Immunologie Das Immunsystem - Karl-Franzens … · Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Überblick Hu mora le I una bwehr Zelluläre Immunantwort Sp ez if sche Abw hrmecha nisme

Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene

ImmunologieDas Immunsystem


Überblick

Humorale Immunabwehr

Zelluläre Immunantwort

Spezifische Abwehrmechanismen

Zu klärende Begriffe:

Unspezifische Abwehrmechanismen

Antigene

I. Äußerer Schutz

II. Wofür ist die Immunabwehr da?2. Die T-Zellen

a) Die Helferzelleb) Die Killerzelle c) Die Unterdrückerzelled) Die Gedächtniszelle

1. Die Makrophage

3. Die B-Zellena) Die Plasmazelleb) Die Gedächtniszelle

4. Antikörper

5. Das Komplementsystem6. Der MHC- Komplex


I. Äußerer SchutzSäuren auf der Haut und im Schweiß verhindern ein Eindringen in den Körper

Die Magensäure zerstört aufgenommene Bakterien und Viren

Niesen und Husten entfernen Krankheitserreger aus Nase und Bronchien

In der Tränenflüssigkeit und im Speichel ist Lysozym enthalten

Schleimhäute und antibakterielle Proteine stellen Barrieren dar

Harmlose Bakterien (Magen) machen Konkurrenz


II. Wofür ist das Immunsystem da?

Zerstört eingedrungene Bakterien und Viren

Zerstört andere eingedrungene Stoffe (Gifte, Transplantate)


Begriffe, Begriffe, Begriffe, ...

Antigene: Als Antigen wird jede Substanz bzw. jedes Merkmal auf Oberflächen bezeichnet, das eine Bildung von Antikörpern hervorruft, z.B. Proteine


Die Zellen des Immunsystems

• Hämopoese: Leukozyten aus Stammzellen im Knochenmark:Myeloide Entwicklung: Granulozyten und Monozyten = Phagozyten; [Erythrozyten u. Trombocyten]Lymphoide Entwicklung:T- und B- Lymphozyten


Die Organe des Immunsystems


Die Organe des Immunsystems• Primäre Organe:

Knochenmark, Thymus, Bursa-Äquivalent:Anreifen von Lymphozyten= antigenunabhängig

• Sekundäre Organe:Milz, Lymphknoten, diffuses Lymphgewebe:Antigen-Kontakt und antigenspezifische Lymphozyten-Aktivierung und Differenzierung


Die Organe des Immunsystems

• Thymus: T-Zell-Reifung und Ausprägung des Antigen-Rezeptors der T-Zellen

• Bursa fabricii + Äquivalent: (Knochenmark, fötale Leber): B-Zell-Diferenzierung und Aus-prägung des Antigen-Rezeptors der T-Zellen

• Lymphknoten: aktive Proliferation von B-und T-Zellen


Die Organe des Immunsystems• Diffuses Lymphgewebe: Tonsillen,

Appendix, Peyer`sche Plaques: gering organisierte Follikel mit Plasmazellen: IGA-Sezernierung

• Milz:

rote Pulpa zur Blutfilterung mit Erys

weiße Pulpa mit Leukozyten: B+T-Zellen


Zusammensetzung des menschlichen Blutes


Leukozyten: leukos = weiß

zwischen 5000 – 10000/µl (5 – 10 x109/l); kernhaltig;

dienen der Körperabwehr;

nur 5 % der Leukozyten im Blut; Mehrzahl in den Organen; Blut nur Transport- und Verteilungssystem; -> Gehalt im Blut gibt Auskunft über Reaktionslage des Abwehrsystems;

Funktionell unterschiedliche Zellen:

Lymphozyten, Monozyten, neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten;

Weiße Blutzellen = Leukozyten



DIFFERENTIALBLUTBILD

Lymphozyten Monozyten

Granulozyten

basophileneutrophile eosinophile




• Granulozyten (Polymorphkernig): 60-70% aller Leukozyten; 2-3 Tage; gelappter Kern; Granula;– Neutrophile: >90%: Phagozyten bei akuten

Entzündung– Basophile: <1%: sofortallergische Reaktion

+ Helminthenabwehr– Eosinophile: 3%: sofortallergische Reaktion

+ Helminthenabwehr


Zelluläre angeborene Abwehr: Phagozytose (Aufnahme und Zerstörung fremder Partikel)

Granulozyten: Granula; Myelopoese im Knochenmark (ausStammzellen); 7 -15 µm; je nach Alter segmentierter Kern, beineutrophilen 3 – 5 Segmente (andere max. 2); juvenile stabkernig (unsegmentiert)

neutrophile (45 – 70 %): Phagozytose in Blut und Gewebe; heftenan aktivierte Endothelzellen (Adhäsion), treten aktiv ins Gewebe aus, wandern – durch chemotaktische Substanzenangelockt (Chemotaxis) ins Entzündungsgebiet ein, phagozytieren und zerstören dort Mikroorganismen; Nach Phagozytose Bildung von Phagolysosom und enzymatische Abbau bzw. Bildung toxischer Sauer- und Stickstoffverbindungen = “respiratory burst”;

Zelluläre unspezifische Abwehr


eosinophile Granulozyten (0 – 4 %): nur kurz im Blut(30 min); dann Auswanderung ins Gewebe (dortca. 12 Tage); effektive Phagozytose und Zerstörung(lysosomale Enzyme, reaktive O2

-–verbindungen); aber auch Abgabe nach außen ins umgebende Gewebe> extrazelluläre Parasiten (Würmer)

basophile Granulozyten (< 1%): Funktion tlw. unklar: Modulation von Entzündungsreaktionen; über IgE-Rezeptoren bei Allergie(vom Sofort-Typ) beteiligt; bei Bindung > Degranulation von Histamin, Serotonin > Gefäßtonus und – permeabilität verändert;




Mononukleare Phagozyten: Gewebsmakro-phagen (Histiozyten) aus Blutmonozyten

Makrophagen = „Fresszellen“

Die Makrophagen sind in den Lymphen aktivIm Blut übernehmen die Granulocyten diese Aufgabe


• 1) Phagozytose, Abtöten und Verdauung von Krankheitserregern (Fremdkörper)

• 2) Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen (Sie präsentieren dann die Antigene des zerstörten Fremdkörpers für T-Zellen

Makrophagen


Mononukleäre Phagozyten (14 – 20 µm; kleine Kern-Plasma-Relation; Kern rund - nierenförmig):

Monozytopoese im Knochenmark aus Vorläuferzellen; verlassen als Monozyten KM ins Blut, zirkulieren für mehrereTage, wandern ins Gewebe aus und differenzierenunter Einfluß lokaler Faktoren zu Makrophagen;

Funktionen: Bilden und sezernieren Fülle von Faktoren,z.B. Interleukine (Monokine: TNFα, IL-1), phagozytierenund zerstören (ähnlich wie bei Neutrophilen durchenzymatischen Abbau und Bildung toxischer Sauerstoff-verbindungen, doch wiederholt und über lange Zeiträumemöglich); auch Phagozytose gealterter Erythrozyten undThrombozyten;



Makrophagen

M

Antigenpräsentation

Sekretion:Cytokine, Enzyme, Enzyminhibitoren, Komplementkomponenten, Prostaglandine, Leukotriene, reaktive O2

- und N- -verbindungen

Wundheilung

Zerstörung von Tumorzellen

Phagozytose und Töten von Mikroorganismen



• Lymphozyten: 1012 (tägl. 109 neu)Vermittler der spezifischen Immunität:

– T- Zellen: spezifisch zelluläre Immunität– B- Zellen: spezifisch humorale Immunität

Granuläre Lymphozyten:Abtöten von Tumorzellen (als „Natural-Killer Zellen“ oder durch Antikörpervermittlung)


Natürliche Killerzellen (NK-Zellen): in Lymphozytenfraktion(bis 15 %); groß, granulär;

aus hämatopoetischen Zellen des Knochenmarks; erkennen und zerstören Virus-befallene Zellen(bes. am Infektionsbeginn) und Tumorzellen.



Spezifische, erworbene Abwehr überLymphozyten: Lymphopoese über Stammzellen aus dem

Knochenmark; kleine, runde Zellen (7 - 15 µm) mit großem, runden Kern; morphologisch zu differenzieren: kleine (7-10µm; ca. 98%; im Ruhezustand) und große Lymphozyten (11-15 µm; aktiv; Effektorzellen);

Funktionell unterschieden: B- (humorale Immunreaktionen) und T-Lymphozyten (zelluläre Immunreaktionen); “Prägung” der T-Lymphozyten im Thymus, der B-Lymphozyten in Bursa Fabricii (Vogel) bzw. Bursaäquivalent (Knochenmark); im Blutnur ca. 1% der Lymphozyten (T-Lys häufiger);

Lebendauer: T-Lymphozyten = Monate bis Jahre, B-Lymphozyten= deutlich kürzer (Tage); langlebig sind Gedächtniszellen = “memory cells”

Spezifische Abwehr


T-Lymphozyten

Zelluläre spezifische Abwehr durch T-Lymphoyzten (Reifung imThymus): T-Helfer-Zellen und cytotoxische T-Zellen;

T-Zell-Entwicklung: im Thymus (primäres, lymphatisches Organ); aus Vorläuferzellen aus dem Knochenmark; schon vor GeburtAuswanderung reifer Thymozyten in T-Zell-abhängige Zonensekundärer lymphatische Organe (Milz; Lymphknoten);

Im Thymus erlernen zukünftige T-Zellen die Fähigkeit, Antigene in Verbindung mit MHC-Molekülen zu erkennen; zwischen“eigen” und “fremd” zu unterscheiden; autoreaktive T-Zellenwerden dabei eliminiert; => positive (Antigen-”geprägte” T-Zellen) und negative Selektion (autoreaktive T-Zellen);


T - Zellen =zentrale Schaltstelle der erworbenen Immunität

Tragen wie B-Zellen Rezeptoren, die spez.Bindungen mit passenden Epitopen eingehen können.

Rezeptoren werden aber niemals sezerniert,sondern bleiben immer membranständig.


a) Die Helferzelle

Ruhende T-Lymphozyten haben Rezeptoren (Antikörperähnlich)

Treffen sie auf Antigen präsentierende Makrophagen werden sie aktiv

Ein Teil der aktivierten T-Lymphocyte wird zu T-Helferzellen

Die T-Helferzellen stellen Botenstoffe her


b) Die Killerzelle Ein anderer Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu

T-Killerzellen

Durch den Botenstoff werden sie zur Zellteilung angeregt

Die T-Killerzellen lagern sich mit ihren spezifischen Rezeptoren

an infizierte Zellen an und zerstören die Zellmembran mit Hilfe

von Enzymen


c) Die UnterdrückerzellenEin weiterer Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu

T-Suppressorzellen

Sie hemmen die T-Lymphozytenherstellungund verhindern so nach Abklingen der Krankheit eine sinnlose

Herstellung von weiteren T-Killerzellen


d) Die Gedächtniszelle

Ein vierter Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zuT-Gedächtniszellen

Sie speichern das Muster der Antigene und garantieren sobei einer Zweitinfektion eine schnellere und wirkungsvollere

Immunantwort

Macht Impfungen möglich!


Rückblick


Die B-ZellenDie B-Zellen sind auch Lymphocyte

Sie kommen schon im „bone-marrow“ zur vollen Reife

B-Lymphocyte (10 %)

Die B-Lymphocyte bilden Antikörper gegen freie Viren

humorale Antwort


B-Lymphozyten bilden (im Rahmen der humoralen spezifischeAbwehr) Antikörper = Immunglobuline;

Rezeptor an B-Lymphozyten bindet an spezifischenimmunogenen Strukturen (Antigen) > Aktivierung: Plasmablast> Teilungen und Differenzierungsvorgänge (ca. 5 Tage) > Plasmazellen (überlebt nur wenige Tage)!

Plasmazelle produziert Antikörper und gibt diese ab (ca. 2000 identische Ak/s) - Neutralisation von Toxinen und Pathogenen!

Selektionstheorie: Jeder B-Lymphozyt produziert nur einenbestimmten, genau definierten Antikörper nach Differenzierungin den sich entwickelnden Plasmazellen. Nur bei passendemAntigen (Schlüssel-Schloß-Prinzip) kommt es zur Aktivierung(“Selektion” durch Antigen)!

B-Lymphozyten


a) Die Plasmazelle

Ein undifferenzierter B-Lymphocyt nimmt durch Phagocytoseein Virus auf und präsentiert die Bruchstücke als Antigene

Lagert sich eine T-Helferlymphocyt an und gibt Botenstoff ab, entwickelt sich ein Teil der B-Lymphocyte zu

B-Plasmazellen

Die B-Plasmazellen werden durch den Botenstoff zur Zellteilung und zur Produktion von spezifischen Antikörpern angeregt


b) Die Gedächtniszelle

Ein zweiter Teil der B-Lymphozyte wird zuB-Gedächtniszellen

Sie speichern das Muster der Antigene und garantieren sobei einer Zweitinfektion eine schnellere und wirkungsvollere

Immunantwort

Macht Impfungen möglich!


Die Antikörper

Antikörper = Immunglobuline = Proteine

Die Antikörper bilden mit den Antigenen Antigen-Antikörper-Komplexe, die ausfällen und „gefressen“ werden können

Ein Antikörper besteht aus zwei leichten und zwei schweren Proteinketten

Es gibt fünf verschiedene Arten von Antikörpern (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) mit verschiedenem Aufbau


B-Lymphozyten

B A C

AA

A A A A A A

A A A A A A A

Antigen BAntigen A

Antigen C

Selektion B-Zellen mit B-Zell-Rezepter

Zellteilungen und Differenzierungsvorgänge Gedächtniszellen

ca. 1000 PlasmazellenAntikörperproduktion Anti A


Grundstruktur der Immunglobuline






Immunglobuline

• IgM: Pentamere; 10% des GesamtIg;

repräsentiert jene Antikörper, die bei der Primärantwort gegen ein Antigen entstehen und früh im Blut auftauchen („Sofortantikörper“).

Plötzlicher IgM-Anstieg ist Hinweis auf kürzliche Erstinfektion.


Immunglobuline

• IgG: Monomere; 75% des Gesamt-Ig im Serumund anderen Körperflüssigkeiten (Sekrete, Pleural-Flüssigkeit ua); wird nach Erst-infektion erst nach ca. 3 Wochen gebildet.

Subklassen: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

Durch Plazenta: Schutz für Neugeborenen;


Antigen-Antikörper-Reaktion

Nach Erstinfektion: Anstieg von IgM nach etwa 10 Tagen im Serum (Primärantwort) und anschließend fällt Antikörpertiter wieder ab. Nach Zweitkontakt: mit demselben Antigen = erneuter Serum-Titeranstieg (sekundäre Antwort) und es überwiegen IgG - Antikörper.


Immunglobuline

• IgA: Monomer, Polymer; 15% des GesamtIgim Serum

sekretorisches IgA auf Schleimhäute in exter-nen Körperflüssigkeiten (Speichel, Darminhalt; Bronchial- und Nasensekret, Milch)


Immunglobuline

• IgD: Monomere; <1% des GesamtIg im Serum fungiert als Antigenrezeptor bei B-Zellen

• IgE: Monomere; im freien Serum nur sehr geringer Anteil; Gebundenes IgE als Antigen-rezeptor auf Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen. Werden in großer Menge bei Wurm-infektionen gebildet.


Das Komplementsystem

Das Komplementsystem besteht aus verschiedenen Proteinen im Serum

Es wird durch „angedockte“ Antikörper aktiviert

a) Bei Anwesenheit von Bakterien locken sie dann phagocytierende Zellen an

b) Sie lagern sich an die Oberfläche von Erregern an und werden so bevorzugt von Makrophagen mit speziellen Rezeptoren erkannt

c) Sie bilden membranangreifende Komplexe


Komplementsystem = wichtigstes humorales Effektorsystem

Besteht aus ca. 20 Serumproteinen und wird aktiviert durch

• 1) Antigen-Antikörperreaktion (klassisch)

• 2) Bestandteile mikrobieller Erreger (alternativ)

und führt zu: Lyse von Zellen; Anlockung von Entzündungszellen; Opsonisierung.


Der MHC-Komplex

Der MHC-Komplex präsentiert Peptide an der Oberfläche der Zelle

Der MHC-Komplex I präsentiert sich z. B. Peptidbruchstückeeines Virus an der oberfläche einer virusinfizierten Zelle

Präsentiert Antigene

Der MHC-Komplex II präsentiert sich mit Peptiden, die durch einenenzymatischen Abbau phagocytierter Erreger entstanden sind

MHC = „major histocompatibility complex“ = zelleigene Proteine



SCHUTZIMPFUNGEN

Aktive Immunisierung: Einbringen eines oder mehrerer Antigene in einen Organismus, um damit eine Immunantwort auszulösen.

Passive Immunisierung: ist die Gabe bereits fertiger Antikörper gegen ein oder mehrere Antigene.


Aktive Immunisierung

Lebendimpfstoffe: vermehrungsfähige attenuierte Bakterien (A) oder Viren (B)

(A) Tuberkulose(BCG) (i.c), Typhus (oral)

(B) Polio (oral), Masern, Mumps, Röteln,

Gelbfieber (s.c/i.m)


Aktive Immunisierung

Totimpfstoffe: (A) inaktivierte intakte Bakterien oder Viren, (B) detoxifizierte Toxine (Toxoide)

A: Polio, Tollwut, FSME, Hepatitis A (i.m);

B: Diphtherie, Tetanus, Pertussis (i.m)


Aktive ImmunisierungAdjuvanzien:

Verstärkerstoffe für schwach immunogeneImpfstoffe: Aluminiumsalze

Auffrischimpfungen:

nach Grundimmunisierung mit TotimpfstoffenInkubationsimpfungen:

post expositionem oder post infectionem: zB Tollwut, Hepatitis B, Tetanus


Virusnachweis

• Indirekt– Antikörper („Serologie“)

• Direkt– Kultur– Antigene– Genom


Nachweismethoden

Antikörpernachweis– E(L)I(S)A, Western Blot, IIFT, KBR, HHT

Kultur– Monolayer

Antigennachweis– E(L)I(S)A, IFT, Immunhistologie

Genomnachweis– Molekulare Methoden


Beispiele für serologische Untersuchungsverfahren

• Agglutinationsreaktionen• Immunpräzipitation• Komplementbindungsreaktion• Immunfluoreszenztest • Western Blotting• Radioimmun(o)assay (RIA)

• Enzymimmun(o)assays (EIA, ELISA)


NachweismethodenAussagekraft

Antikörpernachweis– Immunlage des Wirtes („retrospektive

Diagnostik“)Kultur– Vermehrungsfähige Erreger

Antigennachweis– Erregeranwesenheit

Genomnachweis– Genomanwesenheit


NachweismethodenSensitivität, Spezifität

Sensitivität (T+/K+)– Fähigkeit eines diagnostischen Tests,

Personen mit einer fragl. Erkrankung als Kranke zu erkennen

Spezifität (T-/K-)*– Fähigkeit eines diagnostischen Tests,

Personen ohne eine fragl. Erkrankung als Gesunde zu erkennen

– * bedingt selektive AK-Ag-Reaktion


NachweismethodenSensitivität, Spezifität

Sensitivität SpezifitätAK-Nachweis --- oft. rel. niedrig *

Kultur oft. rel. niedrig sehr hoch **

Ag-Nachweis mäßig hoch

Genomnachweis sehr hoch sehr hoch ***

* Daher oft Bestätigungstest erforderlich** „Goldstandard“; *** manchmal neuer „Goldstandard“


NachweismethodenDauer, Kosten

Dauer KostenAK-Nachweis kurz niedrig

Kultur sehr lang hoch

Ag-Nachweis kurz mäßig

Genomnachweis sehr kurz sehr hoch

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