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Ein Hormon stellt sich vor: Inhibin

Giuliani A

Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel - Austrian

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012; 5 (2), 38-40

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Ein Hormon stellt sich vor

Ein Hormon stellt sich vor: InhibinA. Giuliani

Historie

Bereits im Jahre 1923 vermuteten Mottram und Cramer, dasseine vom Hoden sezernierte Substanz auf die Hypophysewirkt [1]. Diese Hypothese wurde 9 Jahre später von McCullaghbestätigt, indem er bei Versuchen mit Ratten nachweisenkonnte, dass eine nach Kastration der Tiere erfolgte Hypertro-phie der Hypophyse durch wasserlösliche Gonadenextraktegehemmt werden konnte [2]. Bis schließlich Inhibin ausboviner Follikelflüssigkeit isoliert werden konnte, vergingenmehrere Jahrzehnte. Die Namensgebung erfolgte aufgrundder ausgeprägten inhibierenden Wirkung auf die hypophysäreProduktion und Sekretion von FSH im Hypophysenvorder-lappen [3]. Der exakte Nachweis von Inhibin B durch ein spe-zifisches hochempfindliches System gelang Groome et al. erstin den Jahren 1993 und 1994 [4].

Biochemie

Inhibine sind dimere Glypkoproteine, die aus 2 durch Di-sulfidbrücken verbundene Eiweißketten bestehen, einer α-und einer β-Kette. Sie gehören der „Transforming GrowthFactor Beta“- (TGF-β-) Familie an. Entsprechend der Kombi-nation α-Kette mit β-A oder β-B spricht man von Inhibin Abzw. Inhibin B. Die freien α-Untereinheiten haben nor-malerweise keine physiologische Wirkung. Die Bioaktivitätvon Inhibin hängt von der Bildung einer dimeren α-β-Struk-tur ab, und nur diese Form ist biologisch aktiv (Abb. 1).

Physiologie

Inhibin wird hauptsächlich in den Gonaden gebildet undspielt eine Rolle in der Follikulo- und Spermatogenese. Seitden Arbeiten von Meunier ist die extragonadale Expressionvon Inhibin α, β-A und β-B bekannt und unterschiedlicheWirkungen der Inhibine in diversen Geweben sind vorausge-sagt worden [5].

Bei der Frau werden, beginnend mit der Pubertät, Inhibin Aund B von den Granulosazellen in die Follikelflüssigkeit se-zerniert. Diese Hormone stellen einen Regulator der Folli-kulogenese dar und hemmen die Synthese und Freisetzungvon FSH in der Hypophyse. Im Ovar wird die Aromatisierungvon Androgenen gehemmt, zusätzlich werden die Steroid-produktion, die Zellteilung und die Zelldifferenzierung beein-flusst.

Inhibin steigert die Produktion von Androgenen in denThekazellen, indem es die LH-induzierte Androgensynthesepositiv moduliert. Während des menstruellen Zyklus steigtInhibin B in der frühen Follikelphase an und erreicht einenGipfel mit dem Beginn des mittzyklischen Abfalls von FSH.Diese zeitliche Koinzidenz lässt den Schluss zu, dass Inhibineiner wichtigen Rolle in der Gewährleistung der monofolli-kulären Ovulation, nämlich dem Erhalt von hohen FSH-Spie-geln, entgegengewirkt, bevor mehr als ein Follikel (dominan-ter Follikel) rekrutiert werden kann. In der zweiten Follikel-hälfte sind die FSH-Spiegel fallend. Im Gegensatz zu InhibinB steigen die in der frühen Follikelphase niedrigen Inhibin-A-Spiegel erst mit der Ovulation an und erreichen ein Maximumin der mittleren lutealen Phase. Während die Spiegel vonInhibin A vom luteal-follikulären Übergang bis knapp vor derOvulation niedrig bleiben, steigen jene von Inhibin B ab die-sem Zeitpunkt bereits wieder an. Die unterschiedlichenKonzentrationsmuster der zirkulierenden Hormone Inhibin Aund B lassen den Schluss zu, dass ihnen unterschiedliche phy-siologische Rollen während der Rekrutierung und Reifungder Follikel und der Ovulation zukommen. Inhibin B scheintder Hauptmarker des Follikelwachstums zu sein, währendInhibin A hauptsächlich durch das Corpus luteum sezerniertwird und wahrscheinlich in den negativen Feedback der FSH-Sekretion im Übergang der lutealen zur follikulären Phase in-volviert ist [6, 7].

Beim Mann findet die Produktion von Inhibin in den Sertoli-Zellen des Hodens statt. Die Sekretion unterliegt wie bei derFrau einer zentralen Kontrolle [8, 9]. Das hypothalamischeGnRH stimuliert in der Hypophyse die Ausschüttung von LH,das die Testosteronsekretion anregt, und von FSH, das dieSpermatogenese in Abhängigkeit von Testosteron stimuliert.Darüber hinaus stimuliert FSH in den Sertoli-Zellen die Aus-schüttung von Inhibin. Sertoli-Zellen und Keimzellen inter-agieren sehr eng. Durch negative Rückkopplung könnenTestosteron (und sein Umwandlungsprodukt Östradiol) dieLH- und FSH-Sekretion und Inhibin die FSH-Sekretion un-terdrücken. Bei Störungen der Hodenfunktion, d. h. der Sper-matogenese, nimmt daher die Inhibin-Konzentration ab unddie FSH-Konzentration zu.

Vor Kurzem konnte der Nachweis erbracht werden, dass α-,β-A- und β-B-Subeinheiten des Inhibin auch außerhalb derGonaden synthetisiert werden [5, 10, 11]. Nunmehr bekannteextragonadale Produktionsorte sind die Plazenta, die Hypo-Abbildung 1: Schematische Darstellung von Inhibin A und B.

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physe, die Nebennierenrinde, das Knochenmark, die Niere,das Rückenmark und das Gehirn.

Die Entdeckung von RNA der Inhibin-Subeinheiten im Ge-hirn und im Rückenmark lässt den Schluss zu, dass diese eineneuroregulatorische Funktion im zentralen und peripherenNervensystem ausüben. Ebenso sind para- und autokrine Wir-kungen in Plazenta und Hypophyse nachgewiesen worden.

Die klinische Relevanz der Inhibine besteht darin, dassInhibin B im Rahmen der assistierten Reproduktion alsPrädiktor für die ovarielle Reserve und damit für eine erfolg-reiche Stimulation der Follikel verwendet werden kann. DieBestimmung der ovariellen Reserve ist von großer Bedeutungfür Frauen, die sich einer Fertilitätsbehandlung unterziehen,und auch in Fällen nach Chemotherapie [12].

Ab einem Inhibin-B-Wert von mindestens 45 pg/ml ist mithöheren Schwangerschafts- und niedrigeren Abortraten zurechnen. Es besteht eine deutliche Korrelation zwischen demSerum-Wert des Inhibin B und der Zahl der gewonnenen Ei-zellen. Daneben besteht eine negative Korrelation zu Alter,Nikotinkonsum und Body-Mass-Index, die allesamt als Fak-toren gelten, welche die ovarielle Reserve verringern. Bei feh-lendem Anstieg der Inhibinkonzentrationen unter der hormo-nellen Stimulation ist nicht mit der Entwicklung eines sprung-reifen Follikels zu rechnen.

Inhibine spielen auch eine wichtige Rolle bei der häufigstenEndokrinopathie der Frau im geschlechtsreifen Alter, nämlichdem Polyzystischen Ovarsyndrom. Diese endokrinologischeErkrankung ist charakterisiert durch eine chronische Oligo-Anovulation, Androgenisierung und sonographisch poly-zystische Ovarien. Zwei der genannten 3 Kriterien müssenvorhanden sein, um dieses Syndrom zu definieren. Gleichzei-tig müssen andere Ursachen für diese Symptome ausge-schlossen werden. Zusätzlich bestehen häufig niedrige FSH-und hohe LH-Spiegel, eine gestörte Glukosetoleranz und eineInsulinresistenz. Frauen mit dieser Endokrinopathie neigenim Rahmen einer hormonellen Stimulationsbehandlung häu-figer zur Entwicklung eines ovariellen Hyperstimulations-syndroms. Es besteht eine deutliche Korrelation zwischen derZahl der sich entwickelnden Follikel und der Konzentrationvon Inhibin A und B. Dies lässt den Schluss zu, dass dieseHormone als Prädiktoren für die Entwicklung und Behand-lung eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms verwendetwerden können [13].

In der Gravidität zeigt Inhibin A deutlich höhere Serum-konzentrationen bei Patientinnen mit Präeklampsie und HELLP-Syndrom [14–17]. Die Synthese der Inhibine erfolgt währendder Schwangerschaft überwiegend im Trophoblast. Bei hor-monellen Screening-Untersuchungen für das Down-Syndromwird im angloamerikanischen Raum zusätzlich auch die Mes-sung von Inhibin eingesetzt [18].

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Korrespondenzadresse:Univ.-Prof. Dr. Albrecht GiulianiAbteilung für Gynäkologie und GeburtshilfeKrankenhaus SterzingI-39049 Sterzing, St. Margarethenstraße 24E-Mail: albrecht.giuliani@sb-brixen.it

Literatur:

1. Mottram JC, Cramer W. On the generaleffects of exposure to radium on metabolismand tumour growth in the rat and the specialeffects on testis and pituitary. Quart J ExpPhysiol 1923; 13: 209–28.

2. McCullagh DR. Dual endocrine activity ofthe testes. Science 1932; 76: 19–20.

3. Robertson DM, Foulds LM, Leversha L, et al.Isolation of inhibin from bovine follicularfluid. Biochem Biophys Res Comm 1985; 126:220–6.

4. Groome NP, Illingworth P, O’Brien M, et al.A novel ultrasensitive ELISA for the detectionof inhibin and inhibin pro alpha C-like immuno-reactivity in human serum. J Clin EndocrinolMetab 1993; 80: 2926–32.

5. Meunier H, Rivier C, Evans RM, et al. Go-nadal and extragonadal expression of inhibinalpha, beta A, and beta B subunits in varioustissues predicts diverse functions. Proc NatlAcad Sci USA 1988; 85: 247–51.

6. Groome NP, Illingworth PJ, O’Brien M, et al.Measurement of dimeric inhibin-B throughoutthe human menstrual cycle. J Clin EndocrinolMetab 1996; 81: 1401–5.

7. Welt CK, Martin KA, Taylor AE, et al. Fre-quency modulation of follicle-stimulating hor-mone (FSH) during the luteal-follicular transi-tion: evidence for FSH control of inhibin B innormal women. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: 2645–52.

8. Anawalt BD, Bebb RA, Matsumoto AM,et al. Inhibin-B levels reflect Sertoli cell func-tion in normal men and men with testiculardysfunction. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3341–5.

9. de Kretser DM, McLachlan RI, RobertsonDM, et al. Serum inhibin levels in normal menand men with testicular disorders. J Endocrinol1989; 120: 517–23.

10. Voutilainen R, Eramaa M, Ritvos O. Hormo-nally regulated inhibin gene expression in hu-man fetal and adult adrenals. J Clin EndocinolMetab 1991; 73: 1026–30.

11. Salmenkivi K, Arola J, Voutilainen R, et al.Inhibin/activin betaB-subunit expression inpheochromocytomas favors benign diagnosis.J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2231–5.

12. Seifer DB, Lambert-Messerlian G, GardinerAC, et al. Day 3 serum inhibin B is predictive ofassisted reproductive technologies outcome.Fertil Steril 1997; 67: 110–4.

13. Lockwood GM. The role of inhibin in poly-cystic ovarian syndrome. Hum Fertil 2000; 3:86–92.

14. Yohkaichiya T, Fukaya T, Hoshiai H, et al.Inhibin: a new circulating marker of hydatidi-form mole? BMJ 1989; 298: 1684–6.

15. Kato T, Seki K, Matsui H, et al. Circulatinginhibin forms in patients with hydatidiformmole. Gynecol Obstet Invest 2002; 54: 114–7.

16. Muttukrishna S, North RA, Morris J, et al.Serum inhibin A and activin A are elevatedprior to the onset of pre-eclampsia. HumReprod 2000; 15: 1640–5.

17. Muttukrishna S. Role of inhibin in normaland high-risk pregnancy. Semin Reprod Med2004; 22: 227–34.

18. Lambert-Messerlian GM, Saller DN Jr,Tumber MB, et al. Second-trimester maternalserum inhibin A concentrations in fetal trisomy18 and Turner syndrome with and without hy-drops. J Prenat Diagn 1999; 18: 1061–7.

19. Robertson DM, Stephenson T, Pruysers E,et al. Inhibins/activins as diagnostic markersfor ovarian cancer. Mol Cell Endocrinol 2002;191: 97–103.

20. Ezeh UE, Moore HDM, Cooke ID. Correla-tion of testicular sperm extraction with mor-phological, biophysical and endocrine profilesin men with azoospermia due to primary go-nadal failure. Hum Reprod 1998; 13: 3066–74.

Welche Bedeutung der Konzentrationsmessung von Inhibinim Zusammenhang mit Ovarialkarzinomen in Zukunft zu-kommen wird, lässt sich noch nicht abschätzen. Besondersbei Frauen mit Granulosazelltumoren sind im Serum deutlicherhöhte Inhibin-A- und -B-Konzentrationen nachgewiesenworden [19].

Schließlich kommt dem Inhibin B noch eine Bedeutung beiMännern mit Azoospermie zu. Inhibin B wird von Sertoli-Zellen als Antwort auf die Wirkung von FSH sezerniert undscheint beim Mann der stärkste Feedback-Regulator der FSH-Sekretion zu sein. Inhibin B kann als Marker der Sertoli-Zell-funktion gesehen werden. Bei Männern mit Azoospermiekann im Rahmen der chirurgischen Samengewinnung („Testi-cular Sperm Extraction“ [TESE]) durch Bestimmung vonInhibin B eine Subgruppe von Patienten identifiziert werden,bei welcher die Sterilitätsbehandlung unabhängig vom FSH-Wert höhere Aussicht auf Erfolg hat. In der klinischen Praxiskönnte der Bestimmung von Inhibin B bei der Beratung vonMännern, die eine chirurgische Sterilitätsbehandlung nachVasektomie vorhaben, Bedeutung zukommen. Niedrige Inhi-bin-B-Spiegel im Serum (< 80 pg/ml) korrelieren mit gerin-gen Erfolgsaussichten, sodass Männern mit niedrigen Werteneher zu TESE als zur chirurgischen Intervention geraten wer-den sollte [20]. Weiters könnte Inhibin B zur Überwachungdes Therapieerfolges bei Patienten mit Gonadotropin-Behand-lung wegen schwerer Oligozoospermie oder Azoospermie (z.B. bei hypogonadotropem Hypogonadismus oder nach Ope-ration wegen Varikozele) eingesetzt werden.

Die Messung der Serumspiegel von Inhibin B bringt eine Er-weiterung der diagnostischen Ressourcen. Sowohl bei Frauenals auch bei Männern lassen sich mithilfe dieses Hormonsjene Individuen identifizieren, deren Erfolgsaussichten güns-tig sind und die deshalb zur Sterilitätsbehandlung ermutigtwerden können. Jenen Patienten mit niedrigem Outcome kön-nen teure und belastende Behandlungen erspart bleiben. Zu-sätzlich kann die Bestimmung von Inhibin B im Rahmen derovariellen Hyperstimulation die Überwachung erleichtern.

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