Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1
Frankfurt a.M. 26. März 2011
G. EckermannBezirkskrankenhaus Kaufbeuren
Eck
erm
ann
ab: 17:23
DGS 2011
Arzneimittel-Interaktionen
Das Bezirkskrankenhaus Kaufbeuren im AllgäuFachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomtik und Neurologie
aus der Sicht von Google Earth
BKH Kaufbeuren/Allgäu
Gabriel Eckermann
Arzneimittelsicherheit,
TDM und Interaktionspharmakologie
in der Psychiatrie und Neurologie
2
Häufigkeit von kritischen Interaktionen
• Stationäre Patienten erhalten im Mittel 3,5 Medikamente.
• Patienten über 65 Jahre werden durchschnittlich
mit fünf Pharmaka behandelt.
� Die als gefährlich eingestuften Arzneimittelkombinationen werden auf 7 bis 8% geschätzt
- ca. jeder 15. Kombinationspatient ist betroffen
Eck
erm
ann
Eckermann G, Dobmeier M, Haen E, Hiemke C,
IAC, ein Programm zur praktischen Handhabung von Arzneimittelwechselwirkungen in der Psychiatrie.
Psychosomatik und Konsiliarpsychiatrie, Nov. 2005
- Selbstmedikation (Johanniskraut, Ginkgo, pflanzliche Diuretika) ?
Pharmakokinetik
Referenzbereich
50 100 150 20000
50
100
150
200
verlangsamter Abbau von A
Beschleunigter Abbau von A
Beginn der Einnahme von Medikament B
Beginn der Einnahme von Medikament A Inhibitionseffekt
Induktionseffekt
Konzentrationng/ml
Hiemke C 2003
die resultierenden klinischenEffektesind dosisabhdosisabhäängigngig
3
Beispiele der Metabolisierung über Cytochrom P 450 Isoenzyme %-Angaben: Anteil der über das jeweilige Isoenzym abgebauten Gesamtmenge einer Substanz
CYP 3ACYP 2D6CYP 2B6CYP 2E1CYP 2CCYP 1A2
- Citalopram- Escitalopram
- Clozapin (2C19: 30%)
- Diazepam
- Diclofenac
- Omeprazol (Inhib.)
- Esomeprazol
- Phenytoin
- Aripiprazol (∼ 50 %)- Clozapin (6-10 %)- Donepezil (ca. 50%)- Duloxetin (~ 25 %)- Galantamin (~ 50%)- Haloperidol Mirtazapin- Olanzapin (5-10%)- Quetiapin - Metoprolol (∼∼∼∼ 100 %)- Risperidon (∼ 85 %)- Venlafaxin (∼ 70 %)
*1A2
3A/4
2E1
*2C8/9/19
* Genetische PolymorphismenPoor Metabolizer (PM) / Ultra Rapid Metabolizer (UM)
- Agomelatin (90 %)- Clozapin (40-60%)- Duloxetin (~75 %)- Mirtazapin (~ 30%)- Olanzapin (~30- 40 %)- Ropinirol (major)- Theophyllin (~40%)Rauchen
(PHC)
* 2D6
WWWWWW..drugdrug--interactionsinteractions..
comcom
www.psiac.dewww.psiac.de
Eckermann G, 2009, modifiziert nachLevy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M (Editors), Metabolic Drug Interactions (2000),Hiemke C et al 2003, Benkert/Hippius, Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie (2009)
* 2B6: u.a Bupropion
- Aripiprazol (∼50 %)- Carbamazepin- Clozapin (20-30%)- Donepezil (ca. 50%)- Galantamin (~ 50 %)- Methadon- Mirtazapin- Quetiapin (∼ 95 %)- Risperidon (∼ 15%)- Ropinirol (minor)- Venlafaxin (∼ 30 %)
Pre
gab
alin
wir
d h
aup
tsäc
hlic
h r
enal
un
verä
nd
ert
ausg
esch
ied
en.
Häufigkeit der der interaktionsrelevanten Komedikation bei neuropathischen Schmerzzuständen zwischen
April 2004 und Sept. 2005 in England und Deutschland
• Als neuropathische Schmerzmedikation wurden u.a. eingesetzt:
– Amitriptylin (Substrat von CYP2C19, 2D6, 3A4)
– Duloxetin (CYP-2D6-Inhibitor)
– Paroxetin (sehr potenter CYP-2D6-Inhibitor)
– Methadon (CYP-2D6-Inhibitor)
– Carbamazepin (Mehrfachinduktor, u.a. CYP3A4)
– Oxycodon HCL (CYP-2D6-Substrat)
– Hydrocodon (CYP-2D6-Substrat)
Eck
erm
ann
Gore M et al, Selecting an Appropriate Medication for TreatingNeuropathic Pain in Patients with Diabetes: A Study Using the U.K. and Germany Mediplus Databases,Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 253–262
4
Häufigkeit der der interaktionsrelevanten Komedikation bei neuropathischen Schmerzzuständen zwischen
April 2004 und Sept. 2005 in England und Deutschland
• N = 40448 (UK) und 31930 (Deutschland)
– April 2004 – September 2005
• UK– ASS (33,7 %), Metformin 32,7 %, Simvastatin (25,5 %)
(CYP2D6-Substrat), Atorvastatin (19,4 %) (CYP3A4-Substrat), .
• Deutschland– Hydrochlorothiazid (35,8 %), ASS 25,2 %), Metformin (21,6 %),
Metoprolol (20,3 %) (CYP2D6-Substrat und -Inhibitor),Simvastatin (18,3 %) (CYP2D6- und 3A4-Substrat).
Eck
erm
ann
Gore M et al, Selecting an Appropriate Medication for TreatingNeuropathic Pain in Patients with Diabetes: A Study Using the U.K. and Germany Mediplus Databases,Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 253–262
Häufigkeit der Amitriptylin-Verschreibungbei neuropathischen Schmerzzuständen
zwischen Juli 1998 und Juni 2001 in England
• N = 13546
• 46,7 % hatten Ausschlussgründe für Amitritylin
• davon– 3,5 % ≥≥≥≥ Kontraindikationen (z.B. kardiologischer Art)
– für 22 % lagen Warnhinweise vor (z.B. hohes Alter)
– 33 % hatten ≥≥≥≥ eine Komedikation mit stärkeren Interaktionseffekten mit Amitriptylin wie z.B. Fluxoetinoder Clarithromycin.
Eck
erm
ann
Gore M et al, Prevalence of Contraindicated Medical Conditionsand Use of Precluded Medications in Patients with Painful NeuropathicDisorders Prescribed Amitriptyline, Pain Practice, Volume 6, Issue 4, 2006 265–272
5
Enzyminhibition
• Inhibitoren: - Stoffe, die den enzymatischen Abbau hemmen, zum Beispiel
- Paroxetin
- Fluvoxamin
- Fluoxetin
- Duloxetin
- Melperon
- Bupropion
- Ciprofloxacin
- Enoxacin
- Clarithromycin
- Erythromycin
- Omeprazol/Esomeprazol
- Grapefruitsaft
Referenzbereich
50 100 150 20000
50
100
150
200
verlangsamter Abbau von A
Beschleunigter Abbau von A
Beginn der Einnahme von Medikament B
Beginn der Einnahme von Medikament A
Inhibitionseffekt
Induktionseffekt
Konzentrationng/ml
Inhibition
Eck
erm
ann
CYP 2D6-Inhibition durch Duloxetin: Cymbalta®, Yentreve®
* Preskorn S et al. (2007) J Clin Psychopharmacol 27: 28-34
Eck
erm
ann
���� Duloxetin + Metoprolol:
���� Metoprolol-Blutspiegel verdoppelt sich* � Beachte: Nebivolol, Propranolol, Carvedilol
���� günstiger ist Bisoprolol� wird zu 50% unverändert renal ausgeschieden,
25% werden über CYP2D6 metabolisert,
25% über CYP 3A4 (s.a, FI Concor®, Stand, Juli 2008)
���� Bisoprolol ist deutlich weniger „angreifbar“(„victim“) als Metoprolol
6
Inhibition of humane Cytochrome P450 by selected Antidepressants
+00+++000Bupropion
+00++ to +++000Bupropion
00-++ to +++000Duloxetin
+ + ++-+ + ++++Paroxetine
++-++ + ++ ++ + +Fluvoxamine
0
0
0
0
0
0
0
+
0
+
2B6
000000Mirtazapine
0-0000O-Desmethyl-venlafaxine
0-0/+000Venlafaxine
00+000Escitalopram
00+000Monodesmethylcitalopram
00000+Citalopram
+-++ to ++++Desmethylsertraline
+-++ to ++++Sertraline
++-+ + ++ to + ++ ++Norfluoxetine
+-+ + ++ to + ++ ++Fluoxetine
3A2E12D62C192C91A2AD Cytochrome P450
0 = minimal or zero inhibition, + = mild, ++ = moderate, +++ = strong, Dash (-) no data available
Adaptet from Ciraulo DA, Shader RI, Creelman WL, Greenblatt DJ, Antidepressants, in: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL, Drug Interactions in Psychiatry, Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA USA (2006): p 49
t½ 15 d
Sehr starke Inhibitorensollten bei Polypharmazieund in der gerontologischen Pharmakotherapienicht eingesetzt werden,da sie die Blutspiegel der Komedikation potenziell stark anheben können,evtl. bis in toxische Bereiche.
Inhibition of humane Cytochrome P450 by selected Antidepressants
00-+ to + + 000Duloxetin
+ + ++-+ + ++++Paroxetine
++-++ + ++ ++ + +Fluvoxamine
0
0
0
0
0
+
0
+
2B6
000000Mirtazapine
0-0000O-Desmethyl-venlafaxine
0-0/+000Venlafaxine
00+000Escitalopram
+-++ to + +++Desmethylsertraline
+-++ to + +++Sertraline
++-++++ to +++++Norfluoxetine
+-++++ to +++++Fluoxetine
3A2E1
2D62C192C91A2AD Cytochrome P450
0 = minimal or zero inhibition, + = mild, ++ = moderate, +++ = strong, Dash (-) no data available
Adaptet from Ciraulo DA, Shader RI, Creelman WL, Greenblatt DJ, Antidepressants, in: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL, Drug Interactions in Psychiatry, Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA USA (2006): p 49
t½ 15 d
Mittelpotente Inhibitoren2B63A2E12D62C192C91A2Antidepressivum
sollten bei Polypharmazieund in der gerontolgischen Pharmakotherapienur mit Vorsicht eingesetzt werden,da sie die Blutspiegel der Komedikation v.a. bei Risikopatienten anheben können,bei geringer Therapeutischer Breite auch toxische Spiegel möglich.
7
Inhibition of humane Cytochrome P450 by selected Antidepressants
00-+ to + + 000Duloxetin
+ + ++-+ + ++++Paroxetine
++-++ + ++ ++ + +Fluvoxamine
0
0
0
0
0
+
0
+
2B6
000000Mirtazapine
0-0000O-Desmethyl-venlafaxine
0-0/+000Venlafaxine
00+000Escitalopram
+-++ to + +++Desmethylsertraline
+-++ to + +++Sertraline
++-++++ to +++++Norfluoxetine
+-++++ to +++++Fluoxetine
3A2E1
2D62C192C91A2AD Cytochrome P450
0 = minimal or zero inhibition, + = mild, ++ = moderate, +++ = strong, Dash (-) no data available
Adaptet from Ciraulo DA, Shader RI, Creelman WL, Greenblatt DJ, Antidepressants, in: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL, Drug Interactions in Psychiatry, Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA USA (2006): p 49
t½ 15 d
Mittelpotente Inhibitoren2B63A2E12D62C192C91A2Antidepressivum
sollten bei Polypharmazieund in der gerontolgischen Pharmakotherapienur mit Vorsicht eingesetzt werden,da sie die Blutspiegel der Komedikation v.a. bei Risikopatienten anheben können,bei geringer Therapeutischer Breite auch toxische Spiegel möglich.
� Die Plasmakonzentration von Lamotriginkann durch Sertralin verdoppelt werden
Lamotrigine + sertraline can lead to � Stevens-Johnson and Toxic Epidermal Necrolysis
Kaufman KR, Gerner R,
Lamotrigine toxicity secondary to sertraline. Seizure 7: 163-165 (1998)
Inhibition of humane Cytochrome P450 by selected Antidepressants
0000000Agomelatin
-+-(+)000Reboxetine
00-++ to +++000Duloxetin
+ + ++-+ + ++++Paroxetine
++-++ + ++ ++ + +Fluvoxamine
0
0
0
0
0
0
0
+
0
+
2B6
000000Mirtazapine
0-0000O-Desmethyl-venlafaxine
0-0/+000Venlafaxine
00+000Escitalopram
00+000Monodesmethylcitalopram
00+000Citalopram
+-++ to ++++Desmethylsertraline
+-++ to ++++Sertraline
++-++++ to +++++Norfluoxetine
+-++++ to +++++Fluoxetine
3A2E12D62C192C91A2AD Cytochrome P450
0 = minimal or zero inhibition, + = mild, ++ = moderate, +++ = strong, Dash (-) no data available
t½ 15 dSubstanzen mit geringen bzw. seltenen oder gar keinen klinisch relevanten Hemmeigenschaften
2B63A2E12D62C192C91A2Antidepressivum
Adaptet from Ciraulo DA, Shader RI, Creelman WL, Greenblatt DJ,
Antidepressants, in: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL, Drug Interactions in Psychiatry, Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA USA (2006)
8
• Prodrug,
eine Vorstufe zur eigentlich wirksamen Substanz:
�Tramadol- abhängig von CYP 2D6
Enzyminduktion
Eck
erm
ann
9
• Induktoren: - Stoffe, die durch Steigerung der enzymatischen Aktivität den
metabolischen Abbau beschleunigen, zum Beispiel- Rauchen- Carbamazepin
- Phenytoin
- Barbiturate
- Rifampicin
- Johanniskraut
- Ginkgo biloba
- Ethinylestradiol (Phase II-Induktor)
Referenzbereich
50 100 150 20000
50
100
150
200
verlangsamter Abbau von A
Beschleunigter Abbau von A
Beginn der Einnahme von
Medikament B
Beginn der Einnahme von Medikament A
Inhibitionseffekt
Induktionseffekt
Konzentrationng/ml
Induktion
Enzyminduktion
Induktion - Deinduktion• Bei Induktoren kommt es meist zum Angriff an nukleären
Rezeptoren mit vermehrter Neusynthese verschiedener Enzyme und Transporter:
���� erhöhte enzymatische Metaboliserungsaktivität� beschleunigter Abbau� verkürzte Eliminations-HWZ� erhöhte Kapazität an den induzierten Transportern
���� erniedrigte Plasmaspiegel
Eck
erm
ann
D. Schmidt, G. Eckermann, U. Fuhr, G. Luef, B.J. Steinhoff, C.E. Elger,
Arzneimittelinteraktionen bei der medikamentösen Epilepsietherapie: Ein kritischer Überblick, Nervenheilkunde 2007; 26: 969-980
10
• Substanzen, die über die hepatischeMetablosierung eliminiert werden, sind potenziell in der Handhabung kompliziert.
• Substanzen, die primär unverändert über die Niere eliminiert werden, sind erheblich einfacher und überschaubarer einzusetzen (Arzneimittelsicherheit).
SchlussfolgerungE
cker
man
n
� ist eine Substanz, die primär renal unverändert ausgeschieden wird.
� sie durchläuft nicht den hochkomplexen Metabolisierungsprozess.
� sie hat weder inhibierende noch induzierende Eigenschaften.
� Pregabalin ist somit in Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit mit wesentlich geringeren Komplikationsrisiken einzusetzen.
Pregabalin
11
D. Schmidt, G. Eckermann, U. Fuhr, G. Luef, B.J. Steinhoff, C.E. Elger,
Arzneimittelinteraktionen bei der medikamentösen Epilepsietherapie:
Ein kritischer Überblick,Nervenheilkunde 2007; 26: 969-980
IRis: InteraktionsrisikoStufen 1-5
12
PsychopharmakologischeInteraktions-Datenbank
(deutschsprachig)
www.psiac.de
Online Version
Interaktionscomputer in der Psychiatrie
Christoph Hiemke, Matthias Dobmeier, Gabriel Eckermann,Ekkehard Haen
Aktuelle Programmierung: Anton Köstlbacher
Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag
13
Pregabalin und Rauchenpsiac-EintragPregabalin und Rauchen
Effekt:
Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung
Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin
Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag
Effekt:
Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung
Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin
Mechanismus:Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch
induzieren primär das Isoenzym CYP1A2sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und
einige Phase II-Enzyme wie sog. UGT-Enzyme.
Exkretion von Pregabalin:Pregabalin wird unverändert hauptsächlich
renal eliminiert (es existiert hier kein praktisch relevanter Metaboliserungsprozess).
14
Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag
Effekt:
Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung
Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin
Mechanismus:Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch
induzieren primär das Isoenzym CYP1A2sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und
einige Phase II-Enzyme wie sog. UGT-Enzyme.
Exkretion von Pregabalin:Pregabalin wird unverändert hauptsächlich
renal eliminiert (es existiert hier kein praktisch relevanter Metaboliserungsprozess).
Klinische Bewertung:
Unkritische KombinationDirekte Interaktionen zwischen Pregabalin
und Rauchen liegen nicht vor.
(Bei Patienten, die langfristig und stark geraucht haben, könnten auch die Nierengefäße geschädigt sein‚somit ist hier an eine mögliche Beeinträchtigung
der renalen Clearanceleistung zu denken; dies würde zu erhöhten Pregabalin -Serumspiegeln führen.)
Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag
Effekt:
Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung
Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin
Mechanismus:Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch
induzieren primär das Isoenzym CYP1A2sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und
einige Phase II-Enzyme wie sog. UGT-Enzyme.
Exkretion von Pregabalin:Pregabalin wird unverändert hauptsächlich
renal eliminiert (es existiert hier kein praktisch relevanter Metaboliserungsprozess).
Klinische Bewertung:
Unkritische KombinationDirekte Interaktionen zwischen Pregabalin
und Rauchen liegen nicht vor.
(Bei Patienten, die langfristig und stark geraucht haben, könnten auch die Nierengefäße geschädigt sein‚somit ist hier an eine mögliche Beeinträchtigung
der renalen Clearanceleistung zu denken; dies würde zu erhöhten Pregabalin -Serumspiegeln führen.)
Vorgehensweise:
Kombination kann nach derzeitiger Kenntnis ohne Risiko angewandt werden.
Raucher sollten mit der gleichen Dosis von Pregabalin wie Nichtraucher behandelt werden.Bei Auffälligkeiten, die klinisch auf erhöhte
Serum- Pregabalinspiegel hinweisen (Sedierung, Bradyphrenie, kognitive Störungen, etc.),
muss der Plasmaspiegel von Pregabalin kontrolliert und die Dosis gesenkt werden.
15
Pregabalin und Rauchenpsiac-Eintrag
Effekt:
Kein Hinweis auf klinisch bedeutsame Wechselwirkung
Rauchen hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin
Mechanismus:Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch
induzieren primär das Isoenzym CYP1A2sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und
einige Phase II-Enzyme wie sog. UGT-Enzyme.
Exkretion von Pregabalin:Pregabalin wird unverändert hauptsächlich
renal eliminiert (es existiert hier kein praktisch relevanter Metaboliserungsprozess).
Klinische Bewertung:
Unkritische KombinationDirekte Interaktionen zwischen Pregabalin
und Rauchen liegen nicht vor.
(Bei Patienten, die langfristig und stark geraucht haben, könnten auch die Nierengefäße geschädigt sein‚somit ist hier an eine mögliche Beeinträchtigung
der renalen Clearanceleistung zu denken; dies würde zu erhöhten Pregabalin -Serumspiegeln führen.)
Vorgehensweise:
Kombination kann nach derzeitiger Kenntnis ohne Risiko angewandt werden.
Raucher sollten mit der gleichen Dosis von Pregabalin wie Nichtraucher behandelt werden.Bei Auffälligkeiten, die klinisch auf erhöhte
Serum- Pregabalinspiegel hinweisen (Sedierung, Bradyphrenie, kognitive Störungen, etc.),
muss der Plasmaspiegel von Pregabalin kontrolliert und die Dosis gesenkt werden.
Literatur:Autor: Dr. Gabriel Eckermann
Literatur: Brandt C, Baumann P, Eckermann G, Hiemke C, May TW, Rambeck B, Pohlmann-Eden B,
Therapeutic drug monitoring in epileptology and psychiatry, Nervenarzt. 2008 Feb;79(2): 167-74 [Article in German].
Fachinformation Lyrica® retard, Stand der Information März 2008. Schwab M, Marx C, Zanger UM, Eichelbaum M,
Pharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme.Bedeutung für Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten.
Deutsches Ärzteblatt Jg. 99/Heft 8/22. Februar 2002. D. Schmidt, G. Eckermann, U. Fuhr, G. Luef, B.J. Steinhoff, C.E.Elger, Arzneimittelinteraktionen bei der medikamentösen Epilepsietherapie:
ein kritischer Überblick, Nervenheilkunde (Nov. 2007). www. GeneMedRx.COM P450 Drug Interactions 2007, Created and maintained by Jessica Oesterheld,
Contributing Editors: David N. Osser, M.D, Neil B. Sandson, M.D., Gabriel Eckermann, M.D.
Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit
PsiacInteraktionscomputer für die Psychiatrie
Psychopharmakologisches Interaktionsprogramm
- Christoph Hiemke- Matthias Dobmeier - Gabriel Eckermann- Ekkehard Haen- Anton Köstlbacher
- aktuelle Programmierung
www.psiac.dewww.psiac.de