Heart Failure with preserved Ejection

Fraction (HFpEF)

Herzinsuffizienz mit

erhaltener LVEF –

Was ist neu? PD Dr. med. Micha T. Maeder

Kantonsspital St. Gallen, Schweiz

Micha.maeder@kssg.ch

p for interaction = 0.01 HFrEF HFpEF

Maeder MT et al. Eur J Heart Fail 2013

HF

-ho

spitaliz

ation f

ree s

urival

NT-proBNP-guided symptom-guided

NT-

proBNP-

guided

besser

NT-proBNP-

guided

schlechter

symptom-

guided

symptom-

guided

Ist HFpEF relevant?

HFpEF: was ist neu?

•Pathophysiologie

•Klassifikation

•Diagnose

•Therapie

HFpEF: was ist neu?

•Pathophysiologie

•Klassifikation

•Diagnose

•Therapie

HFrEF HFpEF

Dilatiert LV Grösse Nicht-dilatiert

exzentrisch Remodeling konzentrisch

<50% LVEF ≥50%

bis Diastolische Funktion bis

HFrEF HFpEF Kontraktilität

LV Volumen

Lusitropie

Steifigkeit

Aurigemma et al. Circulation 2006

5

10

15

20

25

30

Rest peak HFpEF peak controls

0.630.29 W/kg 1.130.49 W/kg

PC

WP

(m

mH

g)

Maeder MT et al. JACC 2010

HFpEF

Kontrollen

LV

LA

RV

RA

LV diastolische Dysfunktion

LV Hypertrophie

LV

LA

RV

RA

LV diastolische Dysfunktion

LV systolische Dysfunktion

LV Hypertrophie

Koronare

Herzkrankheit

LA Dilatation/

Dysfunktion

RV Dysfunktion

Pulmonale Hypertonie

HFpEF Syndrom

Kardiovaskuläre

Dysfunktion

Erhöhtes

Gefässsteifigkeit Kardiale

Dysfunktion

Rhythmusstörungen

(Vorhofflimmern)

LV Dysfunktion diastolisch

systolisch

LA Dysfunktion RV Dysfunktion

Pulmonale Hypertonie Isoliert postkapillär

Kombiniert postkapillär und präkapillär

Co-Faktoren

Niereninsuffizienz

Adipositas

Lungenerkrankungen

Schlafapnoe

Diabetes

Anämie/Eisenmangel

Trainingsmangel

Myopathie

Senni M et al. Eur Heart J 2014

«Phänotyp Diversität»

HFpEF: was ist neu?

•Pathophysiologie

•Klassifikation

•Diagnose

•Therapie

HFrEF HFpEF

Dilatiert LV Grösse Nicht-dilatiert

exzentrisch Remodeling konzentrisch

<50% LVEF ≥50%

bis Diastolische Funktion bis

HFrEF HFmrEF HFpEF

dilatiert leicht/nicht-dilatiert Nicht-dilated

exzentrisch konzentrisch

LVEF<40% LVEF 40-49% LVEF≥50%

DF bis DF bis DF bis

HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV)

ACEI (oder ARB1) und Betablocker (Reihenfolge des Einsatz unwichtig)

Noch NYHA II-IV und LVEF ≤ 35%?

Ja

Zusätzlich MRA (NYHA II: Eplerenon, NYHA III/IV: Spironolacton)2

Noch NYHA II-IV und LVEF ≤ 35%?

Wechsel von ACEI/ARB

auf ARNI evaluieren

Sinusrhythmus und

QRS-Dauer ≥130 ms4

CRT evaluieren Ivabradin evaluieren

Therapie-refraktäre Symptome?

Sinusrhythmus und HF ≥70/min

trotz maximaler tolerierter

Betablocker-Dosis

Patient kann ACEI oder ARB in

mässiger/hoher Dosierung tolerieren

(äquivalent zu Enalapril 2x10 mg/d)

und BNP/NT-proBNP erhöht3

Ja

Nein

Optionen evaluieren (Digoxin, HTPL, Assist Device)

keine weitere Therapie-

Eskalation

Nein

Ja Nein

Kombination der 3 Optionen falls möglich5

HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV)

ACEI (oder ARB1) und Betablocker (Reihenfolge des Einsatz unwichtig)

Noch NYHA II-IV und LVEF ≤ 35%?

Ja

Zusätzlich MRA (NYHA II: Eplerenon, NYHA III/IV: Spironolacton)2

Noch NYHA II-IV und LVEF ≤ 35%?

Wechsel von ACEI/ARB

auf ARNI evaluieren

Sinusrhythmus und

QRS-Dauer ≥130 ms4

CRT evaluieren Ivabradin evaluieren

Therapie-refraktäre Symptome?

Sinusrhythmus und HF ≥70/min

trotz maximaler tolerierter

Betablocker-Dosis

Patient kann ACEI oder ARB in

mässiger/hoher Dosierung tolerieren

(äquivalent zu Enalapril 2x10 mg/d)

und BNP/NT-proBNP erhöht3

Ja

Nein

Optionen evaluieren (Digoxin, HTPL, Assist Device)

keine weitere Therapie-

Eskalation

Nein

Ja Nein

Kombination der 3 Optionen falls möglich5

HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV)

Solomon et al. Eur Heart J 2015

1°EP: CV Tod, überlebter plötzlicher Herztod, HF Hospitalisation

Placebo

besser

Spironolacton

besser

HFpEF: was ist neu?

•Pathophysiologie

•Klassifikation

•Diagnose

•Therapie

Diagnosis of HFPEF

HFpEF Modifiziert gemäss Paulus et al Eur Heart J

2007

Symptome und Zeichen

Nicht-dilatierter LV mit LVEF >50%

Herzkatheter

PCWP >12 mmHg

LVEDP >16 mmHg

Echo TDI: E/e`

>15 8-15

Biomarker

NT-proBNP >220 ng/l

BNP >200 ng/l

Zusätzliche

Echoparameter

(LAVI, LVMI)

Oder

Vorhofflimmern

E/e`>8 NT-proBNP >220 ng/l

BNP >200 ng/l

Neue Definition ESC 2016

HFrEF HFmrEF HFpEF

Klinik Symptome

±Zeichen

Symptome

±Zeichen

Symptome

±Zeichen

LVEF <40% 40-49% ≥50%

Zusätzliche

Kriterien

- BNP/NT-proBNP

+LVH/ LA

Dilatation

BNP/NT-proBNP

+LVH/LA

Dilatation

Klinisches

Szenario

DCM

Grosser MI

«kleiner» MI

+ anderes

HHK +

anderes

Ponikowski et al. EHJ 2016

Diagnose HFpEF

Symptome (± Zeichen)

LVEF >50% (LV Grösse: keine Vorgaben)

Natriuretische Peptide

NT-proBNP >125 ng/l or BNP >35 ng/l

Objektive Evidenz funktioneller und

struktureller Veränderungen

LAVI ≥34 ml/m

LVMI ≥115 g/m2 (m) or 95 g/m2 (f)

E/e’ ≥13, e’ gemittelt med/lat. <9 cm/s

Katheter

(±Belastung) LVEDP ≥16 mmHg

PCWP ≥15 mmHg

Option des «diastolischen

Stress Tests»

Dorfs S, et al. Eur Heart J 2014

HFpEF: was ist neu?

•Pathophysiologie

•Klassifikation

•Diagnose

•Therapie

Ponikowski et al. EHJ 2016

Intervention Konzept Studie(n) Resultate

ACEI BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (1) neutral

ARB BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (2) neutral

LCZ696 Remodeling Mechanistische RCT (1) positiv

Betablocker HF Reduktion Kleine Studien unkonklusiv

Spironolacton Remodeling Klinische RCT (1)

Mechanistische RCT (2)

widersprüchlich

Ivabradine HF Reduktion Mechanistische RCT (2) widersprüchlich

Digoxin HF Reduktion Klinische RCT (1) neutral

Sildenafil Verbesserung Relaxation,

pulmonale Hämodynamik

Mechanistische RCT (2) widersprüchlich

Milrinone Mechanistische RCT (1,

akute Effekte)

positiv

Nitrates Vasodilatation Mechanistische RCT (3,

1 für akute Effekte)

widersprüchlich

Ranolazin Verbesserung Relaxation Mechanistische RCT (1,

akute Effekte)

Partiell positiv

Neo-ASD PCWP reduction Unkontrollierte Studie positiv

Training multifaktoriell Mechanistische RCT (2) positiv

Intervention Konzept Studie(n) Resultate

ACEI BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (1) neutral

ARB BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (2) neutral

LCZ696 Remodeling Mechanistische RCT (1) positiv

Betablocker HF Reduktion Kleine Studien unkonklusiv

Spironolacton Remodeling Klinische RCT (1)

Mechanistische RCT (2)

widersprüchlich

Ivabradine HF Reduktion Mechanistische RCT (2) widersprüchlich

Digoxin HF Reduktion Klinische RCT (1) neutral

Sildenafil Verbesserung Relaxation,

pulmonale Hämodynamik

Mechanistische RCT (2) widersprüchlich

Milrinone Mechanistische RCT (1,

akute Effekte)

positiv

Nitrates Vasodilatation Mechanistische RCT (3,

1 für akute Effekte)

widersprüchlich

Ranolazin Verbesserung Relaxation Mechanistische RCT (1,

akute Effekte)

Partiell positiv

Neo-ASD PCWP reduction Unkontrollierte Studie positiv

Training multifaktoriell Mechanistische RCT (2) positiv

Leistungsfähigkeit bei HFpEF P

eak V

O2 (

ml/kg/m

in)

Controls (n=28) HFrEF (n=60) HFpEF (n=59)

Kitzman D et al. JAMA 2002

19.9

14.2 13.1

Maeder MT. Therap Umsch 2009

«Peripherie»

«Kardio-zirkulatorisch»

«pulmonal»

muscle

Maeder

et al.

HFpEF:

n=14

Kontrollen:

n=8

Santos

et al.

HFpEF:

n=31,

Kontrollen:

n=31

Dhakal

et al.

HFpEF:

n=48,

Kontrollen:

n=24

Haykow-

sky et al.

HFpEF:

n=48

Kontrollen:

n=25

Bhella

et al.

HFpEF:

n=11

Kontrollen:

n=13

Methode RHC/

CPET

RHC/

CPET

RHC/

CPET

Echo/

CPET

Non-

invasive

CO/CPET

PCWP NA NA

CO =

AVO2 = =

Maeder MT et al. JACC 2010 Santos M et al. Circ HF 2015

Bhella PS et al. Eur J Heart Fail 2011 Dhakal BP et al. Circ HF 2015

Haykowsky MJ et al. JACC 2011

Mechanismen des tiefen peak VO2 bei HFpEF

Aldo-DHF: Spironolacton 25 mg vs. Plazebo

Co-primärer EP A: peak VO2: kein Effekt

Co-primarärer EP B: E/e’: leichte Verbesserung

Mittlere Differenz: -1.5

Edelmann F et al. JAMA 2013

Mittleres Alter 67 Jahre

Mittlere LVEF 68%

Mittleres E/e’ 12.8

Medianes NT-proBNP 160

ng/l

Spironolacton

Kosmala W et al. JACC 2016

Spironolacton

STRUCTURE:

Mittleres Age ≈67

Jahre

≈85% Frauen

LVEF ≈72%

E/e’ ≈12

Alle mit post-exercise

E/e’ septal >13

n=67 n=64

+Reduktion Ruhe E/e’

mean und Anstieg E/e’

mean unter Belastung

sowie E/e’ septal in der

Spironolacton Gruppe

Pitt B et al. NEJM 2014

Spironolacton

Signifikanter Effekt

bezüglich

Hospitalisationen

wegen Herzinsuffizienz

TOPCAT: Spironolacton 15-45 mg (im Mittel 25 mg) vs. Plazebo

Mittleres Alter 68.7 Jahre

Median LVEF 56%

Medianes BNP 235 ng/l

Ivabradin

Kosmala W et al. JACC 2013

Mittleres Alter 67

Jahre

2x5 mg für 7 Tage

Ivabradin

Kosmala W et al. JACC 2013

Ivabradin 2x5mg

für 7 Tage

(n=30)

Plazebo für 7 Tage

(n=30)

Baseline FU Baseline FU

HF (bpm) 72±7 62±8* 70±6 70±7

HF unter

Belastung

(bpm)

46±16 52±17 49±20 49±17

E/e’ 13.5±3.2 14.2±3.0 14.33.1 14.3±3.3

Anstieg E/e’

unter Belastung

3.1±2.7 1.3±2.0* 3.5±3.0 2.8±1.9

*p<0.05

Ivabradin

Pal et al. Circulation 2015

2x7.5 mg/d für 2 Wochen

Ivabradin

Ivabradine (IVA)

Kosmala et al.

2x5 mg

Pal et al.

2x7.5 mg

Ruhe HF (bpm) 72±7 77±12

HF unter Belastung (bpm) 46±16 ≈52

Peak HF (bpm) ≈118 ≈129

Betablocker (%) 57 14

E/e’ 13.5±3.2 11.1±2.4

Peak VO2 (ml/min/min) ≈14 ≈16

Ruhe HF unter IVA 62±8 (-10) ≈57 (-20)

HF (bpm) unter IVA 52±17 ≈50

Peak HF (bpm) unter IVA ≈114 (-4) ≈107 (-22)

Kosmala W et al. JACC 2013, Pal et al. Circulation 2015

Milrinone

Kaye DM et al. JACC 2016

Device Therapie

Kaye DM, et al. J Card Fail 2014

Sondergaard L, et al. EJHF 2014

• «Neo-ASD»

• Reduktion linksatrialer

Druck

• Optimaler Durchmesser

8-9 mm (Druckentlastung

versus zuviel Shunt)

Hasenfuss G et al. Lancet 2016

Transcatheter Shunt Device n=60

Baseline 6 Monate Baseline 6 Monate

Cardiac output in Ruhe Cardiac output peak exercise

Hasenfuss G et al. Lancet 2016

Transcatheter Shunt Device

PCWP peak exercise

p=0.025 Leistungs-korrigierter

peak exercise PCWP

p=0.0001

Baseline 6 Monate Baseline 6 Monate

+ Verbesserung NYHA Klasse, QoL, 6-MWD

Lung

congestion

+chronotropic

incompetence

+pulmonary

hypertension

+skeletal

muscle

weakness

+AF

Obesity/

Met Sy

Diuretics

Weight loss

Spironolactone

+pacing +pulmonary

vasodilators

+training +rhythm/rate

control

OAC

+arterial

HTN

ACEI/ARB +ACEI/ARB

+pacing

+ACEI/ARB

+pulmonary

vasodilators

+ACEI/ARB

+training

+ACEI/ARB

+Rhythm/rate

control

+OAC

+renal

failure

+ultrafilatration +ultrafiltration

+pacing

+ultrafilatration

+pulmonary

vasodilators

+ultrafilatration

+training

+ultrafilatration

+Rhythm/rate

control

+OAC

+CAD +ACEI

+revasc

+ACEI

+revasc

+pacing

+ACEI

+revasc

+pulmonary

vasodilators

+ACEI

+revasc

+training

+ACEI

+revasc

+Rhythm/rate

control

+OAC

HFpEF clinical presentation phenotyp H

Fp

EF

pre

dis

po

sti

on

ph

en

oty

pe

Shah et al. Circulation 2016

Symptome±Zeichen + LVEF≥50%

Ist es wirklich HFpEF? DD: Konstriktion, MI, Amyloidose, PAH

Sind die Füllungsdrücke optimiert? Symptom-orientierte diuretische Therapie, Echo, HK

Gibt es reversible Ursachen? Hypertonie, AF, KHK

Relevante Zusatzerkrankungen? Adipositas, Diabetes, OSA, Anämie, Niereninsuuffizienz

Indikation für Spironolacton?

Desai&Jhund. Eur Heart J 2016

HFpEF: was ist neu? • Pathophysiologie: LV diastolische Dysfunktion +

zusätzliche kardiale Mechanismen, Bedeutung der

Komorbitäten

• Klassifikation: HFmrEF vs. HFpEF vs. HFrEF

• Diagnose: Symptome + natriuretische Peptide +

Echo/Cath; immer noch nicht gut definiert

• Therapie: • vielversprechende mechanistische Studien, aber kein

Medikament mit bewiesenem Effekt zur Reduktion der

Mortalität

• Studien mit günstigem Effekt auf Symptome: Training,

Spironolacton, Ivabradin, interatrialer Shunt