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Labor berichtwww.bioscient ia.de
Stand:Jul i 2013
Beta-CrossLaps
Der Serummarker zur Verlaufskontrolle und zum Therapiemonitoring der Osteoporose
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Epidemiologie der Osteoporose
Osteoporose ist die häufigste Knochenerkrankung. In Deutschland sind insgesamt ca. 4–6 Millionen Men-schen betroffen, davon 80 % Frauen.
Mit fortschreitender Osteoporose kommt es zu einem erhöhten Frakturrisiko. Im Laufe ihres Lebens erleiden etwa 40 % aller Frauen und ca. 10–15 % aller Männer eine Fraktur, davon gehen schätzungsweise 50–90 % aller Frakturen der Frauen und 30–70 % aller Fraktu-ren der Männer ohne Unfalltrauma auf eine Osteopo-rose zurück.
Hüftgelenknahe Frakturen gehen mit einem Mortali-tätsrisiko von 20–25 % in den ersten sechs Monaten einher. Zudem folgt darauf häufig eine Pflegebedürf-tigkeit und somit eine starke Einschränkung der Le-bensqualität [1].
Auch aus ökonomischer Sicht ist die Entwicklung von Strategien zur Prävention der Osteoporose von großer Wichtigkeit: Die Kosten werden in Deutschland jähr-lich auf 5,4 Milliarden Euro an direkten und indirekten Kosten geschätzt.
Messung der Knochenabbaurate
Für die Beurteilung der aktuellen Knochenabbaurate wird auch heute noch häufig ausschließlich die Kno-chendichtemessung herangezogen. Diese zeigt je-doch lediglich an, wie viel Knochensubstanz bereits verloren gegangen ist, über die Geschwindigkeit kön-nen allenfalls 2 Messungen in längerem Abstand Aus-kunft geben.
Trotz einer stark erhöhten Knochenabbaurate direkt nach der Menopause ist die Knochendichte zu diesem Zeitpunkt häufig noch normal.
Die heute verfügbaren, spezifischen Knochenabbau-marker zeigen diese erhöhte Knochenabbaurate je-doch schon frühzeitig an.
Bei der Resorption des Knochens wird Kollagen durch osteoklastenspezifische Proteasen verdaut. Beta-CrossLaps sind Abbaufragmente des Typ I-Kollagens, die bei der Knochenresorption freigesetzt werden.
Im Verlauf des Alterungsprozesses der Knochen ent-steht im Bereich der C-Telopeptide des Kollagens eine so genannte beta-isomerisierte Form der Peptid- struktur.
Bei der Knochenresorption werden diese C-Telopep-tide freigesetzt und können mit Hilfe spezifischer An-tikörper im Blut nachgewiesen werden.
Mit der so genannten Beta-CrossLaps-Methode steht somit neben den Pyridinolin-Crosslinks ein weiterer spezifischer Marker des Knochenabbaus zur Ver- fügung.
Im Gegensatz zu den Pyridinolin-Crosslinks, die nur im Urin gemessen werden können, können die Beta-CrossLaps im Serum bestimmt werden was die Feh-lerquote in der Präanalytik deutlich verringern kann.
� Der Nachweis der Beta-CrossLaps eignet sich:
� zur Risikoabschätzung des künftigen Knochen- masseverlustes von unbehandelten postmeno- pausalen Frauen [4, 12, 13]
� zum Nachweis eines erhöhten Kollagenabbaus [5, 7, 8, 9]
� zum Monitoring einer antiresorptiven Osteoporose-Therapie [8, 9, 10]
� In mehreren klinischen Studien konnte Folgendes gezeigt werden:
� Schon 1–3 Monate nach Therapiebeginn konnte ein signifikanter Abfall der Beta-CrossLaps beob-achtet werden [6, 7, 8, 10, 11, 14]
� Der Konzentrationsabfall ist abhängig von der Dosierung und Wirksamkeit der Therapie [7]
� Zwischen Abfall der Beta-CrossLaps und Zunahme der Knochendichte besteht eine Korrelation [4, 7, 8, 9, 13]
1
Diagnose einer Osteoporose
Therapiestart:Messung Basiswert Beta-CrossLaps
– antiresorptive Therapie
Kein signifikanter Rückgang von Beta-CrossLaps
unter antiresorptiver Therapie
Monitoring mit Knochenmarker Beta-CrossLapsnach 3–6 Monaten
Signifikanter Rückgang von Beta-CrossLaps (> 30 %)
unter antiresorptiver Therapie
Überprüfung der Compliance, gastrointestinalen Nebenwirkungen,
wenn nötig Therapie ändern
Therapie weiterführen: Monitoring
z. B. alle 6–12 Monate
Abb. 1: Therapiemonitoring-Schema mit Beta-CrossLaps [19, 20]
2
120
100
80
60
40
20
0
β-Cr
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aps
[% d
es A
usga
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s]
Patienten
Abb. 2: Abfall der Beta-CrossLaps nach 3-monatiger Therapie [2]
Klinische Studien konnten zeigen, dass 1–3 Monate nach Therapiebeginn eine Reduktion der Beta-Cross-Laps um 35–55 % auftritt und damit die Vorhersage einer signifikanten Knochendichte-Zunahme (≥ 3 %) nach 2 Jahren mit 90%iger Sicherheit erlaubt [8, 14].
Least significance change (LSC)
Der LSC ist definiert als diejenige Änderung zwischen zwei aufeinander folgenden Messungen einer Mess-größe eines Individuums, die mindestens erreicht werden muss, um eine tatsächliche biologische Ände-rung als Folge einer Einflussnahme zu erkennen.
Das bedeutet im Falle der Beta-CrossLaps, dass ihre Konzentration unter Therapie um mindestens 40 % unter den Ausgangwert vor der Therapie abfallen muss.
3
160
140
120
100
80
60
40
Abw
eich
unge
n vo
m 2
4-h-
Mitt
el [%
]
5 8 11 14 17 20 23 2 5 8 11
Tageszeit [h]
Normal Diet
Fasting
Abb. 3: Beta-CrossLaps-Abweichungen vom 24-Stunden-Mittel in Abhängigkeit der Tageszeit [19, 21]
Präanalytik
� Blutentnahme morgens nüchtern zwischen 7:30 und 8:30 Uhr. Es besteht eine erhebliche zirkadiane Rhythmik, daher ist der Entnahme- zeitpunkt wichtig.
� Strenge Nüchternentnahme, der Patient darf vor der Blutentnahme nur Wasser trinken (keinen Kaffee oder Tee, keine zuckerhaltigen Getränke)!
� Am Vorabend ab 20:00 Uhr vorzugsweise keine schwer verdaulichen Mahlzeiten.
� Für Langzeituntersuchungen ist die Probennahme immer unter gleichen Bedingungen wie bei der Erstprobe durchzuführen, da die Beta-CrossLaps-Konzentration im Serum in gewissem Maß einem zirkadianen Rhythmus unterliegt.
Probenmaterial
� Serum (nüchtern) gefroren
Blut zentrifugieren, Serum einfrieren und tiefgefroren versenden
Probenhaltbarkeit
� Bei Raumtemperatur: 8 h
� Bei -20°C: 3 Monate
4
+10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
Verä
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ung
CTx-
Wer
t [%
]
0 4 8 12 16 20 24
Wochen
Baseline
Therapie-Stopp
Responder
Non-Responder oder nicht compliant
nicht compliant
Abb. 4: Verlauf Beta-CrossLaps unter antiresorptiver Therapie [19, 22]
Referenzbereiche
� Männer:
� 30–50 Jahre: < 0,58 ng/ml
� 51–70 Jahre: < 0,70 ng/ml
� 71–98 Jahre: < 0,85 ng/ml
� Frauen: < 0,57 ng/ml
� Dialysepatienten: 0,5–2,1 ng/ml (normaler Knochenabbau)
Im Hinblick auf eine antiresorptive Therapie wird ein Beta-CrossLaps-Spiegel von < 0,6 ng/ml unter Thera-pie angestrebt.
Die Wirksamkeit einer antiresorptiven Therapie (Hor-monersatz, Bisphosphonate etc.) ist ge geben, wenn der Serumspiegel der Beta-CrossLaps 4 Wochen, spätestens jedoch 24 Wochen, nach Therapiebeginn um mindestens 40 % im Vergleich zum Ausgangs-wert vor Therapiebeginn abgenommen hat.
Falls kein Ausgangswert vor Therapiebeginn vorliegt, so sollte der Serumspiegel der Beta-CrossLaps bei antiresorptiv wirksamer Therapie < 0,6 ng/ml sein. Der Konzentrations-Abfall des Markers ist wirkstoff- und dosisabhängig [12, 13, 14].
Zum Monitoring einer antiresorptiven Therapie wird die Beta-CrossLaps-Bestimmung in Kombination mit der Bestimmung eines Knochenbildungsmarkers (Ostase/Knochen-AP) empfohlen.
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Literatur
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2. Roche. Osteoporose: Risikostratefizierung, Therapie-monitoring mit Beta-CrossLaps und Osteocalcin.
3. L. Thomas. Labor und Diagnose. 8. Auflage 2012.
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5. Okabe, R et al. Clinical Evaluation of the Elecsys Beta-CrossLaps Serum Assay, a New Assay for Degradation Products of Type I Collagen C-Telopepti des. Clinical Chemistry 47:8 1410–1414 (2001).
6. Qvist, P. et al. Circadian Variation in the Serum Concen-tration of C-terminal Telopeptide of Type I Collagen (Se-rum CTx): Effects of Gender, Age, Menopausal Status, Posture, Daylight, Serum Cortisol, and Fasting. Bone Vol. 31 No. , 2002: 57–61.
7. Guillemant, JA et al. Different acute responses of se-rum type I collagen telopeptides, CTX, NTX and ICTP, after repeated ingestion of calcium. Clinica Chimica Acta 337 (2003) 35–41.
8. Christgau, S et al. Serum CrossLaps for Monitoring the Response in Individuals Undergoing Antiresorptive Therapy. Bone Vol. 26, No. 5, 2000: 505–511.
9. Rosen, HN et al. Serum CTx: A New Marker of Bone Re-sorption That Shows Treatment Effect More Often Than Other Markers Because of Low Coefficient of Va-riability and Large Changes with Bisphosphonate The-rapy. Calcif Tissue Int (2000) 66: 100–103.
10. Günther, Ch et al. Biomarker in der Rehabilitation der Osteoporose (Rehabimos). Osteoporose & Rheuma Aktuell, 1/03, S. 12–13.
11. Schmidt-Gayk, H. Marker des Knochenstoffwechsels. MedReport, Nr. 5, S. 11, 2003.
12. Garnero P et al. Evaluation of a fully automated serum assay for c-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen in osteoporosis. ClinChem 2001; 47: 694–702
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HerausgeberBioscientia Institut für MedizinischeDiagnostik GmbHKonrad-Adenauer-Straße 1755218 Ingelheim
VerantwortlichPD Dr. med. Markus Nauck
Regionallabors:
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AutorDr. med. Dipl.-Biochem. Marc BeinekeFacharzt für Laboratoriumsmedizin
RedaktionNadja Franzen
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