Mireen Friedrich-RustJörg BojungaMedizinische Klinik 1 Johann Wolfgang Goethe-UniversitätFrankfurt am Main

KontrastmittelKontrastmittel--Sonographie der Leber:Sonographie der Leber:

Literatur Literatur upup--datedate und systematische und systematische BefundungBefundung

PrinzipPrinzip

•• Applikation von 1,2Applikation von 1,2-- 4,8 ml 4,8 ml SonoVueSonoVue®® i.vi.v..

•• 10 ml 10 ml NaClNaCl 0,9% nachinjizieren0,9% nachinjizieren

EchosignalverstEchosignalverstäärkter rkter HarmonicHarmonic ImagingImaging ModusModus

Niedriger Mechanischer Index (MI < 0,4)Niedriger Mechanischer Index (MI < 0,4)

Grundprinzip: Schaffung vieler kleiner Grundprinzip: Schaffung vieler kleiner GrenzflGrenzfläächen mit hoher chen mit hoher EchogenitEchogenitäätt

GasfGasföörmige Mikroblrmige Mikroblääschen (1schen (1--10 um 10 um Durchmesser)Durchmesser)-- SchallintensitSchallintensitäät x 1000, t x 1000, Eintreffende Schallwelle wird reflektiert, Eintreffende Schallwelle wird reflektiert, die die BubblesBubbles beginnen zu oszillierenbeginnen zu oszillieren

PrinzipPrinzip

PrinzipPrinzip

KMKM--Muster/ ZeitenMuster/ Zeiten

Quaia E et al. Radiology 2004

Arterielle Phase: 0-25 (35) Sek.Portal-venöse Phase: 25-60 (120) Sek.Spätphase: >120 Sek.

Aus Strobel D et al. Ultraschall in Med 2008

Differenzierung Differenzierung BenigneBenigne vs. Malignevs. Maligne

884287239354Sonovue®Histologie, MRT, CT

456Dai Y2007

919091Sonovue®Histologie, MRT

77Catala2007

94-9894-9988-96Levovist®CT, Angiograp.

586Numata K2006

94 - 9586 91 - 9786 - 9289 - 9460 - 71Sonovue®Histologie, MRT, CT

200 (<3cm)

Xu2006

9183539664Sonovue®Histologie, MRT, CT

1328Strobel2008

938298Sonovue®Histologie, MRT, CT

152Nicolau2006

81

92

95

80 - 93

93

63

CEU-Spec (%)

90

100

81 - 85

89 - 93

100

100

CEU-Sens (%)

Sonovue®

Sonovue®

Sonovue®

Levovist®

Levovist®

Levovist®

KM

99512378Histo, CT, MRT, Szint.

124 (126 l)Von Herbay2004

85 - 8849 - 5140 - 4352 - 54Histo (317), CT (135)

452 Quaia2004

Histologie174Dietrich2003

31

80

Nativ-AUROC(%)

CEU-AUROC (%)

Nativ-Spec (%)

Nativ-Sens (%)

ReferenzN°Studie

87*3528Histologie, MRT, CT

127 (152) multicenter

Leen2006

88 – 9063 - 8080 - 91142Bryant2004

3085Histologie, MRT, CT

67Von Herbay2002

Von Herbay et al. AJR 2002; Dietrich et al. Gut 2003; Bryant et al. Radiology 2004; Quaia et al. Radiology 2004; von Herbay et al. J Ultrasound Med 2004; Nicolau et al AJR 2006; Leen et al. AJR 2006; Xu et al. J Ultrasound Med 2006; Dai Y et al. InvestigativeRadiology 2007; Numata K World J Gastroenterol 2006; Catala et al. Eur Radiol 2007; Strobel et al. Ultraschall Med 2008-in press

N= 1328: 755 maligne und 573 benigne Rf

Referenzmethode: Histologie 72%, CT 20%, MRT 20%

Strobel et al. Ultraschall Med 2008

DEGUMDEGUM--StudieStudie

94.7%(n=126/133)

96.4%(n=350/363)

95.9%(n=476/508)

NPV

84.5% (n=278/329)

92.2%(n=921/999)

90.3%(n=1199/1328)

Diagnostic accuracy

91.5%(152/166)

96.5%(n=571/592)

95.4%(n=723/820)

PPV

75.9%(n=126/166)

93.3%(n=152/163)

Lesions≤ 2cm(n=329)

86%(350/407)

96.5%(n=571/592)

Lesions> 2cm (n=999)

83.1%n=476/573)

95.8%(n=723/755)

All lesions(n=1328)

SpecificitySensitivityCEUS

B-Bild Sonographie: 28 - 91 %

KM-Sonographie: 92 – 100%

Spiral- CT: 75 - 87%

MRT: 86 – 97%

Intraoperativer US: 92 – 95%

Zacherl et al. Ann Surg2002; Grazioli et al. Radiology 2005: Petersein et al Radiology 2000; Rode et al. J comp Ass Tomography 2001, Albrecht et al Firtschr Röntgenstr 2003; Hohmann et al. Rofo 2004,Nicolau et al. AJR 2006; von Herbay et al. J Ultrasound Med 2004; Wilson et al. AJR 2006; Catala et al. Eur Radiol 2007

KM-Sono dem CT überlegen und dem MRT gleichwertig

Differenzierung Differenzierung BenigneBenigne vs. Malignevs. Maligne

Charakterisierung der Charakterisierung der LLääsionensionen

8996 - 9784-10077-9168-10019-50Metastase

33-830-14Adenom

87-93

100

100

CEUS-Spez

100

99

MRT-Spec

93 - 95

97

98

MRT-

Sens

92-98

83-95

72-91

CEUS-Sens

85-9610-51HCC

77-1007-33FNH

80-10017-36Hämangiom

CEUS Accuracy

Nativ-Accuracy

Läsion

Leen et al. AJR 2006; von Herbay et al. J Ultrasound Med 2004; Xu et al J Ultrasound Med 2006; Dietrich et al. Gut 2004; Strobel et al. Z Gastrienterol 2007; Youk et al. J Ultrasound Med 2004, Suzuki et al. Hepatol Res 2004; Soyeret al. AJR 1995; Whitney et al. Radiology 1993, Konopke et al. Int J Colorectal Dis 2006; Strobel et al Z Gastroenterol 2006; Kim et al Eur Radiol 2006

Diagnostischer AlgorithmusDiagnostischer Algorithmus

LeberraumforderungLeberraumforderung

Ultraschall + CEUSUltraschall + CEUS

Benigne RfBenigne Rf Maligne RfMaligne Rf

Anamnese, LaborAnamnese, Labor

2. Bildgebung (MRT > CT)2. Bildgebung (MRT > CT)

Therapie-EntscheidungTherapie-EntscheidungFollow-upFollow-up

AsymtomatischAsymtomatisch

Unklare DignitätUnklare Dignität

BiopsieBiopsie

Symptomatisch/ Größenprogredienz

Symptomatisch/ Größenprogredienz

• 35jährige Patientin• beschwerdefrei• Lebertumor im Segment IVa, stärker echogen, inhomogen

• 28jährige Patientin• beschwerdefrei• Lebertumor Segment V als Zufallsbefund, isoechogen mit schwächer

echogenem Halo

MetastasenMetastasen

84938456Sonovue ®OP-Resektion134 Filiae71Konopke 2007

89/9498988069Sonovue ®CT, IOUS, FNP54365Larsen 2007

89/8984638340Levovist®/ Sonovue ®

Histo, MRT, CT im Verlauf

V.a. Filia163Quaia 2006

Bei 47% der Patienten zus. Detektion von Filiae durch CEU (Levovist®) im Vergleich zu CT

Levovist®HistoFilae30Skjoldbye 2002

92/8994789181Sonovue ®CT/ MRTV.a. Filiae125Dietrich 2006

9069Sonovue ®CT, MRTFiliae40Oldenburg 2005

Levovist®

Levovist®

Levovist®

Levovist®

Optison®

KM

Bei 10/83 (12%) zus. Detektion von Filiae durch CEU (Levovist®) im Vergleich zu CT

Histo or inta-opFiliae160Quaia 2003

88

91

93

97

CEU-Sens

Sens/Spec CT

MRT/ intra-op

CT

CT, MRI, intra-Op

CT

CT

Referenz-methode

In 7/22 Patienten Filiae CEU (Levovist®) > CTin 1/22 CT > KM-Sono

Filiae22

885971Filiae123Albrecht 2003

878363 (Sens)Filiae63Albrecht 2001

38 Rf< 2 cm

59 63 Filiae28Bernatik 2001

CEU-Spec

Nativ-Spec

Nativ-Sens

RfnStudie

Bernatik et al. J Ultrasound Med 2001; Albrecht et al. AJR 2001; Albrecht et al Radiology 2003; Skjoldbye et al. Ultrasound Med Biol 2002; Quaie et al. EurRadiol 2003; Oldenburg et al. Ultraschall in Med 2005; Konopke et al. Int J Colorectal Dis 2007; Dietrich et al. World J Gastroenterol 2006: Quaia et al. Eur Radiol 2006; Larsen L et al. Eur J Radiol 2007

- zum Ausschluss von Lebermetastasen bei allen

Tumorpatienten, bei denen der native US nicht

bereits das Vorliegen von Metastasen sicher anzeigt

- Ergänzend zu CT bei Patienten, bei denen für die

Therapieplanung (z.B. Leberteilresektion,

Metastasenablation) die genaue Anzahl und

Lokalisation von Metastasen entscheidend ist

Richtlinien der EFSUMB zum Einsatz der CEUSRichtlinien der EFSUMB zum Einsatz der CEUS

• 66jährige Patientin• ED Pankreaskopf-Karzinom• Frage: hepatische Metastasen

• 66jähriger Patient• Z.n. kolorektalem Karzinom, R0-Resektion vor 3 a• Nachsorge bei beschwerdefreiem Patienten

AASLD AASLD guidelinesguidelinesforfor clinicalclinical managementmanagement of HCCof HCC

Leberraumforderung beim Screening- Ultraschall bei Leberzirrhose

Leberraumforderung beim Screening- Ultraschall bei Leberzirrhose

< 1cm< 1cm > 2cm> 2cm

HCC-TherapieHCC-Therapie

Zwei dynamische bildgebendeVerfahren: CT, MRT, CEUS

Zwei dynamische bildgebendeVerfahren: CT, MRT, CEUS

1-2 cm1-2 cm

SonographischeVerlaufskontrolle alle 3-4 Monate

SonographischeVerlaufskontrolle alle 3-4 Monate

Typische Vaskularisationin beiden Verfahren

(arterielle Hypervaskularisationund wash-out in p.v. oder

Spätphase )

Typische Vaskularisationin beiden Verfahren

(arterielle Hypervaskularisationund wash-out in p.v. oder

Spätphase )

Typische Vaskularisation

nur in einem Verfahren

Typische Vaskularisation

nur in einem Verfahren

BiopsieBiopsie

Ein dynamisches bildgebendesVerfahren: CT, MRT, CEUS

Ein dynamisches bildgebendesVerfahren: CT, MRT, CEUS

Atypische Vaskularisation

Atypische Vaskularisation

Typische Vaskularisation

oder AFP > 200ng/ml

Typische Vaskularisation

oder AFP > 200ng/ml

Bruix and Sherman Hepatology 2005

Kontrastmittelverhalten bei HCCKontrastmittelverhalten bei HCC

Levovist®

Sonovue®

Sonovue®

Sonovue®

KM

65

72

51

N°

20 < 3cm

41 > 3cm

1-3 cm

1,5 – 13 cm (mean 5,2 cm)

Größe der Läsionen

98%---“

89%79 %Von Herbay et al.

Ultraschall in Med 2007

41,7 %76,4 %Bolondi et al.

Hepatology 2005

41,2 %90,2 %Strobel et al.

Ultraschall in Med 2005

Wash-out in Spätphase

Arterielle Hyper-vaskularisation

Studie

• 47jähriger Patient, • abnehmende Leistungsfähigkeit, Gewichtsverlust• Chronische Hepatitis B

• 43jährige Patientin• Schmerzloser Ikterus

Weitere Anwendungen in der LeberWeitere Anwendungen in der Leber

Kontrastmittel-gestützte Punktion1-2

Intraoperative KM-Sonographie3,4

Beurteilung nach Radiofrequenzablation5-8

Zur Detektion einer aktiven Blutung9

Zur Beurteilung der Ausdehnung von Ruptur und Demaskierung von

Infarktarealen9

Zur Optimierung der Perfusionsdarstellung nach Leber-

Transplantation10

Lebervenen Transitzeit

zur Detektion von okkulten Metastasen11

zur Beurteilung der Leberfibrose12,13

1. Wu et al. AJR 2006; 2. Schlottmann et al. Z Gastroenterol 2004; 3. Torzilli et al Ann Surg Oncol 2006; 4. Torzilli et al. Br J Surgery 2004; 5. Solniati et al. Eur J Radiol 2004; 6. Vilana et al. Eur Radiol 2006; 7. Meloni et al. Ultrasound Quarterly 2006; 8. Kim et al. RadioGraphics 2003; 9. Catalano et al. J Trauma 2005, 10. Hom BK Radiology 2006, 11. Bernatik Ultraschall Med 2003; 12. Lim AKP Radiology 2006; 13. Lim AKP Gut 2005

Befundbeispiele Befundbeispiele

ZusammenfassungZusammenfassung

Die KM-Sonographie erlaubt eine sichere Aussage über die Dignität

einer Leberraumforderung und sollte Methode der ersten Wahl sein

Bei klassischen Kriterien einer benignen Rf (Hämangiom, FNH) kann

eine weitere KM-gestützte Bildgebung (CT oder MRT) eingespart werden

In unklaren Fällen sollte eine MRT oder FNP erfolgen

KM-US ist fester Bestandteil der diagnostischen Leitlinien bei V.a. HCC

Zum kompletten Tumorstaging sind CT/MRT unverzichtbar

Mireen Friedrich-RustJörg BojungaMedizinische Klinik 1 Johann Wolfgang Goethe-UniversitätFrankfurt am Main

KontrastmittelKontrastmittel--Sonographie der Leber:Sonographie der Leber:

Literatur Literatur upup--datedate und systematische und systematische BefundungBefundung

KontrastmittelsonographieKontrastmittelsonographie--PrPrääparateparate

Herz, Abdomen

PhospholipideSchwefelhexafluorid

2001BraccoSonovue ®(BR1)

Herz, ggf. Abdomen

PhospholipidePerflutren2007Bristol-MyersSquibb MedicalImaging

Luminity ®(Definity-USA)

Perfluoropropan

Luft

Luft

Luft

Gas

1998

1995

1993

1991

Zulassung

HerzAlbuminMallinckrodtOptison ®

Herz, Abdomen

GalaktoseScheringLevovist ®

Nur in den USA zugelassen

AlbuminMolecularBiosystems

Albunex ®

HerzGalaktoseScheringEchovist®

IndikationHülleHerstellerName

KMKM--US nach US nach RadiofrequenzablationRadiofrequenzablation (RFA)(RFA)

Fehlende Vaskularisation einer Nekrose nach RFA1-4

Verlaufskontrolle nach RFA- Vergleichsstudie mit CT2

24h und 1 Monat nach RFA erhielten 41 Patienten ein Spiral-CT und KM-US

24h: Niedrige Sensitivität von KM-US und CT (27% vs. 20%) bei 96,6 % Spezifität

1 Monat: KM-US mit 91% Sensitivität und 97% Spezifität gleich gut wie CT

Zur Detektion von Metastasen, die sich im konventionelle Sono nicht darstellen lassen: Lokale Rezidive seit Kontrolle von Metastasen mit CEUS während einer RFA von 16,1% auf 5,1% zurückgegangen1

Zur Beurteilung der vollständigen Ablation von HCC > 5 cm

1. Solniati et al. Eur J Radiol 2004; 2. Vilana et al. Eur Radiol 2006; 3. Meloni et al. Ultrasound Quarterly 2006; 4. Kim et al. RadioGraphics 2003

HCCHCC

Forner et al. Hepatology 2008

89 Patienten mit bekannter Leberzirrhose und neu detektiertem einzelnen Leberrundherd ≤20mm.

Alle Patienten erhielten MRT, CEUS und eine FNB (bis zu 3-mal)

60 HCC Herde, davon 42 bei der ersten FNB diagnostiziert

DiskordanzDiskordanz CT/MRT und CEUSCT/MRT und CEUS

Wilson et al. AJR 2007

138 Patienten (381) Leberherden erhielten KM-US (Sonovue) und MRT/CT, bei Uneinigkeit zweier Methoden erfolgte eine 3. Bildgebung oder Histologie

Zahl der festgestellten Läsionen: konnte im Vergleich zur konventionellen Sonographie signifikant gesteigert werden

351 vs. 280 Herde ( p < 0,01)

Kein signifikanter Unterschied zwischen KM-US und Referenzmethoden MRT/CT 351 vs. 377 Herde

Charakterisierung: 96% vollständige Diagnose der Läsionen möglich vs. 52% mit konv. US (p < 0,001)

Kein signifikanter Unterschied in der Charakterisierung der Herde zw. KM-US und MRT/CT

HCC 6/43 Läsionen wurden mit KM-US nicht detektiert (< 1cm)

Fazit: Bei klassischen KM-US Kriterien keine weitere Diagnostik nötig

Bei HCC nach KM-US Kriterien: MRT empfohlen, da kleine Läsionen übersehen werden können

KMKM--US US vsvs CT/MRT zur Charakterisierung von CT/MRT zur Charakterisierung von LeberLeber--RaumforderungenRaumforderungen

Bleuzen et al. Ultraschall in Med 2006

Echomuster des KMEchomuster des KM--US von US von HCCsHCCs

Strobel et al. Ultraschall in Med 2005

N = 51

0102030405060708090

100

arterialphase

portalphase

late phase

hyperechoic

isoechoic

hypoechoic

90,2

9,8

0 0 0

66,7

33,3

58,8

41,2

Tumor>Leber(stärker echogeneLäsion)

Tumor=Leber(isoechogeneLäsion)

Arterielle Phase (0-25 s)

Portalvenöse Phase (25-60 s)

Spätphase (>120 s)

FNH, Adenom, HCC, hypervask. Filia, z.B. NET

Fokale Mehr- / Minderverfettung, Regeneratknoten

FNH

Fokale Mehr- / Minderverfettung, HCC, Reg., Adenom, Häm, FNH

? (Benigne)

Fokale Mehr- / Minderverfettung, Regenerat, HCC, FNH, Adenom, Häm

Häm (nur Peripherienimmt KM auf)

Filia, HCC, Lymphom, teilthromb. Häm, Abszess

Filia, HCC,Lymphom,

teilthromb. Häm, Abszess

Tumor<Leber(schwächer echogene Läsion)

Charakterisierung von LeberCharakterisierung von Leber--RaumforderungenRaumforderungen

KMKM--MusterMuster

Hämangiom FNH Metastase / HCC