INNOVATIONEN BEIM MULTIPLEN MYELOM · Immunmodulator. Substanzen (IMiDs) • Thalidomid • Lenalidomid • Pomalidomid. 20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM -MULTIPLES MYELOM BERNHARD

20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER

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20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM BERNHARD HEILMEIER

INNOVATIONEN BEIM MULTIPLEN MYELOM


GLIEDERUNG

1. WIE ENTSTEHT EIN MULTIPLES MYELOM?

2. WELCHE AUSWIRKUNGEN HAT DAS MYELOM?

3. WANN UND WIE WIRD THERAPIERT?


GLIEDERUNG






Plasmazellen MGUS Myelom

JCO 2014;32:2125-32

NEJM 2018;378:241-9


GLIEDERUNG





Auswirkungen

Osteolysen

Hyperkalzämie

Anämie

Niereninsuffizienz

Plasmazellen

Paraprotein

Antikörpermangel Infektanfälligkeit

Extramedulläre

Manifestationen

Hyperviskosität

AL-Amyloidose


Nierenschädigung

Uptodate


Auswirkungen

Osteolysen

Hyperkalzämie

Anämie

Niereninsuffizienz

Plasmazellen

Paraprotein


Extramedulläre

Manifestationen

Hyperviskosität

AL-Amyloidose


Osteolysen


Osteolysen - Komplikation


Komplikation


Auswirkungen

Osteolysen

Hyperkalzämie

Anämie

Niereninsuffizienz

Plasmazellen

Paraprotein


Extramedulläre

Manifestationen

Hyperviskosität

AL-Amyloidose


AL-Amyloidose

Uptodate


Serum - Elektrophorese

Wikipediawww.med4you.at


GLIEDERUNG





ORGANSCHÄDIGUNG (CRAB)

Osteolysen

Hyperkalzämie

Anämie

Niereninsuffizienz

Plasmazellen

Paraprotein


Extramedulläre

Manifestationen

Hyperviskosität

AL-Amyloidose

Knochenläsionen (Osteolysen und/oder

Osteoporose/Kompressionsfrakturen)

Hyperkalziämie (> 2,65 mmol/l)

Anämie (Hb < 10 g/dl)

Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2 mg/dl)

Therapieindikation I


Therapieindikation II: SLiM-CRAB

Lancet Oncol 2014;15:538-548


Therapiealgorithmus - Erstdiagnose

transplantabel

ja nein


Hochrisiko oder <VGPR

≤ 65 Jahre > 65 Jahre

3-4 ZyklenDreierkombination

Stammzell-mobilisierung

Melphalan 200 Melphalan 140

zweite Hochdosis

Konsolidierung (und Erhaltung)

diskutieren

TRANSPLANTABEL

<VGPR

V(C)D

C od. IEV

ja



(Ultra-)Hochrisiko und/oderjunge Patienten





auto / allodiskutieren

Konsolidierung/Erhaltung?




zweite Hochdosis


diskutieren

TRANSPLANTABEL

<VGPR

V(C)D

C od. IEV

ja



TRANSPLANTABELnein

Geriatrisches Assessment

www.myelomafrailtyscorecalculator.net

fit intermed unfit

- VMP- Rd- VCd- Mel 100

- Rd- Vd- VMP

- rd- vd



(Ultra-)Hochrisiko und/oderjunge Patienten





auto / allodiskutieren

Konsolidierung/ Erhaltung?




zweite Hochdosis


diskutieren

TRANSPLANTABEL

<VGPR

V(C)D

C od. IEV

ja nein

Geriatrisches Assessment

www.myelomafrailtyscorecalculator.net

fit intermed unfit

- VMP- Rd- (MPT)- Mel 100

- Rd- Vd- VMP

- rd- vd


CAVE – prophylaktische Komedikation:

� Bortezomib: Aciclovir und Cotrim

� Lenalidomid: Aciclovir und NMWH

Zusätzlich:

� Bisphosphonate bei Knochenläsionen


Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018

Konventionelle Chemotherapie

• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.





HD-Chemotherapie

• Einfache ASCT

• Tandem ASCT





HD-Chemotherapie

• Einfache ASCT

• Tandem ASCT

Allogene SCT

• RIC





HD-Chemotherapie

• Einfache ASCT

• Tandem ASCT

Allogene SCT

• RIC

Proteasominhibitoren (PI)

• Bortezomib

• Carfilzomib

• Ixazomib


Proteasom-Inhibitoren

biomol.de





HD-Chemotherapie

• Einfache ASCT

• Tandem ASCT

Allogene SCT

• RIC


• Bortezomib

• Carfilzomib

• Ixazomib

Immunmodulator. Substanzen (IMiDs)

• Thalidomid

• Lenalidomid

• Pomalidomid


Immunomodulatory Effects Immunomodulatory Effects

SYNERGY WITH CYCLOPHOSPHAMIDE

IMiD® compounds synergize with cyclophosphamide to enhance anti-myeloma activity4-7,15

SYNERGY WITHPROTEASOME

INHIBITORS (PIs)

IMiD® compounds + PIs have synergistic cytotoxic effects3,14,19

↑IL-2↑IFN-γ

TT

TTTT

TT

TTTT

TT

TT

TT

Tumoricidal Effects Tumoricidal Effects

NKNK

NKNK

NKNK

NKNKNKNK

NKNK

NKNK

NKNK

NKNK

NKNK

Myeloma cells

Apoptotic myeloma cells

LEN: 1. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-2142. 2. Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-2132. 3. Bianchi G, et al. Blood. 2015;126(3):300-310. 4. Morgan GJ, et al. Br J Hematology. 2007;137: 268-269. 5. Van de Donk N, et al. Br J Hematology. 2009;148: 332-340. 6. Kumar SK et al. Am J Heargmatol. 2011;86(8):640-645. 7. Nijhof IS, et al. Blood. 2016 Sep 19. pii: blood-2016-07-729236. 8. Dimopoulos M, et al. ASH 2015; Dec 5-8, 2015; Orlando, Florida. Abstract #28. 9. San Miguel J, et al. 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 505. Presented December 7, 2015. 10. Balasa B, et al. Cancer Immunol Immunother. 2015;64(1):61-73. 11. Van der Veer MS, et al. Haematologica. 2011;96(2):284-290. 12. Görgün G et al. Clin Cancer Res. 2015;21(20):4607-4618. POM: 13. Richardson PG, et al. Blood. 2014;123(12):1826-1832. 14. Shah JJ, et al. Blood. 2015;126(20):2284-2290. 15. Baz RC, et al. Blood. 2016;127(21):2561-2568. 16. Chari A, et al. 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 508. Presented December 7, 2015. 17. Badros AZ, et al. 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 506. Presented December 7, 2015. 18. IMNOVID [SmPC]. Uxbridge, United Kingdom. Celgene Europe Limited; 2016. 19. Mitsiades N, et al. Blood. 2002;99(12):4525-4530.

SYNERGY WITH DEXAMETHASONE

IMiD® compounds synergize with dexamethasone to enhance myeloma cell apoptosis1,2,13,18

SYNERGY WITHCHECKPOINT INHIBITORS

IMiD® compounds enhance checkpoint inhibition and reverse immune suppression promoting cytotoxicity against myeloma cells9,12,17

CereblonCereblon

ADCC, Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity; IFN, interferon; IL, interleukin; IMiD, Immunomodulatory Drug; NK, natural killer.

IMiD® compoundsIMiD® compounds

SYNERGY WITH MONOCLONAL ANTIBODIES

(mAb)

IMiD® compounds + mAbs(anti-CD38 and SLAMF7) synergize to enhance ADCC-mediated myeloma cell death by activating NK cells8,10,11,16





HD-Chemotherapie

• Einfache ASCT

• Tandem ASCT

Allogene SCT

• RIC


• Bortezomib

• Carfilzomib

• Ixazomib


• Thalidomid

• Lenalidomid

• Pomalidomid

Monoklonale Antikörper

• Elotuzumab


Elotuzumab

Aktivierung von NK-Zelle

Markierung von Plasmazellen(ADCC)

EAT-2Downstreamactiv atingsignalingcascade

Perforin,

granzyme B

release

Elotuzumab

Natural killer cell

SLAMF7

Myeloma cellMyeloma

cell

Degranulation

Downstream

activating

signaling

cascade

EAT-2SLAMF7

Polarization

Natural killer cell

Granule synthesis

Myeloma

cell death

1. Hsi ED et al. Clin Cancer Res 2008;14:2775–84; 2. Collins SM et al. Cancer Immunol Immunother 2013;62:1841–9.

ADCC=antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; SLAMF7=signaling lymphocytic activation molecule F7





HD-Chemotherapie

• Einfache ASCT

• Tandem ASCT

Allogene SCT

• RIC


• Bortezomib

• Carfilzomib

• Ixazomib


• Thalidomid

• Lenalidomid

• Pomalidomid


• Elotuzumab

• Daratumumab, Isatuximab, MOR-202







HD-Chemotherapie

• Einfache ASCT

• Tandem ASCT

Allogene SCT

• RIC


• Bortezomib

• Carfilzomib

• Ixazomib


• Thalidomid

• Lenalidomid

• Pomalidomid


• Elotuzumab


• Anti-PD-1-(Nivolumab)/anti-PD-L1-Ak

(Durvalumab)

Histon-Deacetylasehemmer

• Panobinostat, Vorinostat







HD-Chemotherapie

• Einfache ASCT

• Tandem ASCT

Allogene SCT

• RIC


• Bortezomib

• Carfilzomib

• Ixazomib


• Thalidomid

• Lenalidomid

• Pomalidomid


• Elotuzumab


• Anti-PD-1-(Nivolumab)/anti-PD-L1-Ak

(Durvalumab)


• Panobinostat, Vorinostat

Bcl-2-Inhibitoren

• Venetoclax, Oblimersen

BRAF-Inhibitoren

• Vemurafenib

Adoptiver T-Zelltransfer

• BCMA CAR T-Zellen

• CTL019 CAR T-Zellen


Zusammenfassung

• Entstehung eines Myeloms aus MGUS

• Auswirkungen des Myeloms auf den Körper (Elpho !)(Niere, Knochen, Blutbildung, Infekte, Amyloidose)

• Wann sollte eine Behandlung eingeleitet werden(CRAB, SLiM-CRAB)

• Therapiealgorithmus bei Erstdiagnose

• ≥ 2. Line: zahlreiche neue Medikamente


Klinik für Onkologie und Hämatologie

CA Prof. Dr. J. Braess

Prüfeninger Straße 86

93049 Regensburg

Tel. 0941 369-2171

[email protected]

VIELEN DANK FÜR DIE AUFMERKSAMKEIT


Prognose III – ISS / R-ISS

Palumbo A, et al, JCO15;33:2863-9

2: p53-Del, t(4;14) oder t(14;16)

R-ISS Calculator: https://qxmd.com/calculate/calculator_354/multiple-myeloma-prognosis-r-iss


Therapieindikation - Rezidiv

European Expert Perspective on Treatment at Disease Progression

Ludwig et al., Oncologist 2014

Definition Behandlung indiziert, wenn:

KlinischesRezidiv

• Entwicklung neuer Weichgewebs-Plasmozytome oder Knochenherde• Eindeutige Größenzunahme bestehender Plasmoytome oder Knochenherde• Hyperkalzämia (11.5 mg/dL; 2.65 mmol/L)• Hämoglobin-Abfall um > 2 g/dL (1.25 mmol/L), Myelom-bedingt• Serum-Kreatinin-Anstieg auf 2 mg/dL od. mehr(177 mmol/L) or more),

Myelom-bedingt• Hyperviskosität, therapiebedürftig

Asympto-matischesRezidiv(IMWG Paris

2011)

• Doubling of the M-component in two consecutive measurements separated by < 2 months with the reference value of 5 g/L, or

• In two consecutive measurements any one of the following changes:• increase of the absolute levels of serum M protein by >10 g/L• increase of urine M protein by > 500mg per 24 hours• increase of involved FLC level by > 20 mg/dL (plus an abnormal FLC

ratio) or 25% increase (whichever is greater)


Therapiealgorithmus - Rezidiv

How I Treat 1. Relapse in Myeloma, Blood 17;130:963-73


Netzwerkanalyse – 1. Rezidiv

JCO 17;35:1312-9


Netzwerkanalyse – 1. Rezidiv

JCO 17;35:1312-9

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