -Behand lung deut l ich geringer als naeh Ip ron iaz id -Rese rp in -Behand lung .

b) Verhalten des Gesamt-5HT im Di~nndarm (siehe Abb. 2). Naeh Vorbehand lung mi t Ip ron iaz id und Isoniazid, sowie ohne Vorbehand lung bewi rk t Re- serpin ])osis-abh/ ingigen Ab la l l des 5HT-Geha l t e s im Darm. ])er Reserp in-bed ing te 5HT-Abfa l l nach Ipro- n iaz id -Vorbehand lung ist jedoeh s ignif ikant sehwgcher als bei n ich t vo rbehande l t en Tieren. I soniaz id be- einfluBt den dureh Reserp in ve ru r sach ten 5HT-Abfa l l im ] ) a rm nicht wesentlieh.

. . . . . . . . . . . . . . . . . .~

7 2 3 4 5

Abb. 2. Verhalten des Gesamt-5-Hydroxytryptamin-Gehal ts im l~eer- schweinchen-Dtinndarm (spektrophotofluorimetrische lV£ethode). Ordinate: 5- t Iydroxytryptamin in y/g. Abszisse: l~eserpin-nosis in mg/kg, intra- peritoneale Injektion. o o keine Vorbehandluag; [ ] - - - [ ] intraperi- toneale Injektion yon 100mg/kg Isopropyl-Isonicotins~urehydrazid (Ipro- niazid) 24 Std vor l~eserpin-Injektion; A . • • /k iatraperitoneale Injektion vo]x 100 mg/kg Isonicotins~urehydrazid (Isoniazid) 24 Std vor Reserpin-In- jektion. Jeder Punkt bedeutet einen Durchschnit tswert yon Einzelmessungen an 4 bis 8 Yersuchstieren. Die Unterschiede zwisehen nicht vorbehandelten und mit Isoniazid vorbehandelten Tieren sind nicht signifikant; die Unter- schiede zwisehen nicht vorbehandelten a n d Iproniazid-vorbehandeRen Tieren sind sign~fikant (0,5 mg/kg Reserpin p < 0,01; 2 mg/kg Reserpin

0,01 ~ p < 0,02; 5 mg/kg tteserpin 0,01 < p < 0,02)

Dislcussion Sowohl die Absehw/~chung der h is toehemischen

Reaktivi t /~t der en te rochromaf f inea Zel]en, wie auch die A b n a h m e des Gesamt -5HT im ] ) a rm nach Re~ se rp in - In jek t ion werden durch I loroniazid-Vorbehand- lung verminder t . Dieser Befund best / i t igt die An- nahme, dag die charak te r i s t i sehen h is tochemischen l~eakt ionen der en te rochromaff inen Zellen durch 5HT bed ing t sind.

])as 5 t IT des ] )a rms f inder sich demnach offenbar mindes tens z . T . in den en te rochromai f inea Ze]len. Dor t is t es wahrscheinl ich n ieh t diffus im Zel lp lasma ver te i l t , sondern berei ts in r i v e an s t ruk ture l l e Ele- men te gebunden, welche nach der F i x a t i o n als , ,entero- ehromaff ine G r a n u l a " s ich tbar werden. Bei In j ek t ion groger Dosen t~eserpin verschwinde t info]ge 5HT- Fre i se tzung die his tochemische Eeak t iv i t / / t dieser Granu]a. Naeh Ip ron iaz id -Vorbehand lung dagegen gelingt es aueh mi t sehr grol3en Reserpin- ] )osen nicht , die h is toehemischen I~eakt ionen der en te rochrom- aff inen ZelIen auszu]5schen. Dies spr icht dafiir , dag Ip ron iaz id die du tch Reserp in bedingte Fre i se tzung yon 5HT aus den Zellen und wahrscheinl ich aueh seine

LSsung yon s t ruk tu re l l en Zel le lementen teilweise hemmt .

Gewisse W i r k u n g e n yon Reserp in auf das zentra le Ne rvensys t em sind mSglieherweise dureh 5HT-Fre i - se tzung bedingt l , 3. Die Absehw/~ehung dieser zen- t ra ]en Reserp in -Ef fek te dureh Ip ron iaz id k5nn te d a n a du tch denselben Wirkungsmechan i smus gekl£r t werden wie im ] )a rm, n/imlich durch H e m m u n g der Reserpin- bed ing ten 5HT-Fre i se t zung im Gehirn.

I soniaz id bee inf iugt die 5HT-Fre i se t zung durch Rese rp in wesent l ich weniger s t a rk als Ip ron iaz id . ])ies spr icht dafiir , dab bei der Fre i se tzung yon 5HT im Gehi rn Monoaminoxydase eine Ro]le spielt.

Zusammen/assung. Einmal ige I n j e k t i o n yon Re- serpin bewi rk t be im Meerschweinchen dosis-abh/ingige A b n a h m e der h is tochemisehen I~eakt iv i t~ t der entero- chromaff inen Zellen und Verminderung des Gesamt- 5HT-Geha] tes im ] ) f inndarm. Dureh Vorbehand]ung mi t Iproniaz id , n ich t abe t mi t Isoniazid , wird die Rese rp in -bed ing te A b n a h m e yon his tochemiseher t~eakt ivi t / i t der en te roehromaff inen Zellen und Ge- s a m t - 5 I l T - G e h a l t des ] ) i inndarms ve rminder t . Dies spr icht daffir, dag Ip ron iaz id die Fre i se tzung yon 5HT nach Rese rp in h e m m t und dag bei der 5HT- Fre i se tzung durch Reserp in Monoaminoxydase be- te i l ig t ist.

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