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Aus der Kinder- und Jugendklinik der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Wolfgang Rascher
Knochendichte bei jungen Frauen mit Ullrich-Turner Syndrom
nach Therapie mit Wachstumshormon.
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Michaela Schäfer
aus
München
2012
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Jürgen Schüttler
Referent: Prof. Dr. med. Helmuth G. Dörr
Koreferent: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Wolfgang Rascher
Tag der mündlichen Prüfung: 25. Juli 2012
Meinen Eltern gewidmet
1. ZUSAMMENFASSUNG --------------------------------- ------------------------------------------1
1.1 Hintergrund und Ziele-----------------------------------------------------------------------1
1.2 Methoden --------------------------------------------------------------------------------------1
1.3 Ergebnisse-------------------------------------------------------------------------------------2
1.4 Praktische Schlussfolgerungen ----------------------------------------------------------2
2. EINLEITUNG -----------------------------------------------------------------------------------------3
2.1 Das Ullrich-Turner Syndrom --------------------------------------------------------------3
2.1.1 Definition und Genetik----------------------------------------------------------------------3
2.1.2 Diagnose---------------------------------------------------------------------------------------5
2.1.3 Therapeutische Ansätze -------------------------------------------------------------------6
2.2 Knochendichte und Osteoporose--------------------------------------------------------8
2.3 DEXA -Messung --------------------------------------------------------------------------- 10
3. ZIELE DER STUDIE------------------------------------------------------------------------------ 13
4. PATIENTEN UND METHODEN--------------------------------------------------------------- 14
4.1 Patientenkollektiv -------------------------------------------------------------------------- 14
4.2 Fragebogen --------------------------------------------------------------------------------- 14
4.3 Ablauf der klinischen Untersuchung -------------------------------------------------- 15
4.3.1 Laborparameter ---------------------------------------------------------------------------- 16
4.3.2 Klinische Daten----------------------------------------------------------------------------- 16
4.4 Osteodensitometrie mittels DEXA----------------------------------------------------- 16
4.5 Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) ---------------------------------------------- 16
4.6 Statistische Auswertung und Berechnungen--------------------------------------- 17
5. ERGEBNISSE-------------------------------------------------------------------------------------- 18
5.1 Auswertung der Fragebögen ----------------------------------------------------------- 18
5.2 Pubertätsverlauf---------------------------------------------------------------------------- 19
5.3 Wachstumshormontherapie------------------------------------------------------------- 20
5.4 Begleiterkrankungen---------------------------------------------------------------------- 21
5.5 Alter bei Diagnosestellung und Karyotyp-Verteilung ----------------------------- 21
5.6 Frakturhäufigkeit --------------------------------------------------------------------------- 22
5.7 Körpergröße--------------------------------------------------------------------------------- 22
5.8 Body Mass Index (BMI) ------------------------------------------------------------------ 23
5.9 Laborparameter ---------------------------------------------------------------------------- 23
5.10 Bioelektrische Impedanzmessung (BIA)--------------------------------------------- 24
5.11 Osteodensitometrie ----------------------------------------------------------------------- 24
5.11.1 Knochendichte hinsichtlich sportlicher Aktivität------------------------------------ 25
5.11.2 Knochendichte hinsichtlich der Calcium-Zufuhr ----------------------------------- 26
5.11.3 Knochendichte hinsichtlich Genuss von Alkohol, Kaffee und Cola----------- 27
5.11.4 Zusammenhang zwischen Karyotyp und Knochendichte----------------------- 29
5.11.5 Einfluss der Einnahme von L-Thyroxin ---------------------------------------------- 29
5.11.6 Knochendichte und BIA-Parameter--------------------------------------------------- 30
5.11.7 Knochendichte und BMI------------------------------------------------------------------ 31
5.11.8 Knochendichte und Körpergröße ------------------------------------------------------ 32
5.11.9 Knochendichte und Anabolikatherapie----------------------------------------------- 32
5.11.10 Knochendichte und Östrogentherapie ----------------------------------------------- 32
5.11.11 Knochendichte und Wachstumshormontherapie---------------------------------- 34
5.11.12 Vergleich der Knochendichte im Verlauf -------------------------------------------- 35
6. DISKUSSION--------------------------------------------------------------------------------------- 37
7. FAZIT UND AUSBLICK ------------------------------ ------------------------------------------- 43
8. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS--------------------------- ------------------------------------- 44
9. LITERATURVERZEICHNIS ---------------------------- ---------------------------------------- 46
10. ANHANG----------------------------------------- -------------------------------------------------- 53
11. DANKSAGUNG ------------------------------------- --------------------------------------------- 59
12. ERKLÄRUNG-------------------------------------- ----------------------------------------------- 60
1
1. ZUSAMMENFASSUNG
1.1 Hintergrund und Ziele
Das Ullrich-Turner Syndrom (UTS) ist ein komplexes, verschiedene
Organsysteme betreffendes Krankheitsbild, welches sich in der
phänotypischen Ausprägung sehr unterschiedlich darstellt. Osteoporose und
Osteopenie stellen bei Erwachsenen ein häufiges Problem dar. Die
Osteoporose wird entweder als primäre Erkrankung des Knochens oder als
sekundäre Folge einer ungenügenden Östrogensubstitution angesehen. Die
Osteoporose tritt bei erwachsenen Frauen mit UTS mit einem 10fach
erhöhten Risiko auf, wird aber auch bereits bei jugendlichen Patientinnen
beobachtet. Die Frakturrate ist ebenfalls erhöht, wobei die bisher
vorliegenden Daten zur Osteoporose und Frakturhäufigkeit nicht einheitlich
sind und kontrovers diskutiert werden. In der vorliegenden Studie soll geklärt
werden, ob das bisherige therapeutische Konzept ausreicht, um die
Knochendichte von UTS-Patientinnen zu normalisieren.
1.2 Methoden Untersucht wurden 26 junge Frauen mit Ullrich-Turner Syndrom nach dem
Ende der Wachstumshormontherapie im mittleren Alter von 21,5 Jahren.
Zunächst wurde der für die Studie entwickelte Fragebogen besprochen,
danach erfolgten die körperliche Untersuchung mit Messung der Körpergröße
und Gewicht, Blutdruck- und Pulsmessung sowie eine Blutentnahme. Die
Körperzusammensetzung wurde mittels einer bioelektrischen
Impedanzmessung (BIA) analysiert und die Osteodensitometrie mittels DEXA
im Bereich der Lendenwirbelsäule und des Femur mit dem Gerät DPX-Lunar
prodigy der Firma General Electric durchgeführt. Alle Untersuchungen
erfolgten zusammen mit der Endokrinologischen Abteilung der Medizinischen
Klinik 1 der Universität Erlangen.
Bei zehn dieser Patientinnen wurde im Jahre 1999 eine Osteodensitometrie
mit demselben Gerät durchgeführt. Der Abstand zwischen beiden Messungen
betrug durchschnittlich 7,2 Jahre (6,9 bis 8,1 Jahre).
2
1.3 Ergebnisse
In dem untersuchten Kollektiv zeigte sich, dass lediglich ein höherer BMI
signifikant mit einer höheren Knochendichte assoziiert war. Alle anderen
untersuchten Parameter wie Körpergröße, Karyotyp, sportliche Betätigung,
Calciumzufuhr, Genuss von Alkohol oder Kaffee, Körperzusammensetzung,
oder therapeutische Effekte von Östrogenen, L-Thyroxin oder einem
Anabolikum hatten keine signifikanten Effekte auf die Knochendichte.
Nur bei einer Patientin, die erst im Alter von 21 Jahren an der
Universitätsklinik Erlangen vorstellig war, wurde eine Osteoporose
diagnostiziert. Unter der Therapie mit Wachstumshormon und mit
Östrogen/Gestagen konnte sich der t-Score von -3,1 SDS auf -2,2 SDS
verbessern.
Bei den 10 UTS-Patientinnen, bei denen ein Vergleich der Messungen der
Knochendichte möglich war, konnte eine signifikante Steigerung der
Knochendichte nur im Bereich von L2-L4 (p<0,05) gefunden werden.
1.4 Praktische Schlussfolgerungen
Die vorliegenden Daten zeigen, dass eine Steigerung der Knochendichte im
Bereich der LWS unter einer Therapie mit Wachstumshormon und einer
adäquaten Pubertätsinduktion möglich ist und dass UTS-Frauen im jungen
Erwachsenenalter nach Ende der Wachstumshormontherapie und bei
adäquater Weiterbehandlung mit Östrogenen/Gestagenen eine normale
Knochendichte haben.
3
2. EINLEITUNG
2.1 Das Ullrich-Turner Syndrom
2.1.1 Definition und Genetik
Das Ullrich-Turner Syndrom (UTS) ist eine X-chromosomale Störung, die mit
einer Häufigkeit von 1:2000 bis 1:2500 bei weiblichen Individuen beobachtet
wird. In Deutschland zählt man ca. 12000-15000 Betroffene.
Zum ersten Mal wurde das Syndrom 1761 vom Anatomen Morgagni
beschrieben, der post mortem Nierenanomalien sowie eine
Gonadendysgenesie bei einer kleinwüchsigen Frau beschrieb. Die klinische
Symptomatik ist vielfältig, das Krankheitsbild ist komplex, oft fehlen auch
einige der von den Namensgebern O. Ullrich (1930) und H .H. Turner (1938)
beschriebenen „klassischen“ körperlichen Merkmale (ULLRICH,1930;
TURNER,1938).
Die dem klinischen UTS zu Grunde liegenden Chromosomenanomalien
haben eine uneinheitliche Genese. Bei etwa der Hälfte handelt es sich um den
„klassischen“ 45X Befund, also das durchgängige Fehlen eines X-
Chromosoms in allen untersuchten Körperzellen (NISHI et al.,2002). Daneben
werden Mosaikzustände angetroffen, ebenso wie verschiedene strukturelle
Veränderungen eines der beiden X-Chromosomen. Mosaike entstehen durch
fehlerhafte Reifeteilungen, es existieren Zelllinien mit normalem
Chromosomensatz und Linien mit auffälligen X-Chromosomen
nebeneinander. In der Genese der Ringchromosomen wird ein Verlust an
beiden Chromosomenenden gesehen, die sich daraufhin zu einem Ring
schließen. Die Bildung von Isochromosomen geht auf die Querteilung eines X-
Chromosoms zurück, wobei es zu einem Verlust des kurzen oder langen
Arms kommt und daraus eine Verdopplung des Restarms folgt.
Mosaike sind in ca. 25%, Isochromosomen in ca. 17%, Ringchromosomen in
ca. 7%, und Deletionen, bei denen ein Teil des kurzen oder langen Arms des
X-Chromosoms verloren geht, in ca. 2% zu finden (TARIVERDIAN 2004).
4
Bei ungefähr zwei Drittel des klassischen Karyotyps 45X ist das X-
Chromosom maternalen Ursprungs (TARIVERDIAN 2004).
Die X-chromosomale Störung kann allerdings auch später aus fehlerhaften
Mitosen resultieren. Ca. 5-10% aller Aborte weisen nur ein X-Chromosom auf,
wobei maximal 1% der Feten mit 45X die 28.SSW überleben (LIPPE,1991). Ein
Zusammenhang mit dem maternalen Alter wird lediglich bei der
isochromosomalen Form beschrieben, ansonsten ist die Genese eines UTS
altersunabhängig und nicht mit einem erhöhten Wiederholungsrisiko bei
Geschwistern verknüpft (LIPPE,1991).
Aus dem Verlust spezifischer Regionen des kurzen Arms resultiert der
Kleinwuchs. Das verantwortliche Gen, das als „SHOX- Gen“ (Short stature
homeobox gene) bezeichnet wird, wurde 1997 entschlüsselt. Bei UTS-
Patientinnen wird eine reduzierte Expression vorgefunden (DAY et al.,2009),
was dazu führt, dass das Symptom Kleinwuchs in 100% bei Monosomie 45X
und bei Mosaikformen in über 96% zu beobachten ist (RANKE et al.,1994;
RANKE et al.,1983). Verantwortlich hierfür ist eine Haploinsuffizienz der SHOX-
Homeobox, welches auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp11-22)
lokalisiert ist und Proteine in Fibroblasten transkribiert. Diese Mutationen sind
zudem mit der Madelungdeformität, Skoliose oder cubitus valgus bei UTS
assoziiert (RAO et al.,1997; CLEMENT-JONES et al.,2000; KOSHO et al.,1999;
DAY et al.,2009; GUEDES et al.,2008; JORGE et al.,2008).
Andere Symptome können ebenso mit bestimmten
Chromosomenaberrationen assoziiert werden. Autoimmunerkrankungen
lassen sich eher isochromosomalen Störungen (ELSHEIKH et al.,2001; HOLL et
al.,1994), Nierenfehlbildungen beispielsweise 45X Monosomien zuordnen
(GRAVHOLT et al.,1998; LIPPE et al.,1988). Interessanterweise ergaben sich in
der Körpergröße keine Unterschiede zwischen X0-Karyotypen und anderen
chromosomalen Variationen, die beim UTS vorgefunden werden (RANKE et
al.,1983).
Frauen mit dem selten vorkommenden 45X/46XY-Mosaik können
phänotypisch Anzeichen einer Virilisierung haben oder unauffällig feminin
erscheinen. Sie haben allerdings ein erhöhtes Risiko, an einem
5
Gonadoblastom zu erkranken (GUEDES et al.,2008). Ca. 10-20% der
betroffenen Mädchen benötigen keine Induktion der Pubertät. Bei
Patientinnen mit 45X/46XX-Mosaik ist in bis zu 40% eine spontane
Pubertätsentwicklung möglich (PASQUINO et al.,1997; HASSOLD et al.,1988).
2.1.2 Diagnose
Die klinischen Symptome sind in ihrer Ausprägung sehr variabel und oft nur
mittels einer sorgfältigen körperlichen Untersuchung zu erfassen (Tabelle 1).
Kleinwuchs und Gonadendysgenesie sind als Leitsymptome zu bezeichnen,
wobei die Erwachsenenendgröße bei nicht behandelten Patientinnen
zwischen 143cm und 147cm angegeben wird (RANKE et al.,1983; RANKE and
GRAUER,1994; LYON et al.,1985; ELSHEIKH et al.,2002). Typische Stigmata
können auch vollständig fehlen, so dass die Patientinnen phänotypisch
unauffällig sind. Zu den konstantesten Merkmalen zählt der Kleinwuchs. Die
Vielfalt der klinischen Befunde sowie die Komplexität des Krankheitsbildes
sind den beteiligten Ärzten oftmals nicht bekannt, sodass ein beträchtlicher
Prozentsatz der betroffenen Mädchen verspätet diagnostiziert wird.
Häufig vergehen viele Jahre bis zur Diagnosestellung. Lediglich ca. 40%
werden im ersten Lebensjahr entdeckt (SIMM et al.,2008). Eine Spätdiagnose
hat für die Heranwachsenden und ihre Familien oft schwere Auswirkungen auf
die psychosoziale Entwicklung, die Lebensqualität sowie die Akzeptanz der
lebenslangen medizinischen Betreuung einer mehrere Organsysteme
betreffenden Erkrankung. Pränatal kann in manchen Fällen durch eine
Amniozentese das UTS diagnostiziert werden. Die Feten waren hierbei
beispielsweise durch eine erhöhte Nackentransparenz auffällig geworden, die
eine weitere Abklärung erfordert hatte. Postnatal muss die Diagnose erwogen
werden, wenn Mädchen, weibliche Jugendliche und erwachsene Frauen
durch bestimmte körperliche Merkmale, eine geringe Körperhöhe, besonders
im Vergleich zur Körperhöhe der Eltern, oder eine fehlende, verzögerte oder
inkomplette Pubertätsentwicklung auffallen. Oft sind Nierenfehlbildungen,
Herzfehler oder Skelett– und Nageldeformitäten richtungweisend für die
klinische Diagnose. Die klinische Verdachtsdiagnose wird durch eine
6
Chromosomenanalyse bestätigt, die ihrerseits die Form der chromosomalen
Veränderung näher charakterisiert.
Tabelle 1: Klinische Symptome (%) beim Ullrich-Turner Syndrom
(modifiziert nach Brämswig 2002)
Kleinwuchs 95 Nierenfehlbildungen 35 Gonadendysgenesie 90 Hufeisenniere 10 Doppelniere 6 Thorax Lageanomalien 6 Weiter Mamillenabstand 84 Schildthorax 85 Herzfehler 30 – 50 Trichterbrust 43 Aortenisthmusstenose 30 Bicuspidale Aortenklappe 55 Augenveränderungen Aortenstenose 15 Antimongoloide Lidachse 51 Epikanthus 32 Lymphatisches System Ptosis 46 Handrückenödem (postnatal) 56 Strabismus 11 Fußrückenödem (postnatal) 76 Hypertelorismus 10 Handrückenödem (permanent) 17 Rot-Grün-Blindheit 10 Fußrückenödem (permanent) 32 Hals/Nase/Ohren Dermatologie Pterygium colli sichtbar 30 Pigmentnävi 72 Pterygium colli tastbar 50 Keloidnarben 75 Tiefer Haaransatz 59 Zehennägel (hyperkonkav) 57 Inverser Haaransatz 83 Fingernägel (hyperkonkav) 19 Kurzer Hals 64 Ohrmuscheldysplasien 56 Skelett Tiefer Ohransatz 36 Cubitus valgus 63 Otitis media 75 -100 kurzes Os metacarpale IV + V 45- 50 Schallleitungsschwerhörigkeit 12 – 89 BWS-Skoliose 13 Innenohrschwerhörigkeit 1 – 67 Genua valga 30 Madelung´sche Deformität 14 Sonstige Autoimmunthyreopathie Hashimoto 30-50 Zähne/Mund/Kiefer Pathol. Glukosetoleranz 40 Gotischer Gaumen 71 Zöliakie 4-8 Mikrognathie 45 Arterieller Hochdruck (Erwachsene) 30 Retrognathie 32
2.1.3 Therapeutische Ansätze
Die Behandlung kleinwüchsiger Mädchen mit UTS mit rekombinantem
Wachstumshormon (hGH), entweder als Monotherapie oder in Kombination
mit Oxandrolon, zur Verbesserung des Längenwachstums ist seit 1991 in
Deutschland zugelassen. Die bisher empfohlene Dosis liegt bei ca. 50 µg/kg
und Tag (tägliche s.c. Injektionen). Durch den Vergleich unterschiedlicher
Dosen von hGH konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass diejenigen
Patientinnen mit UTS eine bessere Größenzunahme haben, wenn sie mit
einer höheren GH-Dosis behandelt wurden. Zur Therapie mit GH bei Mädchen
7
mit UTS liegen zahlreiche Publikationen vor (RANKE et al.,2002; BONDY,2007;
SORIANO-GUILLEN et al.,2005; SPILIOTIS,2008; CAREL,2005). Im
Cochranebericht von 2007 wurde allerdings kritisch bemerkt, dass Daten nur
von wenigen kontrollierten randomisierten Studien vorliegen und eine
unbehandelte Kontrollgruppe bis zum Erreichen der Endgröße nur in der
Studie aus Kanada mitgeführt wurde (BAXTER et al.,2007). Die kontrollierte
Studie aus Kanada konnte erstmals an einer kleinen Zahl von Patientinnen
zeigen, dass der mittlere Zugewinn an Endgröße bei UTS Mädchen nach GH-
Therapie im Vergleich mit einer unbehandelten Kontrollgruppe bei 7,5cm lag
(STEPHURE,2005).
In der deutschen IGLU-Studie wurde mit einer durchschnittlichen hGH-Dosis
von 0,29mg/kg/Woche ein Zuwachs von 6cm im Vergleich zur berechneten
Endgröße erreicht. Mit höheren hGH-Dosen konnten um 10,6-16,5cm höhere
Endgrößen als die prognostizierten Erwachsenengrößen erreicht werden (SAS
et al.,1999; CAREL et al.,1998). Bei einer Kombinationstherapie von hGH und
Oxandrolon zeigte sich ein Gewinn von 9,3-10,3cm (SAS et al.,1999; CAREL et
al.,1998; HAEUSLER et al.,1996; ROSENFELD et al.,1998).
Die Substitutionstherapie mit Östrogenen sollte im Rahmen einer
Pubertätsinduktion etwa im 12. bis 13. Lebensjahr erfolgen. In den ersten
Behandlungsmonaten ist bei niedriger Dosierung der Sexualhormone von
einer wachstumssteigernden Wirkung auszugehen, bei hoher Dosierung ist
mit einer wachstumshemmenden Wirkung zu rechnen (ROSS et al.,1986).
Bei einer niedrig dosierten, dem Alter entsprechenden Substitutionstherapie
ist allerdings nicht von einer Verminderung der Endgröße auszugehen (REITER
et al.,2001). Die kontinuierliche Gabe von Östrogen ist hierbei von Vorteil, da
längere Phasen des Östrogenmangels vermieden werden. Nach einer
mehrere Monate andauernder niedrigdosierten Phase (z.B. Estradiolvalerat
0,2mg) wird die Substitution je nach individueller Entwicklung gesteigert (z.B.
Estradiolvalerat 0,4mg), um dann nach weiteren Monaten wiederum erhöht zu
werden (z.B Estradiolvalerat 1,0-1,4mg im zweiten Therapiejahr,
Estradiolvalerat 2,0mg im dritten Therapiejahr). Es entstehen bereits nach vier
Wochen Therapie Progesteronrezeptoren. Der Beginn der
Gestagenkomponente sollte ebenso individuell gestaltet werden. Die Höhe
8
des Endometriums sollte hierzu sonographisch mehr als 6mm betragen
(ELSHEIKH et al.,2002).
Um bei Mädchen mit UTS einer späteren Osteoporose prophylaktisch
entgegen wirken zu können, sollte man das Östrogendefizit frühzeitig
therapieren (SAS et al.,2000). Autoren berichten, dass bei rechtzeitigem
Beginn einer Östrogentherapie von einer normalen Knochendichte
auszugehen ist (BERTELLONI et al.,2000; SAS et al.,2000; NAERAA et al.,1991).
Eine adäquate tägliche Calcium-Zufuhr sowie ausreichende körperliche
Betätigung sind außerdem von Bedeutung, um die „peak bone mass“ zu
erreichen.
2.2 Knochendichte und Osteoporose
Als Osteoporose wird eine Erkrankung des Skelettsystems bezeichnet, wobei
der Verlust und die Verminderung der Knochenquantität als auch der
Knochenqualität die Symptomatik prägen (siehe Abbildung 1). Die Gefahr für
Frakturen steigt an (PSCHYREMBEL,2002; MITRINGER et al.,2002).
Bei einer Reduktion der Knochendichte um mehr als 2,5
Standardabweichungen (SD) wird von Osteoporose, bei Reduktion zwischen
1,0 und 2,5SD von Osteopenie gesprochen. In den meisten Fällen betrifft die
Osteoporose postmenopausale Frauen. Etwa 7% der 55-jährigen und bereits
19% der 80-jährigen Frauen leiden WHO-definitionsgemäß unter der
Erkrankung (PFEILSCHIFTER,2009). In seltenen Fällen, wie beispielsweise
aufgrund einer Therapie mit Glukokortikoiden, Essstörungen oder etwa dem
Ullrich-Turner Syndrom (UTS) sind auch junge Patientinnen davon betroffen,
für die im deutschsprachigen Raum keine konkreten Angaben zur Prävalenz
vorliegen (MITRINGER and PIETSCHMANN,2002; PFEILSCHIFTER,2009).
Osteoporose und Osteopenie stellen bei Erwachsenen mit UTS ein häufiges
Problem dar (SYLVEN et al.,1995; RUBIN,1998; DAVIES et al.,1995; SHAW et
al.,1997; LINTHOUDT VAN D,1991; GRAVHOLT et al.,1998). Die Osteoporose wird
entweder als primäre Erkrankung des Knochens oder als sekundäre Folge
einer ungenügenden Östrogensubstitution angesehen, da im Vergleich mit
9
anderen Erkrankungen mit primärer Amenorrhoe, kein Unterschied in der
Knochendichte oder ein höheres Frakturrisiko bei Patientinnen mit Ullrich-
Turner-Syndrom besteht. Somit wird die Annahme, der Östrogenmangel sei
ein wichtiger Faktor in der Genese der Osteopenie und Osteoporose, weiter
untermauert (DAVIES et al.,1995).
Die Osteoporose tritt bei erwachsenen Frauen mit einem 10fach erhöhtem
Risiko auf, wird aber auch bereits bei jugendlichen Patientinnen beobachtet
(GRAVHOLT et al.,1998). Die Frakturrate ist ebenfalls deutlich erhöht. Gravholt
et al. haben ein Frakturrisiko für das Erwachsenenalter mit 2,16 beschrieben,
wobei am häufigsten Frakturen der Metacarapalia mit einem Risiko von 22
auftreten (GRAVHOLT et al.,1998). Allerdings sind die bisher vorliegenden
Daten zur Osteoporose und Frakturhäufigkeit nicht einheitlich und werden
kontrovers diskutiert.
Abbildung 1: Osteoporotischer Wirbelkörper (Orthozentrum CH-Cham)
Um eine Osteoporose im höherer Alter vermeiden zu können, ist es wichtig,
dass die sogenannte „peak bone mass“ erreicht wird. Darunter wird ein
Maximalwert der Knochendichte verstanden, der normalerweise zwischen
dem 20. und 30. Lebensjahr erlangt wird (PSCHYREMBEL,2002; ELSHEIKH et
al.,2002). So soll die Knochendichte normal sein, wenn rechtzeitig mit einer
10
Östrogensubstitutionstherapie begonnen wird (SAS et al.,2001; BERTELLONI et
al.,2000). Zusätzlich scheint die Therapie mit hGH einen positiven Effekt auf
die Knochendichte zu haben (SAS et al.,2001).
Zwischen dem Karyotyp 45X und anderen Karyotypen, die mit dem UTS
assoziiert sind, konnten bei der Knochendichte keine Unterschiede gefunden
werden (Naeraa et al 1991).
Allerdings spielt auch ausreichende Bewegung sowie die Calcium-Zufuhr, die
täglich bei 700-1000mg liegen sollte, in jungen Jahren eine tragende Rolle
(PFEILSCHIFTER,2009).
2.3 DEXA -Messung
Als Osteodensitometrie wird die nicht-invasive, indirekte Bestimmung der
Knochendichte (BMD) bezeichnet. Die Dual Energy X-ray Absorptiometry
(DEXA) ist die weltweit am meisten verbreitete osteodensitometrische
Methode. Mit Hilfe von Röntgenstrahlen werden die Knochen des gesamten
Körpers oder einzelner Körperregionen flächig abgebildet. Die Methode
ermöglicht die Bestimmung der BMD pro Flächeneinheit, so dass das
Ergebnis in g/cm² angegeben werden kann. Die DEXA-Geräte messen die
BMD üblicherweise an der LWS und dem Femur.
Die Grundlage der DEXA-Messung ist das unterschiedliche Absorptions-
verhalten von Knochen, Muskel, Wasser und Fett bei verschiedenen
energetischen Strahlungen (KAMPKE,1982). Beim Durchtritt von
Röntgenstrahlen durch Materie wird deren Intensität durch verschiedene
Mechanismen (Photoeffekt, elastische und unelastische Streuung,
Paarbildung) abgeschwächt. Die Abschwächung der Intensität von
monoenergetischen Röntgenstrahlen durch einen dünnen homogenen Körper
lässt sich mit Hilfe des Absorptionsgesetzes beschreiben, wobei der lineare
Absorptionskoeffizient für Röntgenstrahlen von der Photonenenergie und den
Eigenschaften der durchdrungenen Materie (Dichte und Ordnungszahl)
abhängig ist. Bei dem von uns verwendetem Gerät DPX-Lunar Prodigy der
Firma General Electric wird über einen konstanten Röntgenstrahl ein
Cereumfilter gelegt, wodurch die Röntgenstrahlung in ein Spektrum mit zwei
Energiemaxima gespreizt wird, so dass zwei Peaks bei 40 und 70KeV
11
entstehen. Vor und nach dem Durchtritt durch den Körper differiert die
Strahlungsintensität, da die Strahlen bei der Passage von Geweben in
Abhängigkeit von der Gewebeart z.T. absorbiert oder ungerichtet gestreut
werden.
Ein Photonenmessgerät misst während der Untersuchung die Intensität, die
den Körper passiert, sodass eine Anfangs- und eine Endintensität bestimmt
werden können. Zudem wird die Abschwächung von Photonen sowohl bei
niedriger als auch bei hoher Energie gemessen. Mit der entsprechenden
Computersoftware wird die gemessene Strahlung digital weiterverarbeitet,
visualisiert und die Knochenmineraldichte (BMD) [in g/cm²] berechnet. Die
Messung des Knochenmineralgehalts (BMC) [in g] wird mithilfe einiger
Standards, die Knochengewebe simulieren, geeicht. Des Weiteren wird die
Skelett/Knochen-Fläche [in cm] gemessen.
Nach Kalender et al. ist die Strahlenbelastung bei einer DEXA der LWS oder
des Femurs mit 1 µSievert oder eines Ganzkörperscans mit 10 µSievert als
gering einzustufen (KALENDER et al.,1991). Im Vergleich hierzu wird man bei
einem Röntgen-Thorax in 2 Ebenen 50 µSievert ausgesetzt, bei einem
Transatlantikflug bereits 100 µSievert. Die natürliche Strahlenbelastung,
welche sich aus der kosmischen, der inkoorporierten und der terrestrischen
Strahlung zusammensetzt, beträgt pro Jahr und Person in Deutschland ca.
2400 µSievert.
Bei der digitalen Weiterverarbeitung der Messung werden von LWS und
Femur jeweils der z- und t-Score in Prozent und in SDS analysiert.
Der t-Score beschreibt die mit einer 30-jährigen Population verglichenen
Messwerte, der z-Score die auf das entsprechende Alter adaptierten
Messwerte. Wenn man den t-Wert auf die „peak bone mass“ bezieht, dann
ergibt sich das Problem, dass mit zunehmendem Lebensalter immer größere
Bevölkerungsanteile als "krank" anzusehen wären. Deshalb wird zusätzlich
der z-Wert angegeben, der sich auf gesunde Männer bzw. Frauen gleichen
Alters bezieht. Ein normaler z-Wert (> -1) zeigt an, dass die Knochendichte
alterstypisch ist.
12
In der vorliegenden Arbeit wurden die jeweiligen t-und z-Scores in Prozent
bzw. in SDS von L2-L4 (bezeichnet als „LWS“) und vom gesamten Femur
(bezeichnet als „Femur“) analysiert, während in der Routine bei Frauen
zunächst immer die DEXA Messung an der LWS durchgeführt wird.
Abbildung 2: Analyse der BMD der Lendenwirbelsäule einer UTS-Patientin mit
graphischer Darstellung der Referenzbereiche mit t- und z-Score.
13
3. ZIELE DER STUDIE
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Knochendichte von jungen Frauen mit
Ullrich-Turner Syndrom nach Ende der hGH-Therapie zu untersuchen, um die
Frage zu beantworten, ob sich bereits im jungen Erwachsenenalter eine
Osteoporose zeigt bzw. ob das bisherige therapeutische Konzept
ausreichende Potenz besitzt, um die Knochendichte zu normalisieren.
Darüber hinaus sollen folgende weitere Fragen beantwortet werden:
• Wie hat sich die Knochendichte im Vergleich zu einer früheren
Messung entwickelt?
• Welche Bedeutung kommt einer sportlichen Aktivität zu?
• Ist eine Kalzium-Versorgung im Sinne von Milchgenuss und Konsum
von Milchprodukten von Relevanz?
• Welchen Einfluss haben Genussmittel wie Alkohol, Nikotin oder
Coffein?
• Besteht ein Zusammenhang zwischen Karyotyp und Knochendichte?
• Gibt es Unterschiede bei induzierter und spontaner Pubertät?
• Wie wirken sich der Körperfettgehalt und der BMI auf die
Knochendichte aus?
• Beeinflusst die Einnahme von Thyroxin die Knochendichte?
• Hat eine zusätzliche Anabolika-Therapie einen Einfluss auf die
Knochendichte?
14
4. PATIENTEN UND METHODEN
4.1 Patientenkollektiv
Für die vorliegende klinische Untersuchung wurden 35 junge Frauen mit
Ullrich-Turner Syndrom ausgesucht, die bisher regelmäßig in der Ambulanz
der Endokrinologischen Abteilung der Kinder- und Jugendklinik der Universität
Erlangen-Nürnberg betreut wurden. Die Patientinnen wurden angeschrieben
und zu einer ambulanten Nachuntersuchung eingeladen. Dem Anschreiben
lag ein Fragebogen bei (siehe 5.2), den die Patientinnen ausgefüllt zur
Untersuchung mitbringen sollten. Von insgesamt 35 angeschriebenen Frauen,
erschienen 26 Frauen zwischen Juni 2006 und August 2007 zur
Untersuchung. Die 26 Patientinnen hatten bei der ambulanten Untersuchung
ein mittleres chronologisches Alter von 21,5 ± 3,5 Jahre (Spannweite: 17 bis
35 Jahre).
Zehn der Patientinnen hatten bereits 1999 eine Osteodensitometrie mit
demselben Gerät erhalten. Der Abstand zwischen beiden Messungen betrug
durchschnittlich 7,2 Jahre (6,9 bis 8,1 Jahre). Somit konnte ein Vergleich
angestellt werden, wie sich die Knochendichte im Laufe der Jahre entwickelt
hatte.
4.2 Fragebogen Mithilfe eines eigens für diese Studie angefertigten Fragebogens wurden
vorab verschiedene Parameter abgefragt, die einen Einfluss auf die
Knochendichte haben könnten (siehe Fragebogen im Anhang).
Fragen zur Lebensweise
Hier wurden Fragen zur Schulausbildung bzw. -abschluss, zum erlernten und
ausgeübten Beruf, sowie zu Wohnort, Partnerschaft, sportlichen Aktivitäten,
dem Besitz eines KFZ-Führerscheins und zum Grad einer Behinderung
gestellt.
15
Evaluation der Ernährungsgewohnheiten
Hier wurden Fragen zu Milch- und Milchproduktegenuss, Konsum von
frischem Obst und Gemüse und die Einnahme von Calcium- oder Vitamin D-
Tabletten zur Nahrungsergänzung recherchiert. Des Weiteren wurden die
Patientinnen zur Einnahme coffeinhaltiger Getränke sowie zum Anteil an Salz,
Fett, Eiweiß und Zucker in Ihrer Nahrung befragt.
Zusätzlich wurden Fragen zu etwaigen Alkoholkonsum oder Nikotinabusus
sowie zu Einnahme von Medikamenten gestellt, sowie Fragen nach anderen
Erkrankungen.
Erfassung der Pubertät und der bisherigen Hormontherapie
In diesem Abschnitt des Fragebogens wurden ein spontaner oder induzierter
Pubertätseintritt, der Zeitpunkt der Menarche und der Menstruationszyklus
evaluiert. Zudem wurden die Patientinnen über eine stattgefundene Therapie
mit Östrogenen, Gestagenen, Wachstumshormon, Anabolika und L-Thyroxin
befragt.
Frakturhäufigkeit, frühere Osteodensitometrie
Es wurde recherchiert ob die jungen Frauen schon Frakturen hatten und ob
bereits früher eine Osteodensitometrie durchgeführt wurde.
4.3 Ablauf der klinischen Untersuchung
Nach Besprechung des Fragebogens erfolgte eine detaillierte mündliche und
schriftliche Aufklärung über Anwendung, Nutzen und Risiken der
nachfolgenden Untersuchungen. Die jungen Frauen waren alle mit den
Untersuchungen einverstanden. In 6 Fällen, in denen die Mädchen noch nicht
volljährig waren, stimmten die Eltern ebenfalls der Untersuchung zu. Danach
erfolgte die standardisierte Messung der Körperhöhe, des Gewichts, des
Blutdruckes und des Pulses, eine körperliche Untersuchung, eine
Blutentnahme zur Bestimmung verschiedener Laborparameter, eine
bioelektrische Impedanzanalyse sowie die Knochendichtemessung mittels
DEXA in der Medizinischen Klinik 1.
16
Die Untersuchungen wurden von Herrn Prof. Dörr, Frau Prof. Dr. Pavel (Med.
Klinik 1) und der Fachschwester für Endokrinologie (Med.1), Frau Monika
Lindenberg, mitbetreut.
4.3.1 Laborparameter
Die Blutentnahmen erfolgten morgens nüchtern, nachdem die Patientinnen
ca. 10 min. gelegen hatten. Insgesamt wurde den Frauen ca. 20 ml Blut
entnommen und folgende Parameter im Labor bestimmt: LH und FSH, IGF1
und IGFBP3, TSH und fT4,
Parathormon, alkalische Phosphatase, Calcium und Phosphat. Außerdem
wurden DHEAS, Prolaktin, die Transaminasen GOT, GPT, gamma-GT sowie
ein kleines Blutbild, die Elektrolyte Natrium und Kalium sowie Cholesterin,
Glucose und Triglyceride bestimmt.
4.3.2 Klinische Daten
Die wichtigsten klinischen Daten wie z.B. Alter bei Diagnosestellung,
Karyotyp, Alter bei Beginn der Wachstumshormontherapie, Alter bei Beginn
der Pubertät (Tanner B2), auxologische Parameter (Körperhöhe,-gewicht)
usw. wurden der Patientenakte entnommen.
4.4 Osteodensitometrie mittels DEXA
Die Knochendichtemessung erfolgte bei den Patientinnen im Bereich der
Lendenwirbelsäule und des Femur mit dem Gerät DPX-Lunar Prodigy der
Firma General Electric in der Medizinischen Klinik 1 der Universität Erlangen.
4.5 Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA)
Die Messungen erfolgten mit dem Gerät Nutrigard-M der Firma Data Input
GmbH (Darmstadt). B.I.A. ist eine elektrische Widerstandsmessung in einem
17
organischen Körper. Über Hautelektroden wird ein homogenes elektrisches
Wechselstromfeld mit konstanter Stromstärke in der Messperson erzeugt und
der Gesamtwiderstand = Impedanz (Z) in Ω (Ohm) gemessen. Mit dem
dazugehörigen Softwareprogramm Nutri-Plus lassen sich aus dem Gewicht,
der Körpergröße und dem Alter der Patientin die Resistance, Reactance, das
Ganzkörperwasser (TBW) sowie extra- und intrazelluläres Wasser (ECW /
ICW), die Magermasse (LBM), die Körperzellmasse (BCM), das extrazelluläre
Volumen (ECM) und die Körperfettmasse (FM) messen. Diese Parameter sind
unter anderem abhängig von Volumen, Länge und der Verteilung von intra-
und extrazellulären Verteilungsräumen von Körperflüssigkeiten (KYLE et
al.,2004).
Die Resistance als Maß für das Gesamtkörperwasser erreicht normalerweise
Werte von 380 bis 580 Ohm. Die Reactance als Maß für die Körperzellmasse
erreicht ca. 10 % der Resistance (SEGAL et al.,1991; KUSHNER et al.,1986).
4.6 Statistische Auswertung und Berechnungen
Je nach klinischem oder laborchemischem Parameter wurde der Mittelwert mit
Standardabweichung (SD), der Median und die Spannweite berechnet. Der
Student-T-Test, der gepaarte Student-T-Test, der Wilcoxon-Test und die
einfaktorielle ANOVA wurden zur statistischen Auswertung angewandt.
Ein p-Wert < 0,05 (zweizeitig) wurde als signifikant gewertet.
18
5. ERGEBNISSE
5.1 Auswertung der Fragebögen
Von den 26 Patientinnen hatten 32% die Realschule, 20% das Gymnasium
sowie je 12% die Sonder,- Haupt,- Fachoberschule oder
Hauswirtschaftsschule besucht bzw. waren noch auf der Schule.
Insgesamt gingen noch 46% der Patientinnen zur Schule. 12% der Frauen
hatten eine kaufmännische Ausbildung und 15% eine soziale Ausbildung
abgeschlossen. 19% der UTS-Frauen übten andere Berufe wie Kosmetikerin,
Musiklehrerin oder Hauswirtschaftlerin aus. Eine Patientin arbeitete in einem
handwerklichen Beruf und eine war arbeitslos (siehe Abbildung 3).
Abbildung 3: Berufsspektrum der UTS-Patientinnen
Von den jungen Frauen wohnten 85% bei den Eltern, 4% bei ihrem Partner
und 12% hatten eine eigene Wohnung. 23% der Patientinnen lebten zum
Untersuchungszeitpunkt in einer Partnerschaft, 77% führten keine Beziehung.
46% der Frauen besaßen einen KFZ-Führerschein. Keine der befragten
Ullrich-Turner-Patientinnen besaß einen Schwerbehindertenausweis.
Berufsspektrum
4%
46%
19%
15%
12% 4%
arbeitslos Schülerin andere sozial kaufmännisch handwerklich
19
Die Frauen betätigten sich unterschiedlich häufig sportlich. Mehr als drei
Stunden pro Woche betätigte sich lediglich eine Patientin; 23% gaben an, ein
bis drei Stunden pro Woche Sport zu machen; 8% machten weniger als eine
Stunde pro Woche. Der Großteil der Patientinnen mit ca. 65% machte keinen
Sport.
Von den 26 Patientinnen tranken 42% keine Milch, 15% bis maximal 500 ml
pro Woche, 31% etwa 0,5 bis zwei Liter pro Woche und 12% mehr als zwei
Liter pro Woche. Milchprodukte gehörten bei 12% nicht, bei 19% mit unter 200
Gramm pro Woche, bei 54% mit bis zu 1000 Gramm pro Woche sowie bei
16% mit über 1000 Gramm pro Woche ins Ernährungsrepertoire der
Befragten. Bis auf eine Person gaben die Patientinnen an, regelmäßig
frisches Obst und Gemüse zu sich zu nehmen. Vitamin D- oder Calcium-
Tabletten als Nahrungsergänzung wurden nicht eingenommen.
Bei der Frage nach dem Genuss von coffeinhaltigen Getränken, Alkohol oder
Nikotin gaben 58% der befragten Patientinnen an, keinen Kaffee zu trinken,
27% unter 300 ml pro Tag und 15% über 300 ml pro Tag. Keinen Konsum von
Cola-Getränken gaben 62% der Frauen an, 15% nahmen unter 300 ml pro
Tag und 23% über 300 ml pro Tag zu sich. 46% der Frauen nahmen keinen
Alkohol zu sich, 54% gaben einen gelegentlichen Konsum von Alkohol an.
Nikotinabusus wurde von allen Befragten verneint.
5.2 Pubertätsverlauf
Zum Zeitpunkt der Messungen war der Genitalstatus nach Tanner (TANNER,
1962) bei allen untersuchten Frauen matur. Bei 77% der Patientinnen wurde
die Pubertät mittels Östrogensubstitution induziert, bei 23% kam es zu einem
spontanen Einsetzen der Pubertät. Zur Substitution wurden bei einer Patientin
konjugierte Östrogene verwendet, bei den anderen Patientinnen wurde
Estradiolvalerat eingesetzt.
Die Pubertätsinduktion wurde im mittleren Alter von 14,4 ± 1,9 Jahren (12,8-
21,3 Jahren) mit einer Monotherapie mit Östrogenen begonnen. Sie dauerte
durchschnittlich 17 ± 6 Monate (5 bis 26 Monate). Danach erfolgte eine
20
Kombinationstherapie aus Östrogen und Gestagen. Die Patientinnen waren
dann im Mittel 15,7 ± 2.1 Jahre (14,1 bis 23,4 Jahre) alt. Bei der Menarche
waren die Mädchen durchschnittlich 15,3 ± 2,1 Jahre alt (12,5 bis 23,5 Jahre).
Nachfolgende Tabelle 2 zeigt die Verteilung der aktuellen täglichen
Hormoneinnahme.
Tabelle 2: Verteilung der täglichen Hormoneinnahme
keine Hormoneinnahme n=3
L-Thyroxin (Dosen von 25 - 125 µg/Tag) n=10
Estradiolvalerat 2mg + Levonorgestrel
0,15 mg
n=8
Estradiol 2mg, Estradiol 2mg +
Norethisteronacetat 1mg, Estradiol 1mg
n=2
Estradiolvalerat 1mg + Estriol 2mg,
Estradiolvalerat 1mg + Estriol 2mg +
Levonorgestrel 0,25mg
n=1
Ethinylestradiol 0,04mg + Desogestrel
0,25mg
n=1
Ethinylestradiol 0,03mg + Drospirenon
3mg
n=2
Estradiolvalerat 2mg, Estradiolvalerat 2mg
+ Levonorgestrel 0,075mg
n=1
Ethinylestradiol 0,02mg + Levonorgestrel
0,1mg
n=3
Desogestrel 0,075mg n=1
Estradiol 0,025mg + Norethisteronacetat
0,125mg
n=1
5.3 Wachstumshormontherapie Alle Patientinnen wurden mit rekombinantem humanem Wachstumshormon
(hGH) behandelt, wobei die Therapie im mittleren Alter von 10,5 ± 3.8 (SD)
Jahren (Range: 3,1 bis 21,3 Jahren) begann. Sie dauerte durchschnittlich 59 ±
21
33,8 Monate (14 bis 133 Monate). Die Kumulativdosis betrug im Schnitt 224,4
± 123,8mg (48-465 mg).
Die hGH Dosis betrug im Schnitt 0,32mg/kg/KG/Woche (0,28 bis
0,4mg/kg/KG/Woche)
Im mittleren Alter von 12.5 ± 3.1 Jahren (9,4 bis 21,6 Jahre) wurde bei 31%
der UTS-Mädchen eine Kombinationstherapie aus hGH und Oxandrolon für
etwa im Mittel 32.1 ± 19.6 Monate (5 bis 57 Monate) durchgeführt. Hier betrug
die hGH-Dosis im Schnitt 0,39mg/kg/KG/Woche (0,29 bis
0,47mg/kg/KG/Woche).
5.4 Begleiterkrankungen Schilddrüsenerkrankungen waren die am häufigsten diagnostizierten
Begleiterkrankungen. 19% hatten eine latente und 12% eine manifeste
Hypothyreose. Autoimmunerkrankungen wie die Hashimoto-Thyreoiditis
wurden bei 15% und der Morbus Basedow bei einer Patientin (4%)
beobachtet.
Des Weiteren wurden Nierenfehlbildungen nachgewiesen. Bei jeweils 8%
wurden Doppel bzw.- Hufeisennieren sowie ein vesikorenaler Reflux und bei
4% ein doppeltes Nierenkelchsystem evaluiert. 12% der jungen Frauen hatten
eine Aortenisthmusstenose, 4% eine valvuläre Aortenstenose und 8% eine
bikuspide Aortenklappe. 8% der Patientinnen waren schwerhörig, ebenso
hatten 8% eine Hepatopathie. Ein Mädchen war an einer Psoriasis erkrankt,
ein weiteres Mädchen hatte eine Epilepsie.
5.5 Alter bei Diagnosestellung und Karyotyp-Verteil ung
Die Diagnose wurde im durchschnittlichen Lebensalter von 7,1 ± 4.9 Jahren (0
bis 14,8 Jahren) mittels einer Chromosomenanalyse in Lymphozytenkulturen
gestellt. 62% der untersuchten Patientinnen hatten den Karyotyp 45X, 19,2%
45X/46X i (Xp). Bei 12% konnte 45X/46Xr (X) und bei jeweils 4% des Klientels
45X/46XY bzw. 45X/46X i (Xq) nachgewiesen werden (siehe Abbildung 4).
22
Abbildung 4: Karyotyp-Verteilung der UTS-Patientinnen
5.6 Frakturhäufigkeit
19% der jungen Frauen hatten bisher Knochenbrüche erlitten, wobei sich eine
Frau traumatisch bedingt eine Tibiafraktur und zwei andere ebenso
traumatisch bedingt jeweils Radiusfrakturen zugezogen hatten. Eine Patientin
erlitt drei Frakturen (zweimal Radius und Malleolus), eine weitere vier
Radiusfrakturen jeweils nach traumatischen Stürzen.
5.7 Körpergröße
Das Kollektiv (n=26) hatte eine durchschnittliche Körpergröße von 152,6 ±
4.6cm (143 bis 162,5cm). Bei Beginn der Wachstumshormontherapie waren
die Mädchen im Mittel 10,5 ± 3,8 Jahre alt und die durchschnittliche
Körpergröße lag bei 121,1 ± 14.3 cm (83,6 - 140cm). Bezogen auf die
Referenzpopulation von Ranke et al. lag die Abweichung der Körperhöhe bei
Beginn der hGH-Therapie im Mittel bei +0,27 (-1,97 bis +1,32) und am Ende
der Therapie bei +1,57 (-0,59 bis +2,96) (RANKE et al. 1983).
Somit lag der mittlere Zugewinn an Körperhöhe bei +1,3 SDS.
Die mittlere genetische Zielgröße lag bei 162,3 ± 4.6cm (154,5 bis 170,5cm)
bzw. bei +2,63 ± 0,75 SDS nach Ranke. Korrigiert man die Endgröße der
Mädchen mit der genetischen Zielgröße, dann liegt der Wert bei -1,16 ± 0,88
Karyotyp-Verteilung
61%
4%
19%
4%
12%
45X 45X/46XY 45X/46X,i.(X)p 45X/46X,i.(X)q 45X/46Xr(X)
23
SDS, d.h. die Mädchen liegen etwas mehr als eine SDS unter ihrer
genetischen Zielgröße.
5.8 Body Mass Index (BMI) Der mittlere BMI der untersuchten Gruppe (n=26) lag bei 24,3 ± 4 (SD) kg/m²
(Range: 18,7 bis 37,3). Hierbei lag der Anteil der Patientinnen, die in
Anlehnung an Kromeyer-Hauschild et al. bzw. nach WHO definitionsgemäß
übergewichtig sind ( BMI > 24kg/m² bei 19 bis 24jährigen, BMI > 25kg/m² bei
>25jährigen Frauen) bei 38%. Aus diesem Klientel wurde bei zwei UTS-
Patientinnen die Diagnose Adipositas I° (BMI>30kg/m ²) und bei einer Patientin
die Diagnose Adipositas II° (BMI>35kg/m²) gestellt (KROMEYER-
HAUSCHILD et al. 2001).
5.9 Laborparameter
Bei den Bewertungen der Laborparameter wurden die laboreigenen
Referenzwerte verwendet. Die Serum IGF-1-Konzentrationen lagen im Mittel
bei 295 ± 183 (SD) ng/ml und die IGFBP3-Konzentrationen bei 3,3 ± 0,66
(SD) µg/ml. Die fT4 Werte lagen durchschnittlich bei 14,8 ± 3,0 (SD) pg/ml
und die TSH-Konzentrationen im Mittel bei 4 ± 3,6 (SD) µU/ml auf. Erhöhte
Schilddrüsenantikörper ließen sich bei sieben UTS-Frauen erheben.
Die DHEAS-Konzentrationen lagen im Mittel bei 2091 ± 1100 (SD) µg/dl. Eine
Patientin hatte einen erniedrigten, vier einen erhöhten DHEAS-Spiegel. Die
Konzentration an intaktem Parathormon im Serum lag durchschnittlich bei
42,5 ± 16,5 (SD) pg/ml. Das Serum-Calcium lag durchschnittlich bei 2,4 ± 0,1
(SD) mmol/l. Die Phosphatwerte lagen im Mittel bei 2,0 ± 1,2 (SD) mmol/l.
Die alkalische Phosphatase lag im Mittel bei 92 ± 25,1 (SD) U/l. Die GOT lag
im Mittel bei 30 ± 9 (SD) U/l. Es wurden bei sechs Patientinnen erhöhte GOT-
Werte beobachtet. Die Gamma-GT-Konzentration lag durchschnittlich bei 41 ±
33,5 (SD) U/l; bei acht Patientinnen war der Spiegel erhöht. Die Konzentration
an Glucose im Serum lag bei 84 ± 10,5 (SD) mg/dl.
24
Die Triglycerid-Spiegel lagen im Serum durchschnittlich bei 112 ± 107 (SD)
mg/dl; bei fünf Patientinnen war der Wert erniedrigt und ebenso bei fünf
Patientinnen erhöht. Die Serumkonzentrationen an Cholesterin lagen im Mittel
bei 193 ± 40,8 (SD) mg/dl. Bei neun Frauen des untersuchten Kollektivs
wurden Werte oberhalb des Normbereichs beobachtet.
5.10 Bioelektrische Impedanzmessung (BIA)
Die Auswertungen der bioelektrischen Impedanzmessung, die mittels der
Nutriplus-Software der Data Input GmbH durchgeführt wurden, sind in
nachfolgender Tabelle 3 dargestellt. Hierbei bezeichnet „ECM“ die sog.
extrazelluläre Masse, also Interstitium, Knochen und Bindegewebe, „BCM“
hingegen die Körperzellmasse, also Muskelmasse und innere Organe.
Tabelle 3: Auswertungen der bioelektrischen Impedanzmessung
Parameter Mittelwert SD Minimum Maximum
Körperfettanteil (kg): 14,2 7 4,7 34,7
Körperfettanteil (%): 23,6 7,9 10,7 38
Magermasse (kg): 43,2 4,7 35,9 55,3
Magermasse (%): 76 8 61 90
Resistance (Ohm): 524 76 409 694
Reactance (Ohm): 54 7 43 72
ECM (kg): 20,8 2 16,4 26,6
BCM (kg): 22,4 4 15,7 28,8
BCM (%): 52 4 44 58
5.11 Osteodensitometrie
Der Ausdruck „LWS-Messung“ wird nachfolgend mit der Messung von L2-L4
gleichgesetzt, der Ausdruck „Femur-Messung“ meint die Osteodensitometrie
des gesamten Femurs.
Im Kollektiv betrug die durchschnittliche Knochendichte der LWS 1,19 ± 0,15
(SD) g/cm² (0,93-1,69 g/cm²) und des Femurs 1± 0,1 g/cm² (0,7 bis 1,4g/cm²).
25
Der t-Score der LWS-Messung lag durchschnittlich bei 99 ± 13% (78-141%)
bzw. bei -0,1± 1,3 SDS (Range: -2,2 bis +4,1 SD). Bezogen auf den t-score
hatten 23% der untersuchten Frauen eine Osteopenie (< -1 SDS), eine
Osteoporose lag nicht vor. Der z-Score der LWS-Messung lag im Mittel bei 1
± 1,2 SDS (Range: -1,6 bis 3,4 SD). Wenn man die alterskorrigierten z-Werte
betrachtet, fand sich nur bei einer Patientin eine Osteopenie und
erwartungsgemäß in keinem Fall eine Osteoporose.
Im Bereich des Femurs lag der t-Score durchschnittlich bei 96 ± 13% (67 bis
144 %) bzw. bei -0,4±1,1 (-2,7 bis 3,7 SD). Der z-Score der Femur-Messung
lag im Mittel bei -0,2 ± 1 (-2,2 bis 3,1 SD).
Bei der Auswertung der Femur-Osteodensitometrie bezogen auf den t-Score
wurde bei 15% eine Osteopenie und bei einer Patientin eine Osteoporose
beobachtet. Die alterskorrigierten z-Messwerte lagen hingegen bei 19% im
osteopenischen und nie im osteoporotischen Bereich.
5.11.1 Knochendichte hinsichtlich sportlicher Aktivität
Die sportliche Aktivität hatte in unserem Patientenkollektiv keinen signifikanten
Einfluss auf die Knochendichte. Die folgende Tabelle stellt eine Übersicht in
Bezug auf die sportliche Aktivität der untersuchten Frauen dar:
26
Tabelle 4: Knochendichtewerte (MW ± SD) in Relation zu berichteter
sportlicher Aktivität
Gemessene
Größe
unsportlich < 1h /Woche 1-3h /Woche > 3h /Woche
BMD LWS
(g/cm²)
1,17±0,12 1,19±0,06 1,27±0,23 0,98
BMD Femur
(g/cm²)
0,91±0,08 1,01±0,06 1,06±0,19 0,95
t-score LWS
(%)
98±8,7 100±5 107±19,7 81
t-score LWS
(SD)
-0,3±1 -0,1±0,5 0,6±2 -1,9
t-score Femur
(%)
91±8,4 101±6,4 106±19,4 95
t-score Femur
(SD)
-0,7±0,7 0,1±0,5 0,5±1,6 -0,4
z-score LWS
(SD)
1±1 -0,2±0,4 1,9±1,3 -0,1
z-score Femur
(SD)
-0,5±0,7 -0,1±0,6 0,7±1,3 -0,2
5.11.2 Knochendichte hinsichtlich der Calcium-Zufuhr
Die untersuchten Frauen nahmen durchschnittlich in Form von Milch und
Milchprodukten (wie beispielsweise Käse oder Joghurt) 49 ± 37 (SD) mg
Calcium pro kg/KG und Woche zu sich (0 bis 146mg/kg/KG/Woche).
Es ergab sich eine tendenzielle, aber nicht signifikante Steigerung der
Knochendichte, wenn die Frauen mehr Calcium in Form von Milch oder
Milchprodukten konsumiert hatten. Zwei Frauen aus dem Kollektiv nahmen
jeweils kein bzw. mehr als 100mg Calcium pro kg/KG pro Woche zu sich.
Weniger als 50mg Calcium pro kg/KG/Woche führten 46% der untersuchten
Patientinnen zu, zwischen 50 und 100mg Calcium pro kg/KG/Woche waren es
38%. Nachfolgende Tabelle zeigt die durchschnittlichen Knochendichtewerte
27
in Zusammenhang mit der geschätzten Calciumzufuhr (in mg/kg/KG/Woche)
in Form von Milch und Milchprodukten.
Tabelle 5: Knochendichtewerte (MW ± SD) bezüglich berichteter
Calciumzufuhr (in mg/kg/KG/Woche)
Gemessene
Größe
Kein Calcium < 50 mg/kg
und Woche
50-100 mg/kg
und Woche
> 100 mg/kg
und Woche
BMD LWS
(g/cm²)
1,10±0,24 1,17±0,10 1,23±0,20 1,12±0,12
BMD Femur
(g/cm²)
0,83±0,22 0,95±0,06 1,00±0,17 0,90±0,02
t-score LWS
(%)
95±23,3 98±8,7 102±16,8 93±9,9
t-score LWS
(SD)
-0,8±0,6 -0,2±0,9 0,2±1,7 -0,7±1,0
t-score
Femur (%)
83±22,6 95±6,3 100±17,0 90±2,1
t-score
Femur (SD)
-1,4±1,8 -0,4±0,5 0,0±1,4 -0,9±0,2
z-score LWS
(SD)
-0,3±1,8 1,0±0,9 1,5±1,3 0,5±0,3
z-score
Femur (SD)
-1,0±1,7 -0,3±0,6 0,1±1,3 -0,6±0,5
5.11.3 Knochendichte hinsichtlich Genuss von Alkohol, Kaffee und Cola
Es ergaben sich keine signifikanten Zusammenhänge zwischen
Knochendichte und Genussmitteln wie Alkohol, Kaffee oder Cola. Der
Zusammenhang zwischen Nikotinabusus und Knochendichte konnte aufgrund
fehlender Daten nicht erhoben werden. Es gab keine rauchende Patientin in
unserem Kollektiv. In dem Fragebogen gaben 46% keinen Alkoholkonsum
und 54% der Patientinnen gelegentlichen Konsum an. Keine der Frauen trank
selten oder regelmäßig Alkohol. In der folgenden Tabelle sind die
28
durchschnittlichen Knochendichtewerte bezüglich des Alkoholkonsums
dargestellt.
Tabelle 6: Knochendichtewerte (MW ± SD) bezüglich Alkoholkonsum
Gemessene Größe kein Alkoholkonsum gelegent. Alkoholkonsum
BMD LWS (g/cm²) 1,14±0,12 1,22±0,18
BMD Femur (g/cm²) 0,93±0,11 0,98±0,14
t-score LWS (%) 95±9,9 102±14,9
t-score LWS (SD) -0,5±1,0 0,2±1,5
t-score Femur (%) 93±11,3 98±13,9
t-score Femur (SD) -0,6±0,9 -0,2±1,2
z-score LWS (SD) 0,7±1,3 1,3±1,0
z-score Femur (SD) -0,4±1,0 -0,1±1,0
Im untersuchten Kollektiv gaben 58% der Frauen an, keinen Kaffee zu sich zu
nehmen, 27% tranken weniger als 300 ml pro Tag und 15% mehr als 300 ml
pro Tag. Tabelle 7 zeigt die durchschnittlichen Werte hinsichtlich des Kaffee-
Konsums der untersuchten Frauen.
Tabelle 7: Knochendichtewerte (MW ± SD) bezüglich Kaffeekonsum
Gemessene Größe kein
Kaffee
<300ml
Kaffee/Tag
>300ml
Kaffee/Tag
BMD LWS (g/cm²) 1,17±0,19 1,21±0,12 1,22±0,07
BMD Femur
(g/cm²)
0,97±0,16 0,94±0,05 0,92±0,07
t-score LWS (%) 97±15,4 100±10,2 103±7,9
t-score LWS (SD) -0,3±1,5 0,0±1,0 0,2±0,7
t-score Femur (%) 97±16,2 94±5,4 92±7,3
t-score Femur
(SD)
-0,2±1,4 -0,5±0,4 -0,7±0,6
z-score LWS (SD) 1,2±1,3 1,0±1,2 0,5±0,7
z-scoreFemur (SD) -1,0±1,2 -0,4±0,4 -0,5±0,7
29
Von den Ullrich-Turner Syndrom-Patientinnen gaben 62% im Fragenbogen
an, kein Cola-Getränk zu konsumieren, 15% gaben einen Konsum von unter
300ml pro Tag und 23% gaben einen Konsum von mehr als 300ml pro Tag
an. Nachfolgende Tabelle stellt die Mittelwerte der Knochendichtemessung
bezüglich des Cola-Konsums dar.
Tabelle 8: Knochendichtewerte (MW ± SD) bezüglich Colakonsum
Gemessene Größe kein Cola <300ml Cola/Tag >300ml Cola/Tag
BMD LWS (g/cm² ) 1,16±0,11 1,19±0,14 1,26±0,25
BMD Femur
(g/cm²)
0,92±0,09 0,95±0,02 1,05±0,20
t-score LWS (%) 96±9,3 100±13,3 105±20,4
t-score LWS (SD) -0,4±0,9 -0,1±1,2 0,5±2,0
t-score Femur (%) 92±9,5 96±2,5 105±20,3
t-score Femur
(SD)
-0,6±0,8 -0,4±0,2 0,4±1,7
z-score LWS (SD) 0,9±1,2 1,0±1,0 1,4±1,2
z-score Femur
(SD)
-0,5±0,8 -0,2±0,3 0,5±1,5
5.11.4 Zusammenhang zwischen Karyotyp und Knochendichte
Wenn man die Knochendichte der Patientinnen unter dem Aspekt ihres
Karyotyps betrachtete, ließ sich kein Zusammenhang feststellen. Im
untersuchten Kollektiv in der Chromsomenanalyse bei 62% der Frauen der
Karyotyp 45X, bei 19% der Karyotyp 45X/46X,i.(X)p und bei 12% der Karyotyp
45X/46Xr(X) diagnostiziert worden. Bei einer Patientin war der Karyotyp
45X/46XY und bei einer anderen der Karyotyp 45X/46Xi (X)q aufgefallen.
5.11.5 Einfluss der Einnahme von L-Thyroxin
Ca. 73% der untersuchten Frauen nahmen kein L-Thyroxin ein, 27% wurden
substituiert. Nachfolgende Tabelle stellt die durchschnittlichen
Osteodensitometriewerte bezüglich der Einnahme von L-Thyroxin dar.
30
Es zeigte sich eine tendenziell, aber nicht signifikant niedrigere Knochendichte
bei den Patientinnen, die regelmäßig L-Thyroxin einnahmen.
Tabelle 9: Mittlere Knochendichtewerte (MW ± SD) bezüglich L-Thyroxin
Gemessene Größe keine Einnahme Einnahme
BMD LWS (g/cm²) 1,20±0,16 1,11±0,13
BMD Femur (g/cm²) 0,97±0,13 0,93±0,12
t-score LWS (%) 101±13,2 92±10,8
t-score LWS (SD) -0,1 ± 1,3 -0,8±1,1
t-score Femur (%) 97±13,1 92±12,3
t-score Femur (SD) -0,3±1,1 -0,6±1,0
z-score LWS (SD) 1,1±1,1 0,7±1,3
z-score Femur (SD) -0,2±1,0 -0,3±1,0
5.11.6 Knochendichte und BIA-Parameter
Es ergab sich weder bei der LWS- noch bei der Femur-Messung ein
signifikanter Zusammenhang zwischen Knochendichte und Körperfettgehalt,
Magermasse, BCM oder ECM. Von den mittels einer bioelektrischen
Impedanzanalyse untersuchten Frauen (n=23) hatten 30% einen
Körperfettgehalt von unter 20%, 43% einen Körperfettgehalt von 20 bis unter
30% und 27% einen Körperfettgehalt von über 30%. Die Tabelle 10 zeigt die
mittleren Knochendichtewerte der untersuchten Patientinnen hinsichtlich ihres
Körperfettgehalts.
31
Tabelle 10: Mittlere Knochendichtewerte (MW ± SD) bezüglich
Körperfettgehalt in %
Gemessene Größe <20% 20-<30% >30%
BMD LWS (g/cm²) 1,17 ± 0,15 1,16 ± 0,12 1,24 ± 0,24
BMD Femur
(g/cm²)
0,92 ± 0,0 0,92 ± 0,1 1,0 ± 0,2
t-score LWS (%) 97 ± 12,5 97 ± 10,3 103 ± 20,1
t-score LWS (SD) --0,3 ± 1,3 -0,4 ± 1,0 0,3 ± 2,0
t-score Femur (%) 92 ± 3,8 92 ± 10,9 104 ± 20,6
t-score Femur
(SD)
-0,7 ± 0,3 -0,7 ± 0,9 0,3 ± 1,7
z-score LWS (SD) 1,1 ± 0,9 0,8 ± 1,4 1,1 ± 1,5
z-score Femur(SD) -0,5 ± 0,5 -0,4 ± 0,9 0,2 ± 1,5
5.11.7 Knochendichte und BMI
Zwischen dem BMI-Wert und der Knochendichte fand sich eine signifikante
Korrelation. Bei einem höheren BMI-Wert fand sich eine signifikant höhere
Knochendichte sowohl für die Osteodensitometrie der LWS als auch für den
Femur (jeweils R=0,5, p<0,05). Folgende Tabelle stellt die mittleren
Knochendichtewerte bezüglich des BMI (in kg/m²) der Patientinnen dar.
Tabelle 11: Knochendichtewerte (MW ± SD) bezüglich des BMI (in kg/m²)
Größe <23 kg/m² 23-25 kg/m² >25 kg/m²
BMD LWS (g/cm²) 1,11±0,13 1,20±0,10 1,31±0,23
BMD Femur (g/cm²) 0,92±0,10 0,93±0,07 1,08±0,20
t-score LWS (%) 93±11,1 100±8,0 109±19,2
t-score LWS (SD) -0,8±1,0 0,0±0,8 0,9±1,9
t-score Femur (%) 92±10,3 94±6,5 108±20,5
t-score Femur (SD) -0,7±0,8 -0,6±0,5 0,7±1,7
z-score LWS (SD) 0,7±1,0 1,1±1,0 1,5±1,8
z-score Femur (SD) -0,5±0,9 -0,3±0,7 0,6±1,5
32
5.11.8 Knochendichte und Körpergröße
Es ließ sich kein Zusammenhang zwischen Körpergröße und Knochendichte
zeigen. Nachfolgend sind tabellarisch die mittleren Osteodensitometriewerte
hinsichtlich der Körpergröße (in cm) dargestellt.
Tabelle 12: Knochendichtewerte bezüglich der Körpergröße (cm)
Gemessene Größe <150 cm 150 -155 cm >155 cm
BMD LWS (g/cm²) 1,15±0,15 1,21±0,07 1,18±0,22
BMD Femur (g/cm²) 0,90±0,12 0,98±0,06 0,98±0,18
t-score LWS (%) 95±12,6 102±6,7 99±18,4
t-score LWS (SD) --0,5±1,3 0,1±0,6 -0,1±1,8
t-score Femur (%) 90±11,7 98±5,8 98±18,3
t-score Femur (SD) -0,8±1,0 -0,2±0,5 -0,2±1,5
z-score LWS (SD) 0,5±1,2 1,6±1,0 0,9±1,2
z-score Femur (SD) -0,6±0,9 0,0±0,6 -0,1±1,3
5.11.9 Knochendichte und Anabolikatherapie
Bei 31% der Patientinnen wurde zusätzlich eine Therapie mit einem anabolem
Steroid durchgeführt. Auch hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede
bei der DEXA-Messung der LWS und des Femurs.
5.11.10 Knochendichte und Östrogentherapie
Bei induzierter Pubertät (n=20) fand sich bei der Messung der Knochendichte
an LWS und Femur kein signifikant unterschiedlicher Wert zu den Messungen
bei den Patientinnen mit spontaner Pubertät (n= 6). In unserem Kollektiv
wurde die Pubertät im durchschnittlichen Alter von 14,4 ± 1,9 Jahren (12,8-
21,3 Jahren) induziert.
33
Die alleinige Östrogentherapie dauerte im Schnitt 17 ± 5,9 Monate (5-26
Monate). Lediglich eine Patientin wurde erst im Alter von 21,3 Jahren
substituiert. Bei ihr sind deutlich niedrigere Knochendichtewerte zu sehen als
bei den anderen Patientinnen. Die Tabelle stellt die mittleren
Knochendichtewerte hinsichtlich des Alters bei Beginn einer
Östrogensubstitution dar.
Tabelle 13: Knochendichtewerte (MW ± SD) hinsichtlich des Alters bei
Beginn einer Östrogensubstitution
Gemessene
Größe
<13Jahre
(n=3)
13-14 Jahre
(n=10)
14-16Jahre
(n=6)
>16Jahre
(n=1)
BMD LWS
(g/cm²)
1,22±0,09 1,24±0,20 1,16±0,10 0,93
BMD Femur
(g/cm²)
1,00±0,07 0,98±0,17 0,94±0,06 0,67
t-score LWS
(%)
102±7,8 103±16,5 97±9,8 78
t-score LWS
(SD)
-0,2±0,8 0,3±1,7 -0,4±0,9 2,2
t-score
Femur (%)
100±7,1 98±17,1 94±6,1 67
t-score
Femur (SD)
-0,1±0,6 -0,1±1,4 -0,5±0,5 -2,7
z-score LWS
(SD)
0,1±0,9 1,7±1,3 0,6±0,6 -1,6
z-score
Femur (SD)
-0,1±0,5 0,0±1,3 -0,3±0,5 -2,2
Wenn man die Östrogendosis kumulativ betrachtet, zeigt sich weder im
Bereich LWS noch beim Femur eine signifikant höhere Knochendichte.
34
5.11.11 Knochendichte und Wachstumshormontherapie
Weder das Alter bei Beginn der GH-Therapie noch die Dosis hatten einen
Effekt auf den t-Score. Der Start der Therapie mit Wachstumshormon erfolgte
im durchschnittlichen Alter von 10,5 ± 3,8 Jahren (3,1-21,3 Jahre) und dauerte
im Mittel 59 ± 33,8 Monate (14-139 Monate).
Die Kumulativdosis betrug im Schnitt 224,4 ± 123,8mg (48-465mg), die
Wochendosis im Mittel 0,32mg/kg/KG/Woche (0,28 bis 0,4mg/kg/KG/Woche).
Tabelle 14 zeigt die mittleren Knochendichtewerte hinsichtlich des Alters (in
Jahren) zu Beginn einer Wachstumshormontherapie.
Tabelle 14: Mittlere Knochendichtewerte bezüglich des Alters bei Beginn einer
Wachstumshormontherapie
Gemessene
Größe
<9 J.
(n=9)
9-12 J.
(n=9)
12-15 J.
(n=7)
21J.
(n=1)
BMD LWS
(g/cm²)
1,18±0,13 1,26±0,18 1,13±0,11 0,93
BMD Femur
(g/cm²)
0,93±0,06 1,01±0,18 0,96±0,05 0,67
t-score LWS
(%)
98±11,1 105±14,6 95±10,2 78
t-score LWS
(SD)
-0,2±1,1 0,5±1,5 -0,6±0,9 -2,2
t-score
Femur (%)
93±6,3 101±17,7 96±5,1 67
t-score
Femur (SD)
-0,5±0,5 0,1±1,5 -0,4±0,4 -2,7
z-score LWS
(SD)
1,3±1,3 1,2±1,1 0,7±0,6 -1,6
z-score
Femur (SD)
-0,4±0,6 0,2±1,4 -0,1±0,4 -2,2
35
Nachfolgende Tabelle 15 zeigt die mittleren Knochendichtewerte hinsichtlich
der durchschnittlichen Wochendosis einer Wachstumshormontherapie in
mg/kg/KG/Woche.
Tabelle 15: Knochendichtewerte (MW ± SD) bezüglich der hGH-Dosis
(mg/kg/KG/Woche)
Gemessene
Größe
≤ 0,30 0,31-0,32 0,33-0,34 ≥ 0,35
BMD LWS
(g/cm²)
1,18±0,12 1,21±0,10 1,27±0,24 1,03±0,11
BMD Femur
(g/cm²)
0,92±0,16 0,96±0,07 1,05±0,23 0,91±0,16
t-score LWS
(%)
98±10,3 102±8,9 106±20,2 86±8,8
t-score LWS
(SD)
-0,2±1,0 0,1±0,8 0,6±2,0 -1,4±0,9
t-score
Femur (%)
92±3,0 96±7,0 105±23,3 91±16,0
t-score
Femur (SD)
-0,7±0,3 -0,3±0,6 0,5±2,0 -0,8±1,3
z-score LWS
(SD)
0,9±0,6 1,2±1,3 1,7±1,4 0,4±1,6
z-score
Femur (SD)
-0,6±0,3 -0,2±0,6 0,6±1,7 -0,4±1,3
5.11.12 Vergleich der Knochendichte im Verlauf
Bei den 10 UTS-Patientinnen konnte eine signifikante Steigerung der
Knochendichte (t-Score) nur im Bereich von L2-L4 (p<0,05) gefunden werden.
Der t-Score (%) von L2-L4 (siehe Abbildung 5) lag 1999 im Mittel bei 99,1%
(Range: 69 -108 %) und für den Untersuchungszeitraum 2006/07 im Mittel bei
105,6% (78-141%).
36
Osteodensitometrie LWS
0
20
40
60
80
100
120
140
1999 2006/2007
Untersuchungszeitraum 1999 und 2006/07
T-S
core
in P
roze
nt
Abbildung 5: Entwicklung des t-Scores (%) der Knochendichte der
Lendenwirbelsäule L2-L4 (MW ± SD)
Der t-Score (SDS) von L2-L4 lag 1999 im Mittel bei -0,17 (Range: -3,1 bis 3,1)
und für den Untersuchungszeitraum 2006/2007 im Mittel bei 0,5 (Range: -2,2
bis 4,1).
Im Bereich des Femurs konnte kein Unterschied gefunden werden. So lag der
t-Score im Jahre 1999 im Mittel bei 98 ± 19% (87-136%) und bei der aktuellen
Untersuchung durchschnittlich bei 96 ± 19,7% (67-144%).
Der t-score in SDS lag hierfür im Jahre 1999 im Mittel bei -0,3 (Range:-2,7 bis
3,7) und für den Untersuchungszeitraum 2006/2007 im Mittel bei -0,1 (Range:
-1,5 bis 3).
für den Untersuchungszeitraum 2006/2007 im Mittel bei 0,5 (Range: -2,2 bis
4,1).
37
6. DISKUSSION
In der vorliegenden klinischen Studie wurde die Knochendichte bei jungen
Frauen mit Ullrich-Turner Syndrom mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie
(DEXA) untersucht. Diese Untersuchungsmethode hat als nicht-invasive,
kostengünstige und strahlungsarme Methode den Vorteil, dass sie sehr
präzise misst und daher für Routinemessungen geeignet ist. Zusätzlich wurde
eine bioelektrische Impedanzanalyse zur Bestimmung des Körperfettanteils
bei den Patientinnen durchgeführt. Eine Laborentnahme sowie die
Bearbeitung des zugeschickten Fragebogens, um unter anderem diverse
Begleiterkrankungen, körperliche Betätigung, Alkohol,- Nikotin- und
Koffeinabusus, Medikamenteneinahme und Calcium-Zufuhr zu eruieren,
komplettierten die Untersuchung. Die Daten zu den bisher durchgeführten
Therapien und die im Verlauf dokumentierten auxologischen Daten, sowie die
Daten der 10 Patientinnen, bei denen bereits im Jahre 1999 eine
Osteodensitometrie erfolgte, konnten aus den Ambulanzakten der Frauen
erhoben werden.
In den meisten Fällen betrifft die Osteoporose erwachsene Frauen mit Ullrich-
Turner Syndrom (SYLVEN et al.,1995). In seltenen Fällen wie beispielsweise
aufgrund einer Therapie mit Glukokortikoiden, bei Essstörungen oder beim
Ullrich-Turner Syndrom sind auch junge Patientinnen betroffen (MITRINGER
and PIETSCHMANN,2002). Unsere Daten bestätigen die Ergebnisse von Naarea
et al., die keinen Zusammenhang zwischen Knochendichte und den
unterschiedlichen Karyotypen bei Ullrich-Turner-Frauen fanden (NAERAA et
al.,1991).
Die Ursachen des verminderten Aufbaus der Knochenmasse sind
pathophysiologisch noch nicht geklärt (RUBIN,1998; SHAW et al.,1997) und
werden kontrovers diskutiert. Man vermutet, dass der Östrogenmangel die
Hauptursache für die Osteoporose ist. Gravholt et al. postulieren, dass es
trotz adäquater Therapie mit Wachstumshormon (GH) und früh induzierter
Pubertät häufig zu einer verminderten Knochendichte bei den UTS-
Patientinnen kommt (GRAVHOLT et al.,2003). Die Osteoporose wird nach
Davies et al entweder als primäre Erkrankung des Knochens oder als
38
sekundäre Folge einer ungenügenden Östrogensubstitution interpretiert
(DAVIES et al.,1995). Die meisten Mädchen mit Ullrich-Turner Syndrom weisen
im präpubertären Alter bzw. in der Pubertät ein Östrogendefizit auf. Um eine
Normalisierung der Knochendichte zu erreichen und damit einer späteren
Osteoporose prophylaktisch entgegenwirken zu können, sollte rechtzeitig eine
Östrogensubstitutionstherapie eingeleitet werden (SAS et al.,2000).
Die in dieser Arbeit untersuchten Patientinnen erhielten eine
Östrogensubstitution im durchschnittlichen Alter von 14,1 Jahren. Fallberichte
von UTS-Patientinnen, die eine alleinige Östrogenersatztherapie erhalten
hatten, zeigten bessere Ergebnisse bei der Knochendichtemessung als
unbehandelte Patientinnen (RUBIN,1998; SYLVEN et al.,1995; STEPAN et
al.,1989). Es konnte allerdings nicht bei allen behandelten Frauen ein
normaler BMD-Wert erreicht werden (SHORE et al.,1982). Im Gegensatz dazu
konnten weder van Linthoudt et al. noch Shaw et al. eindeutig positive Effekte
auf den Knochenmetabolismus oder eine signifikante Verstärkung der
Knochendichte nachweisen (LINTHOUDT VAN D,1991; SHAW et al.,1997).
Lanes et al. konnten bei Beginn der Östrogen-Substitutionstherpie im
Adoleszentenalter keine im Normbereich befindliche Knochendichte erreichen
(LANES et al.,1999). Laut Mora et al. ist bei einem Östrogen-Therapiebeginn
vor dem zwölften Lebensjahr mit einer höheren Knochendichte zu rechnen als
bei einem späteren Start (MORA et al.,1992). Bei spontaner
Pubertätsentwicklung resultieren nahezu normale Werte (EMANS et al.,1990;
CARRASCOSA et al.,2000). Bei unbehandelten Patientinnen mit dem Ullrich-
Turner Syndrom konnte neben einer reduzierten Knochendichte auch ein
erhöhter Knochenstoffwechsel festgestellt werden (RAUCH et al.,1995; STEPAN
et al.,1989).
Im vorliegenden Kollektiv zeigte sich in der Gruppe der östrogensubstituierten
Patientinnen im Vergleich zu den UTS-Mädchen mit einem spontanen
Pubertätseintritt kein signifikanter Unterschied in der Knochendichte im
Bereich der LWS. Allerdings hatten wir in unserer Studie keine unbehandelte
Vergleichskohorte. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Lanes et al. lag die
Knochendichte in unserem untersuchten Kollektiv, wobei die Östrogentherapie
39
auch in der Adoleszenz begonnen wurde, im Normbereich.
Lediglich eine Patientin, bei der die Diagnose mit über 20 Jahren gestellt
worden war, zeigte in der Osteodensitometrie von 1999 im Alter von 28
Jahren im Bereich der LWS eine Osteoporose (t-score: 69% bzw. -3,1 SDS),
während in der aktuellen Messung im Alter von 35 Jahren nur noch
osteopenische Werte (t-score: 78% bzw. -2-2 SDS) erhoben wurden. Die
Patientin wurde mit Östrogen seit dem 22. Lebensjahr und mit einer Östrogen-
Gestagen-Kombination seit dem 24. Lebensjahr behandelt.
Shaw et al. stellten über einen Zeitraum von 2,5 Jahren bei Patienten mit UTS
im Alter von 9 bis 14 Jahren eine größenadaptierte Abnahme der
Knochendichte im Bereich der LWS fest, allerdings bei einem bezüglich der
Therapiearme inhomogenem Patientengut (SHAW et al.,1997). Solche
Longitudinalstudien bei Patientinnen mit UTS sind selten. Bei Neely et al.
(n=10) nahm in der östrogensubstituierten Gruppe über einen Zeitraum von
1,3 Jahren die Ganzkörperknochenmasse zu (NEELY et al.,1993). Auch Högler
et al. fanden, dass die Knochendichte bei präpubertären UTS-Mädchen
niedriger war, als bei denen, die sich in der Pubertät befanden (HOGLER et
al.,2004). Dazu können wir keine Aussagen machen, da in unserer Studie
junge Frauen teilnahmen, bei denen die Pubertät bereits abgeschlossen war.
Ross et al. verglichen die Knochendichte von präpubertären Mädchen mit
UTS mit einer gleichaltrigen gesunden Kontrollgruppe und fanden keinen
Unterschied. Die Autoren schlossen daraus, dass die niedrigere
Knochendichte eher die Konsequenz eines unreifen Skeletts ist (ROSS et
al.,1991). Auf der anderen Seite gehen andere Arbeitsgruppen sehr wohl von
einer reduzierten Knochendichte bei UTS aus (SYLVEN et al.,1995; DAVIES et
al.,1995; STEPAN et al.,1989; LANDIN-WILHELMSEN et al.,1999; BERTELLONI et
al.,2000). Shore et al. zeigten beispielsweise trotz Größenkorrektur und
Skelettreifung ein geringe Knochendichte bei Mädchen mit UTS (SHORE et
al.,1982).
Im Gegensatz zu anderen Formen der primären Amenorrhoe konnten Davies
et al. keinen Unterschied in der Knochendichte oder ein anderes Frakturrisiko
40
bei UTS analysieren, so dass die Annahme, der Östrogenmangel sei ein
wichtiger Faktor in der Genese der Osteopenie bzw. Osteoporose weiter
untermauert wird (DAVIES et al.,1995). Andere Arbeitsgruppen (SYLVEN et
al.,1995; STEPAN et al.,1989) konnten bei Frauen mittleren Alters, die an UTS
erkrankten, eine geringere Knochendichte feststellen als bei der gesunden
Kontrollgruppe, wobei eine Hormonersatztherapie auch in dieser Altersgruppe
eine wesentliche positive Rolle bzgl. der Knochendichte spielt. Ein
intrinsischer Knochendefekt wird ebenfalls diskutiert (LANES et al.,1999). Um
bei Mädchen mit UTS einer späteren Osteoporose prophylaktisch entgegen
wirken zu können, sollte das Östrogendefizit frühzeitig therapiert werden (SAS
et al.,2000). Auch Elsheikh et al. sind der Meinung, dass die
Östrogensubstitutionstherapie optimiert und die Knochendichte der Mädchen
überwacht werden muss (ELSHEIKH et al.,2002).
Ein weiterer wesentlicher Bestandteil im multifaktoriellen Geschehen des
Aufbaus von Knochenmasse ist das Wachstumshormon (RUBIN,1998).
Sas et al. zeigten in ihrer Studie, dass die Knochendichte der UTS-
Patientinnen, die zu Beginn der Wachstumshormontherapie im Normbereich
lag, unter der durchschnittlich ca. 36 Monate dauernden Therapie leicht
zunahm. Sie lag drei Jahre nach Beendigung der GH-Therapie, aber unter der
Fortführung einer Östrogentherapie, weiter im Normbereich (SAS et al.,2000).
In einer anderen Arbeit konnte die positive Wirkung einer
Kombinationstherapie von Wachstumshormon und Östrogenen nur bei der
flächenbezogenen, nicht aber bei der volumenbezogenen Knochendichte
beobachtet werden (BERTELLONI et al.,2000). Eine Therapie mit
Wachstumshormon für mindestens ein Jahr verbesserte, aber normalisierte
nicht die Knochendichte (STEPAN et al.,1989; BERGMANN et al.,1990).
In der vorliegenden Arbeit wurden alle Patientinnen mit einer
Wachstumshormontherapie behandelt, die im Mittel 59 Monate andauerte. Bei
Beginn der Therapie wurde keine Osteodensitometrie durchgeführt, so dass
der longitudinale Aspekt nicht anhand eigener Ergebnisse beurteilt werden
kann. Unsere Daten zeigen einen positiven Effekt auf die Knochendichte bei
einem frühen GH-Start sowie eine tendenzielle Erhöhung der Knochendichte
41
bei einer Kombinationstherapie aus Wachstumshormon und anabolem
Steroid.
Nach Davies et al., Neely et al. und Shaw et al. ist der positive Effekt auf die
Knochendichte sowohl in einer Mono- als auch Kombinationstherapie mit
Oxandrolon und niedrig dosierten Östrogenen zu sehen (SHAW et al.,1997;
DAVIES et al.,1995; NEELY et al.,1993). Auch laut Bergmann ist eine
Verbesserung bei einer Kombination aus beiden Therapien zu erreichen
(BERGMANN et al.,1990; NEELY et al.,1993).
Wir konnten eine signifikante Zunahme der Knochendichte im Bereich der
LWS bei 10 Patientinnen finden, die bereits vor 7 Jahren im mittleren Alter von
18 Jahren eine erste DEXA-Messung hatten. Diese Patientinnen waren alle
mit Wachstumshormon, teilweise zusätzlich mit einem anabolen Steroid (n=6)
und mit Östrogenen (n=8) behandelt worden. Im Kollektiv der 16 Patientinnen,
bei denen keine Vergleichswerte vorlagen, konnten normale
Knochendichtewerte beobachtet werden.
Das Frakturrisiko von Patientinnen mit Ullrich-Turner Syndrom wird in der
Literatur ebenfalls diskutiert. Davies et al. (DAVIES et al.,1995) zeigten eine
Frakturhäufigkeit von 45 % bei Frauen mit UTS. Es wurden neben Frakturen
von Wirbelkörper, Schenkelhals und Radius besonders Brüche im Bereich von
Händen und Füßen des Öfteren beschrieben. In einer anderen Studie wurde
eine Frakturprävalenz von 16% angegeben. Diese war immer noch deutlich
höher als die Rate von 5% in der gesunden Kontrollgruppe (STEPAN et
al.,1989). Die Inzidenz für Frakturen der Metacarpalknochen ist nicht nur im
Erwachsenenalter, sondern auch in der Präpubertät mit 9,1 auf 1000 im
Vergleich zu 3,5 auf 1000 bei gesunden Mädchen erhöht (ROSS et al.,1991;
BERTELLONI et al.,2000; GRAVHOLT et al.,1998). Ross et al. konnten in ihrer
präpubertären Gruppe ein dreifach höheres Frakturrisiko nachweisen (ROSS et
al.,1991). Gravholt et al. eruierten in ihrer Studie mittels Fragebögen ein um
den Faktor 1,35 erhöhtes Risiko bei UTS-Patientinnen in Dänemark, wobei
eine spontane Pubertätsentwicklung einen protektiven Charakter hat
(GRAVHOLT et al.,2003).
42
Im vorliegenden Kollektiv konnte bei 19,2% der Patientinnen mindestens eine
Fraktur anamnestisch eruiert werden, ohne dass sich Veränderungen der
Knochendichte zeigten.
Als Risikofaktoren für eine Osteoporose wurden verschiedene Faktoren wie
z.B. ungenügende körperliche Betätigung, vermehrter Alkoholkonsum
und/oder eine zu niedrige Calciumzufuhr identifiziert. Wir konnten in der
vorliegenden Studie mit den von uns analysierten Faktoren keinen Einfluss
auf die Knochendichte finden. Wir fanden aber eine signifikant höhere
Knochendichte bei den UTS-Patientinnen mit höherem BMI, während ein
Anstieg des Körperfettgehalts keine signifikante Steigerung der
Knochendichtewerte ergab. Roy et al. fanden eine positive Korrelation des
BMI und der Knochendichte (ROY et al.,2003). De Laet et al. (DE LAET et al.,
2005) postulierten in ihrer Studie, dass ein postmenopausaler BMI <20 kg/m²
ein bedeutender Risikofaktor ist, der die Frakturwahrscheinlichkeit verdoppelt.
43
7. FAZIT UND AUSBLICK
Die vorliegenden Daten zeigen, dass eine Steigerung der Knochendichte im
Bereich der LWS unter einer Therapie mit Wachstumshormon und einer
adäquaten Pubertätsinduktion möglich ist und dass UTS-Frauen im jungen
Erwachsenenalter nach Ende der Wachstumshormontherapie und bei
adäquater Weiterbehandlung mit Östrogenen/Gestagenen eine normale
Knochendichte haben.
Für die erwachsenen UTS-Patientinnen, wird es auch in Zukunft wichtig sein,
die Knochendichte regelmäßig zu messen. So empfehlen Donaldson et al. bei
Patientinnen mit UTS alle drei bis fünf Jahre eine Osteodensometrie
durchführen zu lassen (DONALDSON et al.,2006).
44
8. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
ANOVA: Analyse der Varianz
BCM: Körperzellmasse
BIA: Bioelektrische Impedanzanalyse
BMD: Bone mass density
BMI: Body mass index (Körpermassenindex)
BMC: Bone mineral content
BWS: Brustwirbelsäule
DEXA: Dual energy x-ray absorptiometry
DHEAS: Dehydroepiandrosteronsulfat
ECW: Extrazelluläres Wasser
ECM: Extrazelluläres Volumen
FM: Körperfettmasse
FSH: Follikelstimulierendes Hormon
fT4: Freies Thyroxin
γ-GT: γ-Glutamyltransferase
GH: Growth hormone
GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
GPT: Glutamat-Pyruvat-Transaminase
hGH: Human growth hormone
ICW: Intrazelluläres Wasser
IGF1 : Insulin like growth factors
IGFBP-3: Insulin like growth factor- Bindungsprotein
keV: Kiloelektronenvolt
KFZ: Kraftfahrzeug
KG: Körpergewicht
LBM: Magermasse
LH: Luteinisierendes Hormon
LWS: Lendenwirbelsäule
SDS: Standardabweichungen
SHOX: Short stature homeobox gene
SSW: Schwangerschaftswoche
TBW: Ganzkörperwasser
45
TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon
UTS: Ullrich-Turner Syndrom
WHO: Weltgesundheitsorganisation
46
9. LITERATURVERZEICHNIS
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53
10. ANHANG
Erfassungsbogen für Frauen mit Ullrich-Turner Syndr om
Patientin
1. Fragen zur Lebensweise
1.1. Welche Schulausbildung hatten Sie?
Sonderschule
Hauptschule
Realschule
Fachoberschule
Gymnasium
Andere
1.2. Haben Sie einen Schulabschluss?
ja
nein
Wenn ja, wann haben Sie ihn gemacht?
welchen? (z.B. 10 Klasse Hauptschule,Quali…)
1.3. Welchen Beruf üben Sie zur Zeit aus?
1.4. Welchen Beruf haben Sie erlernt?
1.5. Wohnen Sie bei Ihren Eltern?
ja
nein
Wenn nein, wo wohnen Sie? (z.B. eigene Wohnung, bei Ihrem
Partner…)
1.6. Haben Sie einen festen Partner?
ja
nein
1.7. Treiben Sie regelmäßig Sport?
ja
nein
Wenn ja, - welchen (z.B. Joggen, Volleyball…)
- wieviel? ( z.B. 2 mal pro Woche)
- wie lange schon?
1.8. Haben Sie einen KFZ-Führerschein ?
54
ja
nein
1.9. Haben Sie einen Schwerbehindertenausweis ?
ja
nein
Wenn ja, wie viel Prozent ?
2. Fragen zu Ihrer Ernährung
2.1. Trinken Sie regelmäßig Milch?
ja
nein
Wenn ja, - wieviel? (z.B.2 Liter in der Woche)
2.2. Nehmen Sie Milchprodukte (z.B. Käse, Joghurt) zu sich?
ja
nein
Wenn ja, -wieviel? (z.B. 200 Gramm Käse in der Woche)
-Haben Sie bereits in der Kindheit Milchprodukte zu
sich genommen?
ja
nein
2.3. Benutzen Sie Calcium-Tabletten zur Nahrungsergänzung?(z.B.
Calcium-Sandoz...)
ja
nein
Wenn ja, - welche Dosis?(z.B. 500 mg…)
- wie lange schon? (z.B. seit 1998…)
2.4. Benutzen Sie Vitamin D-Tabletten zur Nahrungsergänzung? (z.B.
Bondiol…)
ja
nein
Wenn ja, -welche Dosis?(z.B. 1µg, 30 Tropfen…)
-wie lange schon?
2.5. Essen Sie frisches grünes Gemüse, Obst und Getreideprodukte
(z.B. Roggenbrot)?
ja
55
nein
2.6. Trinken Sie coffeinhaltige Getränke?
- Cola ja
nein
Wenn ja, wieviel pro Tag?(z.B 1 Liter…)
- Kaffee ja
nein
Wenn ja, wieviel pro Tag
2.7. Ist in ihrer Nahrung eher viel...
- Salz ja nein
- Fett ja nein
- Eiweiß ja nein (z.B. , wenn Sie viel Fleisch essen)
- Zucker ja nein
...enthalten?
3. Fragen zu anderen Risikofaktoren, die die Knoche ndichte
beeinflussen können
3.1. Rauchen Sie regelmäßig?
ja
nein
Wenn ja, - wieviel? (z.B. 10 Zigaretten am Tag…)
- seit wann?
3.2. Trinken Sie Alkohol?
ja
nein
Gelegentlich
Wenn ja, wieviel ?(z.B. 2 Bier am Tag…)
3.3. Nehmen Sie bereits länger als ein halbes Jahr Medikamente (z. B.
Bluthochdruck, Herz, Schilddrüse…) ein?
ja
nein
Wenn ja, - welche und in welcher Dosierung (z.B. Jodid, 200 µg )
3.4. Sind bei Ihnen andere Erkrankungen( z.B. Schilddrüsenunterfunktion,
Skoliose…) bekannt?
ja
56
nein
Wenn ja, welche?
4. Fragen zu Ihren Hormonen
4.1. Kam es bei Ihnen spontan zur Pubertät, d.h. Brustwachstum?
ja
nein
Wenn ja, wann?
4.2. Wurde die Pubertät mit Medikamenten erzeugt?
ja
nein
Wenn ja, bei Frage 4.3, wenn nein, bei Frage 4.6 weiter
4.3. Welche Östrogene (z.B. Progynova…) haben Sie eingenommen?
- Wie hieß das Präparat? (z.B. Progynova…)
- Wie lange haben Sie es eingenommen? Von____bis_____
- In welcher Dosierung?(z.B. 8 Tropfen am Tag)
4.4. Wurden Gestagene (z.B. Cycloprogynova) eingesetzt?
ja
nein
Wenn ja, - wann? (z.B. April 1994)
- wie lange? (z.B. bis Juli 2001)
- welches Präparat und in welcher Dosierung? (z.B.
Cycloprogynova)
bei mehreren Namen bitte alle nennen!
4.5. Hatten Sie einnahmefreie Pausen?
(=Tage, an denen Sie z.B. Cycloprogynova nicht einnehmen
mussten)
ja
nein
Wenn ja, wie viele Tage?
4.6. Wann hatten Sie Ihre erste Regelblutung (Menarche)? (z.B. Juni 1995)
4.7. Wurde bei Ihnen eine Therapie mit Wachstumshormon
durchgeführt?
ja
nein
57
Wenn ja, - wie hieß das Präparat? (z.B.Genotropin…)
- Wie lange haben Sie es eingenommen?
- Von___bis___
- In welcher Dosierung? (z.B. 6 Einheiten am Tag)
4.8. Nehmen Sie momentan Hormone (z.B. Jodthyrox für die
Schilddrüse,…) ein?
ja
nein
Wenn ja, - welche / wie lange schon (z.B. seit Mai 1999) /
welche Dosis (z.B. 100)?
4.9. Wenn Sie die Pille einnehmen,
- welche? (z.B. Diane, Valette…)
- Haben Sie einnahmefreie Pausen?
ja
nein
Wenn ja, wie viele Tage?
4.10. Ist ihr Menstruationszyklus regelmäßig?
ja
nein
Wenn ja, wie? (z.B. 5 Tage Regelblutung, 3 Wochen lang nicht,
dann wieder 5 Tage Regelblutung…)
Wenn nein, wie? (z.B. 4 Tage Regelblutung, 5 Wochen keine, 7
Tage Regelblutung, 2 Wochen keine…)
4.11. Haben Sie Zwischenblutungen?
ja
nein
Wenn ja, - wie oft? (z.B. zweimal in einem Menstruationszyklus…)
- wie lange?( z.B. 2 Tage)
5. Wie alt waren Sie, als bei Ihnen die Diagnose „U llrich-Turner
Syndrom“ gestellt wurde?
6. Hatten Sie häufig Knochenbrüche?
ja
nein
58
wenn ja, welche Knochen ? (z.B. Unterarm…)
wie oft ? (z.B. 8 mal)
wie? (z.B. vom Baum gefallen, einfach so…)
7. Wurden bei Ihnen früher schon einmal Knochendich temessungen
durchgeführt?
ja
nein
Wenn ja, - wann? (z.B. Juli 1999)
59
11. DANKSAGUNG
Ich möchte mich bei Herrn Professor Dr. med. Dr. h.c. Rascher für die
Möglichkeit bedanken, diese Arbeit in seinem Haus durchführen zu dürfen.
Ich danke Herrn Professor Dr. med. HG Dörr außerordentlich für seine
Unterstützung, Betreuung und Geduld während der gesamten Zeit.
Des Weiteren möchte ich Herrn Professor Dr. med. Hahn, Frau Professor Dr.
med. Pavel und Monika Lindenberg für die gute Kooperation und Hilfe
danken.
Meinem verstorbenem Vater und meiner Mutter möchte ich von ganzem
Herzen für Ihre Liebe und Kraft danken.
60
12. ERKLÄRUNG Hiermit erkläre ich an Eides Statt, dass die Dissertation mit dem Titel
„Knochendichte bei jungen Frauen mit Ullrich-Turner Syndrom nach Therapie
mit Wachstumshormon“ selbstständig und ohne unerlaubte Hilfe angefertigt
wurde, und dass ich mich noch an keiner anderen Universität um einen
Doktorgrad beworben habe.
![ZEIT ZUM MARKT - GitHub PagesZEIT ZUM MARKT [ KUSS ] Vermeiden Sie zu viel Technik , wenn ein "Papier" -Modell oder ein Google-Formular ausreicht, um Ihr Konzept zu testen, gehen Sie](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/5fa56dd987faa67b1c1bef92/zeit-zum-markt-github-pages-zeit-zum-markt-kuss-vermeiden-sie-zu-viel-technik.jpg)
