Asymmetrische KatalyseDOI: 10.1002/ange.200805542

Katalytische enantioselektive Ring�ffnungen vonAziridinenChristoph Schneider*

Homogene Katalyse · Kleinringsysteme · KooperativeEffekte · Ring�ffnungen · Stickstoffheterocyclen

Die asymmetrische Ring�ffnung von meso-Epoxiden wirdimmer h�ufiger zur enantioselektiven Synthese 1,2-difunk-tionalisierter Feinchemikalien eingesetzt.[1] F�r die ver-wandten Aziridine fehlten bis vor kurzem jedoch leistungs-f�hige Verfahren, was angesichts des Potenzials dieser Re-aktion z. B. zur direkten Synthese wertvoller, optisch reiner1,2-Diamine �berrascht. Grunds�tzlich sollte die Ring�ffnungvon Aziridinen angesichts ihrer �hnlich großen Ringspan-nung �hnlich leicht wie die von Epoxiden verlaufen, beson-ders wenn das Aziridin-N-Atom durch elektronenziehendeSubstituenten wie Acyl- oder Tosylgruppen elektronisch ak-tiviert ist. Der N-Substituent kann sich allerdings durch py-ramidale N-Inversion entweder cis oder trans zu den anderenRingsubstituenten ausrichten, was im Fall einer Lewis-S�ure-katalysierten Reaktion zu konkurrierenden �bergangszu-st�nden f�hren und damit eine selektive Folgereaktion er-schweren kann.

Nach vereinzelten Berichten in den 1990er Jahren[2]

konnten erstmals Jacobsen und Mitarbeiter eine hochenan-tioselektive Ring�ffnung von meso-N-Benzylaziridinen 1 mitTrimethylsilylazid realisieren, die unter Katalyse eines chi-ralen Chrom(III)-Salicylimin-Komplexes 2 1,2-Azidoamine 3in guten Ausbeuten mit 83–94 % ee lieferte (Schema 1).[3]

Einen Durchbruch erzielten Shibasaki und Mitarbeiter2005 mit der Entwicklung eines in situ hergestellten Kataly-sators aus Gd(OiPr)3 und dem chiralen, von Glucose abge-leiteten Liganden 5, der von den Autoren bereits erfolgreich

in der asymmetrischen Strecker-Reaktion von Ketimineneingesetzt worden war.[4] meso-N-4-Nitrobenzoylaziridine 4wurden durch Trimethylsilylcyanid in hohen Ausbeuten mitguten bis sehr guten Selektivit�ten zu 1,2-Amidonitrilen 6ge�ffnet, die wertvolle Vorstufen f�r b-Aminos�uren sind(Schema 2).[5]

Durch Modifizierung der Struktur des chiralen Ligandenkonnte die Enantioselektivit�t der Reaktion weiter gesteigertwerden: Mit lediglich 2 Mol-% des aus Gd(OiPr)3 und 7 alschiralem Liganden (im Verh�ltnis 1:2) gebildeten Katalysa-tors wurden die Reaktionsprodukte in fast quantitativenAusbeuten mit bis zu 99% ee erhalten, wobei interessanter-weise die entgegengesetzten Enantiomere erhalten wurden.[6]

Offenbar f�hrt der verkleinerte Abstand zwischen der Phos-phinoxideinheit und der benachbarten Hydroxygruppe in 7 zueiner solchen Ver�nderung des Gadolinium-Ligand-Bin-dungsmodus, dass sich die asymmetrische Induktion der Re-aktion vollst�ndig umkehrt.

ESI-MS-Untersuchungen der Katalysatormischung ausGd(OiPr)3 und dem Liganden 5 lassen auf einen Dimetall-Reaktionsmechanismus schließen (Schema 3). Danach bildetsich zun�chst ein 2:3-Metall/Ligand-Komplex 8, der durch�bersch�ssigen Liganden oder besser noch durch das alsAdditiv verwendete 2,6-Dimethylphenol in den aktiven,protodesilylierten Katalysator 9 �berf�hrt wird. KatalytischeMengen Trifluoressigs�ure stabilisieren den zweikernigenGd-Komplex durch Verbr�ckung der beiden Metallzentren.Der Bindungsmodus des Liganden 5 konnte dar�ber hinausaus Kristallstrukturen des verwandten Lanthan-Ligand-

Schema 1. Chrom(III)-katalysierte, enantioselektive Aziridin�ffnung mitTrimethylsilylazid nach Jacobsen et al.[3]

Schema 2. Gadolinium-katalysierte, enantioselektive Aziridin�ffnungmit Trimethylsilylcyanid nach Shibasaki et al.[5,6]

[*] Prof. Dr. C. SchneiderInstitut f�r Organische Chemie, Universit�t LeipzigJohannisallee 29, 04103 Leipzig (Deutschland)Fax: (+ 49)341-973-6599E-Mail: schneider@chemie.uni-leipzig.deHomepage: http://www.uni-leipzig.de/~organik/schneider

Highlights

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Clusters abgeleitet werden.[7] Danach verh�lt sich 5 als vier-fach koordinierender Ligand, bindet dabei aber an mindes-tens zwei Metallatome gleichzeitig.

Kinetische Untersuchungen[4] der durch den gleichenMetallkomplex katalysierten Cyanidaddition an Ketiminezeigen, dass die Reaktionsgeschwindigkeit unabh�ngig vonder Konzentration von Trimethylsilylcyanid ist, was f�r ein insitu erzeugtes Gadoliniumcyanid wie in 9 als reaktives Nuc-leophil spricht. Auf dieser Basis wurde f�r die Aziridin�ff-nung ein kooperativer Katalysemechanismus beider Metall-zentren im Komplex 10 postuliert, von denen eines das Azi-ridin als Lewis-S�ure aktiviert, w�hrend das andere dasNucleophil intramolekular und hochselektiv an das Substratheranf�hrt (Schema 3).

Eine solche kooperative, asymmetrische Dimetallkatalysehat sich in den vergangenen Jahren als allgemeines Kataly-seprinzip in der organischen Chemie etabliert.[8] InsbesondereShibasaki und Mitarbeiter haben dieses Prinzip bei einerbreiten Palette von C-C-Verkn�pfungen, typischerweisemit Lanthanoid-Alkalimetall-Binaphtholat-Komplexen, ge-nutzt.[9] Nugent und Finn konnten zeigen, dass auch die Zir-conium/(S,S,S)-Triisopropanolamin-katalysierte, enantiose-lektive Ring�ffnung von meso-Epoxiden mit Trimethylsilyl-azid nach einem Dimetallmechanismus verl�uft.[10] Die durchChrom(III)-N,N’-Bis(salicyliden)cyclohexandiamin(Salen)-Komplexe katalysierten Epoxid�ffnungen von Jacobsen et al.nutzen dieses Prinzip ebenfalls, allerdings nicht auf intra-,sondern auf intermolekulare Weise.[11] Weitere Beispiele f�rdieses Prinzip finden sich in einer �bersicht zu diesem The-ma.[8b]

Durch den Wechsel des Metallalkoxids von Gd(OiPr)3 zuY(OiPr)3 gelang Shibasaki und Mitarbeitern (erneut mit demchiralen Liganden 5) auch die hochenantioselektive Azido-lyse der meso-Aziridine 11 zu den 1,2-Azidoamiden 12 inhohen Ausbeuten mit bis zu 96 % ee (Schema 4).[12] Einebreite Palette cyclischer, acyclischer und auch heterocycli-scher meso-Aziridine konnte mit diesem Verfahren sehr se-lektiv ge�ffnet werden. Da die absolute Konfiguration derProdukte die gleiche wie bei der Gd-katalysierten Reaktionmit Trimethylsilylcyanid ist, liegt die Vermutung nahe, dassauch hier der oben beschriebene Dimetallmechanismus

wirksam ist. Zur Demonstration des Synthesepotenzials dergebildeten 1,2-Azidoamide wurde eines der ge�ffneten Pro-dukte in einer mehrstufigen Sequenz in den antiviralenWirkstoff Tamiflu �berf�hrt.

K�rzlich haben nun RajanBabu et al. erstmals einehochenantioselektive Ring�ffnung von meso-N-4-Nitroben-zoylaziridinen 4 mit Trimethylsilylcyanid und -azid unterKatalyse eines kristallographisch vollst�ndig charakterisier-ten, dimeren Yttriumkomplexes 13 (10 Mol-%) durchgef�hrt(Schema 5).[13] Der Komplex 13 ist durch Reaktion von

Y(OCH2CH2NMe2)3 mit dem entsprechenden chiralen Bi-naphthalindiamin(Binam)-Salen-Liganden und sorgf�ltigeUmkristallisation zug�nglich. Sowohl 1,2-Amidonitrile 6 alsauch 1,2-Azidoamide 14 wurden mit exzellenten Enantiose-lektivit�ten von bis zu 99% ee erhalten, die �ber die bestenzuvor erhaltenen Selektivit�ten hinausgehen. Der entspre-chende monomere Yttriumkomplex, gebildet aus Y[N-(SiHMe2)2]3 und dem gleichen chiralen Liganden, katalysiertdie Reaktionen ebenfalls, jedoch mit maximal 55 % ee.

Ein Blick auf die Kristallstruktur des dimeren, C2-sym-metrischen Komplexes 13 zeigt, dass die Unterseite durch dieMethoxy- und Dimethylamino-Einheiten abgeschirmt ist,w�hrend das Binaphthylr�ckgrat des chiralen Liganden dieOberseite weitgehend blockiert (Abbildung 1). Die tats�ch-liche Struktur in L�sung und vor allem in Gegenwart desAziridins und des Nucleophils wird jedoch davon abweichen,da f�r die Bindung der Substrate freie Koordinationsstellenan den Metallzentren zur Verf�gung gestellt werden m�ssen.

Schema 3. Postulierter Mechanismus der Gadolinium-katalysiertenAziridin�ffnung nach Shibasaki et al.[5, 6]

Schema 4. Yttrium-katalysierte, enantioselektive Aziridin�ffnung mitTrimethylsilylazid nach Shibasaki et al.[12]

Schema 5. Durch den dimeren Yttriumkomplex 13 katalysierte, enan-tioselektive Aziridin�ffnung mit Trimethylsilylazid und -cyanid nachRajanBabu et al.[13]

AngewandteChemie

2117Angew. Chem. 2009, 121, 2116 – 2118 � 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de

Die Tatsache, dass der monomere Yttriumkomplex einenur moderat enantioselektive Reaktion katalysiert, l�sstdarauf schließen, dass auch hier eine kooperative Wechsel-wirkung beider Yttriumzentren im Katalysezyklus stattfindet.Die IR-spektroskopische Verfolgung der Reaktion einesstrukturell �hnlichen Yttriumkomplexes mit Trimethylsilyl-cyanid in �quimolaren Mengen zeigt dar�ber hinaus einensehr schnellen und quantitativen Cyanidtransfer vom Silici-umatom auf den Yttriumkomplex.[14] Zusammen mit derKristallstrukturanalyse deuten diese Befunde ganz im Sinnedes Nugent-Finn-Modells[10] darauf hin, dass in 13 ein Yt-triumatom das N-Acylaziridin als Lewis-S�ure aktiviert,w�hrend das zweite Yttriumatom das Cyanid oder das Azidnucleophil aktiviert und intramolekular auf das Aziridin�bertr�gt.

Dass nicht nur Metallkomplexe effektive chirale Kataly-satoren f�r die asymmetrische Ring�ffnung von meso-Aziri-dinen sein k�nnen, demonstrierten Antilla und Mitarbeiter2007.[15] Mithilfe der (S)-VAPOL-Phosphors�ure 16 ((S)-VAPOL = (S)-2,2’-Diphenyl-[3,3’-biphenanthren]-4,4’-diol)konnten meso-N-3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylaziridine 15mit Trimethylsilylazid in guten Ausbeuten mit bis zu 95 % eezu 1,2-Azidoamiden 17 ge�ffnet werden (Schema 6). Auf derGrundlage NMR-spektroskopischer Untersuchungen wurdepostuliert, dass in situ ein Phosphors�uresilylester gebildetwird, der ein chirales Lewis-S�ure-Base-Addukt 18 mit demAcylaziridin bildet, das anschließend durch HN3 nucleophilge�ffnet wird.

In der j�ngsten Vergangenheit sind einige hochselektivekatalytische Verfahren f�r die asymmetrische Ring�ffnungvon meso-Aziridinen entwickelt worden, die wertvolle, 1,2-difunktionalisierte Feinchemikalien in hoher Enantiomeren-reinheit zug�nglich machen. Trotz dieser beeindruckendenFortschritte besteht jedoch weiterhin Bedarf an breit an-wendbaren und praktikablen Verfahren, die idealerweisenicht nur auf Silylnucleophile limitiert sein sollen[16] undpr�parativ noch einfacher zug�ngliche und handhabbareKatalysatoren verwenden.

Online ver�ffentlicht am 28. Januar 2009

[1] J�ngste �bersichten: a) C. Schneider, Synthesis 2006, 3919;b) L. P. C. Nielsen, E. N. Jacobsen in Aziridines and Epoxides inOrganic Synthesis (Hrsg.: A. K. Yudin), Wiley-VCH, Weinheim,2006, Kap. 7, S. 229; c) I. Pastor, M. Yus, Curr. Org. Chem. 2005,9, 1.

[2] a) M. Hayashi, K. Ono, H. Hoshimi, N. Oguni, J. Chem. Soc.Chem. Commun. 1994, 2699; b) P. M�ller, P. Nury, Org. Lett.1999, 1, 439.

[3] Z. Li, M. Fernandez, E. N. Jacobsen, Org. Lett. 1999, 1, 1611.[4] K. Yabu, S. Masumoto, S. Yamasaki, Y. Hamashima, M. Kanai,

W. Du, D. P. Curran, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,9908.

[5] T. Mita, I. Fujimori, R. Wada, J. Wen, M. Kanai, M. Shibasaki, J.Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11252.

[6] I. Fujimori, T. Mita, K. Maki, M. Shiro, A. Sato, S. Furusho, M.Kanai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16438.

[7] N. Kato, T. Mita, M. Kanai, B. Therrien, M. Kawano, K. Yama-guchi, H. Danjo, Y. Sei, A. Sato, S. Furusho, M. Shibasaki, J. Am.Chem. Soc. 2006, 128, 6768.

[8] �bersichten: a) H. Steinhagen, G. Helmchen, Angew. Chem.1996, 108, 2489; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2339;b) J.-A. Ma, D. Cahard, Angew. Chem. 2004, 116, 4666; Angew.Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4566.

[9] �bersichten: a) M. Kanai, N. Kato, E. Ichikawa, M. Shibasaki,Synlett 2004, 1491; b) M. Shibasaki, N. Yoshikawa, Chem. Rev.2002, 102, 2187.

[10] B. W. McCleland, W. A. Nugent, M. G. Finn, J. Org. Chem. 1998,63, 6656.

[11] K. B. Hansen, J. L. Leighton, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 10924.

[12] Y. Fukuta, T. Mita, N. Fukuda, M. Kanai, M. Shibasaki, J. Am.Chem. Soc. 2006, 128, 6312.

[13] B. Wu, J. C. Gallucci, J. R. Parquette, T. V. RajanBabu, Angew.Chem. 2009, 121, 1146; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1126.

[14] B. Saha, M.-H. Lin, T. V. RajanBabu, J. Org. Chem. 2007, 72,8648.

[15] E. B. Rowland, G. B. Rowland, E. Rivera-Otero, J. C. Antilla, J.Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12084.

[16] Eine mit moderaten bis guten Selektivit�ten verlaufende Aziri-din�ffnung mit Anilinen: K. Arai, S. Lucarini, M. S. Salter, K.Ohta, Y. Yamashita, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129,8103.

Abbildung 1. Struktur des dimeren Yttriumkomplexes 13 im Kristallnach RajanBabu et al.[13] Grau C, weiß H, blau N, rot O, gr�n Y.

Schema 6. Brønsted-S�ure-katalysierte Aziridin�ffnung mit Trimethyl-silylazid nach Antilla et al.[15]

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