Keimreduzierung im klinischen Umfeld durch Nanotechnologie€¦ · VDI-Statusreport – Keimreduzierung im klinischen Umfeld durch Nanotechnologie 3 Inhalt Vorwort 1 1 Einleitung

Keimreduzierung im klinischen Umfeld durch Nanotechnologie

VDI-StatusreportFebruar 2019

Bild: © P

IXABAY, sa

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Vorwort

Krankenhausinfektionen werden in den nächsten Jahr-zehnten eine der häufigsten Todesursachen in den ent-wickelten Staaten darstellen. Eine noch konsequentereEinhaltung der bestehenden Hygienevorschriften istdeshalb sicherlich ein vorrangiges Ziel.

Angesichts des bereits aktuellen Ausmaßes des Pro-blems sollte mit Nachdruck und Engagement an inno-vativen Strategien zur Bekämpfung des Problems ge-arbeitet werden.

Die Nutzung der Nanotechnologie kann eine solcheinnovative Strategie darstellen. Bereits 2015 wurdedeshalb ein entsprechender Fachausschuss im VDIgegründet, um sich des Themas anzunehmen. DerFachausschuss sollte sich speziell mit der ThematikKeimreduzierung im klinischen Umfeld mithilfe derNanotechnologie befassen.

Nanomaterialien sind seit jeher Teil unserer Umwelt.Beispielsweise werden auf jeder Silber- oder Kupfer-oberfläche durch natürliche Redoxreaktionen Nano-silber- oder Nanokupferobjekte gebildet. Demgegen-über ist der gezielte Einsatz von Nanomaterialien undNanotechnologien zur Funktionalisierung von Materi-alien und Oberflächen ein noch relativ junges For-schungsgebiet. Im Hinblick auf die medizintechni-schen Anwendungen steht vor allem die antimikrobi-elle Funktionalisierung von Oberflächen im Fokus. ImLaufe der Erstellung dieses Statusreports wurde deut-lich, dass auch der Beitrag von unbelebten Oberflä-

chen zur Keimübertragung und der Beitrag von anti-mikrobiellen Oberflächen zur Keimreduzierung nochrelativ unerforscht sind. Sicher ist eigentlich nur, dassder Mensch nicht mit gefährlichen Keimen auf dieWelt kommt, sondern diese im Laufe seines Lebenserwirbt. Unbestreitbar ist auch, dass die Kliniken imMoment einen hohen Aufbereitungsaufwand betrei-ben, um unbelebte Oberflächen nach genau definier-ten Vorschriften regelmäßig von Keimen zu befreien.Allein diese Tatsache legt es nahe, Oberflächen zwi-schen zwei Reinigungszyklen so keimarm wie mög-lich zu halten.

Der Fachausschuss will mit seinen Aktivitäten des-halb aktiv zu einer Strategieentwicklung zur Keimre-duzierung auf Basis von Nanotechnologien und anti-mikrobiellen Oberflächen beitragen und gezielt einProblembewusstsein bei Entscheidungsträgern herbei-führen. Ziel dieses ersten Statusreports ist es, denEinsatz von Nanotechnologien zur Keimreduzierungim klinischen Umfeld aus allen wichtigen Blickwin-keln zu beleuchten. Daher setzt sich der Fachaus-schuss aus Ingenieuren, Medizinern, Physikern undChemikern aus universitären Kliniken, materialwis-senschaftlichen Instituten gemeinsam mit Vertreternvon Unternehmen und staatlichen Institutionen zu-sammen.

An dieser Stelle danke ich allen Fachausschussmit-gliedern für ihr Engagement bei der Erstellung diesesStatusreports.

Düsseldorf im Januar 2019

Dipl.-Kaufmann Adi ParzlVorsitzender des VDI-Fachausschusses 202Keimreduzierung im klinischen Umfelddurch Nanotechnologie

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Autoren

Dr. Christian Alex, Gesundheits- und Pflegepolitischer Arbeitskreis der CSU, Waal

Dr. Jörg Bossert, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Jena

Dr. Ralph Brückner, HECOSOL GmbH, Bamberg

Prof. Dr. med. Clemens Bulitta, Ostbayerische Technische Hochschule Amberg-Weiden, Amberg

Achim P. Eggert PhD VDI, VDI-Gesellschaft Materials Engineering, Düsseldorf

Dr. rer. nat. Andrea Ewald, Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der Medizin und Zahnheilkunde, Würzburg

Dr. rer. nat. Justus Hermannsdörfer, Nanoinitiative Bayern GmbH, Würzburg

Prof. Dr. Dirk Höfer, Hohenstein Laboratories GmbH, Bönnigheim

Dr. med. Thomas Holzmann, Universitätsklinik Regensburg, Regensburg

Dipl.-Ing. Werner Kexel, TÜV Technische Überwachung Hessen GmbH, Darmstadt

Prof. Dr. med. Cornelia Lass-Flörl, Innsbruck Medical University, Innsbruck

Dr. Henning Mallwitz, Bode Chemie GmbH, Hamburg

Dr. Andreas Murr, RAS AG, Regensburg

Dipl.-Kfm. Adi Parzl, Bay Wing GmbH, Regensburg

Dr. Jörn Probst, Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg

Dr. Angela Rossi, Fraunhofer Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg

Elisabeth Rüdinger, Margetshöchheim

Gregor Schneider, RAS AG, Regensburg

Prof. Dr. med. Wulf Schneider, Universitätsklinikum Regensburg, Regensburg

Claudia Som M.Sc., EMPA, St. Gallen

VDI-Statusreport – Keimreduzierung im klinischen Umfeld durch Nanotechnologie 3

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InhaltVorwort 1

1 Einleitung 4

1.1 Problemstellung 4

1.2 Innovative Hygienestrategien 4

1.3 VDI-Fachausschuss 202 und Aufbau des Statusreports 4

2 Nosokomiale Infektionen, aktuelle Vorgehenspraxis bei Infektionen 6

2.1 Nosokomiale Infektionen 6

2.2 Vorgehen bei nosokomialen Infektionen 9

3 Nanotechnologien und Einsatzgebiete 11

3.1 Einsatzgebiete 11

3.2 Wirkmechanismen gegen Bakterien 12

3.3 Nanotechnologien für den Einsatz im klinischen Umfeld 13

3.4 Nanomaterialtechnologien 13

4 Testmethoden 20

4.1 Einführung 20

4.2 Aktuell angewandte Normen 20

4.3 Vor- und Nachteile 21

4.4 Beispiele für Labormethoden (Entwicklung antimikrobieller Methoden) 21

4.5 Ausblick 23

5 Risiko-Nutzen-Bewertung 25

6 Rechtliche Rahmenbedingungen 27

6.1 Einführung 27

6.2 Nanodefinition 27

6.3 Chemikaliengesetzgebung in der EU 27

6.4 EU-Biozidverordnung 27

6.5 Stoffbegriff – Was ist ein Biozid und was nicht? 28

6.6 Relevante Produktarten 28

6.7 Regulierung von Nanomaterialien 28

6.8 Verkehrsfähigkeit von „Nano-Bioziden“ 28

6.9 Die Regelung von Nanomaterialien (neue Medizinprodukteverordnung) 28

7 Schlussfolgerungen und Empfehlungen 31

Literatur 32

4 VDI-Statusreport – Keimreduzierung im klinischen Umfeld durch Nanotechnologie

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1 Einleitung

1.1 Problemstellung

Krankenhausinfektionen (nosokomiale Infektionen)rücken vor allem aufgrund von spektakulären Fällenzunehmend ins öffentliche Blickfeld, beispielsweisewenn Neugeborene auf Frühchen-Stationen infiziertwerden und sterben. In Deutschland führen die ge-schätzten 500.000 Krankenhausinfektionen pro Jahrzu etwa 15.000 Toten. Dies verdeutlicht das hoheInfektionsrisiko im Vergleich zu anderen Bedrohun-gen (Straßenverkehr, Terrorangriffe ...), das heutenoch vielfach unterschätzt wird. Legt man die obigenZahlen zugrunde, wird sich statistisch gesehen jederzweite Bundesbürger einmal in seinem Leben eineKrankenhausinfektion zuziehen und 1,5 % der Bun-desbürger werden an einer Krankenhausinfektionsterben. Die Problematik multiresistenter Keime, alsoder Keime, die gegen mehrere oder alle Antibiotikaresistent sind, wird zunehmen, da kaum neue Antibio-tika auf den Markt kommen. Die oft gebrauchte For-mulierung, dass bestehende Hygienevorschriften nurkonsequent eingehalten werden müssen, greift deshalbviel zu kurz.

Offenbar werden in unserem aktuellen Medizin- undGesundheitssystemen die Hygienevorschriften nichtkonsequent eingehalten, obwohl seit Jahren darangearbeitet wird. Spricht man mit den Praktikern in denKliniken vor Ort, erhält man plausible und einleuch-tende Begründungen, warum bestehende Hygienevor-schriften nicht immer konsequent eingehalten werdenkönnen. Sicherlich gibt es deshalb auch an dieserStelle noch Handlungsbedarf.

1.2 Innovative Hygienestrategien

Es besteht daher der dringende Bedarf, über innovati-ve Lösungen des Problems nachzudenken, um beste-hende Hygienestrategien wirksam zu unterstützen.Eine dieser Maßnahmen könnten beispielsweise anti-mikrobielle Oberflächen sein.

Der Grundgedanke ist dabei relativ einfach: Wenn essinnvoll ist, in bestimmten Reinigungs- und Desinfek-tionszyklen Oberflächen zu reinigen und zu desinfi-zieren, dann ist es auch sinnvoll, eben diese Oberflä-chen zwischen zwei Reinigungszyklen so keimarmwie möglich zu halten. Hinzu kommt, dass mancheOberflächen konventionell überhaupt nicht desinfi-zierbar (z. B. operativ im Körper eingebrachte Im-plantate) oder aber nur sehr schwierig zu reinigen undzu desinfizieren (Ritzen und andere schwer zugängli-che Oberflächen) sind. Wenn man bedenkt, dass eini-ge nosokomiale Erreger über mehrere Monate auf

Oberflächen überleben können, wird klar, dass sichhieraus ein besonderes Gefährdungspotenzial ergebenkann. Da antimikrobielle Oberflächen jedoch nicht inder Lage sind, Schmutzreste zu beseitigen, wird dieReinigung und Desinfektion auch in Zukunft die zen-trale Hygienestrategie in Bezug auf Oberflächen dar-stellen. Die nach einer Reinigungs- und Desinfekti-onsmaßnahme verbleibenden Keime, die z. B. überBerührungen von Oberflächen weiter verbreitet wer-den, können aber über antimikrobielle Oberflächen inder Proliferation eingeschränkt werden oder sogarvollständig abgetötet werden. Nanomaterialien eignensich aufgrund ihrer spezifischen Eigenschaften, aufdie wir in diesem Statusreport noch eingehen werden,in besonderer Weise zur Realisation von antimikro-biellen Oberflächen.

1.3 VDI-Fachausschuss 202 und Aufbaudes Statusreports

Der VDI führt zu gesellschaftlich und wirtschaftlichrelevanten Technologien Fachbeiräte. In Fachaus-schüssen innerhalb der Fachbeiräte werden Informati-onen und Daten gesammelt und Empfehlungen erar-beitet. Der VDI-Fachausschuss 202 „Keimreduzie-rung im klinischen Umfeld durch Nanotechnologie“ist einer dieser Fachausschüsse und setzt sich zusam-men aus Experten aus der Materialforschung, klini-schen Forschung, Wirtschaft und Politik. Der hiervorliegende Statusreport wurde in einer Gemein-schaftsarbeit des Fachausschusses erarbeitet. Zunächstwird im Abschnitt 1 die aktuelle Problematik dernosokomialen Infektionen, das aktuelle Hygienema-nagement und das Vorgehen bei Infektionen, darge-legt. Danach werden aussichtsreiche Nanotechnogienund Anwendungsgebiete zur Reduzierung von Infek-tionen vorgestellt. Ein wichtiger Punkt im Hinblickauf die spätere Akzeptanz ist der Wirknachweis. DenWirknachweisen wurde deshalb ein eigener Abschnittgewidmet. Die Chancen und Risiken neuer Technolo-gien müssen immer sorgsam abgewogen werden.Abschnitt 5 widmet sich dieser Thematik. In der Ge-sundheitsbranche ist es so schwierig wie in kaumeiner anderen Branche, Innovationen aus der For-schung und Entwicklung in den praktischen Einsatzzu überführen. Abschnitt 6 beschäftigt sich deshalbmit Zulassungen und anderen Markteintrittsbarrieren.Im Abschnitt 7 werden dann schließlich die Ergebnis-se zusammengefasst und Empfehlungen zur weiterenVorgehensweise insbesondere für Politik und Ent-scheidungsträger aus der Gesundheitsbranche gege-ben.


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Die Informationen zum vorliegenden Statusreportwurden nach bestem Wissen und Gewissen von denMitgliedern unseres Fachausschusses gesammelt undzusammengestellt. Aufgrund der Komplexität derThemenstellung kann trotzdem kein Anspruch aufVollständigkeit der Informationen erhoben werden.Der Fachausschuss wird weiter an dieser wichtigenThemenstellung arbeiten. Zusätzlich leitet unser

Fachausschussmitglied Herr Prof. Bulitta den VDI-Fachausschuss „Management hygienisch relevanterFlächen in medizinischen Einrichtungen“. Eine Ziel-setzung unserer gemeinsamen Arbeit ist es, eine Dis-kussion auf breiter Front voranzutreiben. Über Anre-gungen und Beiträge zur weiteren Verbesserung derInformationslage würden wir uns deshalb sehr freuen.


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2 Nosokomiale Infektionen, aktuelleVorgehenspraxis bei Infektionen

2.1 Nosokomiale Infektionen

Nosokomiale Infektion oder Krankenhausinfektionensind Infektionen, die im Zuge eines Aufenthalts odereiner Behandlung in einer Gesundheitseinrichtungauftreten („nosos“ – Krankheit, „komein“ – pflegen).Die häufigsten nosokomialen Infektionen sind Harn-wegsinfektionen, Infektionen der unteren Atemwegeund postoperative Wundinfektionen, gefolgt vonGefäßkatheter-assoziierten Infektionen. Die häufigs-ten Erreger von Krankenhausinfektionen sind fakulta-tiv pathogene Bakterien, die zur normalen Körperflorades Menschen gehören. Die Schwere der Grund-krankheit und die Art der medizinischen Versorgungbeeinflussen das Infektionsrisiko.

Das moderne Management der Infektionspräventionumfasst ein ganzes Bündel von Maßnahmen, zu wel-chem die Standardhygiene, die aktive Surveillancemikrobiologischer Daten sowie der kontrollierte Ein-satz von Antibiotika gehören. Nosokomiale Infektio-nen werden in den nächsten Jahrzehnten eine derhäufigsten Todesursachen in den entwickelten Staatendarstellen.

2.1.1 Der Mensch und seine Mikroben

Der gesunde Mensch wird von ca. 1014 (hundert Billi-onen) Bakterien besiedelt. Die äußere Haut sowie dieSchleimhäute des Oropharynx, des oberen Respirati-onstrakts, des Dickdarms und des unteren Urogenital-trakts sind von einer Bakterienflora (Mikrobiom)besiedelt. Diese Mikroflora oder physiologische Flora(Normalflora) setzt sich überwiegend aus apathoge-nen und zu einem geringen Anteil aus fakultativ pa-thogenen Bakterien zusammen. Die Zahl der Mikro-ben übersteigt jene der Körperzellen etwa um das 10-bis 100-Fache. Die physiologische Kolonisation desNeugeborenen beginnt unmittelbar nach der Geburtmit Bakterien von der Mutter und aus der Umwelt undbleibt ein Leben lang bestehen.

Bakterien haben für den Menschen krank machende(pathogene Bakterien, Infektionserreger) oder schüt-zende Eigenschaften (apathogene und fakultativ pa-thogene Bakterien der Mikrobiota).

Obligat pathogene Erreger verursachen in der RegelInfektionen beim gesunden Menschen. Hierzu zählendie klassischen Infektionserreger wie Typhus (Salmo-

nella enterica ssp. enterica Serovar Typhi) und Pest(Yersinia pestis), aber auch Ebola (Zaire-Ebola virus).

Fakultativ pathogene Erreger verursachen eine Er-krankung erst dann, wenn das Immunsystem beein-trächtigt ist, z. B. durch Verletzungen oder operativeEingriffe. Diese Gruppe umfasst die häufigsten Erre-ger ambulant und im Krankenhaus erworbener Infek-tionen (z. B. Staphylococcus aureus). ApathogeneMikroben verursachen Infektionen, wenn das Ab-wehrpotenzial massiv geschwächt ist, wie bei HIV-oder Leukämiepatienten.

Der größte Teil der nützlichen Bakterien besiedelt denDickdarm, der Rest besiedelt den Dünndarm, dieHaut, die Mundhöhle, den Rachen und die Scheide.Damit die Mikrobiota ihren Aufgaben gerecht werdenkann, müssen nützliche Bakterien in ausreichenderund konstanter Zahl im Milieu vorhanden sein.

2.1.2 Infektionen

Als Infektion bezeichnet man den Eintritt, die Ansied-lung und Vermehrung von Mikroorganismen in einemWirt. Der Verlauf einer Infektionskrankheit hängt vonden Pathogenitätsfaktoren des Erregers und vom All-gemeinzustand des Wirtsorganismus ab.

Die Einteilung von Infektionen kann nach verschiede-nen Gesichtspunkten erfolgen, z. B. nach der Art(Bakterien oder Pilze) oder Herkunft (exogen oderendogen) der Erreger.

Die Übertragung erfolgt:

Durch direkten Kontakt, z. B. durch verunreinigteNahrung (Salmonellen im Speiseeis), kontami-nierte Hände (spielt im Krankenhaus eine wesent-liche Rolle) und infizierte Patienten. Auch ist ei-ne Übertragung durch die Luft (Tröpfcheninfek-tion) durch Husten oder Niesen möglich.

Durch indirekten Kontakt, z. B. durch Blut oderBlutprodukte oder durch das Mehrfachbenutzenvon Spritzbestecken.

Das Risiko eine Infektion zu erwerben, hängt vonverschiedenen Faktoren ab:

Infektionsdosis (Anzahl der übertragenen Erre-ger): Beim Menschen kommt es erst nach Kon-takt mit hohen Dosen von Typhusbakterien zu ei-


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ner Infektion; andererseits kann schon ein Tuber-kulosebakterium eine Infektion auslösen

krank machendes Potenzial des Erregers (Viru-lenz)

Anfälligkeit des Menschen: Neugebore-ne/Säuglinge, alte Menschen, schwangere Frauenund Personen mit geschwächter Immunabwehrhaben ein erhöhtes Infektionsrisiko

Expositionszeit

Eintrittspforte

2.1.3 Krankenhausinfektionen

Krankenhausinfektionen sind Infektionen, die in kau-salem Zusammenhang mit einem Krankenhausaufent-halt stehen, unabhängig davon, ob Krankheitssymp-tome bestehen oder nicht. Nachdem sich nosokomialeInfektionen aber nicht nur auf Krankenhäuser be-schränken, sondern in allen Gesundheitseinrichtungen(Langzeit-Pflegeeinrichtungen und Rehabilitations-zentren, Ambulatorien, Praxen) auftreten, spricht manauch von „Gesundheitseinrichtungen-assoziiertenInfektionen“ oder „health-care associated infections“.

Das Europäische Zentrum für die Prävention und dieKontrolle von Krankheiten schätzt, dass jedes Jahrüber 4 Mio. Patienten in Europa an „health-care asso-ciated infections“ erkranken und dass davon mindes-tens 37.000 Personen sterben. Diese Infektionen ver-längern den Krankenhausaufenthalt, erfordern mehrDiagnostik- und Behandlungsaufwand und sind mitMehrkosten verbunden. Das Auftreten von multiresis-tenten Erregern kann die Behandlung zusätzlich ver-komplizieren. Nur ein geringer Teil der Patienten, dieeine nosokomiale Infektion erleiden, haben eine In-fektion mit einem multiresistenten Erreger. Hoch-rechnungen für Deutschland ergaben, dass ca.29.000 nosokomiale Infektionen durch multiresistenteErreger verursacht werden. Ihr Anteil an nosokomia-len Infektionen beträgt ca. 6 %. Die Ursache für diezunehmend schwierige Resistenzlage ist multipel undfindet sich im unkritischen Einsatz von Antibiotika inder Human-, Veterinär- und Umweltmedizin.

Die Häufigkeit von Krankenhausinfektionen kann inden Maßzahlen Prävalenz oder Inzidenz dargestelltwerden. Die Prävalenz beträgt für Akutkrankenhäuserje nach medizinischer Ausstattung im Durchschnittheute etwa 3 % bis 14 %. Die Inzidenz liegt bei 2,5 %bis etwa 10 %.

Zu den wichtigsten nosokomialen Infektionen zählenHarnwegsinfekte verursacht durch einen Blasenkathe-ter, postoperative Wundinfekte, Septikämien durchKatheter und Infektionen der tiefen Atemwege etwa

durch maschinelle Beatmung. Nach einer 1995 durch-geführten Erhebung in Deutschland (NIDEP-Studie)betrug die Prävalenz von Harnwegsinfekten 1,46 %,von unteren Atemwegsinfektionen 0,72 %, von posto-perativen Wundinfektionen 0,55 % und von primärerSeptikämie 0,29 %. Im Jahr 2006 traten ca. 400.000bis 600.000 nosokomiale Infektionen in Deutschlandauf, eine im Jahre 2011 durchgeführte nationale Prä-valenzstudie bestätigt diese Daten.

Die Häufigkeit von Krankenhausinfektionen hängtvom Typ des Krankenhauses ab. Die Schwere derGrundkrankheit und die Art der medizinischen Ver-sorgung beeinflussen das Infektionsrisiko. So habenIntensivstationen eine mindestens 4-fach höhere Inzi-denz als andere medizinische Fachbereiche. Mehr als20 % aller Patienten haben eine nosokomiale Infekti-on, die mehr als 50 % aller Infektionen auf Intensiv-stationen ausmachen. Dies hat damit zu tun, dass einkritischer Allgemeinzustand per se zu grundlegendenÄnderungen der Immunkompetenz führt, invasiveMaßnahmen mit erhöhtem Infektionsrisiko einherge-hen und lebensnotwenige Medikamente wiederumimmunsuppressiv wirken und bakterielle Infektionenfördern.

Davon abzugrenzen sind Infektionen, die außerhalbdes Krankenhauses erworben werden, aber zu einemAufenthalt im Krankenhaus führen. Dazu zählen bei-spielsweise Patienten mit ambulant erworbenerPneumonie, Harnwegsinfektion, Meningitis und Haut-und Weichgewebsinfektion. Eine Prävalenzstudie ausdem Jahre 1994 ergab, dass von 1,2 bis 1,8 Mio. am-bulant erworbenen Infektionen auszugehen ist. DasVerhältnis ambulant erworbene zu nosokomialenInfektionen war 3:1.

Nosokomiale Infektionen haben in der öffentlichenWahrnehmung einen starken Eingang gefunden undwerden in den Medien vielfach kommentiert. Der Laiehat den Eindruck, dass diese Infektionen nur durchunsauberes Arbeiten bzw. durch mangelnde Hygieneverursacht werden. Das ist in dieser Form aber nichtkorrekt.

Nosokomiale Infektionen stellen vielfach einen Kolla-teralschaden der modernen Medizin dar und könnentrotz optimaler Hygiene nie gänzlich eliminiert wer-den. Das Problem ist Folge des erfolgreichen medizi-nischen Fortschritts, der höheren Invasivität und Ag-gressivität der Therapie bei zunehmend multimorbi-den, betagten und schwerstkranken Patienten.

2.1.4 Erreger vonKrankenhausinfektionen

Die häufigsten Erreger von Krankenhausinfektionensind fakultativ pathogene Bakterien, die zur normalen


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Körperflora des Menschen gehören. Man spricht hiervon sogenannten endogenen Infektionen. Die wich-tigsten Erreger nosokomialer Infektionen sind Esche-richia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonasaeruginosa, Enterokokken und Candida albicans. DieHäufigkeit der einzelnen Spezies wird stark durch dieVerwendung von Antibiotika an den einzelnen Klini-ken beeinflusst (Selektion). Unter multiresistentenErregern versteht man in der Regel methicillinresis-tente S. aureus (MRSA), vancomycinresistenteEnterokokken (VRE) und eine Vielzahl gramnegati-ver Bakterien mit unterschiedlich stark ausgeprägtemResistenzmuster gegen Antibiotika (multiresistentegramnegative Stäbchen (MRGN)).

Die Zuordnung der häufigsten Bakterienarten zu denwichtigsten Krankenhausinfektionen ist Tabelle 1 zuentnehmen.

Tabelle 1. Zuordnung der häufigsten Bakte-rienarten zu den wichtigsten Krankenhausinfek-tionen

Krankenhausinfektion Erreger

Harnweginfektionengramnegative Bak-terien

Postoperative Wundin-fektionen

Infektionender Atemwege

Bakteriämie

2.1.5 Infektionsquellen

Die wichtigste belebte Infektionsquelle ist also derPatient selbst mit seiner Mikrobiota. In absteigenderFolge zählen das stationseigene Personal, stations-fremde Personen oder die unbelebte Umgebung imKrankenhaus zu den möglichen Quellen einer Infekti-on. Das Krankenhauspersonal kann in der Regel nurdann als Infektionsquelle fungieren, wenn es selbsterkrankt (z. B. chirurgisch Tätiger mit Panaritium,Krankenschwester mit Streptokokken-Angina, Perso-nal mit offener Lungentuberkulose) oder ausschei-dender Träger von Krankheitserregern ist (z. B.S. aureus im Nasenvestibulum von Arzt oder Pflege-personal).

Unbelebte Infektionsquellen können kontaminierteArzneimittel oder Pflegeutensilien sein, die im undam Patienten angewandt werden, wie Infusionen und

Augentropfen. Flächen per se können als potenzielleInfektionsquelle fungieren (Rotaviren im Sanitärbe-reich), spielen nach dem heutigen Stand des Wissensaber eher eine untergeordnete Rolle, sofern die Reini-gung und Desinfektion ordnungsgemäß durchgeführtwerden. Wenn Infektionserreger von außen (also vonder Umwelt) an den Patienten gebracht werden,spricht man von einer exogenen Infektion. Etwa 20 %der nosokomialen Infektionen entstehen exogen, hier-zu zählen auch Kreuzinfektionen.

Etwa 2 % bis 10 % aller Krankenhausinfektionentreten als Ausbrüche oder epidemisch auf. Unter ei-nem Ausbruch versteht man das gehäufte Auftretenvon Infektionen in einem zeitlichen und räumlichenZusammenhang. Nach Literaturangaben werden diemeisten Ausbrüche durch Bakterien hervorgerufen(71 %), ca. 21 % sind Virusinfektionen, 5 % werdendurch Pilze bedingt und 3 % durch Parasiten.

2.1.6 Hygienemaßnahmen

Im Krankenhaus müssen besondere Maßnahmen zurInfektionsverhinderung (Prävention) getroffen wer-den. Die größte Gefahr einer Infektionsübertragunggeht vom infizierten Patienten aus. Wobei auch hiergenau unterschieden werden muss, mit welchen Erre-gern jemand infiziert ist. Ein Patient mit Durchfallbenötigt andere Hygienemaßnahmen als ein Patientmit offener Tuberkulose. Es braucht ein ganzes Bün-del von Maßnahmen, um Patienten zuverlässig vornosokomialen Infektionen zu schützen: Dazu gehörendie Standardhygiene, die zeitnahe Beobachtung undAnalyse von mikrobiologischen Untersuchungen undAntibiotika-Empfindlichkeiten (sogenannte Surveil-lance) sowie die Kontrolle des Einsatzes von Antibio-tika durch Experten (sogenannte Antimicrobial Ste-wardship). Die wichtigste Maßnahme, und das nichtnur auf der Intensivstation, ist die Desinfektion derHände. Fehler im Desinfektionsmanagement oderunsachgemäße Desinfektionsmaßnahmen habenschwerwiegende Folgen für Patienten, da Krankheits-erreger nicht korrekt abgetötet werden. Der Einsatzweiterer spezifischer Maßnahmen hängt von einerVielzahl von Faktoren ab. So interessieren im Einzel-fall z. B. das Reduktionspotenzial, die Evidenzlageund die Praktikabilität einer Maßnahme.

In diesem Zusammenhang wird auch der Einsatz vonantimikrobiellen Oberflächen im Krankenhaus disku-tiert. Oberflächen in medizinischen Einrichtungenkönnen als Reservoir für Erreger dienen und bergendamit grundsätzlich eine Infektionsgefahr. Im Ver-gleich zu belebten Reservoiren gibt es wenige evi-denzbasierte Untersuchungen zur Rolle der Oberflä-chen bei der Entstehung von nosokomialen Infektio-nen. Die sorgfältige Flächendesinfektion ist Teil derStandardhygiene und Ausbrüche mit z. B. VRE konn-


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ten unter Einbeziehung von umfangreichen Reini-gungs- und Flächendesinfektionsmaßnahmen sowieweiteren Maßnahmen eingedämmt werden.

Ziel ist es, den Kontaminationsgrad der Umgebung zureduzieren, indem das Anhaften von Mikroben anOberflächen unterbunden bzw. Mikroben bei direktemKontakt mit der Oberfläche abgetötet werden. Dieinfrage kommenden antimikrobiellen Stoffe könnenAntibiotika, Antiseptika, Biozide oder Schwermetallemit antimikrobieller Wirkung wie Silber und Kupfersein. Jede dieser Stoffgruppen hat bestimmte Vorteile,mit denen aber auch spezifische Nachteile verbundensind. Wenngleich diese Produkte eine gewisse In-vi-tro-Wirksamkeit aufzeigen, fehlt für den medizini-schen Einsatz die Evidenz der verbesserten Patienten-sicherheit. Des Weiteren fehlen derzeit technischeSpezifika, hygienische Anforderungen, klinischeRichtlinien sowie die Regelung der geeigneten Prüf-verfahren für den Einsatz antimikrobieller Oberflä-chen in der Praxis. Bei der Wirkungsbeurteilung an-timikrobiell ausgerüsteter Oberflächen muss die vor-gesehene Praxisanwendung berücksichtigt werden.Der Stellenwert der antimikrobiellen Ausstattung vonObjekten in der Infektionsprävention ist unklar undbisher nicht systematisch untersucht.

Aktuelle Studien zeigen, dass metallische Kupferflä-chen in der Lage sind, dort aufgebrachte Keime ummehrere Dezimalstufen zu reduzieren. Eine Studie anIntensivstationen dreier US-amerikanischer Kranken-häuser zeigte sogar, dass der Einsatz von Kupferflä-chen die Infektionsraten mit MRSA oder VRE verrin-gern konnte – im Vergleich zu den Räumlichkeitenohne Kupferflächen.

Um die antimikrobielle Wirkung gegen Mikroorga-nismen im Labor zu prüfen, werden derzeit zwei ver-schiedene Methoden angewandt, die feuchte und dietrockene Testmethode. Bei der feuchten Methodewird eine definierte Bakteriensuspension auf die zuuntersuchende Oberfläche getropft und inkubiert. Beidieser Testmethode sind nicht alle Erreger in direktemKontakt mit der zu untersuchenden Fläche, sonderndiffundieren frei im Volumen des Mediums. Dies giltauch für den japanischen Industriestandard JIS Z 2801,bei dem die Proben nass auf die Testoberfläche auf-gebracht, mit einer sterilen Folie für 24 Stunden ab-gedeckt und bei 35°C inkubiert werden. Diese Tes-tung spiegelt jedoch kaum die Situation einer typi-schen Kontamination von häufig berührten Kontakt-oberflächen im Krankenhaus wider. Die allermeistenProdukte werden dennoch mit dieser Untersuchungs-methode getestet, für die diesbezüglich keinerlei Pra-xisrelevanz vorhanden ist.

Bei der trockenen Methode, auch als „contact-killing“bezeichnet, handelt es sich um die Simulation vonrealen Bedingungen möglicher Anwendungsgebiete

von antimikrobiellen Oberflächen, z. B. in Kranken-häusern oder Arztpraxen. Hierbei wird eine definierteAnzahl an Erregern in einem kleinen Volumen aufge-nommen und auf den gewünschten Oberflächen ver-strichen. Die überschüssige Flüssigkeit verdunstetinnerhalb weniger Sekunden, sodass die Erreger imdirekten Kontakt mit der Oberfläche stehen. Mehrere,auf dem Markt befindliche antimikrobielle Flächenwurden mittels Trockenmethode überprüft und zeig-ten entweder keine oder nur marginale Aktivität bzw.waren diese Effekte nach durchgeführter Flächendes-infektion nicht reproduzierbar.

Die Effektivität dieser Oberflächen unter realen Be-dingungen sowie das Ausmaß von deren Effizienz imBereich der Infektionsprävention muss anhand vonklinischen Studien untersucht werden. Vorstellbar ist,dass antimikrobielle Oberflächen zur Reduktion vonReinigungs- und Flächendesinfektionsmaßnahmenführen könnten bzw. die mikrobielle Kontaminationdiverser Oberflächen reduzieren. Dass es durch denEinsatz von antimikrobiellen Oberflächen zu einerstarken Reduktion nosokomialer Infektionen kommt,ist schwer vorstellbar, da die Mehrheit der Infektionenendogenen Ursprungs ist. Eine keimarme Umgebungkönnte eine gewisse Eindämmung von exogen be-dingten Infektionen mit sich bringen, dies muss aberdurch Studien überprüft werden. Welche Bereiche imKrankenhaus von solchen Oberflächen profitierenkönnten, ist bislang unklar und muss untersucht wer-den. [1 bis 14]

2.2 Vorgehen bei nosokomialenInfektionen

Die Bekämpfung der nosokomialen Infektion ist imKrankenhausbereich bedeutsam, da diese sehr zeit-und personalaufwendig ist. Zwingend notwendig istdafür gut geschultes Personal, das sich exakt an dieVorgaben des Hygieneplans des entsprechenden Hau-ses hält. Hygienepläne sind Vorgaben der jeweiligenGesundheitseinrichtung, in denen standardisierteVerfahren zur Infektionsbekämpfung, Zuständigkeitenund Verantwortlichkeiten geregelt sind. Damit sollsichergestellt werden, dass neueste Erkenntnisse derHygieneforschung sicher von allen beteiligten Perso-nen angewandt werden können.

Der Ärztliche Direktor eines Krankenhauses ist in derRegel für die Hygiene der Einrichtung verantwortlich,unterstützt wird er vom Krankenhaushygieniker undden Hygienefachkräften. Für die Erfassung und Be-kämpfung nosokomialer Infektionen stehen hygiene-beauftragte Ärzte zur Verfügung. Diese Fachärztesind nach einer einwöchigen Schulung für einen um-grenzten Arbeitsbereich zuständig. Die Hygienebeauf-tragten in der Pflege rekrutierten sich meistens ausdem Bereich der Stations- und Bereichsleitungen. Sie


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absolvieren einen zweitägigen Kurs und sind für dieUmsetzung der Hygienemaßnahmen in ihrem Bereichverantwortlich.

Um nosokomiale Infektionen gering zu halten, ist einstandardisiertes und zeitlich vorgegebenes Reini-gungs- und Desinfektionsverfahren notwendig. Dieseswird als regelmäßige Unterhaltsreinigung von ge-schultem Eigen- und/oder Fremdpersonal durchge-führt. Es bezieht sich auf die patientennahe Flächen-reinigung, die Reinigung von mit Blut, Sekret, Fäkali-en etc. verschmutzten Oberflächen sowie die Reini-gung und Desinfektion von Geräten. Raumlufttechni-sche Anlagen müssen regelmäßig gewartet, die Filterausgetauscht und bei Bedarf desinfiziert werden. DasWasser und die diversen Wasserentnahmestellenwerden auf Keimfreiheit geprüft. Bei Ausbrüchen vonspezifischen Erregern sind in Absprache mit demKrankenhaushygieniker spezielle Desinfektionsmittelund Maßnahmen notwendig. Gemäß Infektionshand-buch kann eine Schlussdesinfektion notwendig sein.Diese wird mit oder ohne Desinfektor als Scheuer-Wisch-Desinfektion durchgeführt. Das erfolgt durchNass-Wischen mit Druck, eventuell Sprühdesinfekti-on bei schwer zugänglichen Flächen und nachwi-schen. Mit Blut, Sekret usw. kontaminierte Flächenwerden mit einem Einmaltuch, das mit Desinfekti-onsmittel getränkt ist, gesäubert und anschließendsauber gewischt.

Patienten mit Infektionen und auch insbesonderePatienten mit MRE werden in Isolationszimmernunter Anlegen von Schutzkleidung versorgt. NachVerlegung oder Entlassung des Patienten wird in derRegel eine Scheuer-Wisch-Desinfektion durchgeführt.Diese Art der Versorgung ist teuer, da zeit- und mate-rialaufwändig.

Die hygienischen pflegerischen Maßnahmen zurVermeidung nosokomialer Infektionen sollen Be-standteil verbindlicher Pflegestandards sein. Diesesind ständig auf Aktualität zu überprüfen und zu revi-dieren.

Regelmäßige Begehungen durch das Hygieneperso-nal, die Beobachtungen und Durchführungen vonHygienemaßnahmen durch die hygienebeauftragenÄrzte und die Hygienebeauftragten in der Pflege sol-len die Anwendung des Hygieneplans sichern. Ab-weichungen sind abzustellen, eventuell Nachschulun-gen zu veranlassen und bei Ausbruch von InfektionenMeldungen an den Direktor der Fachklinik und denKrankenhaushygieniker zu geben. Diese entscheidendann über weitere Maßnahmen und Information desÄrztlichen Direktors und des Vorstands.

Es werden sicherlich auch in Zukunft nosokomialeInfektionen im Krankenhaus nicht zu vermeiden sein,insbesondere wenn sich die Vergabe von Antibiotikaan Menschen und Tieren nicht grundlegend ändert.Personelle Engpässe und Zeitdruck in den Gesund-heitsberufen, in Notaufnahmen, die in erster Linie derschnellen Versorgung zum Teil lebensbedrohlicherErkrankungen und Verletzungen dienen, sowie durchwenig geschultes Reinigungspersonal werden immerwieder Schwachstellen sein. Dazu kommen Kreuzin-fektionen durch Aufnahmen und Verlegungen vonPatienten von und in die diversen Gesundheitseinrich-tungen, in Heime und das häusliche Umfeld.

Daher wäre es sinnvoll, antimikrobielle Oberflächenzu schaffen, die durch eine keimarme UmgebungReinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen verrin-gern, dadurch die personellen Ressourcen schonen,mittelfristig Ausgaben sparen und vor allen Dingenden Patienten eine erhöhte Sicherheit vor Kranken-hausinfektionen geben.


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3 Nanotechnologien und Einsatzgebiete

3.1 Einsatzgebiete

Nanotechnologien zur Keimreduzierung im klinischenUmfeld werden im Wesentlichen zur antimikrobiellenFunktionalisierung von Oberflächen eingesetzt. Dabeiwerden die entsprechenden Nanotechnologien so ein-gesetzt, dass die Oberflächen möglichst dauerhaft, imIdealfall über die gesamte Produktlebensdauer hin-weg, antimikrobiell oder zumindest bakterienabwei-send ausgerüstet werden. Grundsätzlich könnten Nano-technologien auch in Verbrauchsmaterialien, z. B. inder Wasseraufbereitung, in Reinigungsmitteln und Des-infektionsmitteln eingesetzt werden. Da es hier bereitsetablierte Lösungen gibt und der zulassungstechnischeAufwand in keinem Verhältnis zum späteren wirt-schaftlichen Ertrag steht, gibt es aber kaum F&E-Projekte, die sich mit diesen Anwendungsgebietenbefassen. Wir beziehen uns deshalb in diesem Status-report im Wesentlichen auf Nanotechnologien, die füreine dauerhafte oder langanhaltende Funktionalisie-rung von Oberflächen eingesetzt werden.

Bei den eingesetzten Materialtechnologien handelt essich ganz im Gegensatz zu Reinigungs- und Desinfek-tionsmitteln und im Gegensatz zu Medikamenten umkeine Verbrauchschemie, sondern um materialeffizi-ente, dauerhafte und damit nachhaltige Funktionalisie-rungen von Oberflächen. Da entsprechend funktiona-lisierte Oberflächen Erreger nur dann abtöten, wennsie mit der Oberfläche in Berührung kommen (alsokeine Schmutzreste durchdringen), können antimikro-bielle Oberflächen herkömmliche Reinigungs- undDesinfektionsmaßnahmen nicht ersetzen, wohl aberwirksam ergänzen. Während Reinigungs- und Desin-fektionsmaßnahmen zeitpunktbezogene Hygienestra-tegien darstellen, die nach festgelegten Vorschriftenablaufen, in festgelegten Intervallen wiederholt wer-den müssen und deshalb entsprechende Anforderun-gen an die Professionalität des eingesetzten Personalsstellen, stellen antimikrobiell funktionalisierte Ober-flächen eine Zeitraumhygienestrategie dar, die zusätz-lich auch zwischen zwei Reinigungsmaßnahmen undunabhängig von der Professionalität des eingesetztenReinigungspersonals wirken (siehe Bild 1).

Außerdem erhalten Oberflächenbereiche, die für Rei-nigungs- und Desinfektionsmaßnahmen nicht oderschlecht zugänglich sind (Ritzen, Ecken, Unterseitenetc.) einen zusätzlichen Hygieneschutz, der z. B. dieAnsiedlung von Biofilmen verhindert kann.

Bild 1. Dauerhafte Keimreduktion zwischen denReinigungsschritten

Nanotechnologiebasierte Oberflächenfunktionalisie-rungen sind grundsätzlich an allen hygienerelevantenOberflächen im klinischen und medizinischen Bereichdenkbar. Entsprechend können die Einsatzgebietefolgendermaßen gegliedert werden:

1 Einsatzgebiete im Körper des Patienten wie funk-tionalisierte Implantate

2 Einsatzgebiete am Patienten wie antimikrobielleWundauflagen

3 Einsatzgebiete im Patientenumfeld wie antimikro-biell funktionalisierte Oberflächen im Patienten-zimmer

Die unter 1 und 2 genannten Einsatzgebiete dienen inder Regel der Therapie des Patienten. Entsprechendfallen diese Einsatzgebiete unter die Medizinproduk-tezulassung. Einsatzgebiete, die nicht direkt der The-rapie des Patienten dienen, aber die dazu beitragen,dass sich der Patient während eines Krankenhausauf-enthaltes nicht exogen infiziert, fallen in Europa hin-gegen unter die europäische Biozidzulassung. Genau-eres hierzu wird im Abschnitt 6 beschrieben.

Die Wirkweisen der Nanotechnologien können sehrunterschiedlich sein. Während metallische Nanomate-rialien und Metalloxide durch die Bildung von Ionenvorwiegend auf den Stoffwechsel von Bakterien ein-wirken, verhindern nanostrukturierte Oberflächen dieAnhaftung von Bakterien. Fotoaktive Nanomateria-lien hingegen erzeugen in der Regel bei UV-Lichtein-fall Sauerstoffradikale, die die Keime zerstören.

Die Wirkweise der Nanoteilchen beruht auf ihremextrem großen Oberflächen-Masse-Verhältnis. BeiMetallen werden z. B. nur an der Oberfläche durchden Kontakt mit Sauerstoff und Feuchtigkeit Ionengebildet. Diese Ionen sind es, die den Stoffwechselder Keime stören. Je kleiner Partikel sind, desto grö-ßer wird die Oberfläche pro Masseeinheit und umsomehr Ionen werden gebildet. Nanosilberpartikel bil-


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den deshalb mehr Ionen als alle Teilchen die größersind. Dies bedeutet allerdings nicht, dass man dieWirkung zwangsläufig mit Nanoteilchen erhöhen will,vielmehr soll in den meisten Fällen der Materialein-satz drastisch reduziert werden und so die Verarbeit-barkeit vereinfacht bzw. oft erst ermöglicht werden.

Eine vollflächige Silberbeschichtung hat beispielswei-se auch eine sehr gute antimikrobielle Wirkung.Durch den Einsatz von Nanosilber benötigt man aller-dings nur einen Bruchteil des wertvollen Edelmetalls(ca. 200–500 ppm). Außerdem kann Nanomaterialaufgrund der Größe und der geringen Einarbeitungs-menge in nahezu jede Matrix eingearbeitet werden,ohne deren sonstigen Eigenschaften zu beeinflussen.

Der Grund für den Einsatz von Nanomaterialien zurOberflächenfunktionalisierung ist der genau dosierte,sparsame Umgang mit wertvollen Rohstoffen und dieMöglichkeit, die Materialien in nahezu jede Matrixeinfach (z. B. über Extrusionsprozesse) einzuarbeiten.

Die Zulassungsverfahren der gesetzgebenden Stellengewährleisten, dass bei der angewandten mikrobiellwirksamen Dosierung ein Risiko für Menschen wei-testgehend ausgeschlossen wird.

An dieser Stelle sei auch darauf hingewiesen, dassz. B. Silber sehr reaktiv ist und sich Nanopartikelsowohl auflösen als auch durch die Reduktion vonIonen neu bilden können. Wie die EMPA in einemForschungsprojekt zu silberbehandelten Textiliengezeigt hat, wurden nicht etwa im Waschwasser vonTextilien, die mit Nanosilber ausgerüstet wurden, diemeisten Silbernanopartikel gefunden, sondern imWaschwasser von Textilien, die mit konventionellenSilberformen ausgerüstet worden sind. Der Einsatzvon Nanomaterialien heißt deshalb nicht zwangsläu-fig, dass mehr Nanopartikel in die Umwelt gelangen,sondern es kann, wie der EMPA-Versuch gezeigt hat,

sogar dazu führen, dass weniger Nanopartikel in dieUmwelt gelangen. [15]

3.2 Wirkmechanismen gegen Bakterien

Antibakterielle Wirkung ist verknüpft mit Verbindun-gen, die die Bakterien lokal abtöten oder derenWachstum reduzieren, ohne dabei die gesunden Zel-len in der Umgebung zu schädigen. Die am häufigsteneingesetzten Medikamente mit bakterizider Wirkungsind chemisch modifizierte Naturstoffprodukte wiedie ß-Lactame (u. a. Penicilline), Cephalosporine,Carbapeneme oder die Aminoglycoside. Zu den reinsynthetischen Antibiotika gehören die Sulfonamide.

Aufgrund ihrer breiten und teils ungezielten Verwen-dung haben Bakterien gegen diese MedikamenteResistenzen entwickelt, welche die moderne Medizinvor große Herausforderungen stellt (siehe Bild 2).

Die Bakterien wehren sich gegen diese Antibiotikadurch folgende Maßnahmen (siehe Bild 3):

reduzierte Aufnahme (Transporter)

gesteigerten Efflux (Transporter)

Produktion inaktivierender Proteine inner- undaußerhalb der Zelle

verbesserte Reparaturmechanismen

Hier bieten Nanopartikel einige Vorteile. Die wich-tigste Eigenschaft der Nanopartikel liegt in ihremgroßen Verhältnis von Oberfläche zu Volumen. Damithaben diese Partikel besondere physiko-chemische,Eigenschaften. Nanopartikel können z. B. aufgrundihrer elektrostatischen Ladung an die Außenmembranvon Bakterien binden und deren Integrität zerstören.

Bild 2. Übersicht zum Abwehrverhalten von Bakterien

VDI-Statusreport – K eimreduzierung im klinischen Umfeld durch Nanotechnologie 13

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Bild 3. Mechanismen zur Zelltoxizität von Nanopartikeln gegenüber Bakterien

Die Art der Toxizität hängt hierbei stark von der che-mischen Natur des Nanopartikels (Art des Metalls,Elektronegativität, Ionen-/Atomradius, Hydrophilie,Oxidationszahl, Polarität, effektive Oberflächenla-dung = Zeta-Potenzial), der Art des Zellwandaufbaus(grampositv: mehrschichtig; gramnegativ: einschich-tig) sowie dem pH-Wert (Einfluss aus Agglomerationder Nanopartikel), der Luftfeuchtigkeit und dem Sau-erstoffgehalt der Umgebung ab.

Um die Toxizität von Nanopartikeln zu studieren, gibtes derzeit zwei Ansätze. Bei dem ersten werden Na-nopartikel mit den zu untersuchenden Zellen oderErregern in einem flüssigen Medium inkubiert unddanach die Vitalität der biologischen Komponentenbestimmt. Ein Nachteil dieser Methode ist die meistunverhältnismäßig hohe Konzentration an Nanoparti-keln und deren Tendenz zu agglomerieren. Wesent-lich näher an der Realität ist das Auftragen der Nano-partikel mittels Elektrosprayverfahren auf die zu un-tersuchende Oberfläche [23] und die Testung derkeimreduzierenden Beschichtung mittels JIS-Testoder trockener Anschmutzung. [85; 86; 96]

3.3 Nanotechnologien für den Einsatzim klinischen Umfeld

Wie bereits erwähnt werden Nanomaterialien undNanotechnologien, die der Keimreduzierung dienen,im klinischen Umfeld vor allem zur Oberflächenfunk-tionalisierung eingesetzt. In den letzten Jahren habensich dabei zwei Nanomaterialgruppen herauskristalli-siert, die für eine hygienische Oberflächenfunktionali-sierung in besonderem Maße infrage kommen. Diessind silberbasierte Nanomaterialien und fotoaktiveNanomaterialien (im Wesentlichen vertreten durchTiO2).

Darüber hinaus gibt es noch eine ganze Reihe vonmetallischen und metalloxidbasierten Nanomateria-lien, die grundsätzlich für eine antimikrobielle Ober-flächenausrüstung infrage kommen. Ebenfalls gibt es

organische Nanomaterialien, die antimikrobielle Ef-fekte zeigen. Da sich unseres Wissens nach keinesdieser Materialien noch im EU-Biozid-Zulassungs-verfahren für Altwirkstoffe befindet und eine Neupro-duktezulassung im Rahmen der EU-Biozidzulassungmit einem immensen zeitlichen und finanziellen Auf-wand verbunden wäre, ist nicht davon auszugehen,dass Unternehmen in Europa in der Zukunft in weitereProduktinnovationen in diesem Bereich investierenwerden. Selbst wenn Unternehmen dieses entwick-lungstechnische und zulassungstechnische Risikoeingehen würden, wäre mit einer Zulassungsdauernicht unter fünf Jahren zu rechnen. Wahrscheinlichsind eher zehn Jahre und mehr. Am Ende bliebe im-mer das Risiko, dass das Material nicht zugelassenwürde. Weitere Nanomaterialinnovationen in diesemBereich sind deshalb vor dem aktuellen Zulassungs-hintergrund zumindest in Deutschland und Europanicht zu erwarten.

Ein interessantes Forschungsgebiet im Bereich derNanotechnologien könnten allerdings nanostrukturier-te Oberflächen darstellen. Da derartige Technologiennicht automatisch unter das EU-Biozidzulassungsver-fahren und die Medizinproduktezulassung fallen,entfällt gegebenenfalls eine wesentliche Hürde hin zurMarkteinführung. Dieser Nanotechnologiegruppewollen wir deshalb ein eigenes Kapitel widmen.

3.4 Nanomaterialtechnologien

Die einzelnen Materialgruppen werden in der folgen-den Abschnitten näher beschrieben.


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3.4.1 Metallbasierte Nanomaterialienmit Fokus auf silberbasierteNanomaterialien

Nanosilber

Nanosilber bezeichnet Partikel aus metallischem Sil-ber, die zumindest in einer Dimension 1 nm bis100 nm messen. Nanosilber-Partikel können sich inder Natur spontan bilden und abbauen oder gezielthergestellt werden. Durch den Nanomaßstab ergibtsich eine Oberflächenvergrößerung pro Volumenein-heit und damit einhergehend eine erhöhte chemische,biologische und katalytische Aktivität. Aufgrund dergrößeren Oberfläche können mehr reaktive Silberio-nen freigesetzt werden. Das günstige Oberflächen-Volumen-Verhältnis führt zu einer effektiveren Wir-kung bei gleichzeitig geringerem Rohstoffeinsatz.

Die Zahl der Hersteller von Nanosilber hat sich in denletzten Jahren verringert bzw. scheint eine Marktbe-reinigung im Vorfeld der Biozid-Zulassung und alsFolge der Nano-Verunsicherung stattgefunden zu ha-ben. In Europa gibt es zwei Firmen, die HeiQ Materi-als AG in Schlieren (Schweiz) http://heiq.com/techno-logies/heiq-fresh-tech und die RAS AG, Regensburghttp://ras-ag.com/agpure. Namhafte Vertreter in denUSA sind die NanoHorizons Inc., Bellefonte (USA)http://www.nanohorizons.com/index-3.html und dieNUCRYST Pharmaceuticals Corp, East Princeton(USA) http://www.nucryst.com/acticoat_dres-sings.htm.

Die antimikrobielle Wirkung des Silbers beruht aufden Silberionen Ag+, die an der Oberfläche von Sil-bernanopartikeln besonders effektiv gebildet werden.Grundsätzlich werden drei Wirkmechanismen ange-nommen:

Interaktionen der Silberionen mit der Zellmem-bran führen zu einer Verringerung in der Anhef-tung der Mikroorganismen an ihren Untergrundund dadurch zu schlechten Wachstumsbedingun-gen.

Silberionen blockieren Schritte im Stoffwechselund verringern dadurch die Vitalität der Mikroor-ganismen.

Silberionen verursachen Schädigungen im Zell-inneren durch eine unumkehrbare Interaktion mitschwefel- und phosphathaltigen Aminosäurenund Proteinen.

Nanosilber wird, vor allem in den USA und im asiati-schen Raum, bereits in einer Vielzahl von Produkteneingesetzt. Die Anwendungsbereiche sind sehr groß.Möglich ist der Einsatz u. a. in Kosmetika, Hygienear-tikeln und Lebensmittelkontaktmaterialien, Textilien,

auf Arbeitsflächen, in medizinischen Geräten, in Fil-tern (z. B. für Staubsauger, Raumluftbefeuchter, Kli-maanlagen), Folien, Rohren, Klinikmöbeln, Fußbö-den, in der Rasenpflege, zur Wasseraufbereitung, inWand- und Bodenbelägen (antibakterielle Tapeten,Farben).

Der Vorteil von Nanosilber ist die geringe Teilchen-größe; sie ermöglicht dünne Schichten und durch dieNanoskaligkeit bleibt die Transparenz erhalten. DieRisikodiskussion der letzten Jahre führte zu umfang-reichen Studienmaterialien, die in Summe das geringeRisikopotenzial von Nanosilber bestätigen.

Der Nachteil ist die Gelbfärbung durch den Plasmonre-sonanzeffekt des Nanosilbers. Für den Einsatz im Me-dizinbereich ist die viruzide und sporozide Wirkungdeutlich geringer als bei starken Desinfektionsmitteln,deren Substitution aber nicht zur Diskussion steht.

Der Wirkstoff Nanosilber ist nach Biozid-Verordnung(BPR) (EU) Nr. 528/2012 verkehrsfähig. Durch einenEintrag in der ECHA – List of compliant notificationsvom 07.11.2016 unter der CA-Substance-Nr. 7440-22-4 „Elementares Silber (Nanoform)“ ist dies vonEU-Seite offiziell bestätigt. Das für die Bewertungnotwendige Wirkstoff-Dossier wurde fristgerechteingereicht und ist seit September 2015 in der Bewer-tung. Diese wird voraussichtlich nach 2021 abge-schlossen sein. Die Wirkstoff-Zulassung wurde fürdie Produktarten (PA) 2, 4 und 9 beantragt.

Die Vermarktung nanosilberhaltiger Bioizidprodukteläuft dementsprechend ordnungsgemäß.

Nanokupfer, Nanogold, Nanoeisen,andere Metalle/Oxide

Von den metallischen Nanomaterialien ist Nanosilberaktuell das mit weitem Abstand bedeutendste Materi-al, das für eine antimikrobielle Oberflächenfunktiona-lisierung infrage kommt. Neben Nanosilber gibt esallerdings noch eine ganze Reihe von weiteren metal-lischen Nanomaterialien, die antimikrobielle Eigen-schaften zeigen. Diese Materialien werden im Fol-genden überblickartig vorgestellt.

Nanokupfer

Nanokupfer wirkt auf ähnliche Weise wie Nanosilber,allerdings weniger effizient, antimikrobiell/fungizid.Kupferionen und daraus resultierende reaktive Sauer-stoffspezies (ROS) reagieren insbesondere mit Schwe-fel-, Amino- und Carboxylgruppen von Proteinen. Diesführt zur Inaktivierung essenzieller mikrobieller Protei-ne und damit zur Verhinderung mikrobiellen Wachs-tums [16]. Kupfer oxidiert sehr schnell und ist daher in


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der Nanoform in der Regel nur als Komposit einsetz-bar. Kupfer-Nanopartikel werden in verschiedenstenBereichen eingesetzt, beispielweise als Katalysatoren,in Sensoren, elektrischen Anwendungen oder alsSchmiermittel-Additive. In der medizinischen For-schung und Anwendung finden sie in der Bildgebung(MRI, PET) und Theranostik Verwendung [17]. Dieantimikrobielle Wirksamkeit von konventionellemKupfer (nicht in Nanoform) zur Oberflächenfunktio-nalisierung wurde im klinischen Umfeld gezeigt [18].

Nanogold

Gold-Nanopartikel können über eine Reihe von Ver-fahren erhalten werden, etwa über die nasschemischeReduktion von Tetrachlorgoldsäure (HAuCl4) oderüber physikalische und mechanische Methoden [19].Nanogold ist chemisch relativ inert, gut zu beschich-ten, thermisch sehr leitfähig und hat charakteristischeoptische Eigenschaften. Dadurch ergibt sich eineVielzahl möglicher Einsatzgebiete. Au-Nanopartikelreagieren – wie Silberpartikel – mit schwefel- oderphosphorhaltigen Proteinen, welche infolgedesseninaktiviert werden. Es entstehen freie Radikale, dieEnzyme der Atmungsketten sowie auch die DNAschädigen und so zum Zelltod führen. [20] Nanogoldermöglicht trotz des teuren Ausgangsmaterials durcheinen effizienten Materialeinsatz eine Reihe innovati-ver Anwendungen. Die hohe Biokompatibilität vonNanogold erlaubt die Anwendung in der medizini-schen Diagnostik und der Bildgebung. Auch für diegezielte Abgabe von Pharmazeutika im Körper sowiein der Tumortherapie werden Nanogoldpartikel einge-setzt. Verschiedene biomedizinische Testverfahren(u. a. Schwangerschaftstests) sind kommerziell erhält-lich. Nanogold ist außerdem in Kosmetikartikelnenthalten.

Nanogold dient als Katalysator und in der Informa-tions- und Kommunikationstechnologie zur Herstel-lung leitfähiger Tinten. Obwohl Nanogold eine biozi-de Wirkung hat, wird es als Flächenbiozid aufgrunddes hohen Preises in absehbarer Zukunft keine Rollespielen Eine Produktübersicht ist unter folgendemLink zu finden: http://www.nanotechproject.org/cpi/browse/nanomaterials/gold.

Nanoeisen

Eisen(0) kann in wässriger Lösung Bakterien inakti-vieren, jedoch ist die antibakterielle Wirkung auf-grund der schnellen oxidativen Korrosion von Fe(0)stark eingeschränkt und daher nur begrenzt anwend-bar. Stattdessen werden Oxide oder Komposite getes-tet: Als Bulkmaterial gesundheitlich völlig inert ent-wickelt Eisenoxid (Fe3O4) im Nanomaßstab interes-sante antimikrobielle Eigenschaften. Wird Nano-eisenoxid in die Oberfläche eines Trägermaterials

eingearbeitet, so weist dieses Antihafteigenschaftenund eine signifikante Reduktion von gramnegativenund -positiven Bakterien auf der Oberfläche auf.

3.4.2 Metalloxid-Nanopartikel

Metalloxide der Haupt- und Nebengruppen habennicht nur eine sehr weit verbreitete katalytische An-wendung in der Industrie, sondern sie spielen aucheine essenzielle Rolle bei Stoffwechselprozessen inlebenden Organsimen. Die mit diesen Enzymenwechselwirkenden organischen Substanzen werdenhierbei zunächst physikalisch adsorbiert und anschlie-ßend entsprechend ihrer elektronischen Natur in Re-doxprozessen chemisch reduziert oder oxidiert.

In den vergangenen 15 Jahren konnte gezeigt werden,dass Nano-Metalloxide eine starke antimikrobielleWirkung gegen grampositive und -negative Bakterienhaben [21]. Durch die Art der Darstellung, die Oberflä-chenmodifikation, die Partikelgröße und die Art derkristallinen Form von anorganischen Nanopartikelneröffnen sich neue Möglichkeiten zur Darstellung einerneuen Generation antibakterieller Materialien [22].

Die Toxizität ist abhängig von der Exposition und dernanopartikulären Größe von Aluminium, Kupfer,Gold, Magnesium, Silber, Titan und Zink. Metall-oxide wie Zinkoxid (ZnO), Titandioxid (TiO2) undMagnesiumoxid (MgO) sind chemisch stabil undgelten als gesundheitlich unbedenklich für den Men-schen.

Aluminiumoxid

Aluminiumoxid-Nanopartikel (Nano-Al2O3) habeneine breite Anwendung in der Industrie und in kosme-tischen Produkten. Nach bisherigen Ergebnissen be-sitzt Nano-Al2O eine moderate Wirksamkeit gegendas Wachstum von E. coli [24].

Kupferoxid

Kupferoxid findet eine weite Verarbeitung als Oxida-tionsprodukt auf Kupferblechen und -bauteilen oderals Additiv in Polymeren. Antimikrobielle Eigen-schaften von Nanokupferoxid (Nano-CuO) werdenberichtet gegen E. coli, B. subtilis, S. aureus/MRSA,und weitere pathogene Erreger [25; 26; 31]. Es wirdangenommen, dass die starke antibakterielle Wirkungvon Kupfer und Nanokupfer mit der Bildung einerOxidschicht verbunden ist und die toxische Wirkungauf der Freisetzung von Kupferionen beruht.


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Magnesiumoxid

Nanopartikel aus Magnesiumoxid haben eine großespezifische Oberfläche. Durch ihre positive Oberflä-chenladung ziehen sie die negativ geladene Außen-membran von Bakterien an, mit der sie interagierenkönnen. Daraus resultiert eine starke antibakterielleAktivität [27; 28]. Nanomagnesiumfluorid (MgF2)verhindert die Bildung von Biofilmen. Diese Partikelhaften an die Außenmembran der Bakterien, oxidierendie Lipidschicht und zerstören im Inneren der Zelledie DNA [29].

Zinkoxid

Die antimikrobielle Wirkung von ZnO wurde gegeneine Fülle von Bakterien aus dem Lebensmittelbereich(Listeria monocytogenes, Salmonella enteriti-dis/typhimurium, Pseudomonas fluoreszens), demmedizinischen Umfeld (Escherichia coli, Staphy-lococcus aureus), halophile Spezies (Marinobactersp., Bacillus subtilis) getestet, wobei eine tendenziellstärkere Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterienbeobachtet wurde. Der Vorteil dieser Partikel liegtdarin, dass das für den Menschen essenzielle Spuren-element Zink in kleinen Dosen als ungefährlich einge-stuft werden kann. Dabei werden verschiedene Me-chanismen angenommen:

Bildung von Wasserstoffperoxid auf der ZnO-Oberfläche. Diese nimmt mit der Reduktion derPartikelgröße und der damit einhergehenden Ver-größerung der Oberfläche zu.

Freie Zn2+-Ionen schädigen die Außenmembranund lassen diese durchlässiger werden. Dadurchkommt es zum Verlust der Zellhomöostase undzu einem Absterben der Keime.

Andere Metalloxide

In einer Wirksamkeitsstudie wurden verschiedeneMetalloxide in ihrer Wirksamkeit gegen E. coli,B. subtilis und S. aureus getestet. Es ergibt sich fol-gende Wirksamkeitsabstufung für Kupferoxid, Zin-koxid, Nickeloxid und Antimonoxid:

CuO > ZnO > NiO > Sb2O3 [30]

3.4.3 Antimikrobielle Nanopartikel mitfotokatalytischen Eigenschaften

Oxide der Übergangsmetalle haben die besondereEigenschaft, dass ihre Valenz- und Leitungsbändersehr nah beieinander liegen. Mithilfe von Lichtenergiekönnen Elektronen e– in das Leitungsband angehoben

werden, die dann an die Oberfläche des Kristalls wan-dern und mit Luftsauerstoff zu Peroxidradikalen reagie-ren können. Im Gegenzug bilden sich im Valenzbandsogenannte „Elektronenlöcher“ h+, die z. B. Wasser zuSauerstoffradikalen reduzieren können (sieheBild 4). Diese sogenannten radikalen Sauerstoffspe-zies können Farben ausbleichen, Luftschadstoffe wieflüchtige organische Substanzen zu CO2 und Wasserabbauen oder eben die Außenmembran von Mikroor-ganismen zerstören und diese damit abtöten.

Bild 4. Bildung reaktiver Sauerstoffradikaledurch Fotokatalyse

Die Tabelle 2 gibt einen Überblick zu den Bandab-ständen und den benötigten Wellenlängen für dieAnregung der Elektronen in das Leitungsband.

Tabelle 2. Übersicht zur Anregungsenergie undWellenlänge ausgewählter HalbleiterΔ in eV Wellenlänge λ in nm

TiO2 3,2 415

WO3 2,8 446α-Fe2O3 2,2 568

BiVO4 2,4 520

Ta3N5 2,1 595

CdS 2,4 520

ZnS 3,6 345

Titandioxid

In den 1920ern erschienen erste Berichte zur Fotoak-tivität von Titandioxid. 1938 erschien die erste Publi-kation zur bleichenden Wirkung von TiO2 auf Farb-stoffe durch UV-Absorption. In Japan beschrieben1956 Mashio et al. [32] zum ersten Mal eine Autooxi-dation des Fotokatalysators TiO2. Sie dispergiertenTiO2-Pulver in organischen Lösungsmitteln und be-strahlten diese mit Hg-Lampen. Hierbei beobachteten


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sie einerseits die Oxidation des Lösungsmittels (z. B.Alkohol) und wiesen andererseits die Entstehung vonWasserstoffperoxid nach. Mit der Nature-Publikationvon A. Fujishima und K. Honda 1972 zur elektroche-mischen Fotolyse von Wasser durch TiO2 [33] wuchsdas Interesse der wissenschaftlichen Gemeinde anweiteren Untersuchungen zu TiO2. [34]

Derzeit werden jährlich ca. 8 Mio. Tonnen des Weiß-pigments TiO2 produziert. Mehr als 60 % werden inFarben und Lacken eingesetzt, gefolgt von Polymeren(25 %), Textilien und Papier. Es ist chemisch stabil,ungiftig und unter der Kennzeichnung E 171 als Le-bensmittelzusatzstoff beispielsweise in Zahnpasta,Kaugummis und Hustenbonbons anzutreffen, sowieunter CI 77891 als Pigment in Kosmetika. WeitereAnwendung findet es als UV-Blocker in Sonnen-cremes und als Aufheller in Arzneimitteln (Tabletten).

Der inhibitorische Aktivität von TiO2 gegen Mikroor-ganismen wird in der Literatur mehrheitlich der foto-katalytischen Generierung aktiver Hydroxylradikaleim nahen UV-Bereich (< 400 nm) zugesprochen.Durch Verkleinerung der Partikelgröße unter 10 nmoder durch das Zudotieren weiterer Elemente (Ag, Ce,Cu, N, Si) verschiebt sich der Absorptionsbereich inden sichtbaren Bereich des Lichts (siehe Bild 5).

Die entstehenden radikalen Sauerstoffspezies oxidie-ren die Phospholipidschicht und inhibieren die En-zymkomplexe der Atmungskette. In der Folge kommtes zu einer irreversiblen Störung der Zellhomöostaseund dem Absterben des Mikroorganismus (gramposi-tive und -negative Bakterien, Schimmel, Hefepilze).

Bild 5. Verschiebung der Lichtabsorption inden sichtbaren Bereich

Konzept der sauren Oberflächen

Einen weiteren interessanten Aspekt bieten die kataly-tisch aktiven Oxide von Molybdän und Wolframsowie davon abgeleitete Molybdate und Wolframate.So berichten Guggenbichler et al. [71], dass dieseVerbindungen an der Oberfläche Oxoniumionen aus

Bild 6. Bildung von Oxoniumionen durch Molyb-dän-/Wolframoxide und deren Übergangsmetall-salzen (z. B. ZnMoO4).

bilden, welche die Proteinstruktur der bakteriellenZellmembran denaturieren (Proteolyse) und damit dasAbsterben dieser Mikroorganismen herbeiführen(siehe Bild 6).

3.4.4 Nanostrukturierte Oberflächen

Oberflächeneigenschaften wie chemische Beschaf-fenheit, Benetzbarkeit, Porosität, Rauigkeit und topo-grafische Oberflächenstrukturen haben Einfluss aufdie Behinderung mikrobieller Besiedelung. [35 bis38] Diese Eigenschaften sind in den meisten Fällennicht unabhängig variierbar und haben auf verschie-dene biologische Spezies unterschiedliche Wirkun-gen. Trotz einer Vielzahl an Studien sind daher keineallgemein wirkenden nanostrukturierten antimikro-biellen Oberflächen bekannt. Eine Unterteilung kannerfolgen hinsichtlich Oberflächen, die eine Anlage-rung behindern bzw. ein Wachstum retardieren (Anti-fouling/repelling), und solchen, die Bakterien beiKontakt abtöten (Bakterizide).

Bei retardierenden Oberflächen wird zumeist dieRauheit als Parameter variiert. Hierbei werden ver-schiedenste Oberflächentechniken, aufbauende wieabtragende Verfahren, angewendet. Letztere, wie etwamechanische oder lithografische Methoden ergebenRauigkeiten, die eher im Mikrometer- oder Submik-rometerbereich liegen. Auftragsverfahren wie diephysikalische Gasphasenabscheidung (PVD) ergebeneher Rauigkeiten im Bereich von 1 nm bis 100 nm.Andere Verfahren wie elektrophoretisches Ätzen oderIonenstrahlätzen ergeben sowohl Nano- als auchSubmikrometerstrukturen. Ätzverfahren, Nanolitho-grafie wie auch PVD werden genutzt, um Strukturenmit hohen Aspektverhältnissen zu erzeugen, wie etwaBlack Silicon oder Diamantkegel.

Eine Zunahme der mikrobiellen Besiedelung mit derRauigkeit oder aufgrund der Morphologie der Ober-fläche wird mit dem Bestreben erklärt, eine möglichstgroße Grenzfläche zwischen Bakterien und Oberflä-che zu erreichen [39; 40]. Dieser Zusammenhang


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besteht bei Rauigkeiten im Mikrometer- und Submik-rometerbereich. Im Rauigkeitsbereich unter 100 nmgibt es aber widersprüchliche Angaben [36]. Oberflä-chenstrukturen in diesem Gößenordnungsbereichbilden den Ansatz für retardierende Oberflächen.Punktuelles oder teilweises Aufliegen der Bakterienführt zu geringerem Widerstand gegen Scherspannun-gen [39; 40; 41; 45]. Ebenso wird eine verringerteAnzahl an Adhäsionspunkten und damit eine Verrin-gerung der Wechselwirkungskräfte für eine verringer-te mikrobielle Adhäsion als Ursache benannt. Beinanorauem Titan ergab sich so eine minimale Anlage-rung bei einer Rauigkeit von 6 nm im Vergleich zuglatteren oder raueren Strukturen [42]. Die Verände-rung der elektrostatischen Wechselwirkung wird fürdie Beobachtungen bei anodisch oxidierten Alumini-umoberflächen verantwortlich gemacht, dass Poren-größen von 15 nm und 25 nm einen höheren bakte-rienabweisenden Effekt zeigen als größere Poren-durchmesser oder glatte Proben [43].

Bakterizide Wirkung wird einem hohen Aspektver-hältnis nanoskaliger Strukturen zugeschrieben. Hier-bei führt die punktuelle Auflage nicht nur zu einermechanischen Spannung, die ein Anlagern behindert,sondern die Strukturen dringen in die Zellen ein oderdie Zellmembran bricht zwischen den Strukturen waszu einer Lyse und damit zum Abtöten der Zellenführt. Biomimetisches Vorbild ist u. a. der Zikaden-flügel [44]. Entsprechende Beobachtungen wurdenauch für künstlich hergestellte Strukturen wie fürBlack Silicon, Diamantkegel und pyramidale Struktu-ren in PTFE beschrieben [44; 46; 47].

Allerdings ist in allen Fällen die Allgemeingültigkeitbeschränkt, da die Effekte bei unterschiedlichen Bak-terienstämmen unterschiedlich sind. So wirken etwaStrukturen mit hohen Aspektverhältnissen [48] stärkerauf gramnegative Bakterien als auf grampositive.Auch beeinflusst die Absorption von Proteinen dieOberflächenstruktur topografisch wie auch chemisch[49], ferner spielt die Fähigkeit der Bakterien zurBildung von extrazellulärer Matrix eine Rolle.

Das Einsatzpotenzial von nanostrukturierten antimi-krobiellen Oberflächen liegt sowohl im medizinischenals auch im technischen Bereich. Nanostrukturierteantimikrobielle Biomaterialien behindern die Anlage-rung von Mikroben und die Bildung von Biofilmen,ohne gleichzeitig das Anwachsen körpereigener euka-ryotischer Zellen zu behindern, die das Implantat vorbakterieller Besiedlung schützen. Im Gegenteil –geeignete Nano- und Mikrostrukturen sollen diesesAnwachsen sogar fördern und so das „Race for thesurface“ entscheidend beeinflussen. Im Gegensatz zuWirkstoff freisetzenden Oberflächen wie Antibiotikaist weder eine Resistenzbildung zu erwarten nochnegative Auswirkung auf das umgebende Zellgewebe.Damit ist auch eine prophylaktische Ausstattung der

Implantate mit solchen Oberflächen für einen höherenSicherheitsgewinn zur Vermeidung von Komplikatio-nen möglich. Allerdings ist noch nicht untersucht,inwieweit diese Strukturen Effekte im Körper auslö-sen, falls sie sich von den Implantatflächen lösensollten.

Antimikrobielle nanostrukturierte Oberflächen sindsowohl im Bereich der Medizintechnik als auch gene-rell in anderen hygienerelevanten Bereichen denkbar,z. B. in der Lebensmitteltechnik, in Kindergärten,Pflegeheime, Verkehrssystemen. Bei Flugzeugen etwabesteht die Gefahr der raschen Verbreitung von Pan-demien über Kontinente hinweg, sodass hier die Un-terbrechung von Infektionsketten im Zusammenspielvon Flugzeug und Flughafen im Vordergrund steht.Besonders belastete, häufig berührte Oberflächen sindz. B. Klapptische, Armlehnen, Handläufe. In diesenAnwendungsbereichen ist aber die konkrete Anwen-dung auf Materialoberflächen, relevante Bakterienund zeitliche Veränderung der nanostrukturiertenOberflächen in Folge von Gebrauch und Reinigungs-verfahren noch nicht untersucht.

3.4.5 Antimikrobielle Peptide (AMP) –Stand der Technik

Antimikrobielle Peptide und Proteine (AMPs), kurzekationisch amphiphile Eiweißmoleküle, sind eine na-türliche Waffe gegen verschiedenste Krankheitserregerund werden von allen Lebewesen produziert. Mehr als1200 sind bisher identifiziert. Der erste VertreterLysozym wurde bereits 1922 von A. Fleming entdeckt.Die AMPs gerieten aber durch das kurz danach einset-zende „Goldene Zeitalter der Antibiotika“ (Entde-ckung des Penicillins 1928) lange in Vergessenheit.Erst durch die in den 1960iger-Jahren aufkommendenResistenzen kam es zum einem „AMP-Revival“ undeiner stark intensivierten Forschungsarbeit.

Als Bestandteil der angeborenen unspezifischen Im-munabwehr sind AMPs in der Lage, Bakterien undteilweise auch Viren zu zerstören. Generell sindAMPs aus sechs bis 50 hauptsächlich basischen Ami-nosäuren aufgebaut, leicht positiv geladen und werdenin verschiedenen Zelltypen gebildet, insbesondereaber in Makrophagen, neutrophilen Granulozyten undEpithelzellen. Gepaart mit zahlreichen hydrophobenAbschnitten lagern sich AMPs an die negativ gelade-ne Zellmembranen von Bakterien an. Dimere dieserAMPs „tauchen“ in die Membran ein, bilden einenPorenkanal und leiten so den Vorgang der Zelllyseein. Bis dato sind keine von Mikroben entwickelteResistenzen bekannt. Mögliche Ursachen liegen wohlin einer geschickten Kombination von physikalischerWirkweise, niedriger Konzentration und nur kurzzei-tiger extrazellulärer Verfügbarkeit, die scheinbar nichtausreicht, um eine Resistenz zu induzieren. Zudem


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sind Bakterien aufgrund der nicht stereospezifischenWirkungsweise von AMPs nicht in der Lage, diegleichen Mechanismen zur Ausbildung der Resistenzwie gegen konventionelle Antibiotika zu nutzen.

Aktuelle F&E-Schwerpunkte und mögliche Einsatz-gebiete von AMPs liegen in der Phagentherapie, Bio-zidforschung, Behandlung multiresistenter Krank-heitserreger, Haut- und Wundinfektionen und Tumor-therapie. Da AMPs in ihrer natürlichen Form sehrinstabil sind, müssen sie für die therapeutische Nut-zung durch chemische Modifikationen in Variantenüberführt werden, die in den unterschiedlichen Kör-perflüssigkeiten stabil sind (Blut, Urin, Speichel,Wundflüssigkeit). Einer der vielversprechenden Er-folge im Kampf der AMPs gegen multiresistente

Bakterien wurde jüngst publiziert [81]. Das PeptidSAAP-148 zeigte auch im Langzeitversuch für dieBehandlung lokaler Hautinfektionen eine hohe Wirk-samkeit gegen multiresistente Staphylokokken,Enterokokken und weitere klinisch bedeutsame Bak-terien. Insbesondere konnten Schutzmechanismen wieBiofilme nachhaltig überwunden werden, ohne dassresistente Bakterienstämme entstanden.

Bei aller Zukunftsperspektive ist der Weg zu einergroßflächigen Anwendung der AMPs noch weit. Derimmense F&E-Aufwand bezüglich geeigneter Kapse-lungs-, Aktivierungs- und Darreichungsformen undspätere Herstellungskosten müssen in die Wirtschaft-lichkeitsbetrachtungen gegenüber konkurrierendenTechnologien mit einbezogen werden. [82 bis 84]


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4 Testmethoden

4.1 Einführung

Die Testung der antibakteriellen Eigenschaften undder Kontamination von Oberflächen spielt sowohl beider Entwicklung neuer Materialien zur Anwendungim Krankenhausbereich als auch für die Kontrolle derEffektivität regelmäßig durchgeführter Reinigungs-maßnahmen am Inventar eine wichtige Rolle. Essen-ziell ist hierbei, dass diese Tests möglichst standardi-siert und in jeder Einrichtung nach den gleichen Vor-gaben durchgeführt werden. Dabei sind die Anforde-rungen an die Tests je nach Anwendungsgebiet sehrunterschiedlich. In der Klinik muss eine vorhandeneKontamination, auch bei geringen Keimzahlen, zuver-lässig nachgewiesen werden können. Dagegen mussdie bakteriostatische oder bakterizide Wirksamkeiteines Materials in der Entwicklung mit definiertenKeimzahlen und Spezies in Kontakt gebracht werden,um diese zu evaluieren. Insbesondere bei der Neuent-wicklung von Materialien gibt es eine Vielzahl anverschiedenen laborinternen Methoden, die eine Ver-gleichbarkeit der erzielten Ergebnisse erschweren.Ziel muss es daher sein, möglichst effektive und inallen Bereichen anwendbare Methoden zu identifizie-ren, insbesondere, da es im Bereich der Materialent-wicklung bereits Normenwerke gibt, die hier Anwen-dung finden sollten.

4.2 Aktuell angewandte Normen

4.2.1 Japanische Standardnorm JISZ 2801/ISO 22196

Der Standardtest JIS Z 2801 „Antimicrobial Products– Test for antimicrobial activity and efficacy“ wurde

im Jahr 2000 für die Testung der antibakteriellenWirkung von Kunststoffen entwickelt [50]. Im Jahr2007 wurde die Methode international als ISO 22196normiert [51]. Der Anwendungsbereich des Stan-dardtests gilt für glatte horizontale Oberflächen wieLacke, Kunstharze und Kunststoffe (siehe Bild 7).

Es wird eine Bakteriensuspension definierter Kon-zentration auf eine zuvor desinfizierte, zu testendeOberfläche aufgetragen und mit einer Folie abgedeckt[52]. Nach einer definierten Kontaktzeit bei einerdefinierten Temperatur (35 °C) und einer hohen Luft-feuchte > 90 % wird die Bakteriensuspension vonFolie und Testoberfläche mittels einer Neutralisati-onslösung abgewaschen und in zwei Verdünnungs-schritten auf eine definierte Anzahl von Agarplattenausplattiert [53]. Nach einer weiteren Inkubationwerden die Kolonie bildenden Einheiten (KBE) aus-gezählt und die Lebendkeimzahl bestimmt. Durcheinen Vergleich der mit Biozid behandelten Probe miteiner Testoberfläche ohne Biozid wird die Redukti-onsrate ermittelt [54]. In dieser Norm werden unteranderem die Kontaktzeit, die Verwendung spezifizier-ter Prüfkeime, die antibakterielle Effektivität, dieGröße der Proben und die Zellkonzentration im In-okulum definiert und vorgeschrieben [55]. Es wirdnicht genau definiert, welche Testfläche ohne Biozidzu verwenden ist. So kann entweder gegen dieselbeTestfläche ohne Biozid oder gegen ein anderes Mate-rial ohne Biozid getestet werden [56].

Der ASTM E 2180 Test „Determining the activity ofincorporated antimicrobial agent(s) in polymeric orhydrophobic materials“ erlaubt es, eine Aussage überdie antimikrobielle Aktivität von hydrophoben Ober-flächen zu treffen [57]. Er ist in der Vorgehensweiseähnlich dem JIS Z 2801.

Bild 7. Schematische Darstellung des Testdurchgangs nach ISO 22196


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Die Testbakterien werden in einem abgekühlten Slur-ry-Agar suspendiert, um auf der Probe einen Biofilmnachstellen zu können [58]. Der temperierte Slurry-Agar wird auf die Proben gegeben und sofort miteiner Folie abgedeckt. Nach dem Gelieren des Slurry-Agars erfolgt eine Inkubation über einen definiertenZeitraum bei einer konstanten vorgegebenen Tempe-ratur und einer hohen relativen Luftfeuchte mit an-schließender Lebendzellzahlbestimmung durch Aus-zählen von Kolonien. [57] Durch einen Vergleich derLebendzellzahl nach Inkubation auf der unbehandel-ten Probe mit der Zellzahl auf der mit dem Biozidausgerüsteten Probe wird die Reduktionsrate ermittelt.[58] Genau definiert und vorgeschrieben werden u. a.die Zellkonzentration im Inokulum, die Probengröße,die Kontaktzeit und die zu verwendenden grampositi-ven und -negativen Prüfkeime. Wie im ASTM E 2149werden keine Kontrollen und keine Definition derEffektivität vorgeschrieben.

4.2.2 Amerikanische StandardnormASTM E 2149

Der ASTM E 2149 „Determining the AntimicrobialActivity of Immobilized Antimicrobial Agents UnderDynamic Contact Conditions“ ist ein Standardtest,welcher für antimikrobielle Produkte und Oberflächenentwickelt wurde. [59] Geeignet ist der Test für Ober-flächen und Produkte mit sogenannten „non-leaching“bzw. immobilisierten Agentien, das heißt Oberflä-chen, die keine bioziden Substanzen in ein umgeben-des Medium abgeben.

Das Testmaterial wird in einer Bakteriensuspensionbekannter Konzentration für eine definierte Zeit beivorgegebener Temperatur unter Schüttelbewegungeninkubiert. [60] Durch den Vergleich der Lebendkeim-zahl vor und nach der Zugabe des antimikrobiellenMaterials kann die Reduktionsrate nach Inkubationmittels Ausplattieren der Bakteriensuspension aufNährböden ermittelt werden. Unter anderem werdendie Zellkonzentration im Inokulum, der Testkeim unddie Kontaktzeit und die Fläche der Proben genauvorgeschrieben. [61] Es werden weder Kontrollenvorgeschrieben noch wird eine Grenze angegeben, abder eine antimikrobielle Wirkung als effektiv einge-stuft werden kann.

4.2.3 Abklatschverfahren

Die oben genannten Testmethoden eignen sich auf-grund ihres Designs nicht für die Testung auf Konta-mination an Mobiliar, sanitären Einrichtungen oderTürklinken. Um eine Keimbelastung auf diesen Ober-flächen nachzuweisen, werden häufig Abklatschtests

angewendet. [62; 63] Hierfür gibt es inzwischen eineVielzahl kommerziell erhältlicher Präparate. Für denAbklatschtest werden sterile Petrischalen verwendet,die mit Nähragar der gewünschten Zusammensetzungversehen sind, der minimal über den Plattenrand her-vorsteht. Für den Abklatsch wird der Deckel der Petri-schale abgehoben, die Oberfläche des Agars für einedefinierte Zeit auf die zu testende Fläche gedrückt undanschließend der Deckel wieder aufgelegt. Der sogewonnene Abklatsch wird nach den jeweiligen Her-stellerangaben bebrütet. Die Anzahl der gewachsenenKolonien lässt einen Rückschluss auf die Kontamina-tion der Oberflächen zu.

4.2.4 Weitere

Es gibt weitere Entwicklungen von Standards, die sichmit der Testung neu entwickelter Oberflächensystemebeschäftigen. ISO 27447:2009 beschreibt z. B. wieMaterialien, die nach fotokatalytischer Aktivierungantimikrobielle Eigenschaften aufweisen, getestetwerden können.

4.3 Vor- und Nachteile

Der Arbeitskreis Antimikrobielle Biomaterialien derDeutschen Gesellschaft für Materialforschung hatRingversuche zum JiS-Test Z 2801/ISO 22196 durch-geführt und die Ergebnisse im internationalen JournalPLOS one veröffentlicht. Im Ergebnis haben sich beisieben von acht Laboratorien unterschiedliche Ergeb-nisse gezeigt. Abgesehen von einigen experimentellenFaktoren, die nicht ausreichend standardisiert sind,finden sich keine klaren Definitionen hinsichtlich derBewertung der antibakteriellen Effizienz, der bakteri-ostatischen Effekte und der bakteriziden Wirkung.Diese werden jedoch für notwendig erachtet. [95]

4.4 Beispiele für Labormethoden(Entwicklung antimikrobiellerMethoden)

Da weltweit verschiedene Labore mit der Entwick-lung von neuartigen, antimikrobiell wirksamen Ober-flächen befasst sind, gibt es auch die unterschiedlichs-ten Methoden, die hier zum Nachweis der adhäriertenKeime oder Biofilme verwendet werden. Nachteil ist,dass die unterschiedlichen Tests nicht immer direktmiteinander vergleichbar sind, insbesondere, wenn dieEffektivität von antimikrobiellen Oberflächen quanti-tativ miteinander verglichen werden soll. Auf deranderen Seite haben die wenigsten Forschungsinstitu-te im universitären Bereich Zugang zum internationa-len Normenwerk, sodass nicht zu erwarten ist, dass


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Tabelle 3. Vor- und Nachteile der angewandten Teststandards

JIS Z 2801:2010

ISO 22196

ASTM E 2180 ASTM E 2149 Abklatschtest

Typ quantitativ, international anerkannt, Lebendzellzahlbestimmungmit Agarplatten

Abklatschplatten-verfahren

Anwendungs-bereich

glatte Oberflächen glatte Oberflächen glatte Oberflächen Oberflächen im klini-schen Bereich

Merkmale abgedichtete Inku-bation

abgedichtete Inkuba-tion

Inkubation Testma-terial in geschüttel-ter Bakteriensus-pension

Bakterienwachstumauf Agarplatten

Vorteile definiertes, stan-dardisiertes Proto-koll

definiertes, stan-dardisiertes Proto-koll

definiertes, stan-dardisiertes Proto-koll

durchführbar anMobiliar und Kran-kenhausequipmentunter normalemRaumklima

Nachteile künstliches Klima(35 °C, ˃ 90 %Luftfeuchte)

nicht anwendbarauf Krankenhaus-mobiliar und Gerät-schaften nach Des-infektion

nicht anwendbar aufKrankenhausmobiliarund Gerätschaftennach Desinfektion

Es werden keineKontrollen und keineDefinition der Ef-fektivität vorge-schrieben.

nicht anwendbar aufKrankenhausmobiliarund Gerätschaftennach Desinfektion

Es werden keineKontrollen und keineDefinition der Ef-fektivität vorge-schrieben.

sehr fehleranfälligaufgrund Durchfüh-rung von verschie-denen Personen

schwierige Quantifi-zierung bei hoherKeimbelastung

kein Nachweis inEcken und an Kantenmöglich

sich hier standardisierte Testungen implementierenlassen. Zudem erfordert die Freiheit der Forschungeine gewisse Flexibilität in Planung und Design derTestungen in Abhängigkeit von den örtlichen Gege-benheiten, dem geplanten Einsatz der Materialien unddaraus resultierend den verwendeten Keimen. Einigedieser Methoden sollen hier im Folgenden exempla-risch vorgestellt werden.

4.4.1 Mikroskopische Methoden

Um lebende und tote Keime differenziert anzufärben,gibt es verschiedene gebrauchsfertige Kits, die dieentsprechenden Farbstoffe enthalten. Das sind meistein Farbstoff, der die intakte Bakterienmembran pas-siert (meist grün, z. B. Sytox 9), und ein rot fluoreszie-render Farbstoff, der nur über beschädigte Membranensterbender oder bereits toter Organismen eindringenkann (z. B. Propidiumiodid). Am Anteil rot gefärbter,toter Keime, der semiquantitativ über mikroskopischeVerfahren oder fluoreszenzspektrometrisch bestimmtwird, kann die antibakterielle Effektivität eines Mate-rials abgeschätzt werden. [64; 65]

Zudem können adhärierende Bakterien nach Färbungnachgewiesen werden, bei der nicht zwischen leben-den und toten Keimen unterschieden werden kann.Dazu können gentechnisch modifizierte Keime ver-wendet werden, die z. B. GFP (green fluorescent Pro-tein) exprimieren und im Fluoreszenzmikroskop grünleuchten, oder die Bakterien können z. B. mit Kristall-Violett angefärbt werden. Mit diesen Methoden kanndie mikrobielle Belastung über die Quantifizierungmikroskopischer Aufnahmen ermittelt werden. [66; 67]

4.4.2 Bestimmung der Bakterienzahldurch Auszählen Kolonien-bildender Einheiten (KBE)

Eine Methode, bei der adhärierende, lebende Bakte-rien quantitativ ermittelt werden, ist die Bestimmungder Bakterienzahl durch Ausplattieren von Zellsus-pensionen. Adhärieren die Keime/Biofilme fest aufder Oberfläche, so müssen sie erst mechanisch abge-löst werden, z. B. durch Ultraschall oder durch starkesSchütteln. Adhärieren die Keime nicht fest, so könnensie abgespült werden. Die so gewonnenen Bakterien-


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suspensionen werden seriell verdünnt und die Ver-dünnungen auf Agarplatten ausgestrichen. Nach ent-sprechender Inkubation können die gewachsenenKolonien ausgezählt werden, deren Anzahl der Mengean Ausgangskeimen in der Suspension entspricht.

4.4.3 Dynamische Bakterienkultur

Diese Art der Quantifizierung wird meist in statischenKulturen angewendet, die nicht den natürlichen Be-dingungen bei der Besiedlung von Oberflächen mitKeimen entsprechen. Daher wurden dynamische Sys-teme entwickelt, bei welchen die Oberflächen konti-nuierlich einem Strom einer Bakteriensuspensionausgesetzt sind, von denen jeweils nur ein Teil auf derOberfläche adhäriert [66 bis 68].

4.4.4 WST

Eine weitere Analysemethode zur Untersuchung vonantibakteriellen Eigenschaften besteht darin, die me-tabolische Aktivität von Keimen auf Oberflächennachzuweisen. Hierfür werden die relevanten Keimeauf den Oberflächen kultiviert und nach definiertenZeitpunkten die adhärenten Zellen analysiert. Dazuwerden die planktonischen Bakterien im Mediumabgesaugt und die Oberfläche vorsichtig mit gepuffer-ter isotonischer Salzlösung gewaschen. Zu den adhä-rierten Keimen wird ein Tetrazoliumsalz gegeben, dasvon Enzymen des glycolytischen Metabolismus zueinem farbigen Reagenz umgesetzt wird, was zu ei-nem Farbumschlag führt. Die Farbintensität ist pro-portional zu der Anzahl lebender Bakterien und kannnach fotometrischer Bestimmung in Relation zu einerKontrolloberfläche ohne antibakterielle Eigenschaftengesetzt werden [69; 70].

4.4.5 Feuchte Anschmutzung

Andere Arbeitsgruppen verwenden Abklatschtests zurUntersuchung anhaftender Keime an neu entwickeltenOberflächen. Dazu werden meist für Kliniken relevan-te Keime wie Staphylococcus aureus, Pseudomonasaeruginosa oder auch Escherichia coli verwendet.Nach gezielter Anschmutzung der mit einem Biozidbeschichteten Oberflächen mit den Testkeimen (dieAusgangskonzentration variiert hier stark zwischenverschiedenen Laboren) unter Raumbedingungen(20 °C bis 22 °C; 45 % bis 50 % Luftfeuchte) undeiner Inkubation zwischen 0,25 Stunden bis 24 Stun-den werden die Proben auf Blutagar gedrückt und imnährstoffarmen Medium für definierte Zeitpunkteweiter kultiviert. Auf diese Weise wird ermittelt, wielange es dauert, bis die anhaftenden Keime durch dieTestsubstanz abgetötet werden [71; 96].

4.4.6 Stempelmethode

Die Stempelmethode ist ein experimentelles Testver-fahren [97]. Sie basiert auf einem elektromechani-schen Testgerät, das Reibung und Druck eines Kon-takts zweier Oberflächen simuliert. InteragierendeTestflächen werden dabei mit Keimen inokuliert undanschließend in Kontakt gebracht, z. B. die Oberflä-che zwischen einem medizinischen Gerät und einemHandschuh oder aber einer künstlichen menschlichenHaut. Unter einer biologischen Werkbank kann mitdiesem Verfahren eine Vielzahl anwendungsspezifi-scher und physikochemischer Parameter einer gege-benen Anwendungssituation vorteilhaft eingestelltwerden, z. B. die hygrothermalen und biologischenUmgebungsbedingungen. Für die Simulation desKontakts einer Geräteoberfläche mit der Haut lässtsich eine der Kontaktflächen mit einem sterilen künst-lichen und biomimetischen Hautersatz betreiben,welcher die mechanischen, physiologischen und topo-grafischen Eigenschaften der menschlichen Hautbesitzt. Die Stempelmethode erlaubt es, praxisnaheBedingungen einzustellen (Phase 2/Stufe 2) und zu-gleich den dynamischen Gebrauch zu variieren. Jenach Anwendung und Oberfläche können folgendeParameter angepasst werden:

praxisrelevantes Keimspektrum

Temperatur und relative Luftfeuchte

Reibungszyklen

Anpressdruck

organische Anschmutzungen

Einwirkzeit von Reinigungs- und Desinfektions-mitteln

Mit dem Stempelmodell sind quantitative Aussagenmöglich zu [97]:

Transferwegen von Keimen zwischen Oberflä-chen

Keimübergangswahrscheinlichkeiten/Austausch-prozessen zwischen Oberflächen

Hygienemaßnahmen wie Desinfektion (Hand-desinfektion)

antimikrobielle Wirksamkeiten inklusive Viruzi-die

4.5 Ausblick

Die beschriebenen Methoden, besonders dieISO 22196, eignen sich sehr gut, um die Wirksamkeit


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von antimikrobiellen Oberflächen zu bewerten und zuvergleichen und neue Materialien zu entwickeln.Ihnen fehlt aber die Akzeptanz im klinischen Umfeld,wo die Hygieniker die Leistung von Oberflächen-Desinfektionsmaßnahmen anhand von Vorgaben fürFlüssig-Desinfektionsmittel bewerten. Diese Verfah-

ren sind sehr verschieden zu den oben beschriebenen.Es ist weitere Normierungsarbeit notwendig, um ein-heitliche Standards für den Medizinbereich zu entwi-ckeln, die eine faire Bewertung von antimikrobiellenOberflächen als zusätzliche Hygienemaßnahme zuherkömmlicher Reinigung und Desinfektion erlauben.


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5 Risiko-Nutzen-Bewertung

Nanomaterialien werden bereits vielfach erfolgreichin der Industrie eingesetzt, beispielsweise bei derEnergieumwandlung oder der Energiespeicherung. Zuden jüngsten wichtigen Entwicklungen im Bereich derNanotechnologie gehören sogenannte antimikrobielleOberflächen für den Einsatz in der Medizintechnik.Da neue Technologien und ihre Entwicklungen jedochauch stets Risiken für Gesellschaft, Gesundheit undUmwelt bergen können, ist eine frühzeitige Betrach-tung entsprechender Parameter für eine sichere Ent-wicklung antimikrobieller Oberflächen essenziell. ImKontext der Verhinderung nosokomialer Infektionensollen daher im nachstehenden Kapitel die Chancenund Risiken der Nanotechnologie sachlich betrachtetund zu einer zielführenden Risiko-Nutzen-Bewertungverwendet werden.

Aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Ei-genschaften eignen sich Nanomaterialien und Nano-strukturierungen in vielseitiger Weise für den Einsatzin antimikrobiellen Oberflächen. Dies gilt sowohl fürexterne als auch für interne Oberflächen (z. B. Ge-lenkprothesen). Die antimikrobielle Wirkung vonNanomaterialien (u. a. auf Basis von Silber, Titandi-oxid, Gold, Zinkoxid, Eisenoxid und Kohlenstoff(CNTs)) beruht beispielsweise auf der Freisetzunggelöster Ionen oder der Bildung reaktiver Spezies, diezur Zerstörung von Zellmembranen, zur Blockade vonEnzymwegen oder zur Veränderung mikrobiellerZellwände führen können (siehe Kapitel 3.2). Nano-strukturierte Oberflächen hingegen verringern dieAnlagerung von Bakterien auf Oberflächen und er-leichtern oder unterstützen dadurch konventionelleReinigungsprozesse. Durch Nanotechnologie antimik-robiell ausgestattete Materialien können so nachhaltigdazu beitragen, die Keimbelastung klinisch relevanterOberflächen zu reduzieren oder zu kontrollieren.Damit verbunden können diese Oberflächen auch zueiner Reduktion eines Infektionsrisikos beitragen.Zusätzlich können ein reduzierter Einsatz von Desin-fektions- und Antibiotikamitteln und der damit ver-bundene positive Einfluss auf die Umwelt und denMenschen (u. a. verbesserte Arbeitsbedingungen) zuden bedeutenden Nutzen-Faktoren gezählt werden.Damit verbunden sind auch erhebliche finanzielleEinsparungen zu erwarten.

Demgegenüber stehen jedoch auch Risikofaktorenwie die noch nicht vollständig erforschte Wechselwir-kung von Nanoobjekten mit dem menschlichen Kör-per und der Umwelt. Um diese Wissenslücke zuschließen, wurden in den vergangenen Jahren zahlrei-che Studien zum Einfluss von Nanomaterialien aufden Menschen sowie auf verschiedene Ökosystemedurchgeführt. [88 bis 90] Diese Studien zeigen, dass

sich Nanomaterialien teils stark in ihren biologischenAuswirkungen, ihrem Verhalten und damit auch ih-rem potenziellen Risiko unterscheiden. So wird dasVerhalten von Nanomaterialien in der Umwelt maß-geblich durch deren Größe, Form, chemische Zusam-mensetzung sowie Oberflächeneigenschaften und-reaktivität beeinflusst [91]. Die Studien zeigen je-doch auch teils gravierende Schwächen hinsichtlichihrer Relevanz für Anwendungen in der Praxis. Sowurden häufig unrealistisch hohe Konzentrationenoder praxisferne Bedingungen untersucht, die wenigbis gar keinen Schluss auf die tatsächliche Wirkungvon Nanomaterialien geben [92]. Als weiteres poten-zielles Risiko wird die mögliche Bildung von Kreuz-resistenzen oder Parallelresistenzen mit Antibiotikadiskutiert, wie sie auch für Desinfektionsmittel be-schrieben werden. Jedoch gibt es dazu bislang keineBelege [93]. Zu den weiteren Risikofaktoren zählenwirtschaftliche und psychologische Effekte, wie dasPutz-/Reinigungs- oder Desinfektionsverhalten desPersonals, sowie eine mögliche negative Einstellungder Öffentlichkeit gegenüber Einrichtungen (Kran-kenhaus, Pflegeheim etc.) mit entsprechenden Materi-alien, aber auch die Reaktion von Versicherungsge-sellschaften aufgrund des verbreiteten Einsatzes vonNanomaterialien.

Während über die Toxizität von Nanomaterialien unddie damit verbundenen Grenzwerte bislang wenigEinigkeit unter Toxikologen besteht, ist weit mehrüber Transferwege von Nanomaterialien zum Men-schen oder in die Natur bekannt. Die Wahrscheinlich-keit eines Transfers hängt dabei stark vom jeweiligenMaterial ab. Wenig bis kein Risiko besteht, wennNanomaterialien fest in einem Materialverbund ein-gearbeitet sind, da ein Transfer in diesem Fall erstdurch mechanische, thermische oder chemische Pro-zesse möglich ist. Eine Freisetzung gebundener Na-nomaterialien kann nur im Verbund mit anderen Par-tikeln (als Agglomerat/Aggregat), eingebunden inandere Materialien (beispielsweise Kunststoffbruch-stücke) oder durch Rekristallisation gelöster Ionen,erfolgen.

Abhängig vom Transport, insbesondere der Entfer-nung und dem Zeitraum, kann es zusätzlich zu Verän-derungen der Oberflächenstruktur und der Zusam-mensetzung (inklusive Zersetzung oder Agglomerati-on) der freigesetzten Partikel kommen. Dadurch kön-nen sich für das gleiche freigesetzte Material die Ex-positionen der Umwelt und des Menschen teils starkunterscheiden. Eine weitere zu berücksichtigendeStufe im Lebenszyklus von Komposit-Materialien istderen Entsorgung. Hier müssen gegebenenfalls zu-


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sätzliche Entsorgungs- und/oder Wiederverwertungs-schritte berücksichtigt werden.

Als wichtigster Aufnahmeweg von Nanomaterialienin den (menschlichen) Organismus gilt die Luft. Hierbesteht insbesondere ein Risiko bei pulverförmigenMaterialien und bei chronischer Überbelastung, z. B.an staubbelasteten Arbeitsplätzen. Zu den weiterenpotenziellen Aufnahmewegen, wenngleich mit deut-lich geringerem Risiko, zählen der Riechnerv, dieHaut oder der Magen-Darm-Trakt. So ist die gesundemenschliche Haut eine effektive Schutzschicht, wel-che die Aufnahme von Nanomaterialien verhindernkann. Ein erhöhtes Risiko besteht jedoch bei gestress-ter oder kranker Haut. Die hohe spezifische Oberflä-che ist neben der Größe die wichtigste physikalischeEigenschaft von Nanomaterialien. Dadurch könnenNanopartikel deutlich leichter Zellwände multiresis-tenter Bakterien passieren und pathologische Reaktio-nen auslösen. Da dieser Mechanismus auch auf andereZellen übertragbar ist, insbesondere die des Men-schen, ist ein mechanistisches Verständnis von Nano-Bio-Interaktionen folglich essenziell, um zuverlässigeRisikoabschätzungen treffen zu können. Unter demKonzept „Sicherheit durch Design“ müssen Materia-lien entsprechend so konstruiert werden, dass sichkeine unerwünschten Nebenwirkungen außerhalb desAnwendungsbereichs/Zeitfensters ergeben.

Das von einem Material ausgehende Risiko (R) ist dasProdukt aus der Gefahr des Materials (G) und derWahrscheinlichkeit oder der Dauer der Exposition (E)[94]: (R) = (G) × (E).

Bei der Risikoeinstufung spielen folgende Faktoreneine Rolle:

die Menge des hergestellten Materials

die Stabilität oder der biologischer Abbau deshergestellten Materials

die Interaktion des hergestellten Materials mitdem Organismus

die Exposition des Einzelnen (Dauer der Exposi-tion und Zeit danach)

die Aufnahme(-wege) in den Körper

die Ausscheidung aus dem Körper

die Verteilung und Akkumulation in der Umwelt

Wesentlich ist es, wie lange ein Organismus oderÖkosystem einem bestimmten Stoff ausgesetzt istoder wie sich dieser akkumuliert. Ein in-vitro alsgefährlich eingestuftes Nanomaterial stellt also in-vivo nicht zwangsläufig ein Risiko dar.

Im Zuge einer sinnvollen Risiko-Nutzen-Bewertungsteht auch der Einsatzort antimikrobieller Oberflächenzur Diskussion. Abhängig von ihrer Relevanz undExposition gegenüber Bakterien zeigen unterschiedli-che (antimikrobielle) Oberflächen auch ein unter-schiedliches Risiko-Nutzen-Verhältnis. Hierdurch unddurch die unterschiedlichen Anwendungsgebiete vonNanomaterialien ist eine Risikoabschätzung also, wieauch für den Einsatz von Antibiotika und Desinfekti-onsmitteln, für den jeweiligen Anwendungsfall vorzu-nehmen.

In Anbetracht der steigenden Zahlen schwerwiegen-der nosokomialer Infektionen muss jedoch auch dasRisiko-Nutzen-Verhältnis von Nanomaterialien odernanostrukturierten Oberflächen zur Verhinderungsolcher Infektionen neu betrachtet werden. Nutzenund Risiken neuer Technologien zu verstehen, istletztlich auch entscheidend für die weitere For-schungs- und Entwicklungsarbeit, für Entscheidungenzu Finanzierung und Regulierung, für Innovations-und Wettbewerbsfähigkeit der Industrie und für denSchutz der Umwelt.


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6 Rechtliche Rahmenbedingungen

6.1 Einführung

Das Inverkehrbringen von antimikrobiell aktivenMaterialien und der Einsatz von Nanomaterialien ansich werden in der EU durch verschiedene Verord-nungen geregelt.

Wird z. B. eine Wandfarbe oder ein Möbellack fürKrankenhäuser antimikrobiell ausgerüstet, fällt dieAnwendung unter das Biozidrecht. In Krankenhäusernwerden biozide Wirkstoffe oder Biozidprodukte ver-wendet oder es handelt sich um Erzeugnisse oderbehandelte Waren, die Biozidprodukte enthalten.

Wenn Oberflächen von zugelassenen Medizinproduk-ten antimikrobiell ausgerüstet werden (z. B. Compu-tertomografen, Patientenliegen) gilt dagegen die Me-dizinprodukteverordnung.

Bei der Verwendung von Nanotechnologie gilt eszuerst abzuklären, ob die verwendete Substanz einNanomaterial ist.

6.2 Nanodefinition

Die Europäische Kommission veröffentlichte am18. Oktober 2011 die Definition für Nanomaterialienals „Empfehlung der Kommission (2011/696/EU)“.Hierbei werden unter anderem die Mitgliedstaaten,EU-Agenturen sowie Wirtschaftsteilnehmer aufgefor-dert, diese Definition in Rechtsvorschriften und Politik-und Forschungsprogrammen zu übernehmen. DieDefinition bezieht sich auf die Größe des Nanomate-rials und beschreibt dieses als ein natürliches, beiProzessen anfallendes oder hergestelltes Material, dasPartikel in ungebundenem Zustand, als Aggregat oderals Agglomerat enthält, und bei dem mindestens 50 %der Partikel in der Anzahlgrößenverteilung ein odermehrere Außenmaße im Bereich von 1nm bis 100 nmhaben.

6.3 Chemikaliengesetzgebung in der EU

Generell müssen alle Chemikalien, bevor sie nachEuropa importiert oder auf den europäischen Marktgelangen, den zuständigen Behörden gemeldet oderzugelassen werden.

Seit Inkrafttreten der Verordnung (EG) Nr. 1907/2006(REACH) ist die Europäische Chemikalien Agentur(ECHA) für die technischen, wissenschaftlichen undadministrativen Aspekte bei der Registrierung, Be-

wertung, Zulassungen und Beschränkungen vonChemikalien zuständig.

Die der ECHA unterstellten Verordnungen sollen einmöglichst hohes Schutzniveau für die menschlicheGesundheit und die Umwelt sicherstellen. Hersteller,Importeure und nachgeschaltete Anwender müssen soein hohes Maß an Eigenverantwortung für ihre Che-mikalien übernehmen. Sie müssen sicherstellen, dassChemikalien, die sie herstellen und in Verkehr brin-gen, sicher verwendet werden.

Ist der Verwendungszweck einer Chemikalie nicht derREACH-Verordnung unterstellt (wie bei Biozidpro-dukten), müssen Chemikalien gegebenenfalls bereitsvor dem Inverkehrbringen registriert oder zugelassensein, ohne dass es „Freimengen“ wie bei REACH(< 1 Tonne/Jahr) gibt.

Nanomaterialien werden, solange es keine spezifi-schen Nanoregularien gibt, den anderen Chemikaliengleichgesetzt und müssen meist mindestens die glei-chen Standards erfüllen. Gegebenenfalls werden na-nospezifische Zusatzdaten verlangt.

6.4 EU-Biozidverordnung

Die Zulassung von Bioziden ist in der Verordnung(EU) Nr. 528/2012 (Biozidverordnung oder BPR)geregelt. Das Produktzulassungsverfahren für Biozid-produkte baut auf dem vorausgegangenen Wirkstoff-verfahren auf. Eine Voraussetzung für die erfolgrei-che Zulassung eines Biozidprodukts ist, dass alleenthaltenen Biozid-Wirkstoffe in die Unionsliste dergenehmigten Wirkstoffe oder in den Anhang I derVerordnung (EU) Nr. 528/2012 aufgenommen wor-den sind. Die Produktzulassung ist nicht mit der Re-gistrierung gemäß der Verordnung über die Meldungvon Biozidprodukten nach dem Chemikaliengesetz(ChemBiozidMeldeV) zu verwechseln.

Biozidprodukte mit Neuwirkstoffen müssen vor demersten Inverkehrbringen, unabhängig von der eigentli-chen Menge, über eine Zulassung verfügen. Biozid-produkte mit Altwirkstoffen (wie Silber und Nanosil-ber) können Übergangsfristen in Anspruch nehmen undbenötigen erst zu bestimmten Stichtagen eine Zulas-sung, um weiterhin verkehrsfähig zu sein [73].

Gemäß Artikel 57 der BPR gelten zugelassene Wirk-stoffe als registriert nach REACH (EG Nr. 1907/2006).Mit dieser Verordnung teilt sich die BPR viele Defini-tionen u. a. den Stoffbegriff.


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6.5 Stoffbegriff – Was ist ein Biozidund was nicht?

Gemäß § 3 (1) a) ist ein Biozidprodukt jeglicher„Stoff oder jegliches Gemisch in der Form, in derer/es zum Verwender gelangt, und der/das aus einemoder mehreren Wirkstoffen besteht, diese enthält odererzeugt, der/das dazu bestimmt ist, auf andere Art alsdurch bloße physikalische oder mechanische Einwir-kung Schadorganismen zu zerstören, abzuschrecken,unschädlich zu machen, ihre Wirkung zu verhindernoder sie in anderer Weise zu bekämpfen.

Nanotechnologie, die nur darauf abzielt, eine Anhaf-tung der Bakterien zu vermindern, fällt somit nichtunter die BPR. Alle anderen Anwendungen, auchwenn Radikalsauerstoff oder andere fotoaktive Sub-stanzen freigesetzt werden, beziehen sich auf einenStoff, z. B. Titandioxid. Der Wirkstoff (englisch:„active substance“) ist nach gängiger Verwaltungs-praxis dann aber nicht das Silberion, das Kupfer- oderdas Zinkion sondern Nanosilber, Nanokupfer oderNanozink.

6.6 Relevante Produktarten

Die BPR kategorisiert die möglichen Verwendungenvon Biozidprodukten über sogenannte Produktarten.Insgesamt finden sich dort 22 Kategorien, aufgeteilt invier Hauptgruppen (Desinfektionsmittel, Schutzmittel,Schädlingsbekämpfungsmittel und Sonstige Biozid-produkte)

Die Verwendung von antimikrobiellen Wirkstoffen inOberflächen zur Keimreduktion im medizinischenBereich fällt meist unter die Produktart 2: „Desinfek-tionsmittel und Algenbekämpfungsmittel, die nicht füreine direkte Anwendung bei Menschen und Tierenbestimmt sind. Produkte zur Desinfektion von Ober-flächen, Stoffen, Einrichtungen und Möbeln, die nichtfür eine direkte Berührung mit Lebens- oder Futter-mitteln verwendet werden. Die Anwendungsbereicheumfassen unter anderem Schwimmbäder, Aquarien,Badewasser und anderes Wasser, Klimaanlagen sowieWände und Böden sowohl im privaten als auch imöffentlichen und industriellen Bereich und in anderenfür eine berufliche Tätigkeit genutzten Bereichen.Produkte als Zusatz in Textilien, Geweben, Masken,Farben und anderen Gegenständen oder Stoffen, umbehandelte Waren mit Desinfektionseigenschaftenherzustellen.“ [74]

6.7 Regulierung von Nanomaterialien

Der Einsatz von Nanotechnologie zur Bekämpfungvon Infektionen im medizinischen Umfeld wird durch

den Gesetzgeber klar reguliert. Dabei hat die Sicher-heit von Mensch und Natur oberste Priorität.

Als Antwort auf die ab 2006 kontrovers geführt Dis-kussion über die Risiken von Nanomaterialien fügtedie EU-Kommission bei der Neufassung der BPR einezusätzliche Regulierung von Nanomaterialien ein:„Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt die Ge-nehmigung eines Wirkstoffs keine Nanomaterialienein.“ [75] und „Sofern in diesem Produkt Nanomateria-lien eingesetzt werden, wurde das Risiko für die Ge-sundheit von Mensch und Tier und für die Umweltgesondert bewertet.“ [76] Diese nanospezifischen Zu-satzdaten umfassen z. B. eine komplette physikalisch-chemische Charakterisierung des Stoffs, Daten zumVerbleib und Verhaltens in der Umwelt, zur Ökotoxi-zität, Humantoxizität und Daten zur Exposition.

Auch die Kennzeichnung behandelter Waren siehteine Sonderregelung bei Nanomaterialien vor. DasEtikett muss „die Namen aller in den Biozidproduktenenthaltenen Nanomaterialien mit der anschließendenAngabe „Nano“ in Klammern“ enthalten.

6.8 Verkehrsfähigkeit von„Nano-Bioziden“

Demnach darf eine solche behandelte Ware, die Na-nomaterialien enthält nur unter folgenden Vorausset-zungen in den Verkehr gebracht werden:

Alle in Biozidprodukten enthaltenen Wirkstoffe,die, mit denen sie behandelt wurden, oder die ineiner solchen Ware enthalten sind, sind für dieentsprechende Produktart und den Verwendungs-zweck in der Unionsliste oder in Anhang I derBiozidverordnung aufgeführt.

Alle in der Biozidverordnung festgelegten Bedin-gungen oder Einschränkungen sind erfüllt.

Für Altwirkstoffe wie Nanosilber gilt eine Sonderre-gelung: Weil der Wirkstoff Nanosilber nun auf dergültigen Liste [77] eingetragen ist, darf laut ECHAein Biozidprodukt mit Nanosilber für die Produktarten2, 4 und 9 auf dem Markt bleiben, während das frist-gerecht eingereichte Wirkstoffdossier bewertet wird.

6.9 Die Regelung von Nanomaterialien(neue Medizinprodukteverordnung)

Der Einsatz von antimikrobiell aktiven Oberflächenkann aber auch unter das Medizinprodukterecht fal-len, wenn die behandelte Oberfläche zu einem Medi-zinprodukt gehört, z. B. bei einem Computertomogra-fen.


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Die neue Medizinprodukteverordnung (EU) 2017/745ist seit dem 26. Mai 2017 in Kraft [78]. Daraus sindeinige Passagen zitiert (kursiv) in denen Nanomateria-lien genannt werden. In den Erwägungsgründen zurVerordnung wird auf die in der bisherigen Gesetzge-bung explizit nicht behandelten Nanomaterialen ein-gegangen:

(15) Risiken und Nutzen der Verwendung von Nano-materialien in Produkten sind nicht wissenschaftlichgeklärt. Um ein hohes Gesundheitsschutzniveau, denfreien Warenverkehr und Rechtssicherheit für dieHersteller zu gewährleisten, sollte auf der Grundlageder Empfehlung 2011/696/EU der Kommission eineeinheitliche Definition für Nanomaterialien eingeführtwerden, die jedoch ausreichend flexibel gestaltet seinsollte, sodass sie an den wissenschaftlichen und tech-nischen Fortschritt sowie an zukünftige rechtlicheEntwicklungen auf Unions- und internationaler Ebeneangepasst werden kann. Verwenden Hersteller Nano-partikel, bei denen ein hohes oder mittleres Potenzialfür interne Exposition besteht, so sollten sie bei Aus-legung und Herstellung der betreffenden Produktebesondere Vorsicht walten lassen. Diese Produktesollten den strengstmöglichen Konformitätsbewer-tungsverfahren unterzogen werden. [80]

Definition Nanomaterial

Zunächst ist positiv zu vermerken, dass die Definitionvon Nanomaterial in dieser Verordnung, die obengenannte Empfehlung der Kommission aus dem Jahre2011 [72] übernimmt und damit für Kontinuität undHarmonisierung in den Definitionen sorgt.

Artikel 2 Begriffsbestimmungen

Für die Zwecke dieser Verordnung gelten folgendeBegriffsbestimmungen:

18. „Nanomaterial“ bezeichnet ein natürliches, beiProzessen anfallendes oder hergestelltes Material,das Partikel in ungebundenem Zustand, als Aggregatoder als Agglomerat enthält und bei dem mindestens50 % der Partikel in der Anzahlgrößenverteilung einoder mehrere Außenmaße im Bereich von 1 nm bis100 nm haben.

Fullerene, Graphenflocken und einwandige Kohlen-stoff-Nanoröhren mit einem oder mehreren Außenma-ßen unter 1 nm gelten ebenfalls als Nanomaterialien;

19. „Partikel“ im Sinne der Definition von Nanoma-terialien in Nummer 18 bezeichnet ein winziges Teil-chen einer Substanz mit definierten physikalischenGrenzen;

20. „Agglomerat“ im Sinne der Definition von Nano-materialien in Nummer 18 bezeichnet eine Ansamm-lung schwach gebundener Partikel oder Aggregate, inder die resultierende Oberfläche ähnlich der Summeder Oberflächen der einzelnen Komponenten ist;

21. „Aggregat“ im Sinne der Definition von Nanoma-terialien in Nummer 18 bezeichnet ein Partikel ausfest gebundenen oder verschmolzenen Partikeln;

Die Verordnung gibt darüber hinaus der Kommissiondie Befugnis die Definition, wenn nötig anzupassen:

Artikel 3 Änderung bestimmter Begriffsbestimmungen

Der Kommission wird die Befugnis übertragen, ge-mäß Artikel 115 delegierte Rechtsakte zur Änderungder in Artikel 2 Nummer 18 aufgeführten Begriffsbe-stimmung für Nanomaterialien und der damit verbun-denen Begriffsbestimmungen in Artikel 2 Nummern19, 20 und 21 zu erlassen; dabei berücksichtigt sieden technischen und wissenschaftlichen Fortschrittund trägt den auf Unions- und internationaler Ebenevereinbarten Begriffsbestimmungen Rechnung.

6.9.1 Grundlegende Sicherheits- undLeistungsanforderungen

Bei den einzuhaltenden Sicherheits- und Leistungsan-forderungen werden spezielle nachzuweisende Anfor-derungen an die Nanomaterialien gestellt.

6.9.2 Anhang I – GrundlegendeSicherheits- undLeistungsanforderungen

Kapitel II Anforderungen an Auslegung und Her-stellung

10. Chemische, physikalische und biologische Eigen-schaften

10.6. Sofern sie nicht nur mit unversehrter Haut inBerührung kommen, werden die Produkte so ausge-legt und hergestellt, dass die Risiken in Verbindungmit der Größe und den Eigenschaften der Partikel, diein den Körper des Patienten oder des Anwenderseindringen oder eindringen können, so weit wie mög-lich verringert werden. Besondere Aufmerksamkeit istbei Nanomaterialien geboten.

Diese neue Anforderung an Nanomaterialien solltezeitnah durch ein Mandat der Kommission an dieErarbeitung einer harmonisierten Norm konkretisiertwerden. Hier könnte die Technische Regel „ISOTR 10993-22“ [79] als Grundlage dienen.


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Klassifizierung

Als interpretationsbedürftig wird sich die neu einge-führte Klassifizierung von Nanomaterial in der Re-gel 19 erweisen.

Anhang VIII – Klassifizierungsregeln

7.6. Regel 19Alle Produkte, die Nanomaterial enthalten oder dar-aus bestehen, werden wie folgt zugeordnet:

der Klasse III, wenn sie ein hohes oder mittleresPotenzial für interne Exposition haben;

der Klasse IIb, wenn sie ein niedriges Potenzialfür interne Exposition haben, und

der Klasse IIa, wenn sie ein unbedeutendes Po-tenzial für interne Exposition haben.

Hier stellt sich die Frage, was unter einem „unbedeu-tenden“/“niedrigen“ bzw. „hohen“ oder „mittlerenPotenzial für die Exposition“ verstanden wird und wiediese Potenziale künftig bewertet werden sollen. Die-se Begriffe sind in der Verordnung nicht definiert.

Ein Hinweis kann vielleicht in einem EU-Guidance-Dokument (87) gefunden werden, das jedoch keinenjuristisch verbindlichen Charakter hat.

6.9.3 Ausblick

Es bleibt abzuwarten, bis weitere Verordnungen undLeitlinien folgen, damit die in der Medizinprodukte-verordnung beschriebenen Anforderungen erfülltwerden können. Involvierte Firmen sind nach denbisherigen Erfahrungen mit der EU-Regulierung eherernüchtert. Das primäre Ziel von Verordnungen indiesem Bereich, nämlich die Sicherheit von Patientenund Verbrauchern zu erhöhen, ist durch Rechtsunsi-cherheit, überwuchernder Bürokratie und steigendeVerwaltungsgebühren, Innovationsfeindlichkeit unddamit ein Aussortieren von kleinen Betrieben zuguns-ten von Großkonzernen gefährdet. Gerade die Biozid-und Medizinproduktegesetzgebung verbunden mit derNanoregulierung wird in den nächsten Jahren zu einerKonzentration von großen Unternehmen führen, diefinanziell und personell in der Lage sind, die rechtli-chen Anforderungen zu erfüllen. Kleine Unternehmenund deren neuartige Produkte werden vom Marktverschwinden.


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7 Schlussfolgerungen und Empfehlungen

Krankenhausinfektionen stellen mit geschätzten500.000 Infektionen und 15.000 Toten im Jahr einezunehmende und stark unterschätzte Gefährdung unse-rer Gesellschaft dar. Ursache für die steigende Zahl anInfektionen sind u. a. der falsche Einsatz von Antibioti-ka, die zunehmende Antibiotikaresistenz von Bakterienund ungenügend umgesetzte Hygienemaßnahmen.Demgegenüber kommen neue Antibiotika praktischnicht mehr auf den Markt und bestehende werden zu-nehmend unwirksam. In Zukunft werden herkömmli-che Hygienestrategien, die vor allem auf Reinigungund Desinfektion abzielen, daher eine noch zentralereRolle in der Hygienestrategie in Kliniken darstellen.Aus nachvollziehbaren Gründen, die jeder Praktikervor Ort kennt, können die geltenden Hygienevorschrif-ten aber nicht immer und überall konsequent einge-halten werden. Es ist deshalb zielführend, an ergän-zenden innovativen Hygienestrategien zu arbeiten.

Antimikrobielle Oberflächen können Schmutz nichtentfernen und wirken auch nicht so schnell und gründ-lich wie Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen.Auf der anderen Seite haben auch Reinigungs- undDesinfektionsmaßnahme Defizite. Sie können besten-falls zum Zeitpunkt der Maßnahme eine Keimreduzie-rung gewährleisten. Zwischen zwei Reinigungs- undDesinfektionszyklen bietet diese Hygienestrategieüberhaupt keinen Schutz. Eine völlige Keimfreiheitlässt sich bei vielen Oberflächen, aufgrund der Ober-flächenbeschaffenheit (Oberflächenstruktur, Ritzen,Ecken, Kanten, schwer zugängliche Bereiche) zudemoft nicht realisieren. Außerdem sind Reinigungs- undDesinfektionsmaßnahmen immer auch beeinflusstvom Zeitdruck des Personals. In Notfallsituationen istbeispielsweise das Retten von Menschenleben vor derkonsequenten Einhaltung aller Hygienevorschriftenvon vorrangigem Interesse. Ziel muss es deshalb seinden Kampf gegen gefährliche Keime mit aufeinanderabgestimmten Hygienestrategien zu führen und inSystemlösungen zu denken.

Mit antimikrobiellen Oberflächen könnte ein zusätzli-cher Schutz zwischen zwei Reinigungs- und Desin-fektionszyklen geschaffen werden. Auch schwer zu-gängliche Stellen würden einen gewissen Schutzerhalten, der beispielsweise die Ansiedlung von Bio-filmen verhindert. Damit stellen antimikrobielle Ober-flächen eine kostengünstige und nachhaltige Einmal-Ausrüstung dar, die in der Regel ein Produktlebenlang wirkt. Außerdem sind antimikrobielle Oberflä-chen völlig unabhängig vom Zeitdruck und der Pro-fessionalität des eingesetzten Personals.

Mithilfe von Nanotechnologien lassen sich solcheantimikrobiellen Oberflächen am effizientesten reali-

sieren. Verschiedene Nanomaterialien können auf-grund ihrer geringen Einsatzmenge in nahezu jedeMatrix und Beschichtung eingearbeitet werden. Alsbesonders aussichtsreich haben sich aktuell Nanosil-ber und Titandioxid herauskristallisiert. Nanostruktu-rierte Oberflächen, die Keime an der Ansiedlung aufImplantaten aus körperfremden Materialien verhin-dern, stellen zudem ein interessantes Forschungsge-biet dar.

Dringend benötigte Innovationen haben es aber gera-de im Medizin- und Gesundheitsbereich besondersschwer auf den Markt zu kommen. Vor allem dieMedizinprodukte- und die Biozidzulassung stellenkleine und mittelständische Unternehmen vor großeHerausforderungen. Aber auch große Unternehmenwägen sorgfältig zwischen dem Umsatzpotenzial, denInvestitionen und der Zeit bis zum Markteintritt einesneuen Produkts ab, denn die Zulassungshürden fürNanomaterialien sind hoch.

Zulassungsverordnungen sollen sicherstellen, dass nursichere Produkte auf den Markt gelangen. Nur einbesonnener Umgang mit den Verordnungen wird eineBehinderung der Innovationstätigkeit im Medizin-und Gesundheitsbereich vermeiden und zu einemAufschwung der Innovationsaktivitäten im Medizin-und Gesundheitsbereich führen. Ein innovations-freundliches Klima für Wirtschaftsunternehmen könn-te dazu beitragen, Krankenhausinfektionen weitereinzudämmen.

Ein innovationsfreundliches Klima beinhaltet:

die prinzipielle Offenheit gegenüber innova-tiven Strategien

die Förderung von Forschungsprojekten, umdie die Effizienz innovativer Strategien undMaterialien zu erhöhen

die Etablierung neuer, aussagekräftiger Prüf-verfahren zur Risikobewertung und Effektivi-tät von Nanomaterialien in biologischer undphysiologischer Umgebung

den Abbau bürokratischer Hürden bei derEU-Zulassung neuer Medizin- und Gesund-heitsprodukte

die Beschleunigung der Zulassungsverfahren

die Unterstützung von kleinen und mittelständi-schen Unternehmen während des Zulassungs-verfahrens, z. B. durch fachliche Beratung


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Daher sind die Entscheidungsträger im Hygienebe-reich und im staatlichen Medizin- und Gesundheits-sektor gefragt, die Innovationstätigkeit der Wirt-schaftsunternehmen durch geeignete Maßnahmen zuunterstützen.

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[74] Anhang V der Verordnung (EU) Nr. 528/2012

[75] Verordnung (EU) Nr. 528/2012 § 4 (4)

[76] Verordnung (EU) Nr. 528/2012 § 19 (1 f)

[77] Delegierte Verordnung (EU) 2017/698 der Kommission, Annex II, Eintrag #1023

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