(Aus dem Universit~ts-Institut fiir experimen~elle Zellforschmlg, Charit6-Berlin. Vorstand: Prof. Dr. Rhoda Erdmann.)

Histologische Ver i inderungen bei mi t ungleichmEftiger Vi tamindos ie rung ern~ihrten Ra t t en , insbesondere am

Magen-Darmkanal~ un te r Ber i icks icht igung der Genese der sogenann ten , F i i t t e r u n g s t u m o r e n " .

Von

Dr. reed. Erich Miiller.

Mit 4 Textabbildungen.

(Eingegangen am g. Mgrz 1931.)

Von der Beobachtung Saikis ausgehend, da~ beim Wechsel yon vitaminfreier und vitaminreicher Kost im Vormagen yon Ratten carcinomatSse oder papillomatSse epitheliale Wucherungen auftreten, erzeugten Erdmann und Haagen bereits im Jahre 1927 und 1928 eben- falls bei Ra~ten dureh den Weehsel einer Vitamin ]3- betonten Dig~ und einer MastdiEt in 7 % ihrer Versuehstiere sog. ,,Ffitterungstumoren". Es handelt sieh hierbei um einen gutartigen und versehiedene b6sartige Tumoren, me~s~ um Adenoeareinome oder vorwiegend spindelzellige Sarkome. Zur weiteren Sieherung dieser Ergebnisse, tells aueh dureh die t3bereinstimmung gewisser Vers bei diesen Fiit~erungs- tumortr~gern mit bekannten Seh~digungen, die bei der Erzeugung yon Filtrat- und Impftumoren entstehen, veranlaBt, wurden diese Fiitte- rungsversuehe in einer Reihe neuer Versuehsserien fortgesetzt. Es be- kamen hierbei bis zu 16% der Versuehstiere Tumoren; ieh verweise nur auf die VerSffentlichungen yon Erdmann in einer Sitzung der Berliner mikrobiologischen Gesellschaft im Dezember 1928 und auf einen Vortrag Erdmanns in Dresden im Mai 1930.

Aufgabe dieser Arbeit soll es sein, die histologischen Befunde, vor allem des Magen-Darmkanals, an diesen sogenannten Saiki-Fiitterungs- ratten zu deuten.

Ich muB hier vor allem auf eine Arbeit yon Busch hinweisen, der 1928 die 1. Serie dieser Saiki-Fiitterungstiere Erdmanns und Haagens histo- logisch untersuehte. Busch wies mit Recht auf die Sehwierigkeit hin, einesteils bei der Deutung yon reaktiven und proliferativen VorgEngen im Tierk6rper kryptogene Infektionen und ghnliche ungewollte und oft vielleicht auch unkontrollierbare Ursaehen auszusehlieBen, andererseits

E. Yltiller: Histologische Vergnderungen usw. 11

aus AugenbliekszustEnden yon Gewebsbildungen und Zellformationen auf die MSgliehkeit einer geschwulstmEgigen Weiterentwieklung Schliisse zu ziehen. Bekannt ist die Sehwierigkeit der Abgrenzung eines Carcinoms yon einer atypisehen Epithelwneherung, wo manchmal erst tier klinische Verlauf des Prozesses die histologisehe Deutung richtigstellt; um wieviel schwerer ist es dann, bei totem Material einen Zellkomplex, und mag er noeh so fremdartig erseheinen, eine Gesehwu]stbereitschaft naehzusagen.

Daf~ das Tiermaterial neben peinlichster Pflege und Beobachtung einer genauen Sichtung unterzogen und a]le Tiere, bei denen sich spEter mikroskopisch Anzeichen einer Infektion oder yon Wiirmern fanden, yon der Deutung der Befunde ausgesehlossen wurden, bedarf kaum der ErwEhnung. In allen Serien fanden sieh nur 2 mit Wiirmern behaftete Tiere. Die F/i t terungsart der l~atten bestand aus einem Weehsel von etwas geEndertem Saiki-Futter mit normalem Mastfutter, die bis zu einer HOehstdauer yon 8 Monaten gegeben wurden. I m Gegensatz zu der ersten yon Busch untersuchten Versuchsreihe E~'d- mann8 und Haagens wurden jetzt gleich vom Beginn des Versuches an wOehentlieh 1--2 Tiere getOtet, um die Anfangsstadien und die Weiter- entwicklung ]eg]ieher VerEnderungen, besonders einer eventuellen Tumorbildung verfo]gen zu k6nnen. Die Fragestellung war auch hier in erster Linie die, ob es bei den dureh diese Art der Fiit terung ge- setzten Reizen, die zum mindesten auch in einer pl6tzlichen Umstellung der Funktion der Einzelzelle bei solch sieh st/tndig Endernder Nahrungs- qualitEt bestehen miissen, zu morphologisehen VerEnderungen kommt, die auf die M6gliehkeit einer Tumorbildung oder auf eine Bereitschaft hierzu hindeuten. Es standen mir 4 Serien Ra t ten zur Verfiigung, die ieh durch das Entgegenkommen yon Frau Prof. Rh. Erdmann im Friihling, Sommer und Herbst 1930 untersuchen konnte. Dieses Material war in langdauernden F/itterungsversuehen vom 29. Februar 1928 an gewonnen women.

Die erste groge Serie yon Experimenten wnrde yon Erdmann und Haagen 1927 ausgefiihrt und yon Prof. Busch histologiseh gepriift. Sie ergab, wie ja sehon an verschiedenen Stellen niedergelegt, eine gute Prozentzahl yon Fiitterungstumoren. Die zweite groBe Serie yon Ex- perimenten wurde 1928 yon Erdmann allein ausgeffihrt. Von 100 Tieren iiberlebten 36 Tiere die zwangsweise DiEt; 14 ~a t t en wurden zu At- mungsversuchen zu versehiedenen Perioden des Ffitterungsversuehes benutzt. Diese 14 Rat ten konnten natiirlich kaum Tumoren bekommen, weft sie zu der Zeit, wo die Tumoren gew6hnlieh auftreten, nieht mehr lebten. Von den iibriggebliebenen 22 Tieren hat ten 5 Tumoren. Die Untersuehungen und Diagnosen wurden wieder gfitigst yon Prof. Busch ausgeffihrt. (Siehe Erdmccnn, Z. Krebsforsehg 1931, im Druek).

12 E. ~[filler: ttistologische Ver~nderungen bei mit ungleiehm~Biger

Eine weitere Untersuehung eines dieser Tumoren (Nr. 82) mit seinen Transplanta ten bis zum Jahre 1930, der jetzt noch lebt, und der Mlein yon den 5 ents tandenen Tumoren fibertragbar war, wurde yon t te r rn Dr. Llombart ausgefiihrt (Z. Krebsforsehg 1930, 351).

Bei der dritten Serie wurde auf andere Weise vorgegangen. Dieser Versuch (1930) heigt in den Protokollen yon Erdmann , ,Vorversueh S"." I t ier wurden planm~gig l%atten in bes t immten Abst~nden get6tet, ganz besonders in den ersten Tagen naeh dem Ffitterungswechsel.

Hierauf folgt der , ,Hauptversuch S", in welchem jede Woche eine Ra t t e get6tet wurde w~hrend ann~hernd 4 Monaten, um so ein genaues Bild des Einflusses der Saiki-Fii t terung auf den Verdauungst raktus zu bekommen.

Der /i~n/te Versueh ffihrt den Namen , ,S.F.E.-Versueh". Von ihm wurde ein Tell der l%atten untersueht, da sich bier ganz besonders interessante Erseheinungen an den Extremitgten zeigten. Es standen mir im ganzen 31 l%atten zur histologischen Untersuehung zur Ver- fiigung, yon denen Leber, Niere, Nebenniere, der ganze Darmkanal, be- senders Magen, sowie bei vielen Hoden, Blase, Samenblase untersueht wurden. Aueh wurden bei einigen Tieren die Hinterbeine entkalkt und gesehnitten, um zu sehen, ob sich Gelenkver&nderungen zeigten, wie yon Collazo besehrieben wird. Ein kurzer Berieht dieser Untersuehung ist yon Prof. Erdmann 1930 auf der Krebstagung in Dresden gegeben

(Z. Krebsforschg 1930, 33). Kontrollen, also normale Tiere und Impftumortr~ger, babe ieh yon

allen St~mmen untersueht. leh m6ehte an dieser Stelle nieht verfehlen, Frau Prof. Erdmann

fiir die Uberlassung dieses kostbaren und teuren I Materials zu danken. Zun~ehst zu erw~hnen sind die Vergnderungen an den parenehyma-

t6sen Organen und am retieuloendothelialen System, die Erdmann bereits auf dem Dresdner Kongreg kurz gesehildert hat. Stgndig findet sieh, bereits naeh kurzer Fiitterungsdauer, eine st~rkere Hyper~mie an Leber und Nieren, die es in vereinzelten F~llen in der Leber zu dem Bride einer ]eichten Stauungsatrolohie kommen l~Bt. Eine st~rkere Fettinfiltration in der Leber finder sich trotz intensiver Zunahme der

i Die Kosten fiir direkte Futtermittel und fiir die Apparatur dieser letzten 3 Versuche wurden yon der Notgemeinschaft getragen. Das Woh]fahrtsministerium hatte Frau Prof. Erdma~ zur Fortsetzung der Ffitterungsversuche yon 1929 gr6flere Mittet gegeben, "con denen besonders der Versuch t928/29 ausgeffihrt wurde. Die Anschaffung yon K~figen und Tieren, die Fiitterung yon 300 l~atten (100 Kontrollen, i00 Ratten mit Vitamin B-betonter Nahrung, 100 l~atten ohne Vitamin B geftittert) forderte auBer den Kosten Itir das teure Saiki-Futter viel Geld ftir K/tfige, Reparaturen der K&fige und Anstellung von ttilfskrgften usw. Da ieh indirekt yon diesem Entgegenkommen des Wohlfahrtsministeriums und der Notgemeinsehaft Nutzen hatte, darf ich beiden Institutionen meinen Dank ausspreehen.

Vitamindosierung ern~hrten Ratten, insbesondere am Magen-Darmkanal. 13

Fettdepots in der Mastfutterzeit nie; im sp~iteren Verlaufe der Fiitterung trat Miufig eine m~iBige Fettdegeneration der Leberzellen und der Epi- thelien der Nierenrinde auf. L~iBt dam Fehlen einer Fettspeicherung in der Leber bis fast ans Ende der Ftitterungsperiode einen ver~nderten Fettstoffwechsel vermuten, so zeigt die starke Verminderung, ja das teilweise Fehlen des G]ykogens in der Leber nach kurzer Ftitterungs- dauer eine starke St6rung im Zuckerstoffwechsel an. In diesem Zu- sammenhang mag erw~ihnt werden, dab der Blutzuckerspiegel wiihrend der g~nzen Fiitterungszeit oft, jedoeh nicht immer erh6ht war, wiihrend der Cholesteringehalt nur im Anfang der M~stperiode eine starke Ver- mehrung zeigte. Der Lipoidgehalt der Nebennieren wurde meist bei 1Engerer Saiki-Fiitterung stErker. Zu diesem Zeiehen yon Stoffweehsel- st6rungen trat eine bei ]~ingerer dauernder Fiitterung sichtlich zu- nehmende Ver~inderung des reticuloendothe]ialen Systems auf, die sieh zun~ichst in einer st~irkeren F~rbbarkeit und Vermehrung der Zellen, besonders der Kupffersehen Sternzellen in der Leber, sodann aber auch naeh einiger Zeit in einer Pyknose der Kerne und einer Fettdegeneration der l~eticuloendothelzellen sowohl in der Leber wie auch der Milz und in den Lymphknoten EuBerte. A]s weiterer auffallender Befund zeigte sich nach einigen Wochen, zun~ichst immer stErker werdend, zu Ende des Versuehes jedoeh wieder abnehmend, eine heftige Zellvermehrung in den Glissonsehen Kapseln der Leber, die teilweise den Charakter einer l~undzelleninfiltration, oft mit Blutungen, annahm; zu grSBeren Wucherungsvorg~ngen kam es jedoeh hie. In der Milz land sieh h~iufig eine starke Eisenablagerung; Blutuntersuehungen ergaben jedoch hie eine morphologisch nachweisbare Seh~idigung der roten Blutk6rperehen. Woh] konnte Erdmann an anderer Stelle eine Herabsetzung des Atmungs- quotienten ~iir das Blutplasma soleher Ftitterungstiere naehweisen. lnwieweit urs~ehliche Zusammenh~inge zwisehen den einze]nen Bestand- teilen der Nahrung und diesen genannten Ver~inderungen bestehen, ist nieht ohne weiteres festzustellen. Erinnert sei nur daran, dab Vitamine einen EinfluB auf den Lipoidstoffweehsel haben and andererseits nach manchen Arbeiten die Lipoide bei der Tumorentstehung wohl eine Rolle spielen kSnnen; dab ferner ein EinfluB der Vitamine auf das Waehstum yon Zellen und Tumorkeimen experimentell erwiesen ist. Nicht zuletzt ist aueh daran zu denken, daB, wenn aueh Vitaminsehiiden direkt beim Mensehen in der Tumorgenese keine t~olle spielen, sie doeh dureh Stoffwechse]st6rungen und, wie Raadt annimmt, dutch Verschie- bungen des S~iure-Basengleichgewichts im Blute zur alka]isehen Seite hin einen mitbestimmenden Faktor zur Tumorbereitsehaft und Tumor- entstehung bilden kSnnen. Jedenfalls deuten die an Leber, Niere und Milz bei allen Versuchsserien bei l~ingerer Dauer der Fiitterung immer wiederkehrenden l~eiz- und Degenerationserscheinungen, vor

i~ E. Mfitler: Hisgotogisehe Ver~nderungen bei mit ungleiehm~Biger

allem auch die Vergnderungen am retieuloendothelialen System, auf eine tiefgreifende Anderung der LebensvorgSmge und somit vielleieht aueh des Abwehrverm6gens hin, dab in solehen ZustS~nden eine Be- giinstigung der Tumorentstehung, falls nur bestimmte, vielleieht lokale Seh~idigungen hinzukomrnen, nieht yon der Hand zu weisen ist.

Diese ganzen Befunde zwangen zu untersuchen, ob die Reizwirkungen, die doeh offenbar yon der Nahrung zungehst ausgingen, nicht am Ort

Abb, I, Aufges!oannte und in Formol konservierte Rattenmfigen bei normaler Fi~tterung. Diese IlattenmS~gen sind ebenso behandel t wie die von Abb. 2, doeh liegen m e h r Nahrungs te i lchen

a uf dem Gewebe. Die Mggen mi t Sa ik i -F[ t t te rung s ind meis tens leer,

ihrer ersten Einwirkung, im Magen-Darmkanal, am st~rksten wirkten und hier vielleicht im Verein mit der Umstellung des gesamten Stoff- weehsels und der dadureh bewirkten Mlgemeinen Umstimmung, die sich am deutliehsten in den Ver~nderungen des retieuloendothelialen Systems zeigte, lokale Sch~digungen proliferativer Natur erzeugten, die im Verlaufe der Versuehsreihe eine Tendenz zur Tumorbildung er- kennen lieBen. I)a die Befunde sowohl bei einem fr/iheren Versuehe als aueh beim Vorversuche und beim Hauptversueh sich nicht wesentlieh unter- seheiden, erfibrigt sich eine gesonderte Besprechung dieser Versuehsreihen.

Vitamindosierung ern~hrten Ratten, insbesondere am Magen-Darmkanal. 15

Makroskopiseh ergaben sieh ziemlieh regelm~B~g wiederkehrende Ver~nde- rungen an einzelnen Darmabschnit.ten. Der Hagen (siehe Abb. 1) ist in der Mehr- zahl der F~lle sehr stark kontrahiert und erseheint dadureh recht klein. Die kr~ftige Muskulatur des Pylorusringes, die Wanddieke und starke Sehleimhaut- faltenzeiehnung zeigen bis zum Ende der Versuehsreihen eine stets lebh~fte, vielleieht gar gesteigerte T~tigkeit an. Nur in einem Falle war er maximal dilatiert, seine Wand pergamentdiinn und durehsiehtig. Im Sehleimhautteil des Magens fanden sieh weder umsehriebene oder ausgebreitete gesehwulst~hnliehe Altera- tionen, noch eine yon anderen Autoren besehriebene feine Granulierung der Sehleimhautoberfl~ehe oder polypSse Wueherungen. Aueh der plattenepithel- tragende Vormagen zeigte weder fl~ehenhafte eareinomat6se noeh papillomatSse epi~heliale Wueherungen.

~_bb. 2. Teile yon 5 aufgespannten, in Formol konservierten Rattenm~igen. Nach 61/2 ~onaten Ffitterungsdauer. Tiefe Schleimhautfaltenzeichnungen.

Die mikroskopische Untersuchung erstreckte sich stets aaf beide Magen- abschnitte, auf den verhornten, plattenepitheltragenden Vormagen und den Driisenmagen. Nach einer Reihe yon Woehen zeigte sieh bei allen Versuehstieren im Gegensatz zu Kontrolltieren eine starker ausgebildete Verhornung des Vor- magens. Es handelt sich hierbei wohl um eine vermehrte Hornbildung, die auf lokale Reizwirkung der Nahrung zurfickgefiihrt werden ka~m; der degenerative Einschlag dieser Ver~nderung tr i t t jedoch sehr stark znrfiek. Im weiteren Ver- laufe der Versuehsreihe kam es niemals zur Ausbfldung eines Hornkrebses; aueh pr~eaneer6se Stadien, umsehriebene Vermehrung des Plattenepithels, Lockerungen und Versehiebungen yon Zellen im Zellverbande, Entstehung yon Zellnestern, die, wenn auch nut morphologisch betraehtet, doch an ihre Entwicklung zu einem Tumor denken lassen k6nnten, fanden sich nie. Das Gleiche l ~ t sieh vom Drfisen-

16 E. Mt~ller: Histologisehe Ver~nderungen bei mit ungleichm~giger

teil des Magens sagen, wo sich gleichfalls niemals siehere Anzeichen einer Tumor- bildung zeigten. W~hrend im Vormagen die Reizwirkung der Nahrung sieh in einer vermehrten Itombildung zeigte, kam es hingegen im Driisentefi des Magens nach einiger Zeit zu degenerativen und regressiven Ver~nderungen, die sich in einer teilweisen Atrophie der Schleimhaut und mitunter auch in einer Verfettung yon Epithelien zeigte; auffallend war dabei stets ein reichliches Auftreten yon eosinophilen Zellen in den tieferen Schichten der Sehleimhaut und in der Sub- mucosa. Gegen Mitte nnd Ende der Versuchsreihe, zuerst naeh einer Ffitterungs- dauer yon 121--126 Tagen, traten auch vereinzelt kleine streifenfSrmige Blutungen in der Sehleimhautsehieht des Magens auf; Blur im Kot wurde mehrmals in ge- ringen Mengen gefunden.

Das makroskopische Bild des Darmes zeigte als auffallendste, naeh einigen Wochen auftretende und dann immer wiederkehrende Ver~nderung eine sehr starke Erweiterung des Coecums; am ausgepri~gtesten ist die Erseheinung bei l~ngerer reiner Saiki-Ffitterung (siehe Abb. 3). Bei dem hierdurch verursaehten langen Aufenthalt der Nahrungsreste muBten in diesem Darmabschnitt st~rkere Ver~nderungen erwartet werden als bei der sehnellen Passage der Nahrung durch den Dtinndarm. Zu dieser Erweiterung des Coecums trat im spi~tereu Verlauf der Versuchsreihe, nach etwa 121/2 Wochen Gesamtfiitterung und 7 Wochen Saiki- Nahrung eine deutliehe Ver/~nderung der lymphatischen Apparate des gesamten Darmkanals, vor allem des Dtinndarms, ein. Die sonst kaum siehtbaren Lymph- knoten des Coecums treten als sichtlich vergrSl3erte, weiBe, fast stecknadelkopf- groBe Kn6tchen hervor; am st~trksten finder sich die VergrSBerung der lymphati- sehen Apl0arate am Dtinndarm, wo sie, oft dieht beieinanderstehend, rosetten- fSrmig wie kleine Polster vorspringen. Diese Vergnderungen der Darmlymph- knStehen stellten sieh naeh einer gewissen Ffitterungsdauer periodisch ein und zwar in Abh~ngigkeit von der Saiki-Nahrung; beim Aussetzen der Saiki-Nahrung und Einschaltung einer reinen 1/~ngeren Mastfutterzeit gingen sie stets zuriiek. Sie fanden sich zulegzt regelm~Big, wenn das Tier in der Saiki-Ffitterungsperiode getStet wurde, jedoeh nieht oder nut in ganz geringem Umfange, wenn dem Tode des Tieres eine Mastfutterzeit vorausging, was auf ihre unbeding~e Abh~ngigkeit vonder jeweiligen Nahrungszufuhr hinweist. Bei einem der Versuehstiere, das am l~ngsten die Saiki-Nahrung bekommen butte, kam es auch zu einer intensiven VergrSgerung der Lymphdrtisen des Mesokolons. Bei der Sektion des Tieres fund sich in der Ileocoecalgegend im Mesokolon ein Konglomerat von auBerst ver- grSl~erten Lymphknoten, das etwa KirschgrSge butte. Entziindliche Ver~nderun- gender Darmschleimhaut, Gesehwfirsbildung oder Nekrosen fanden sieh in diesem Stadium der Lymphknotenschwellung nieht.

Mikroskopiseh bo tde r Darm in den ersten Versuchswochen keine Ver~nde- rungen. Naeh einiger Zeit zeigte sieh sodann ein vermehrtes Auftreten yon eosinophilen Zellen, zun~ichst nut" in den tieferen Schiehten der Sehleimhant und in der Submueosa. Nach friihestens l l Woehen in allen Serien trat dann die auch bald makroskopiseh erkennbare Vergr613erung der LymphknStchen ein. Diese nehmen betr~ehtlich an Gr6ge zu und dr~ngen die Sehleimhant vielfach welt ins Lumen des Darmes vor. Histologiseh besteht kein Untersehied in der Art der Ver~nderung zwisehen den Lymphknoten des Dtinndarms und des Coeeums. In den Anfangsstadien der Lymphdrfisenvergr6t3erung zeigt sich lediglich eine ~uBerst starke Vermehrung der lymphatischen Elemente ohne st~rkere Beteiligung der geticulumzellen, w~hrend in den sp~teren Stadien anch vereinzelt eine Ver- mehrnng des reticulo-endothelialen Systems eintritt (siehe Abb. 4); zu einer Seh~- digung dieser letzteren Zellen, Verfettung oder Kernpyknose, kommt es nut im fortgesehrittenen Stadium der Fiitterung. Vie]faeh treten nun aueh gr6Bere Mengen von eosinophilen Zellen in den vergrSBerten Lymphdrtisen auf. Das gleiehe

Vitamindosierung ern~hrten Rutten, insbes0ndere ~m lgagen-Darmkan~l. 17

Bild bietet ~uch das oben erwghnte, stark vergrS~erte Lymphdrfisenp~ket im iKesokolon; ~uch hier finder sich im wesentlichen lediglich eine Vermehrung der tymphatischen Elemente. Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammen- hang das Blutbild. Berei~s nach kurzer ~ fitterung~dauer tritt eine starke Zunahme

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der Lymphocyten bei gleichzeitig verringerten Leukocytenzahlen ein, die im Verl~ufe der Ffitterung Werte bis zu 78 % und 84,5 % erreicht, w~hrend die Leuko- cy~en nur noch durchschnittl~ch 26% des weil]en Blutes e{nnehmen. Auffallend ist die Verarmung des strSmenden Blutes ad eosinophilen Zellen; die Zahlen

Zeitschrif t fiJr Krebsforschung. 3~. Bd.

18 E. Mttller: I-Iistologisehe Veri~nderungen bei mit ungleiehm~13iger

bewegen sich zwisehen 0 und ~%, was bei der hoehgradigen Eosinophilie der Darmschleimhaut verwunderlich erscheint. Der chemotaktische Reiz der Nahrung auf die eosinophilen Leukocyten ist a nseheinend so groB, dab er einesteils eine Eosinophflie hervorruft und dann sofort Mle im Blute kreisenden eosinophiten Zellen in die Darmwand hinzieht. Man darf allerdings nicht vergessen, dal~ schon physiologiseher Weise der Zellgehalt der submuk6sen Darmschicht je nach der Verdanungsphase grol~en Ver~nderungen unterworfen ist. Die sonstigen Vet- ~inderungen der Darmwand bewegten sieh in fast normalen Grenzen; vereinzelt fanden sich, besonders wenn das Tier in einer spgteren Saiki-Fiitterungsperiode get6tet wurde, eine leichte Fettdegeneration der Darmschleimhaut, meist des Diekdarms, und mitunter eine streifenf6rmige Kernlosigkeit der oberen Zylinder- zellenschieht auf der H6he der Schleimhantfalten. Adenomat6se Wucherungen, tumor~hnliehe Zellkomplexe in der Schleimhaut oder der gindegewebssehicht des Darmrohres oder sonstige Ver~nderungen, die ein beginnendes Tumorwachstnm andeuten kSnnten, fanden sich nie; der wesentliehste Befund im Darmkanal blieb w~hrend der ganzen Versuchsserien die best~ndig mit der Saiki-Nahrung einsetzende Schwellung der Lymphknoten. Hier ist dem Einwande zu begegnen, es k6nne sieh bei den geschilderten Ver~tnderungen im Darmkanal um Paratyphus- erkrankungen handeln, die nicht nur die Lymphdriisenvergr6Bernngen, sondern auch die Ver~inderungen am reticuloendothelialen System, vor allem in der Leber, verursacht hgtten. Bei stgrkeren Graden yon Parstyphusinfektion kommt es ja nicht nur z~ einer Aktivierung, sondern auch zu einer Seh~dignng des reticulo- endothelialen Systems und sogar zu Infiltraten und Nekrosenbildung in der Leber. Bei unseren Versuchstieren fehlte jedoeh stets im Stadium der Lymphknoten- vergrSllerung der eharakteristisehe Milztumor. Die Sehwellung der Lymph- knoten besehNinkt sieh nicht auf den Dtinndarm, sondern fsnd sieh such regel- mgBig im Coecum. Vor allem h~itte es bei einer Paratyphusinfektion wenigstens bei einigen der Versuchstiere im weiteren Verlalffe der Erkrankung zu fibrin6sen Auflagerungen auf der Darmseross, zur Hypergmie nnd Verdiekung der Schleim- haut oder zu nekrotisierenden oder diphtherisch-uleerierenden Prozessen kommen miissen. Mehrfaehe bakteriologisehe Untersuchungen, sowohl yon Darminhalt als such yon DarmschMmhautabstrichen ergaben wohl stets eine reiehliche Bakterienflora, doeh niemals die Anwesenheit grStlerer Mengen yon Paratyphus- baeillen. DesgMchen wurden yore gesamten untersuehten Darmmaterisl Bak- terienfgrbungen im Sehnittpr~parat ausgefiihrt; die tieferen Sehichten der Darm- sehleimhaut und vor Mlem die vergrSllerten Lymphknoten waren stets trei yon Bakterien.

Sucht m a n nach einer E rk lg rung fiir die s ta rke Vergrt~tlerung der L y m p h k n o t e n , so weist das gleiehzeit ige Auf t r e t en dieser Vergnderung mi t dem Fu t t e rweehse l auf einen Z u s a m m e n h a n g mi t der Sa ik i -Nahrung hin. Es e rg ib t sieh hierbei die F rage , ob das lympha t i s che Sys t em des D~rmkana l s n ieh t i i be rhaup t bei der Verdauung eine gewisse Rolle spielt , v ie l le ieht durch Abgabe gewisser f e rmen ta t i ve r Stoffe, die yon den L y m p h o e y t e n ausgesehieden werden oder bei ih rem Zerfal l frei werden. Andererse i t s is t aber in ers ter Linie eine solch in tens ive g y p e r p l a s i e der L y m p h k n o t e n als ein Ausdruck der l%eaktion des Gewebes bes t immten Reizstoffen, die in der N a h r u n g sind oder bei ih rem A b b a u ents tehen, gegeniiber aufzufassen. B e k a n n t ist , dag sich im Tierversuch bei ein- sei t ig be ton t e r oder a b n o r m e r Ern~ihrungsweise, z, B. du tch Mileh-EiweiB-

Vitamindosierung ern~thrten Ratten, insbesondere am Magen-Darmkana]. 19

nahrung oder KOrner-EiweiSffitterung, Hyperplasien des lymphatischen Gewebes erzielen lassen. Bei unseren Versuehen hat sich das lympha- tische System den ungewohnten und absichtlich fibertriebenen Be- lastungen gegeniiber als unzureichend erwiesen und auf die starke t~eizwirkung der abnormen Ern~hrung mit einer Vermehrung seines Zellbestandes geantwortet. Die vermehrte Bildung ausgereifter Lympho- eyten bedeutet natfirlich zu gleicher Zeit eine starke Beanspruehung der Stammzelle, der Mesenehymzelle.

Die dureh die Art der Ffitterung bedingte ungleiche Vitaminver- teilung sowie eine Reihe einzelner Ver~,nderungen, Blutungen in der Magensehleimhaut im Endstadium und eine gewisse SprSdigkeit der ROhrenknochen veranlaSten, nach Anzeichen einer B-Hypervitaminose oder einer A-Hypovitaminose zu suehen. Bei den Untersuehungen, die sich haupts~chlich auf die hinteren ExtremitKten der Versuchstiere erstreekten, fanden sieh weder periostale Wucherungen (vg]. Collazo, Rubino u. Varela), noeh Blutungen in der Muskulatur, unter dem Periost oder im Knochenmark, noeh Trfimmer~eldzonen, wie sie beim Skorbut auftreten; auch rachitisehe Ver~nderungen wurden niemals beobachtet.

Im Zusammenhang betrachtet, lassen die ganzen Ver~nderungen, wie sie bei unseren Versuchstieren auftraten, ohne weiteres den SehluB zu, dab bei dieser Art der Ffitterung nicht nur ein starker lokaler Reiz im Magen-Darmkanal, sondern aueh eine tiefgreifende Beeinflussung des Gesamtstoffwechsels erzielt wird, und dab zugleich eine Umstim- mung, und bei lange genug durchgeffihrter Ffitterung auch eine Sch~- digung mesenchymaler Zellformen, vor allem des reticuloendothelialen Systems, eintritt. DaB hiermit die MSgliehkeit einer Tumorentwicklung gegeben sein kann, daffir spricht nicht zuletzt die eingangs erw~hnte Tatsache, dab bei solchen Fiitterungsserien bis zu 16 % der Versuchstiere Tumoren bekamen. Es ist jedoeh kein sieherer Anhaltspunkt dafiir zu linden, daB die durch derartige Fiitterungsversuche bewirkte Um- stimmung allein geniigt, Tumoren experimentell zu erzeugen. Welche anderen Faktoren hier mitspielen und worin welter der Ursprung der Ffitterungstumoren zu suehen ist, bleibt dureh die histologisehe Unter- suchung ungekl~rt; sie stellt uns die Ffitterung nur als ein begfinstigendes Moment der Tumorentstehung dar.

Zusammen[assung.

1. Dutch J~nderung der Ern~hrung, besonders des Vitamingehaltes der Nahrung, gelingt es, bei I~atten eine StSrung des Stoffweehsels und eine Sch~digung mesenehymaler Zellen, vor allem des reticulo- e~dothelialen Systems zu erzeugen.

2. Diese Ver~nderungen kSnnen, wie das geh~ufte Auftreten yon Spontantumoren bei solehen Ffitterungsversuehen beweist, eine Bereit-

2*

20 E. Mtiller: Histologisehe VerS~nderungen usw.

scha f t zur T u m o r e n t w i c k l u n g schaf fen oder v ie l l e i ch t se lbs t e ine de r aus-

]6senden U r s a e h e n de r T u m o r b i l d u n g werden .

3. H i s to log i s eh lassen s ich e ine G e s c h w u l s t b e r e i t s e h ~ f t i r g e n d w e l e h e r

Z e l l v e r b g n d e ode r V o r s t a d i e n e iner T u m o r e n t s t e h u n g n i c h t n~chwei sen .

Literaturverzeichnis. Busch, Histologisehe Befunde an ~vitaminotisehen l~atten und an bei ihnen

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