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Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde
des Universitätsklinikums Hamburg Eppendorf
Direktor: Prof. Dr. med. G. Richard
Hornhautsensibilitätsveränderung nach topischer Applikation von Dorzolamid,
Apraclonidin und Metipranolol Eine vergleichende Studie
Dissertation
zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin
dem Fachbereich Medizin der Universität Hamburg
vorgelegt von
Arne-Sven Mammen
aus Hamburg
Hamburg 2001
Angenommen von dem Fachbereich Medizin der Universität Hamburg am: 02. April 2002 Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs Medizin der Universität Hamburg Dekan: Prof. Dr. C. Wagener Referent: Priv. Doz. Dr. M. Kohlhaas Korreferent: Prof. Dr. G. Richard
Inhalt 1. Einleitung ........................................................................ 1 2. Grundlagen 2.1. Anatomie des Auges ..................................................... 4
2.2. Hornhaut
2.2.1. Anatomie .................................................................... 6
2.2.2. Histologie ................................................................... 7
2.2.3. Funktionen der Hornhaut ........................................... 10
2.2.4. Hornhautstoffwechsel und Nutrition ........................... 10
2.2.5. Physiologie der Hornhaut ........................................... 11
2.2.6. Die Hornhaut im optischen System ............................ 12
2.2.7. Sensible Innervation der Hornhaut ............................. 14
2.2.8. Reinnervation der Hornhaut ....................................... 16
2.2.9. Normale Hornhautsensibilität unter Einfluß
verschiedener Krankheiten ........................................ 17
2.2.10. Die Hornhautsensibilität und ihre Bedeutung ............. 18
2.2.11. Das Hornhautendothel ............................................... 19
2.3. Messung der Hornhautsensibilität
2.3.1. Geschichtliche Entwicklung
2.3.1.1. Frühe Versuche ...................................................... 21
2.3.1.2. Neuere Versuche technischer Lösungen ................ 21
2.3.1.3. Nutzung moderner Technologien ............................ 22
2.3.2. Das elektronisch-optische Handästhesiometer
nach Draeger ............................................................. 23
I
3. Material und Methoden 3.1. Material
3.1.1. Probanden ................................................................ 27
3.1.2. Untersuchte Medikamente / Präparate
3.1.2.1. Kontrollpräparate ................................................... 29
3.1.2.2. Untersuchte Antiglaukomatosa ............................... 29
3.2. Methode ....................................................................... 32
3.3. Statistische Auswertung ................................................ 34
4. Ergebnisse 4.1. Ergebnisse der Kontrollpräparate .................................. 35
4.2. Ergebnisse Dorzolamid ................................................. 37
4.3. Ergebnisse Apraclonidin ................................................ 38
4.4. Ergebnisse Metipranolol ................................................ 39
5. Diskussion 5.1. Diskussion der Meßmethode ......................................... 40
5.2. Diskussion der Meßergebnisse ...................................... 41
5.3. Schlußfolgerung ............................................................ 45
6. Zusammenfassung ......................................................... 48
7. Literatur ........................................................................... 50
8. Lebenslauf .................................................................... 58
9. Danksagung ................................................................... 59
II
1. Einleitung
Von lokal zur Augeninnendrucksenkung verabreichten
Betarezeptorenblockern ist seit längerem bekannt, daß sie eine
vorübergehende lokalanästhetische Wirkung auf die Hornhaut haben. Diese
ist je nach Substanz unterschiedlich stark ausgeprägt. Höh, Draeger et al.
haben dies in mehreren Studien gezeigt [2, 17, 19, 27, 29, 73].
Seit August 1995 ist in Deutschland das mittlerweile zu einem
Standardpräparat in der Glaukomtherapie gewordene Antiglaukomatosum
Dorzolamid unter dem Handelsnamen Trusopt erhältlich. Mit diesem
Wirkstoff ist ein Karboanhydrase-II-Hemmstoff lokal einsetzbar [3, 8, 15, 48,
50, 52, 53]. Das Acetazolamid, bekannt als Diamox, muß systemisch in
relativ hoher Dosierung gegeben werden, um lokal eine ausreichend hohe
Wirkstoffkonzentration zu erreichen, damit es augeninnendrucksenkend
wirksam ist. Allerdings treten oft erhebliche Nebenwirkungen auf wie z.B.
Parästhesien, gastrointestinale Beschwerden, Unwohlsein,
Elektrolytverschiebungen, Beeinflussung des Säure-Basen-Haushaltes,
Nierensteinbildung sowie Blutbildungsstörungen aller Zellinien [52]. Die
Ursache solch ausgeprägter Nebenwirkungen ist darin begründet, daß die
Karboanhydrase ubiquitär im Körper vorkommt. Lokal gegeben senkt
Acetazolamid den IOD nicht, da es aufgrund seiner starken Hydrophilie
praktisch nicht ins Auge penetriert.
Dies ist beim Dorzolamid anders, da es durch seine molekulare Struktur,
die einen Thienothiopyranring und weitere CH3-Gruppen beinhaltet,
fettlöslicher ist. Durch diesen Ampholytcharakter penetriert es gut durch die
Hornhaut und gelangt schnell an seinen Wirkort [15, 52].
Der augeninnendrucksenkende Wirkmechanismus beruht auf einer
spezifischen Hemmung der Karboanhydrase-II am Ziliarkörperepithel,
wodurch die Kammerwasserproduktion gedrosselt wird. Das vegetative
Nervensystem wird durch diesen Wirkungsmechanismus nicht beeinflußt, was
in der Glaukombehandlung weitere Vorteile bringt [15, 52].
1
In einer Veröffentlichung von 1986 wiesen Wistrand et al. die
hauptsächlich für die Kammerwasserbildung verantwortliche Karboanhydrase-
II auch am Hornhautendothel nach. Dort ist sie verantwortlich für den
Flüssigkeitsaustausch, der dazu beiträgt, daß die Hornhaut dehydriert wird
und klar bleibt [74].
Dorzolamid erreicht lokal gegeben auch am Hornhautendothel eine hohe
Konzentration. Hierdurch wird nun die dort ebenfalls vorkommende
Karboanhydrase-II gehemmt, wodurch es durchaus zu einer Quellung der
Hornhaut kommen kann, z.B. bei Patienten mit irido-corneo-endothelialem
Syndrom oder Cornea guttata [15, 50, 52].
Die wesentlichen Nebenwirkungen von Dorzolamid sind Augenbrennen
und -stechen, Verschwommensehen, Fremdkörpergefühl, Jucken, Rötung,
Tränenlaufen, bitterer Geschmack und selten Kopfschmerzen.
Ebenfalls seit 1995 ist in Deutschland das Antiglaukomatosum
Apraclonidin unter dem Handelsnamen Iopidine erhältlich, nachdem es in
den USA schon 1987 zugelassen wurde [58]. Mit diesem Wirkstoff ist jetzt ein
Alpha-2-Adrenozeptor-Agonist lokal einsetzbar, der aufgrund seiner
Eigenschaften nach systemischer Absorption nicht mehr die Blut-Hirn-
Schranke passiert. Die Muttersubstanz Clonidin, auch bekannt als
Catapresan, kann ebenfalls lokal appliziert werden, um den
Augeninnendruck zu senken. Durch systemische Absorption treten aber
aufgrund der starken Lipophilie des Clonidin erhebliche unerwünschte
Wirkungen auf wie z.B. Sedierung, Müdigkeit, Benommenheit, Blutdruckabfall,
Obstipation und Mundtrockenheit, da es sehr gut ZNS-gängig ist und dort
postsynaptische Alpha-2-Adrenozeptoren an einer zentralen Umschaltstelle
des Barorezeptorreflexes erregt. Der Vagustonus wird somit gesteigert, der
Sympathikustonus nimmt ab [47, 51, 58, 69, 75].
Durch Substituieren einer Aminogruppe in Parastellung am Benzolring
des Clonidin entsteht das Apraclonidin. Diese Aminogruppe ist bei
physiologischem pH-Wert stark polar geladen und damit hydrophiler, wodurch
das Präparat die Blut-Hirn-Schranke nicht mehr passieren kann [51, 69].
2
Der augeninnendrucksenkende Mechanismus beruht auf einer Senkung
der Kammerwasserproduktion im Ziliarkörperepithel. Durch Erregung
peripherer präsynaptischer Alpha-2-Adrenozeptoren im Ziliarkörper wird die
Noradrenalinausschüttung gesenkt, wodurch postsynaptisch die cAMP-
Bildung gesenkt wird. Das cAMP aber ist für die Kammerwasserbildung
verantwortlich [51, 58, 69].
Die wesentlichen Nebenwirkungen von Apraclonidin sind
Bindehautbleichung aufgrund der alpha-1-adrenerg bedingten
Gefäßkonstriktion, allergische Reaktionen, Juckreiz, Unbehagen,
Verschwommensehen, Fremdkörpergefühl und Mundtrockenheit [51, 68, 75].
Das Ziel dieser Untersuchung ist es nun, festzustellen, ob Dorzolamid
und Apraclonidin auch einen Einfluß auf die Hornhautnerven und damit auf die
Hornhautsensibilität haben. Daneben wurde ebenfalls das Antiglaukomatosum
Metipranolol (Betamann 0,3%) untersucht. Die Kontrollgruppen erhielten
physiologische Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) bzw. Oxybuprocain (Novesine
0,4%).
3
2. Grundlagen 2.1. Anatomie des Auges
Der kugelförmige Augapfel (Bulbus oculi) ist in die knöcherne
Augenhöhle (Orbita) eingebettet, welche hauptsächlich durch weiches
Orbitafettgewebe ausgekleidet wird. Der Bulbus ist von einer festen
Bindegewebshülle (Sklera) eingekleidet, welche vorn in die klare,
durchsichtige Hornhaut (Cornea) übergeht. Am hinteren Pol bildet die Sklera
eine Austrittsöffnung für den Sehnerven und die Blutgefäße (Lamina cribrosa).
Der Sklera liegen zur Mitte des Bulbus hin die Aderhaut (Chorioidea), das
Pigmentepithel und schließlich die Netzhaut (Retina) an. Den größten Anteil
am hinteren Augenabschnitt bildet der gallertartige Glaskörper (Corpus
vitreum).
Abb. 1: Schnitt durch den Augapfel [54]
4
Die Netzhaut ist ontogenetisch dem Gehirn zuzurechnen. Sie ist die
bildaufnehmende Struktur. Hornhaut und Linse sind lichtbrechende Medien
und werden als bildentwerfende Strukturen bezeichnet.
Das Auge wird in einen vorderen und einen hinteren Augenabschnitt
unterteilt. Zum vorderen Augenabschnitt gehören Hornhaut, vordere Kammer,
Regenbogenhaut (Iris), hintere Kammer und Linse, welche mit ihrer Rückseite
die Grenze zum hinteren Augenabschnitt bildet.
Die Linse ist normalerweise glasklar und besitzt keine Nerven oder
Blutgefäße, sondern wird vom Kammerwasser durch Diffusion ernährt. Sie
besteht aus Linsenkapsel, Linsenepithel und Linsenfasern.
Der Linsenkern wird aus kernlosen Linsenfasern gebildet. Die Rinde
(Cortex) aus Linsenepithel umgibt den Kern. Die äußere Schicht der Linse
bildet die Kapsel aus Glycoproteinen. Durch die sogenannten Zonulafasern ist
die Linse am Ziliarkörper (Corpus ciliare) aufgehängt. Sie befindet sich damit
zwischen der die Pupille bildenden Iris und dem Glaskörper.
Der Linse als Teil des optischen Systems kommt die Aufgabe der
Akkommodation zu. Diese wird möglich durch die Elastizität der Linse und den
Musculus ciliaris, welcher zirkulär um die Linsenfasern im Ziliarkörper verläuft.
Durch Anspannung desselben erschlaffen die Zonulafasern, sodaß die Linse
sich ihrer Elastizität folgend stärker krümmt. Dadurch steigt ihre Brechkraft.
Im Alter nimmt die Elastizität der Linse immer mehr ab, sodaß die
Akkommodationsbreite der Linse immer kleiner wird. Auch können sich
verschiedene angeborene oder auch erworbene Arten der Linsentrübung
entwickeln: Grauer Star (Cataract).
Im vorderen Augenabschnitt unterscheidet man eine vordere und eine
hintere Kammer. Die vordere Kammer liegt zwischen Hornhauthinterfläche
und Iris- bzw. Linsenvorderfläche. Seitlich wird sie vom Kammerwinkel
begrenzt. Die wesentlich kleinere hintere Kammer wird von der
Irishinterfläche, dem Sulcus ciliaris, den Ziliarfortsätzen und der
Linsenvorderfläche begrenzt.
5
Das in Vorder- und Hinterkammer befindliche Kammerwasser wird im Epithel
des Ziliarkörpers gebildet und ist in seiner Zusammensetzung dem Blutplasma
ähnlich. Allerdings sind Laktat- und Pyruvatspiegel drei- bis viermal, der
Ascorbinsäurespiegel ca. 75mal höher als im Blutplasma. Es ernährt Hornhaut
und Linse. Das Kammerwasser fließt von der Hinterkammer durch die
Pupillarebene in die Vorderkammer und von dort größtenteils über das
Trabekelwerk in den Schlemm´schen Kanal ab. Nur ein kleiner Anteil verläßt das
Auge über den uveoskleralen Abfluß [24, 59].
2.2. Hornhaut 2.2.1. Anatomie
Die Hornhaut besteht zu 80% aus Wasser und ist maßgeblich am
Bildaufbau durch das optische System beteiligt. Sie ist normalerweise
gänzlich frei von Blutgefäßen und wölbt sich kuppelförmig über der Iris und
der Vorderkammer vor [24, 26, 34].
Die Vorderfläche der Cornea wird nur durch einen dünnen Film aus
Tränenflüssigkeit benetzt und dadurch vor äußeren Einflüssen geschützt. Ihre
Hinterfläche grenzt direkt an das Kammerwasser in der Vorderkammer, von
wo sie auch mit Nährstoffen versorgt wird. Beim Erwachsenen hat die
Hornhaut einen Durchmesser von etwa 10-13mm, wobei der horizontale
Durchmesser um ca. 1mm größer ist als der vertikale, da sich die Sklera oben
und unten etwas über die Hornhaut schiebt. Am Limbus, das ist der periphere
Rand der Cornea, steht die Hornhaut mit der Bindehaut (Conjunctiva) und der
Sklera in Verbindung. Dort enden auch die Blutgefäße aus der Conjunctiva
kommend, indem sie kleine Arkaden bilden [24, 26, 34, 62].
6
2.2.2. Histologie
Das makroskopisch normalerweise völlig transparente Hornhautgewebe
besteht mikroskopisch aus folgenden fünf Schichten:
1. Epithel, mehrschichtig
2. Lamina limitans anterior (Bowman-Membran)
3. Stroma
4. Lamina limitans posterior (Descemet-Membran)
5. Endothel, einschichtig
Abb. 2: Querschnitt der Hornhaut [32]
Zu 1. Das Epithel
Das Hornhautepithel macht etwa 10% der gesamten Hornhautstärke aus
und besteht aus 4-6 Zellschichten. Es kann morphologisch in drei Schichten
aufgeteilt werden. Die oberste Schicht bilden die squamösen Zellen, denen
die mittleren Flügelzellen folgen. Zuunterst liegen die Basalzellen. Nur in
dieser basalen Zellschicht sind noch mitotische Zellteilungen möglich, sodaß
sich das Hornhautepithel etwa alle 7 Tage erneuert.
7
Durch freie Nervenendigungen im Hornhautepithel ist die sensible
Innervation gewährleistet.
Der Tränenfilm sorgt dafür, daß das Epithel nicht austrocknet. Er ist ca.
7µm dick und ist unter physiologischen Bedingungen dreischichtig aufgebaut.
Der oberflächliche Lipidfilm stammt aus den Meibom´schen Drüsen, die
wäßrige Zwischenschicht aus der Tränendrüse; und die tiefe Muzinschicht
wird von den konjunktivalen Becherzellen gebildet [24, 26, 34].
Zu 2. Basalmembran und Bowman´sche Membran
Man unterscheidet eine Basalmembran direkt unter dem Epithel und die
darunterliegende Bowman´sche Membran. Die hauptsächlich aus Kollagenen
und Grundsubstanz bestehende Basalmembran ist zwischen 0,2 und 1,5µm
dick und zellfrei. Einzig einige Schwann´sche Zellen der Myelinscheiden
penetrierender Nervenfasern sind zu finden.
Die Bowman´sche Membran wird als ein Teil des Stromas betrachtet. Sie
ist im Lichtmikroskop aber deutlich von der obersten Stromaschicht zu
unterscheiden. Sie ist ungefähr 10µm dick, zellenlos, homogen und besteht
aus Kollagenfibrillen, die im Vergleich zum darunter liegenden Stroma
unorganisierter und aufgelockerter wirken.
Zwei wichtige Funktionen erfüllt die Bowman-Membran:
Zum einen sorgt sie für eine Verankerung des Epithels, zum anderen
bildet sie die Grenze zum Stroma.
Wenn es an der Bowman´schen Membran zu einer Verletzung, einem
Trauma durch eine Operation oder einer anderen pathologischen
Veränderung kommt, kann sich die charakteristische Struktur nicht wieder
regenerieren. Befindet sich diese Schädigung im Bereich der optischen
Achse, also zentral, so steht die Beeinträchtigung der Sehleistung in
Proportion zu dem induzierten irregulären Astigmatismus [26, 34].
Zu 3. Das Stroma
Das Stroma hat mit ca. 90% den größten Anteil an der gesamten
Hornhautdicke. Es besteht zu etwa 75% aus Wasser, in dem Natrium- und
8
Kalium-Ionen in Konzentrationen gelöst sind, die sich wesentlich von denen
im Epithel unterscheiden. Das Stroma wird hauptsächlich aus klar geordneten
Kollagenfibrillen in 70-75 Schichten gebildet. Dazwischen liegen vereinzelt
Fibroblasten eingestreut. Das Kollagen macht ca. 70% des Trockengewichtes
der Hornhaut aus. Die Kollagenfibrillen haben am Limbus ihren Ursprung und
verlaufen parallel zur Oberfläche. Sie sind aber in alle Richtungen
untereinander vernetzt. So geben sie der Hornhaut Transparenz und
Stabilität. Vereinzelt sieht man Keratozyten oder Schwann´sche Zellen mit
ihren Axonen in den vorderen zwei Dritteln des Stromas. Auch einzelne
Lymphozyten und Makrophagen kommen vor [19, 26, 34].
Zu 4. Die Descemet-Membran
Die Descemet´sche Membran ist die Basalmembran des
Hornhautendothels und ist aus feinen Kollagenlamellen zusammengesetzt,
welche gitterartig angeordnet sind. Sie ist ca. 10µm dick, elastisch und
regeneriert sich nach etwaigen Traumata sehr rasch [26,34].
Zu 5. Das Endothel
Das Endothel der Hornhaut besteht aus einer einschichtigen Lage
hexagonaler Zellen. Deshalb wurde seine Struktur oft als Wabenmuster
bezeichnet. Diese Zellschicht hat eine Dicke von 4-6µm, die einzelne Zelle
mißt etwa 20µm im Durchmesser. Durch Zonulae occludentes miteinander
verbunden bilden sie eine Diffusionsbarriere, die verhindert, daß das
Kammerwasser in das Hornhautstroma eindringt. Vielmehr kontrollieren die
Endothelzellen durch aktiven Transport und selektive Diffusion den
Stoffaustausch zwischen Hornhaut und Kammerwasser.
Ihre Funktion ist in der Ernährung und Entquellung der Hornhaut zu
sehen. Mit zunehmendem Alter nimmt die Zahl der Endothelzellen ab. Da sich
die Zellen nicht regenerieren können, dehnen sie sich aus, um dabei eventuell
entstehende Defekte zu schließen [26, 34].
9
2.2.3. Funktionen der Hornhaut 1. Lichtdurchlässigkeit
Die Hornhaut ist im Normalzustand transparent und erlaubt den
Lichtdurchtritt zur Retina. Wenn sie durch Krankheiten oder Verletzungen
eingetrübt ist, vor allem im Zentrum, führt dies zur Minderung der Sehschärfe
und erhöhten Blendungsempfindlichkeit.
2. Lichtbrechung
Die Cornea hat den größten Anteil an der Lichtbrechung des optischen
Systems des menschlichen Auges. Ihre Brechkraft beträgt im Normalfall 42-44
Dioptrien.
3. Schutzfunktion
Da die Hornhaut die Grenze des Auges zur Außenwelt darstellt, bietet
sie ihm Schutz vor dem Eintritt von Viren, Bakterien und Giften. Außerdem
gewährleistet der Cornealreflex einen gewissen Schutz gegen Verletzungen
des Auges. Er löst schon bei feinsten Hornhautberührungen einen Lidschlag
aus.
2.2.4. Hornhautstoffwechsel und Nutrition Damit die Hornhaut ihre Funktionen aufrechterhalten kann, ist sie auf
energieliefernde Prozesse angewiesen. Die Energiegewinnung findet
hauptsächlich durch aerobe und anaerobe Verstoffwechselung von Glucose
zu Adenosintriphosphat (ATP) statt. Normalerweise gelangt Glucose vom
Kammerwasser im Austausch gegen Lactat in die Hornhaut. Daneben finden
sich im Epithel Glucosereserven in Form von Glycogen-Granula, die kurzzeitig
der Energielieferung dienen können.
10
Außerdem ist der normale Metabolismus der Cornea auf eine ständige
Versorgung mit Aminosäuren, Vitaminen und anderen Stoffen aus dem
Kammerwasser angewiesen.
Einzig der Sauerstoff gelangt nicht über das Kammerwasser in die
Hornhaut, sondern diffundiert aufgrund des Partialdruckes durch den
Tränenfilm in die Hornhaut. Die Cornea kann einen Abfall des Partialdruckes
von Sauerstoff bis auf 25 mmHg verkraften, ohne daß es zu Ödembildung
kommt. Im Normalfall liegt der Sauerstoffpartialdruck im Tränenfilm zwischen
150 und 50 mmHg, je nachdem, ob das Auge offen oder geschlossen ist [23,
34].
2.2.5. Physiologie der Hornhaut 1. Epithel
Die äußere Grenze der Cornea wird von der mehrschichtigen
unverhornten Plattenepithelschicht gebildet. Sie erfüllt zum einen eine
Schutzfunktion. Weiterhin werden Ionen-Transporte durch das Epithel
beschrieben, welche für die Aufrechterhaltung der Hornhauthydratation
unerläßlich sind. Einerseits wird durch dieses aktive Transportsystem Natrium
vom Tränenfilm in das Stroma gebracht. Andererseits werden aktiv Chlorid-
Ionen in die entgegengesetzte Richtung transportiert, also vom Stroma zum
Tränenfilm hin.
Die Epithelzellen besitzen ein negatives Potential, welches mit einer
hohen intrazellulären Konzentration von Kalium einhergeht. Dagegen wird
extrazellulär eine niedrigere Natrium-Konzentration gemessen. Durch eine
aktive K+/Na+-Pumpe wird dieses Verhältnis zwischen Kalium und Natrium
aufrechterhalten.
2. Stroma
Trotz gegenteiliger Tendenzen wird das Stroma im dehydrierten Zustand
gehalten. Dies geschieht einerseits durch Transportprozesse, welche im
Endothel stattfinden, andererseits auch durch die absoluten und effektiven
11
Ionen-Konzentrationen. Die absoluten Konzentrationen von K+ -, Na+ - und Cl-
-Ionen sind im Stroma höher als im Kammerwasser, aber die Aktivität der
Ionen ist in dieser hauptsächlich extrazellulären Struktur etwas geringer als im
Kammerwasser [23, 34].
3. Endothel
Durch aktiven Transport werden Cl- -, HCO3- -, Na+ - und K+ -Ionen aus
dem Stroma in das Kammerwasser gebracht. Dadurch wird auch Wasser
passiv transportiert, wodurch wiederum die makromolekulare Grundsubstanz
des Stromas dehydriert und in einen Zustand der Entquellung versetzt wird.
Dies ist eine wichtige Grundlage für die Transparenz der Hornhaut.
2.2.6. Die Hornhaut im optischen System Hornhaut und Linse sind die beiden wichtigsten lichtbrechenden Medien
des optischen Systems am Auge, wobei die Linse mit etwa 19 Dioptrien den
geringeren Anteil an der Lichtbrechung hat. Die Hornhaut ist die wichtigste
Sammellinse des Auges. Ihre Vorderfläche hat einen Krümmungsradius von
im Mittel 7,7mm und eine Brechkraft von ca. 48 dpt. Die Hornhautrückfläche
besitzt einen mittleren Krümmungsradius von 6,8mm und wirkt als
Zerstreuungslinse mit einer Brechkraft von -6 dpt.
Als gesamte Refraktion des Systems Luft-Cornea-Kammerwasser ergibt
sich also eine Brechkraft von 42 dpt. Damit stellt die Hornhaut den größten
Anteil an der Brechkraft des Auges dar [34].
Die Vorderfläche der Cornea ist relativ unregelmäßig gekrümmt. Eine
nahezu sphärische Krümmung weist sie nur in einem zentralen Bereich von
etwa 3-5mm Größe auf, der in der optischen Achse liegt und nicht identisch
mit dem geometrischen Mittelpunkt, sondern etwas nach nasal oben versetzt
ist. Von diesem Bereich hängt die Präzision der Lichtbrechung damit auch
der Abbildung auf der Netzhaut ab. Schon durch geringste Verformungen, z.
B. durch Entzündungen, Narbenbildungen, Verletzungen oder auch
12
Degenerationsprozesse kann die Sehschärfe empfindlich gemindert werden
und die Blendungsempfindlichkeit steigt an [26, 34].
Die optische Brechung der Hornhaut wird also durch die Faktoren
Brechungsindex, Krümmungsradius der zentralen Vorderfläche, der
Hornhautmittendicke und dem zentralen Rückflächenradius bestimmt.
13
2.2.7. Sensible Innervation der Hornhaut
Durch den ersten Ast des Nervus trigeminus (N. ophthalmicus) wird die
sensible Innervation der Cornea gewährleistet. Der Nervus ophthalmicus
entspringt aus dem Ganglion trigeminale (Ganglion Gasseri) und verläuft in
der Wand des Sinus cavernosus. Bevor er durch die obere Orbitafissur in die
Orbita eintritt, teilt er sich in den Nervus lacrimalis, den Nervus frontalis und
den Nervus nasociliaris. Der Nervus nasociliaris tritt dann in die Augenhöhle
ein und verläuft temporal unterhalb des Musculus rectus superior und
überkreuzt den Nervus opticus [19, 45].
Abb. 3: Sensorische Innervation des Auges: 1 Nervus ciliaris longus, 2 Nervus
ciliaris brevis, 3 Ganglion ciliare, 4 Nervus lacrimalis, 5 Nervus frontalis, 6 Nervus nasociliaris, 7 Nervus ophthalmicus, 8 Ganglion trigeminale (Gasseri) [30]
Kurz vor der Sklera verzweigt er sich in ein bis drei lange Ziliarnerven,
welche die Sklera in der unmittelbaren Umgebung des Nervus opticus
penetrieren. Nun befinden sie sich im epichorioidalen Raum, verzweigen sich
weiter und bilden nahe des Ziliarmuskels ein Netzwerk, von dem weitere Äste
zur Conjunctiva, zur Sklera und zur Episklera ziehen. Die meisten Fasern
treten in die Cornea ein, einige jedoch durchdringen die Sklera und verteilen
14
sich um den Limbus corneae herum. - Im epichorioidalen Raum bilden sich
durch viele Verzweigungen Anastomosen mit Fasern aus den kurzen
Ziliarnerven, die sympathische Fasern führen. Intraokular weiterlaufend
gelangen die gemischten Fasern zum Limbus und ordnen sich kreisförmig um
die Hornhaut an.
Abb. 4: Dreidimensionale Zeichnung des vorderen Teils der Cornea [30]
60 bis 80 Nervenäste mit Myelinscheiden verlaufen vom Limbus in
Richtung Hornhaut. Beim Eintritt in corneales Gewebe verlieren sie die
Myelinscheiden und verlaufen weiter im mittleren Drittel des Stromas. Einige
15
Äste verzweigen sich nach vorn und bilden unterhalb der Bowman´schen
Membran den subepithelialen Plexus. Von dort penetrieren feine Äste das
Epithel, wobei sie die Schwann´schen Zellen verlieren. Es findet eine
nochmalige Teilung der Axone statt; einige erreichen auch die oberflächlichen
Epithelschichten. Man unterscheidet demnach einen basalen Plexus,
aufsteigende Äste und oberflächliche dendritische Zellen, wobei die
Nervenendigungen im Stroma fast ausschließlich im vorderen Drittel zu finden
sind.
Die Descemet-Membran und das Endothel werden nicht sensibel
innerviert [19, 34].
Die Innervation des Hornhautepithels stützt sich auf folgende
Hauptstrukturen [63]:
- Die Bowman-Membran penetrierende Stromanerven
- Basaler Nervenplexus unter der Bowman´schen Membran
- Im basalen Nervenplexus auftretende dendritische Zellen
- Aus dem basalen Plexus entspringende freie
Nervenendigungen, die sich oberflächlich dichotom teilen.
2.2.8. Reinnervation der Cornea
Bei Kataraktextraktion, perforierender Keratoplastik oder auch bei einer
perforierenden Verletzung der Hornhaut werden einige oder auch alle
Nervenfasern durchtrennt, die vom Limbus corneae zum Zentrum ziehen. An
den beiden genannten Operationsverfahren läßt sich also die Reinnervation
der Cornea sehr gut beobachten. In zahlreichen Studien wurde dargestellt,
daß die Reinnervation durch zentripetale, d. h. vom Limbus zum Zentrum
16
verlaufende Wiedereinsprossung von Nervenendigungen stattfindet [10, 35-
37, 65, 67].
Die meisten Untersuchungen wurden dabei an der extracapsulären
Kataraktextraktion (ECCE) durchgeführt. Es kommt offensichtlich zu keiner
Ausbildung von Kollateralen zwischen intakten Nervenfasern. Dies zeigte
Draeger in einer Studie mit Untersuchung der Oberflächensensibilität drei
Monate postoperativ. Es bestand distal des Schnittes sowohl zentral als auch
peripher völlige Asensibilität. Erst ein Jahr postoperativ kam es im 12 Uhr-
Sektor (Schnittposition ca. 11-1 Uhr) zu meßbarer Empfindlichkeitssteigerung.
Laut Mathers et al. kann man nach perforierender Keratoplastik die Nerven-
Wiedereinsprossung mit 0,027mm Wachstum pro Monat annehmen [18, 44].
Für die Reinnervation kommen zwei Mechanismen in Betracht.
Hauptsächlich im peripheren Hornhautbereich kommt es zur intraepithelialen
Ausbreitung von minderwertigen Axonen. Außerdem wurde von Chang-Ling et
al. weiterhin tierexperimentell herausgefunden, daß die sensible
Reinnervation von der Schnitttiefe abhängig ist. Je weniger stromale Nerven
durchtrennt werden, desto schneller wird die Hornhaut reinnerviert [11,12].
2.2.9. Normale Hornhautsensibilität und Einfluß verschiedener Krankheiten
Die freien Nervenendigungen liegen im Hornhautzentrum kaum 10µm
auseinander. Hieraus ist ersichtlich, daß das Hornhautzentrum eines der am
dichtesten sensibel innervierten Areale des menschlichen Körpers ist. Die
Reizschwelle ist daher in diesem Bereich sehr niedrig und liegt unter 1*10-5N.
Da die Sensibilität in Richtung auf den Limbus abnimmt, steigt die
Reizschwelle auf etwa 10x10-5N an. Im Alter nimmt die Sensibilität etwas ab,
besonders in der 12 Uhr-Position. Dort liegt die Reizschwelle oft bei bis zu
30*10-5N [19, 36].
17
Daneben findet man erhöhte Sensibilitätsschwellen bei
Stoffwechselstörungen wie z. B. Diabetes mellitus oder Arcus senilis,
außerdem während der Schwangerschaft oder bei Herpes-Keratitis. Auch
Exophthalmus, A-Vitaminose, Corticoideinnahme oder chemisch/elektrische
Schäden gehen mit einer Hypästhesie einher. Bei Patienten im akuten
Stadium einer Konjunktivitis allerdings tritt eine Hyperästhesie auf [36, 57,
60].
2.2.10. Die Hornhautsensibilität und ihre Bedeutung
Die wohl offensichtlichste Funktion der Hornhautsensibilität besteht in
dem Schutz des Auges. Dieser sogenannte Cornealreflex ist der sensibelste
Abwehrreflex des Körpers. Wird die Hornhaut aus irgendeinem Grunde
berührt, so wird das Signal sensibel über den afferenten Anteil des Nervus
trigeminus weitergeleitet und über Motoneurone der Lidschluß ausgelöst.
Wird die Hornhautoberfläche nicht ständig durch den nutritiven
Tränenfilm befeuchtet, so kommt es zur Austrocknung und zu trophischen
Schäden an der Hornhaut. Um dies zu verhindern, wird zum einen
kontinuierlich Tränenflüssigkeit produziert. Zum anderen muß die
Tränenflüssigkeit aber auch gleichmäßig und stetig auf dem Epithel verteilt
werden. Dies wird durch den regelmäßigen Lidschlag gewährleistet. Dieser
erfolgt im wachen Zustand ca. alle 5 bis 10 Sekunden. Daß Tränenproduktion
und -fluß quantitativ mit der sensiblen Innervation der Cornea
zusammenhängen, zeigten Jordan und Baum in einer Studie. Am
anästhesierten Auge nahm der Tränenfluß gegenüber normal sensiblen
Augen signifikant ab. Auch tritt an der denervierten Hornhaut eine signifikante
Abnahme der Lidschlagfrequenz ein, wie Beuermann und Schimmelpfennig
zeigten. Auch kann die Sensibilität als ein Indikator für die trophische
Situation der Hornhaut angesehen werden. Es konnte gezeigt werden, daß an
der denervierten Hornhaut die Mitoserate der Epithelzellen deutlich absinkt.
Folglich ist die Wundheilung und Reepithelialisierung eines Defektes (Erosio
corneae) am denervierten Auge beeinträchtigt, dauert also länger [4, 31].
18
Zusammenfassend lassen sich folgende zwei Hauptaspekte der
Hornhautsensibilität anführen:
1. Schutzfunktionen:
Cornealreflex, Aufrechterhaltung der Lidschlagfrequenz, Steuerung des
Tränenflusses
2. Indikator für die trophische Situation der Hornhaut:
An denervierter Hornhaut kommt es zu verlangsamter Epithelheilung,
verminderter metabolischer Aktivität, verminderter epithelialer
Zellteilungsraten und zu erhöhter epithelialer Permeabilität.
2.2.11. Das Hornhautendothel
Das Hornhautendothel wird von einer einschichtigen Zelllage gebildet.
Die hexagonalen Zellen haben im Mittel einen Durchmesser von ca. 20µm,
bedecken die Descemet´sche Membran vollständig und haben Kontakt mit
dem Kammerwasser. Sie sind durch Zonulae occludentes miteinander
verbunden. Die Endotheldicke beträgt etwa 5µm.
Quantitativ und qualitativ beurteilbar ist das Endothel erst, seit die
Spaltlampenmikroskopie und -fotografie eingeführt wurde.
Laing et al. gelang die erste in vivo Betrachtung 1975 durch das
Spekularendothelmikroskop [40]. Hierbei wird die Cornea oberflächlich
anästhesiert und das Objektiv auf die Hornhaut aufgesetzt. Dabei wirkt der
Tränenfilm als Immersionsflüssigkeit. Auch per Video ist so eine gute
Beurteilung möglich.
Das Endothel bildet die Descemet-Membran, die Basalmembran des
Hornhautendothels.
19
Die zweite für die Hornhaut lebenswichtige Funktion besteht in der
Erhaltung des Hydratationszustandes. Nur durch kontinuierliche Entquellung
ist auch die Transparenz gewährleistet. Zu diesem Zweck gibt es die
Barrierefunktion und die Pumpfunktion. Damit nicht ungehindert
Kammerwasser in das Stroma eintreten kann, bildet die Endothelzellschicht
einen durch tight junctions geschlossenen Zellverband. Durch intraokularen
Druck und den Sog des dehydrierten Stromas strömt aber immer noch passiv
eine gewisse Menge Kammerwasser ins Stroma.
Hier greift nun die Ionen-Pumpe am Endothel regulierend ein. Natrium-
Ionen und Bicarbonat-Ionen werden aktiv aus dem Stroma ins Kammerwasser
transportiert, Wasser folgt passiv. Hierdurch wird die Hornhaut fortlaufend in
einem Zustand der Entquellung gehalten. Bei Versagen dieser Pumpe quillt
das Stroma auf, und die Hornhaut trübt ein. Oft geschieht dies bei einem
Trauma, sei es durch eine Operation oder auch eine Prellung, wobei die
Zellkontakte (zonulae occludentes) unterbrochen werden. Daneben kann auch
die Abnahme der Endothelzelldichte die Pumpfunktion negativ beeinflussen.
Bei einer Rarefizierung unter 400-700 Zellen pro mm2 entsteht ein Ödem [33].
Im Laufe des Lebens nimmt die Endothelzelldichte physiologischerweise
von 3500-4000 Zellen/mm2 bei der Geburt auf ca. 2000-2500 Zellen/mm2 im
Alter ab (80 Jahre). Der Zellverlust wird im wesentlichen durch Vergrößerung
von einzelnen Zellen ausgeglichen. Eine Zellteilung und damit Neubildung ist
beim Endothel nicht möglich. Ebenfalls werden traumatische Endotheldefekte
durch Vergrößerung und Migration geschlossen, wobei in diesem Bereich die
Zelldichte natürlich sinkt. Der Stimulus für die Migration ist der Verlust des
Zellmembrankontaktes.
20
2.3. Messung der Hornhautsensibilität
2.3.1. Geschichtliche Entwicklung der Hornhautästhesiometrie
2.3.1.1. Frühe Versuche
Bereits 1894 präsentierte M. von Frey das erste Instrument zur
Untersuchung der Hornhautsensibilität. Es bestand aus einem möglichst
wenig gebogenen Haar, welches an einem Holzstab senkrecht zu seiner
Achse befestigt war und 20 bis 30mm übersteht. Zur Untersuchung wurde das
Haar senkrecht zur Oberfläche auf die Hornhaut aufgesetzt und die Auslösung
des Cornealreflexes des Probanden registriert. Mit verschiedenen Haarlängen
konnten verschieden starke Kräfte ausgeübt werden [22].
Die Nachteile dieser Methode bestehen in der Abhängigkeit der Starrheit
des Haares von seiner Beschaffenheit und seinem Alter. Außerdem ist die
Biegsamkeit des Haares abhängig von der Luftfeuchtigkeit und
Raumtemperatur, sodaß keine exakt reproduzierbaren und vergleichbaren
Ergebnisse zu erhalten waren [19].
Dennoch zeigte Marx schon 1925 mit von Freys Haarästhesiometer in
einer geographischen Messung, daß die Hornhaut im Zentrum etwa 60%
empfindlicher ist als in der Peripherie. Es wurde zudem schon gezeigt, daß
die temporale Hälfte empfindlicher ist als die nasale und die untere Hälfte
empfindlicher als die obere [19, 43].
2.3.1.2. Neuere Versuche technischer Lösungen
1956 modifizierte Boberg-Ans das von Frey´sche Ästhesiometer, indem
er das Haar gegen einen Nylonfaden von definierter Dicke und Biegsamkeit
austauschte. Damit war die Untersuchung nun nicht mehr von der
Luftfeuchtigkeit und der Raumtemperatur abhängig [5].
21
Nach dem gleichen Prinzip funktioniert das Ästhesiometer von Cochet
und Bonnet, welches erstmals 1961 produziert wurde. Über einen
Verstellmechanismus kann hier die Länge des herausstehenden Nylonfadens
variiert werden [13].
Es wurden seit 1956 verschiedene Versuche unternommen, die
Sensibilität der Hornhaut mittels eines Luftstromes zu quantifizieren, unter
anderem von Lele und Weddell (1956), Sugita ( 1977), Rasch (1982) und
Vega (1999) [19, 42, 66, 71].
2.3.1.3. Nutzung moderner Technologien
Schirmer präsentierte 1963 ein Instrument, welches die Kontrolle der
applizierten Kraft, der Auflagefläche und der Friktion erlaubte. Die
Kontaktfläche wurde durch verschieden große Plastikscheiben variiert. Es
wurde gezeigt, daß bei gleicher Kraft mit zunehmend größerer Auflagefläche
die Reizschwelle immer geringer wird. Schirmer konstruierte einen "pressure
index", welcher die Summe des insgesamt applizierten Stimulus darstellte. Er
erklärte seine Ergebnisse als eine Summation von Einzelimpulsen im
getesteten Areal [64].
Das erste elektromagnetische Ästhesiometer konstruierten Larson und
Millodot 1970 mit dem Ziel, die Nachteile der Haarästhesiometer zu
vermeiden. Bei diesem Gerät wird ein doppelt gebogener Platindraht über
einen kleinen Elektromotor angetrieben und mit konstanter Geschwindigkeit
und von 1-200 mg stufenlos regelbarer Kraft in Richtung Cornea bewegt.
Verschiedene andere Ästhesiometer mit einer Federkonstruktion wurden
publiziert [19, 41].
Draeger entwickelte ein optisch-mechanisches Ästhesiometer 1967,
welches besser reproduzierbare Messungen und Ergebnisse liefern sollte. Es
war ähnlich einem handgehaltenen Applanationstonometer zu verwenden.
Das Tastkörperchen aus Draht wird über eine elektromotorisch angetriebene
Feder bewegt. Die exakte Positionierung der Messung wurde über eine Optik
22
kontrolliert. Aufgrund der Masse des Tastkörpers und der daraus
resultierenden Resonanzen durch die Eigenbewegung, insbesondere bei
kleinen Kräften, war die präzise Messung jedoch äußerst schwierig [19].
2.3.2. Das elektronisch optische Handästhesiometer nach Draeger
Das oben erwähnte elektro-mechanische Ästhesiometer wurde in den
folgenden Jahren mit Hilfe der modernen Elektronik-Technologie
weiterentwickelt.
Folgende Forderungen wurden an das neuentwickelte Gerät gestellt:
1. Hohe Präzision, Unabhängigkeit von Luftfeuchtigkeit und
Raumtemperatur.
2. Optische Kontrolle der Messung und des Aufsetzpunktes des
Tastkörperchens.
3. Kontinuierlich einstellbare Kraft zwischen 1-1000*10-5 N,
möglichst niedrige Streuung der Kraft.
4. Möglichkeit, die Messung mit voreingestellter Kraft
auszuführen.
5. Möglichkeit einer dynamischen Ästhesiometrie mit
kontinuierlicher Kraftsteigerung, während das Tastkörperchen
auf der Hornhaut aufgesetzt bleibt.
6. Automatische Vorwärtsbewegung des Tastkörpers mit kleiner
definierter Geschwindigkeit und Vermeidung ballistischer
Effekte beim Aufsetzen.
7. Schnelle und einfache Durchführung der Messung zwischen
zwei Lidschlägen.
8. Definierte Reizoberfläche und -kontur, möglichst minimale
Wärmeübertragung.
9. Für den Probanden absolut gefahrlose Messung.
23
Der erste Prototyp wurde auf einer Spaltlampe montiert betrieben, was
eine joystickbetriebene Einstellung und eine präzise Lokalisation des
Tastkörpers ermöglichte.
Durch diese Konstruktion war es jedoch für den klinischen schnellen
Gebrauch, z. B. bei neurologischen, neurochirurgischen oder internistischen
Fällen nicht gut einsetzbar.
Aus diesem Grund entwickelte Draeger ein bewegliches und
handgehaltenes Instrument, welches von den Erfahrungen mit dem
Handapplanationstonometer profitierte. Damit können nun Patienten sowohl
im Sitzen wie auch im Liegen untersucht werden.
Abb. 5: Handästhesiometer nach Draeger
24
Das Herzstück des Handgerätes bildet ein sogenanntes Drehspul-
Galvanometer, welches normalerweise zur Messung kleiner elektrischer
Spannungen dient. Hier wird es zur Krafterzeugung benutzt, die dann über
einen Hebel, nämlich den Tastkörper, auf die Hornhaut übertragen wird. Über
die Tasten am Gerätegriff wird die Spannung eingestellt, die dann für die
entsprechende Kraft am Galvanometer sorgt.
Über eine Optik wird der Meßvorgang kontrolliert. An einer LED-Anzeige
kann man die zuvor über zwei Tasten (Up oder Down) eingestellte Kraft in X *
10-5 N ablesen. Die Kraft kann entweder bei der statischen Messung vorher
eingestellt werden oder sie wird während der dynamischen Messung
kontinuierlich erhöht. Um Irritationen durch etwaige Lichtreflexe
auszuschließen, ist das Tastkörperchen mit mattschwarzem Lack gefärbt. Die
Größe des Stimulus mißt etwa 1mm im Durchmesser.
Abb. 6: Optische Kontrolle vor und beim Aufsetzen des Reizkörpers, links frontaler und rechts seitlicher Blick af die Cornea
25
Zur Messung wird das Gerät mit der Stirnstütze unter optischer Kontrolle
an den Probanden herangebracht. Nach Betätigung des Auslösers fährt der
Tastkörper recht schnell mit ca. 7,7mm/sec bis kurz vor die
Hornhautoberfläche heran. Ab dort bewegt sich der Tastkörper nur noch sehr
langsam mit ca. 0,9mm/sec bis zur Berührung der Hornhaut vorwärts.
Dadurch werden die ballistischen Effekte auf ein Minimum reduziert. Jetzt
kann die Kraft solange erhöht werden, bis der Patient einen Berührungsreiz
angibt.
Zur Sterilisation nach jeder Messung wird das Handgerät auf die
Basisstation aufgelegt, wo die Sterilisation durch ultraviolettes Licht stattfindet
[17, 19].
26
3. Material und Methoden
3.1. Material 3.1.1. Probanden
Es wurden fünf Stoffgruppen beziehungsweise Präparate auf ihre
Beeinflussung der Hornhautoberflächensensibilität hin untersucht. In jeder
Stoffgruppe wurden jeweils 50 Probanden (je ein Auge = 50 Augen)
untersucht. Um einen eventuellen Unterschied zwischen jungen und älteren
Menschen feststellen zu können, wurden je Stoffgruppe zwei Untergruppen
mit jeweils 25 Probanden gebildet. Die Altersgrenzen für die Untergruppe der
jungen Probanden lag bei 20 Jahren nach unten bzw. 40 Jahren nach oben.
Die älteren Probanden durften zwischen 60 und 90 Jahren alt sein. Insgesamt
wurden also 250 Probanden untersucht.
In diese klinische Studie wurden nur gesunde Testpersonen
aufgenommen. Alle Probanden wurden vor den Messungen ausführlich über
den Versuchsablauf aufgeklärt und haben ihre Zustimmung erteilt.
Im folgenden werden alle Kriterien aufgeführt und erläutert, die zu einem
Ausschluß von den Untersuchungen führten [55-57, 60, 61].
27
Tabelle 1: Zusammenfassung Ausschlußgründe
- akute Infektionen der Augen oder Anhangsgebilde
während eines Monates vor Studienbeginn
- jegliches Kontaktlinsentragen
- wesentliches Augentrauma, tiefe perforierende
Fremdkörperverletzung oder intraokulare Chirurgie in
der Anamnese
- akute Herpes-Keratitis oder Ulcus corneae innerhalb
eines Jahres vor Studienbeginn
- Augenbeschwerden, Augenreizungen
- Zustand nach Keratoplastik
- lokale Medikation am Auge
- schwangere oder stillende Frauen
- Bronchialasthma, chronisch-obstruktive
Lungenerkrankung,
Herzschenkelblock größer Grad I, nicht kompensierte
Herzinsuffizienz, Bradykardie, cardiogener Schock
- Empfindlichkeit auf Betablocker oder sonstige
Augentropfen
- Diabetes mellitus
- systemische Betablockertherapie
- Erkrankungen mit herabgesetzter
Hornhautempfindlichkeit
- Alkohol- und Rauschgiftabhängige
- Einnahme von schmerzstillenden Medikamenten
Bei sämtlichen hier genannten Ausschlußgründen ist entweder eine
Herabsetzung der Hornhautsensibilität zu befürchten, z. B. bei Diabetes
mellitus, systemischer Betablockertherapie, Hornhautulcus, Tragen von
Kontaktlinsen, Schmerzmitteleinnahme oder Drogenkonsum. Andererseits
kann eine Hornhautüberempfindlichkeit bei einigen Krankheiten nicht
28
ausgeschlossen werden, z. B. bei Konjunktivitis oder anderen
Augenbeschwerden oder -reizungen.
Darüberhinaus darf es zu keiner negativen Auswirkung auf den übrigen
Organismus kommen, da eine kleine Menge der jeweils getropften Substanz
resorbiert wird und systemisch wirken kann. Bei Asthma bronchiale sind
beispielsweise Betablocker kontraindiziert.
3.1.2. Untersuchte Medikamente / Präparate
Diese Studie untersucht insgeamt fünf Präparate bzw. Medikamente
hinsichtlich ihres Einflusses auf die Hornhautoberflächensensibilität.
Es wurden zwei Kontrollpräparate und drei antiglaukomatöse
Augentropfen geprüft.
3.1.2.1. Kontrollpräparate
In einer Kontrollgruppe wurde physiologische Kochsalzlösung (NaCl
0,9%) als Placebo getestet. Bei 0,9%iger NaCl-Lösung ist kein anästhetischer
Effekt zu erwarten, da die Tränenflüssigkeit in Bezug auf den osmotischen
Druck genau physiologischer NaCl-Lösung entspricht.
Die zweite Kontrollgruppe erhielt das gängige ophthalmologische
Oberflächenanästhetikum Oxybuprocain (Novesine) in 0,4%iger Stärke,
welches eine vorübergehende vollständige Anästhesie der Cornea hervorruft
[16, 19, 21, 49].
3.1.2.2. Untersuchte Antiglaukomatosa
Das Ziel dieser Studie war in erster Linie die Untersuchung des lokalen
Karboanhydrase-II-Hemmers Dorzolamid hinsichtlich des lokalanästhetischen
Effektes auf die Hornhaut. Es ist im Handel seit einigen Jahren unter dem
Handelsnamen Trusopt in 2%iger Stärke erhältlich. Der Wirkmechanismus
29
beruht vor allem auf der spezifischen Hemmung der Karboanhydrase-II am
Ziliarkörperepithel, die als Schlüsselenzym an der Kammerwasserproduktion
maßgeblich beteiligt ist. Daneben verbessert Dorzolamid die okuläre
Perfusion. Durch den im Vergleich zu Azetazolamid deutlichen
Ampholytcharakter dringt es in ausreichend hoher Konzentration in das Auge
ein.
Dorzolamid
Die Probanden der zweiten Grupe erhielten das Antiglaukomatosum
Apraclonidin (Iopidine) in 0,5%iger Konzentration. Apraclonidin ist ein relativ
selektiver α2-adrenerger Agonist und ist relativ hydrophil. Es kommt dadurch
zu einer Verminderung der Kammerwasserbildung. Gleichzeitig verbessert
Apraclonidin den trabekulären Kammerwasserabfluß.
Apraclonidin
30
In der dritten Gruppe wurde der lokale Beta-Rezeptorenblocker Metipranolol
(Betamann) in 0,3%iger Konzentration getropft. Betablocker senken den
Augeninnendruck über eine Drosselung der Kammerwasserproduktion. Von ihnen
ist seit langem bekannt, daß sie eine deutliche kurzfristige
oberflächenanästhetische Wirkung haben.
Metipranolol
In allen vier getropften Medikamenten ist Benzalkoniumchlorid in
Konzentrationen zwischen 0,0005% (Oxybuprocain) und 0,01% (Metipranolol)
enthalten, welches aber in diesen niedrigen Konzentrationen keinen Einfluß
auf die Oberflächensensibilität haben kann, wie schon Draeger et al. zeigen
konnten [8, 21, 27].
31
3.2. Methoden
Getestet werden die oben genannten Präparate Dorzolamid
Augentropfen 2%, Apraclonidin 0,5% und Metipranolol 0,3% in jeweils zwei
Altersklassen. Daneben werden NaCl-Lösung 0,9% und Oxybuprocain 0,4% in
Kontrollgruppen getestet.
Die Kontrollgruppe mit 0,9%iger Natrium-Chlorid-Lösung enthält in
Untergruppe 1a n=25 Probanden (25 Augen) im Alter von 23 bis 40 Jahren
und in Untergruppe 1b n=25 Probanden (25 Augen) von 61 bis 85 Jahren.
In der zweiten Kontrollgruppe mit dem Lokalanästhetikum Oxybuprocain
0,4% befinden sich in Untergruppe 2a n=25 Probanden (25 Augen) im Alter
von 23 bis 39 Jahren und in Untergruppe 2b n=25 Probanden (25 Augen) von
60 bis 88 Jahren.
Gruppe 3a (Dorzolamid jung) enthält n=25 Probanden (25 Augen) im
Alter von 23 bis 40 Jahren, Gruppe 3b (Dorzolamid alt) enthält n=25
Probanden (25 Augen) im Alter von 60 bis 86 Jahren.
Gruppe 4a (Apraclonidin jung) enthält 25 Probanden (25 Augen) im Alter
von 24 bis 40 Jahren, Gruppe 4b (Apraclonidin alt) enthält n=25 Probanden
(25 Augen) von 60 bis 88 Jahren.
Gruppe 5a (Metipranolol jung) enthält 25 Probanden (25 Augen) im Alter
von 23 bis 40 Jahren, Gruppe 5b (Metipranolol alt) enthält n=25 Probanden
(25 Augen) von 60 bis 87 Jahren.
32
Tab. 2: Daten der Untersuchungsgruppen
Kontrollgruppen NaCl-Lösung 0,9%:
Gruppe 1a: Alter 23-40 J., Mittel 27,5 J. n=25
Gruppe 1b: Alter 61-85 J., Mittel 72,0 J. n=25
Oxybuprocain 0,4%:
Gruppe 2a: Alter 23-39 J., Mittel 26,3 J. n=25
Gruppe 2b: Alter 60-88 J., Mittel 72,0 J. n=25
Antiglaukomatosa Dorzolamid 2%:
Gruppe 3a: Alter 23-40 J., Mittel 28,8 J. n=25
Gruppe 3b: Alter 60-86 J., Mittel 70,7 J. n=25
Apraclonidin 0,5%:
Gruppe 4a: Alter 24-40 J., Mittel 31,3 J. n=25
Gruppe 4b: Alter 60-88 J., Mittel 69,1 J. n=25
Metipranolol 0,3%:
Gruppe 5a: Alter 23-40 J., Mittel 29,1 J. n=25
Gruppe 5b: Alter 60-87 J., Mittel 69,4 J. n=25
33
Die Hornhautsensibilität wurde mit dem elektronisch-optischen
Handästhesiometer nach Draeger gemessen. Entsprechend der dynamischen
Meßmethode wurde vor der Tropfenapplikation und 1, 5, 10, 15 und 20
Minuten nach der Tropfengabe gemessen. Jede Messung wurde dreimal
wiederholt, um aus den Werten den jeweiligen arithmetischen Mittelwert zu
bilden. Es wurde jedesmal diejenige Kraft gemessen, bei der der Proband
gerade eben die Berührung der Hornhautoberfläche durch den Reizkörper
wahrnimmt. Der Lidschlußreflex ist ein zu unsicherer Indikator, da er von
vielen Faktoren abhängig ist. Als Meßpunkt wurde das Hornhautzentrum
gewählt, weil die Sensibilitätsschwelle dort am niedrigsten ist und sie sich mit
zunehmendem Alter kaum verändert [19].
3.3. Statistische Auswertung
Die gewonnen Daten wurden mit entsprechenden Statistik-Programmen
computergestützt ausgewertet. Es wurde davon ausgegangen, daß die Werte
nicht normal verteilt sind.
Zur statistischen Auswertung wurde der Wilcoxon-matched-pairs-Test
aus der Reihe der nicht-parametrischen Testverfahren herangezogen.
34
4. Ergebnisse
4.1. Ergebnisse der Kontrollpräparate
Bei der Auswertung mit dem Wilcoxon-Test kommt es in der
Kontrollgruppe mit 0,9%iger Kochsalzlösung nur zu geringen
Sensibilitätsverminderungen 1min nach Tropfengabe. Der Ausgangswert von
im Mittel 1,5*10-5N steigt 1min nach Tropfenapplikation auf 2,2*10-5N in der
jüngeren Gruppe 1a bzw. von 1,7*10-5N auf 2,3*10-5N in Gruppe 1b (ältere
Gruppe). Diese Änderungen unterscheiden sich in beiden Altersgruppen kaum
und sind nicht signifikant (p>0,05). Aus diesem Grund sind diese beiden
Gruppen in einer Grafik zusammengefaßt.
Das Lokalanästhetikum Oxybuprocain bewirkt über die gesamte Dauer
der Messungen eine signifikante (p<0,05) Abnahme der Sensibilität in beiden
Altersgruppen, wobei das Auge in der jungen Gruppe 2a im Durchschnitt bis
zur 5min-Messung asensibel ist, in der älteren Gruppe bis zur 10min-
Messung. Die am Ästhesiometer eingestellte Kraft beträgt dann 1000*10-5N.
Ab 15min nach Tropfengabe wird das Auge wieder zunehmend sensibel. In
der Gruppe der jüngeren Probanden ist mit 12*10-5N nach 20min nahezu
wieder die Ausgangssensibilität erreicht. Dies dauert in der älteren Gruppe 2b
geringfügig länger.
35
Abb. 6: Ergebnisse der Kontrollgruppen NaCl-Lösung 0,9% und
Oxybuprocain
36
4.2. Ergebnisse Dorzolamid
Bei Dorzolamid zeigt sich in der Gruppe 3a (junge Probanden) nur bei
der 10min-Messung eine diskrete, aber signifikante (p<0,05) Abnahme der
Hornhautsensibilität auf 6*10-5N. In Gruppe 3b (ältere Probanden) zeigt sich
zusätzlich auch 1 und 5min nach Tropfengabe ebenfalls eine diskrete, aber
signifikante (p<0,05) Hyposensibilität an der Hornhaut. Auch hier zeigt das
Ästhesiometer eine Kraft von im Mittel 6*10-5N an.
Abb. 7: Ergebnisse Dorzolamid
37
4.3. Ergebnisse Apraclonidin
Apraclonidin verursacht ebenfalls nur sehr diskrete
Hornhauthyposensibilitäten, die aber dennoch signifikant waren (p<0,05). In
der Gruppe 4a (junge Probanden) zeigt sich bei 10, 15 und 20min nach
Tropfenapplikation eine Sensibilitätsabnahme auf bis zu 6*10-5N. In der
Gruppe 4b (ältere Probanden) ist die Sensibilität 5, 10 und 15min nach
Tropfengabe auf im Mittel bis zu 12*10-5N signifikant herabgesetzt.
Abb. 8: Ergebnisse Apraclonidin
38
4.4. Ergebnisse Metipranolol
Bei Metipranolol schließlich zeigt sich in der Gruppe 5a (junge
Probanden) bei den Messungen 5 und 10min nach Tropfengabe eine leichte
Abnahme der Hornhautsensibilität auf bis zu 25*10-5N zum Zeitpunkt der
10min-Messung (p<0,05). In der Gruppe 5b der älteren Probanden zeigt sich
schon zur 1min-Messung eine signifikante Hyposensibilität mit im Mittel 59*10-
5N. Diese Abnahme der Sensibilität ist mit 6*10-5N zum Zeitpunkt der 20min-
Messung immer noch signifikant.
Abb. 9: Ergebnisse Metipranolol
39
5. Diskussion
5.1. Diskussion der Meßmethode
Die Bestimmung der Hornhautsensibilität ist schon 1894 von v. Frey
beschrieben worden. In seinen "Beiträgen zur Physiologie des Schmerzes"
stellte er das erste Reizhaarästhesiometer vor. Es bestand aus einem Satz in
der Länge abgestufter Reizhaare, womit eine quantitative Messung der
Hornhautsensibilität möglich war. Die Meßergebnisse werden allerdings
erheblich durch die Rigidität und Alter der Reizhaare beeinflußt, ebenso durch
Zimmertemperatur und Luftfeuchtigkeit. Die Ästhesiometer von Boberg-Ans
oder auch Cochet und Bonnet sind zwar in ihrer Anwendung im Vergleich zu
von Frey verbessert, weisen jedoch ähnliche methodische Unsicherheiten im
Gebrauch auf. Wegen methodischer oder physikalischer Unsicherheiten der
flexiblen Reizhaare werden heutzutage auch starre Reizkörper verwendet. Bei
diesen wird die auf die Hornhaut ausgeübte Kraft durch das Eigengewicht des
Kontaktkörpers definiert oder über ein Hebelsystem durch Federkraft oder
elektromagnetische Systeme erzeugt. Die elektromechanischen
Ästhesiometer nach Schirmer, Larson oder Gotz fanden allerdings keine
Verbreitung, über klinische Anwendungen und Ergebnisse ist kaum Literatur
zu finden [, 13, 19, 22, 41, 64].
Unter Verwendung moderner elektronischer Technologie gelingt es
Draeger et al. 1967 erstmals, ein Gerät vorzustellen, welches unabhängig von
Luftfeuchtigkeit, Temperatur und Fertigkeit des Untersuchers ist. In den
folgenden Jahren wird dieses Ästhesiometer in einer zweiten Generation noch
optimiert.
Ein anderer Ansatz der Ästhesiometrie, ohne einen Reizkörper und ohne
Hornhautberührung, ist die Messung der Sensibilität mit einem Luftimpuls. In
den letzten sechs Jahrzehnten veröffentlichten Goldberg, Jalavisto, Boberg-
Ans, Rasch, Weinstein, Murphy, Vega und andere Autoren immer wieder
Apparate zur Sensibilitätsmessung mittels Luftstrom. Allen gemeinsam ist die
40
zum Draeger-Ästhesiometer recht große Reizfläche und die Verwirbelungen
des Luftstromes auf der Cornea. Deshalb ist mit den Luftstromästhesiometern
keine präzise Messung durchzuführen [5, 38, 39, 71].
Aufgrund der Bedienungsfreundlichkeit, der Genauigkeit und exakten
Reproduzierbarkeit im Gegensatz zu allen anderen heute gebräuchlichen
Verfahren wurde in dieser Studie das von Draeger entwickelte elektronisch-
optische Handästhesiometer verwendet.
5.2. Diskussion der Meßergebnisse
In der langen Geschichte der Glaukomtherapie ist bisher kein
Medikament beschrieben worden, das frei von jeglichen Nebenwirkungen
appliziert werden konnte. Lokale Reaktionen im Bereich der äußeren
Augenoberfläche reichen von allergischen Symptomen, Alterationen von
bulbärer und tarsaler Bindehaut, der Hornhaut bis hin zu Zeichen des
Trockenen Auges. Auch eine lokalanästhetische Wirkung der
Betarezeptorenantagonisten an der Hornhaut von verschieden starkem
Ausmaß ist von mehreren Autoren wiederholt beschrieben worden und
allgemein anerkannt [2, 19, 27-29].
In dieser vergleichenden Studie wurden die drei topischen
Antiglaukomatosa Dorzolamid, Apraclonidin und Metipranolol bezüglich ihres
Einflusses auf die Hornhautoberflächenempfindlichkeit untersucht. Dabei
konnte die aus Studien von Höh et al. schon bekannte signifikante
Herabsetzung der Hornhautsensibilität bestätigt werden. Dorzolamid und
Apraclonidin wiesen demgegenüber nur eine sehr diskrete, aber zu einigen
Meßzeitpunkten dennoch signifikante Steigerung der Sensibilitätsschwelle auf
[28, 29].
Um die lokalanästhetische Wirkung der verschiedenen Augentropfen
nachvollziehen zu können, wird im folgenden ein kurzer Überblick über die
Hornhautinnervation und die Nervenzellphysiologie gegeben [45, 70].
41
Das Bauelement des Nervensystems ist das Neuron (Nervenzelle).
Neben einem Zelleib (Soma, Perikaryon) mit dem Zellkern besitzt ein Neuron
ein oder mehrere Zellfortsätze, die Nervenfaser oder Neurit genannt werden.
Die Hornhaut wird vom ersten Ast des Nervus trigeminus (V1) sensibel
innerviert. 60 bis 80 Äste (Neuriten) des Nervus ciliaris longus strahlen vom
Limbus radiär in die Hornhaut ein und bilden dort freie Nervenendigungen
aus. Diese können Schmerz- und Berührungsreize registrieren. Die
Entstehung und Fortleitung einer Erregung (hier Berührungsreiz) in einer
Nervenfaser beruht auf ionalen Prozessen, die sich an der begrenzenden
Zellmembran abspielen (Ionentheorie der Erregungsleitung). Aufgrund der
unterschiedlichen Ionenverteilung im Extra- und Intrazellulärraum entsteht
zwischen dem Innen- und Außenraum eine Potentialdifferenz (Spannung), die
als Membranpotential bezeichnet wird. Änderungen des Membranpotentials
von Nervenzellen bilden die Grundlage für die Fortleitung der Erregungen.
Das Innere einer erregbaren Zelle weist gegenüber dem Außenraum im
Ruhezustand ein negatives Potential, das Membran-Ruhe-Potential, von ca. -
80 mV auf. Die Ursache für die Negativität des Zellineren gegenüber der
Umgebung liegt in der unterschiedlichen Verteilung der Ionen in beiden
Räumen. Die intrazelluläre K+-Konzentration ist etwa 30mal höher als im
Extrazellulärraum. Aufgrund dieser Konzentrationsdifferenz haben die K+-
Ionen das Bestreben, durch die für sie relativ gut permeable Membran nach
außen zu diffundieren. Diese Bewegung wird jedoch dadurch begrenzt, daß
die Gegenionen, insbesondere die Protein-Anionen, die Membran nicht
passieren können. Der Ausstrom einiger positiver Ladungen baut also ein
elektrisches Membranpotential auf, das die weitere K+-Abdiffusion verhindert.
Aufgrund der für sie in Ruhe impermeablen Membran haben die Na+-Ionen
kaum Einfluß auf das Ruhepotential, weshalb das Ruhepotential auch Kalium-
Diffusionspotential genannt wird. Cl--Ionen spielen nur eine untergeordnete
Rolle.
Durch einen adäquaten Reiz (hier die Hornhautberührung) kommt es zu
einer Änderung des Membranpotentials. Wird dieses durch einen derartigen
Reiz um einen gewissen Betrag erniedrigt (depolarisiert) und dabei eine
42
bestimmte Schwelle (Schwellenpotential) überschritten, dann nimmt es
schlagartig innerhalb sehr kurzer Zeit (< 0,1ms) weiter ab. Vorübergehend
wird sogar das Nerveninnere positiv gegen die Außenseite der Membran.
Dieses kurzdauernde sogenannte Aktionspotential beruht auf einer durch den
Reiz ausgelösten Veränderung der Membraneigenschaften: Die Membran
wird für kurze Zeit (< 1ms) für Natrium-Ionen etwa 500mal permeabler. Diese
strömen passiv entlang ihres Konzentrationsgefälles in den Achsenzylinder
ein, wodurch sich die Polarisation umkehrt. Der für die Aufstrichphase des
Aktionspotentials charakteristische Na+-Einstrom findet an definierten
Membranstrukturen mit ionenselektiven Kanalproteinen, den Natriumkanälen
statt. Diese sind im Ruhezustand geschlossen, durch die
Membrandepolarisierung zu Beginn des Aktionspotentials ändert sich jedoch
ihre Konformation und sie öffnen sich für die Na+-Ionen. Das Aktionspotential
wird dann über den Nerv weitergeleitet. Nach einer gewissen Zeit schließen
sie sich durch Vorgänge an Teilen der Kanalproteine auf der
Membraninnenseite wieder. Daneben existieren auch Kanalproteine für
Kalium- und Calcium-Ionen. Um nach der Depolarisation das Ruhepotential
wieder aufzubauen, existieren aktive Transportsysteme, die sogenannten
Ionenpumpen, die gegen das Konzentrationsgefälle der Na+- und K+-Ionen
arbeiten: Die Natrium-Kalium-ATPase [45,70].
Lokalanästhetika wie z. B. das Oxybuprocain in der Kontrollgruppe 2 sind
tertiäre Arylamine und damit amphiphile Moleküle. Sie haben ein
wasserlöslichen und einen lipidlöslichen Anteil. Dadurch sind sie in der Lage
sich in die Lipidstrukturen der Nervenzellmembran einzulagern und ins Innere
der Zelle vorzudringen. In den Nervenmembranen erfolgt eine Bindung
innerhalb hydrophober Regionen des Proteinkomplexes, der den
Natriumkanal bildet. Die so gebundenen Lokalanästhetikummoleküle
verhindern an diesen Kanalproteinen die Konformationsänderung und damit
die Depolarisation durch Öffnung dieser Kanäle. Eine Weiterleitung der
Erregung ist dort nicht mehr möglich [9, 16, 49].
43
Die lokalanästhetische Wirkung der Betarezeptorenantagonisten beruht
auf demselben Mechanismus. Durch die je nach Präparat stärkere oder
weniger starke Lipophilie durchdringen auch sie die Nervenzellmembran und
blockieren von innen die Natriumkanäle, womit sie einen
membranstabilisierenden Effekt ausüben. Nach Höh und Nastainczyk erfolgt
die lokalanästhetische Wirksamkeit durch "unspezifische", nicht adrenerge,
nicht stereospezifische Bindung geringer Affinität an Rezeptoren, von denen
Betarezeptorenblocker durch Lokalanästhetika, Chlorpromazin und
Tetrodotoxin, nicht jedoch durch Isoproterenol (Betarezeptorenagonist)
kompetitiv verdrängt werden können. Studien von Höh et al. zeigten, daß es
erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Betarezeptorenblockern
bezüglich ihrer lokalanästhetischen Potenz gibt. Betaxololund Bupranolol
bewirken die im Vergleich höchste Sensibilitätsabnahme. Es folgen
Metipranolol und Pindolol. Eine relativ diskrete Sensibilitätsabnahme bewirken
Befunolol, Timolol und Levobunolol. Carteolol zeigt keine Herabsetzung der
Hornhautempfindlichkeit [29].
Für die geringe hyposensibilisierende Wirkung von Dorzolamid und
Apraclonidin sind mehrere denkbare Ursachen zu diskutieren. Zum einen
wäre es möglich, daß das Konzentrationsverhältnis von Kalium zwischen
Nervenzellinnenraum und Umgebung verändert wird. Bei einer extrazellulären
Absenkung des Kaliumspiegels würde die Zelle hyperpolarisiert werden und
wäre somit schwerer erregbar. Weiterhin könnte es zu einer Mikromilieu-
veränderung und Hornhautödembildung in der Nervenzellumgebung kommen.
Vom Dorzolamid ist ja schon bekannt, daß es durch die Hemmung der
Karboanhydrase II am Hornhautendothel zu einer Quellung der Hornhaut
kommen kann. Hierüber berichteten Donohue und Pfeiffer bereits in ihren
Studien [15, 50, 52, 53]. Dorzolamid und Apraclonidin können sich unter
Umständen auch in die Membran der Nervenzelle einlagern, weil beide
aufgrund ihrer Molekülstruktur sowohl hydro- wie auch lipophil sind und damit
Ampholytcharakter haben. Unspezifische Wechselwirkungen mit den Kanal-
proteinen sind daher gut denkbar, wodurch die Erregbarkeit auf diese Weise
44
negativ beeinflußt werden könnte. Schließlich muß noch an die schon
bekannten Nebenwirkungen von Dorzolamid und Apraclonidin gedacht
werden. Es werden lokal im wesentlichen Augentränen, Unbehagen, Juckreiz
und Fremdkörpergefühl hervorgerufen. In diesem Zusammenhang ist es
durchaus vorstellbar, daß der Proband irritiert ist und die Berührung der
Hornhaut durch den Reizkörper des Ästhesiometers nicht sofort wahrnimmt.
Der pH-Wert von Dorzolamid-Augentropfen liegt bei 5,65, derjenige der
Apraclonidin-Tropflösung bei 5,3 und kann damit nicht die Ursache sein. Denn
von Lokalanästhetika ist bekannt, daß sie nach Gabe von alkalischer
Boraxlösung länger wirksam sind [19].
Konservierungsstoffe wie Benzalkoniumchlorid sind zwar in den unter-
suchten Präparaten enthalten. Diese scheiden als Ursache der
Hornhauthyposensibilität aber ebenfalls aus, wie Draeger et al. zeigen
konnten. Allenfalls in Konzentrationen, die in der Größenordnung der
Wirkstoffe liegen, sind Empfindlichkeitsänderungen nicht auszuschließen [8,
19]. In den in dieser Studie untersuchten Präparaten ist Benzalkoniumchlorid
aber nur in Konzentrationen von 0,0005% (Oxybuprocain 0,4%) bis 0,01%
(Apraclonidin 0,5%) enthalten.
In der Kontrollgruppe mit Placebo-Augentropfen (Natrium-Chlorid-Lösung
0,9%) kam es zu keiner Hybosensibilität. Dies war auch nicht zu erwarten,
denn die Natrium-Konzentration der Tropflösung entspricht ja der
physiologischen Umgebung der Zelle. Damit sind genügend Natrium-Ionen
vorhanden, um bei einem Reiz eine Depolarisation durch Nervenzelleinstrom
zu bewirken.
5.3. Schlußfolgerung
Es ist schwer, sich eine Sensibilitätsherabsetzung um einige 10-5N
vorzustellen und ihre klinische Bedeutung abzuschätzen. Höh und
Nastainczyk berichten über eine moderate Herabsetzung der
Hornhautsensibilität nach nur einmaliger Gabe von Befunolol 0,5%, Timolol
0,5% oder Levobunolol 0,5%, welche in gleicher Ausprägung nach einem
45
6jährigen Tragen von Kontaktlinsen aus CAB (Celluloseacetobutyrat) auftritt
[29, 61]. Aus der geringen cornealen Komplikationsrate bei den Trägern von
hart flexiblen Kontaktlinsen aus CAB ist aber wohl nur eine geringe Gefahr für
die Patienten durch die lokalanästhetische Wirkung der
Betarezeptorenblocker herzuleiten, zumal deren Anästhesie - Responder
ausgeschlossen - nur kurze Zeit anhält. Die stärkere Herabsetzung der
Sensibilität nach Metipranolol 0,3%, laut Höh et al. auch nach Betaxolol 0,5%,
Pindolol 1% und Bupranolol 0,25%, erlangt dagegen durchaus klinische
Relevanz. Denn die Hornhautsensibilität ist schon nach einem Tropfen soweit
herabgesetzt, daß eine Kontaktglasuntersuchung oder oberflächliche
Fremdkörperentfernung durchgeführt werden kann. Sogenannte Responder
reagieren auf Betablocker mit einer über das eben genannte Maß
hinausgehenden langanhaltenden Herabsetzung der Hornhautsensibilität. Es
sind sogar vereinzelt Fälle beschrieben, in denen ein Patient auf lokal
appliziertes Timolol sogar mit völliger Anästhesie der Hornhaut reagiert hat.
Wir verfügen bislang nicht über die Möglichkeit, Responder vor der Einleitung
der Betablocker-Therapie zu erkennen. Kein Augenarzt würde einem
Patienten ein Lokalanästhetikum verschreiben. Aus therapeutischer
Notwendigkeit rezeptieren wir jedoch Betablocker mit zum Teil beträchtlicher
lokalanästhetischem Effekt. Daher sollte uns die Sorgfaltspflicht gebieten, bei
lokaler Betablocker-Therapie am Auge die Hornhautsensibilität in
regelmäßigen Abständen zu kontrollieren, z. B. viertel- bis halbjährlich. Ein
häufigeres Kontrollieren erscheint bei erhöhtem Risiko seitens des Patienten
oder des verwendeten Betablockers erforderlich. Ein erhöhtes Risiko von
seiten des Patienten liegt vor bei Zuständen oder Erkrankungen, die zu
herabgesetzter Hornhautempfindlichkeit führen können, z. B.
Kontaktlinsenträgern, Respondern, Glaukompatienten, insbesondere wenn
schon Papillenexkavationen bestehen oder bei Zustand nach
Winkelblockglaukom sowie postoperativ (Keratoplastik, Kataraktoperationen
mit großem Schnitt). Grundsätzlich sollte daher derjenige Betablocker mit der
geringsten anästhetischen Wirkung verwendet werden [29].
46
Bei den in dieser Studie untersuchten Antiglaukomatosa Dorzolamid und
Apraclonidin der neueren Generation zeigte sich eine distrete, aber dennoch
signifikante Hornhauthyposensibilität. Auch wenn die lokale Verträglichkeit der
Präparate bezüglich der Sensibilitätsschwellenwertänderung gut ist, so ist
insbesondere Kontaktlinsenträgern mit Glaukom zu empfehlen, diese zur
Vermeidung eventueller Schäden an der Hornhaut erst ca. 30min nach der
Tropfenapplikation einzusetzen.
In weiteren Studien sollte untersucht werden, ob es auch einen
sensibilitätsherabsetzenden Effekt bei Langzeitanwendung von Dorzolamid
und Apraclonidin gibt. Bei verschiedenen Betarezeptorenblockern konnte dies
nachgewiesen werden [29].
47
6. Zusammenfassung
Einleitung
Aus verschiedenen Studien ist seit längerer Zeit die lokalanästhetische
Wirkung von topisch applizierten Betarezeptorenblockern bekannt. Die
neueren Antiglaukomatosa Dorzolamid und Apraclonidin rufen im
wesentlichen lokale Nebenwirkungen wie z.B. Augenbrennen, Jucken,
Verschwommensehen und Fremdkörpergefühl hervor. In einer klinischen
Studie sollte geprüft werden, ob Dorzolamid und Apraclonidin auch einen
Einfluß auf die Hornhautsensibilität haben.
Probanden und Methodik
Es wurden Dorzolamid, Apraclonidin und Metipranolol in drei Gruppen
untersucht. In zwei Kontrollgruppen testeten wir 0,9%ige Natrium-Chlorid-
Lösung und das Lokalanästhetikum Oxybuprocain 0,4%. Je Präparat
untersuchten wir 50 Probanden in zwei Untergruppen zu n=25 Probanden im
Alter von 22 bis 40 Jahren bzw. von 60 bis 88 Jahren. Die Hornhautsensibilität
wurde im Zentrum der Kornea mit dem elektronisch-optischen
Handästhesiometer nach Draeger bestimmt. Gemessen wurde vor und 1, 5,
10, 15 und 20min nach der Tropfenapplikation.
Ergebnisse
In den Kontrollgruppen mit Kochsalzlösung kam es bei der Auswertung
mit dem Wilcoxon-Test zu keiner signifikanten Sensibilitätsänderung (p>0,05).
Beim Lokalanästhetikum wurde bis zur 10min-Messung eine Asensibilität
(p<0,05) der Hornhaut festgestellt. Bis zur 20min-Messung erreichte die
Sensibilität in der Gruppe der jungen Probanden mit 12*10-5N nahezu wieder
den Ausgangswert. In der älteren Gruppe war die Hornhaut zu diesem
48
Zeitpunkt mit 627*10-5N noch hyposensibel. Das Dorzolamid bewirkte in
beiden Gruppen nur eine diskrete, aber dennoch signifikante (p<0,05)
Hyposensibilität der Hornhaut (6*10-5N) bei der 10min-Messung, in der älteren
Gruppe auch bei 1 und 5min nach Tropfengabe. Auch das Apraclonidin
bewirkte nur eine diskrete, aber dennoch signifikante (p<0,05)
Hyposensibilität der Hornhaut mit 5,5*10-5N in der jungen Gruppe 10, 15 und
20min nach Tropfengabe. In der älteren Gruppe war die Hornhaut mit Werten
zwischen 5,8 und 12,4*10-5N zur 5min-, 10min- und 15min-Messung
hyposensibel. Bei Metipranolol kam es in der jungen Gruppe zum Zeitpunkt
der 5min-Messung mit im Mittel 17,5*10-5N bzw. zur 10min-Messung mit im
Mittel 24,6*10-5N zu einer signifikanten Hyposensibilität der
Hornhautoberfläche (p<0,05). In der Gruppe der älteren Probanden bewirkte
Metipranolol zu allen Meßzeitpunkten nach Tropfenapplikation eine
Hornhauthyposensibilität mit bis zu im Mittel 58,9*10-5N bei der 1min-Messung
(p<0,05).
Conclusio
Auch wenn Dorzolamid und Apraclonidin nur eine sehr geringe, Metipranolol
eine leichte Hornhauthyposensibilität bewirken, sollten insbesondere
Kontaktlinsenträger mit Glaukom diese erst ca. 30min nach Tropfenapplikation
einsetzen. Bei Metipranolol sollte zusätzlich die Indikation überprüft und bei
längerer Anwendungsdauer regelmäßig die Hornhautsensibilität überprüft
werden.
49
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8. Lebenslauf Name Arne-Sven Mammen Geburtsdatum 21.04.1971 Geburtsort Hamburg Eltern Dipl.-Kfm. Erich Mammen, Steuerberater und Wirtschaftsprüfer
und Ehefrau Renate Mammen, geb. von Schrader Schwester Silke Mammen, Juristin Religion evangelisch Schulbesuch 1977-1981 Grundschule Turmweg in Hamburg 1981-1990 Wilhelm-Gymnasium in Hamburg 1990 Abschluß mit Abitur Bundeswehr 1990-1991 bei der Bundesmarine in Kiel Ausbildung seit 1992 Studium der Humanmedizin in Berlin, später in Hamburg Prüfungen 1995 Ärztliche Vorprüfung 1997 1. Teil der Ärztlichen Prüfung 1998 2. Teil der Ärztlichen Prüfung 1999 3. Teil der Ärztlichen Prüfung Famulaturen Innere Medizin 1995 im Israelitischen Krankenhaus Hamburg Augenheilkunde 1996 in der Universitäts-Augenklinik Eppendorf Augenheilkunde 1997 im AK Barmbek in Hamburg
Urologie / Mikrobiologie in der Praxis Dr. Bünz in Hamburg 1998
Praktisches Jahr Chirurgie 1998/1999 im AK Barmbek in Hamburg
Innere Medizin 1999 im AK Barmbek in Hamburg und im Inselspital/Notfallzentrum in Bern/Schweiz Augenheilkunde 1999 im AK Barmbek in Hamburg
Arzt 01.01.2000 bis 30.06.2001 an der Augenklinik Herzog Carl im Praktikum Theodor, München Assistenzarzt in seit 01.07.2001 an der Augenklinik Herzog Carl Theodor, Weiterbildung München Fremdsprachen Englisch, Latein, Altgriechisch
58
9. Danksagung Herrn Prof. Dr. med. G. Richard möchte ich für die freundliche Überlassung des Themas herzlich danken. Herrn Priv. Doz. Dr. med. M. Kohlhaas bin ich sehr dankbar für die stetige Unterstützung, Hilfsbereitschaft und die aufgebrachte Geduld bei der Ausführung der Arbeit. Herrn U. Pichlmaier bin ich wegen der netten Unterstützung bei der statistischen Auswertung der Daten zu Dank verpflichtet. Frau Dr. med. J. Meurer danke ich ganz besonders für ihre stets ermunternden Worte und für die orthographische Durchsicht der Arbeit.
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![Messung von Hautatrophie unter vierwöchiger topischer ... · ani/vulvae/scrotae, Pityriasis rosea (Pruritus) u.a. [83] Diese vielfältigen Einsatzmöglichkeiten machen deutlich,](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/5e03361ed9e2ea2f2042472a/messung-von-hautatrophie-unter-vierwchiger-topischer-anivulvaescrotae-pityriasis.jpg)
