Laboranalysen – Beitrag zur Konsistenzprüfung und zu · PDF fileKörperflüssigkeiten z.B. – Serum – Plasma – Vollblut ... • 104 mit Antidepressiva behandelte Pateinten

Stephan Krähenbühl

Klinische Pharmakologie & Toxikologie

Universitätsspital [email protected]

Laboranalysen – Beitrag zur Konsistenzprüfung und zu einem Drogenscreening im Rahmen

von IV Begutachtungen

Inhalt

• Therapeutic drug monitoring

• Beziehung zwischen Adherence und Spiegelkontrolle von Medikamenten

–Hypertonie

–Depressionen

Von der Applikation zur Wirkung

Applikation

Freisetzung

Speicherung

Aussscheidung

Metabolismus

(Erwünschte)Therapeutische

Wirkung

Verteilung

Resorption

PharmazeutischePhase

PharmakokinetischePhase

Pharmako-dynamische Phase

UnerwünschteArzneimittelwirkung

(UAW)

Pharmakologischer Effekt

Zunahme des TDM während der letzten Jahre

Eur J Clin Pharmacol 2013; 69 (Suppl 1):S25–S32

• Entwicklung des TDM am Karolinska Institut in Huddinge (Schweden)• Wichtigste Substanzklassen: Immunsuppressiva, Antiepileptika und Antiinfektiva

Therapiemonitoring mittels TDM

Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95

AntibiotikumErfolgreiche

Behandlung der Infektion

Plasmakonzentration

Immun-suppressivum

Verhinderung Transplantat-abstossung

Plasmakonzentration

AntiepileptikumVerhinderung

erneuter Krampf-ereignisse

Plasmakonzentration

Für Arzneistoffe, bei denen der pharmakologische Effekt nicht einfach gemessen werden kann

TDM - Definition

Messung der Arzneistoff-Konzentrationen in

Körperflüssigkeiten z.B. – Serum– Plasma– Vollblut– Speichel

Korrelation und Interpretation im Zusammenhang mit

klinischen Gegebenheiten des Patienten

und

TDM – Ziele und Voraussetzungen

Individualisierung und Optimierung der medikamentös en Therapie

• Optimierung des therapeutischen Effektes

• Minimierung der unerwünschten (toxischen) Effekte (Gewährleistung der

Therapiesicherheit)

Voraussetzungen

• Enger therapeutischer Bereich des Wirkstoffes

• Klare Beziehung zwischen Plasmakonzentration mit Wirkung und/oder Toxizität

• Effekt klinisch nicht gut beurteilbar

• Hohe pharmakokinetische Variabilität in der Population

• Keine Toleranzentwicklung (Verschiebung der Dosis-Wirkungskurve)

TDM - Indikationen

Bulletin of the World Health Organization 2002;80:33-39

Adherence mit antihypertensiver Therapie• Ungenügender Therapieerfolg

• Vermutete Toxizität

• Bestimmung der therapeutischen

Konzentration

• Berechnung der individuellen

Kinetik

• Verdacht auf Interaktionen

• Compliance-Kontrolle

Referenzbereich

• Verwendung durch analytisches Labor

• Wert unterhalb Referenzbereich = therapeutischer Effekt unwahrscheinlich

• Wert oberhalb Referenzbereich = Toxizität wahrscheinlich

• Statistische Beschreibung der Effekte eines Arzneistoffes in einem Kollektiv von Patienten

Therapeutischer Bereich

• Konzentrationsbereich mit dem bestmöglichen klinischen Effekt und geringsten UAW bei einem bestimmten Patienten

• Kann nur individuell bestimmt werden

• Therapeutischer Bereich muss nicht deckungsgleich mit Referenzbereich sein

Epilepsia 2008;49:1239-1276

Referenzbereich – Therapeutischer Bereich

Therapeutischer Bereich: individuell bestimmen

therapeutischerKonzentrations-

bereich

beginnende Toxizität

minimale therapeutischeKonzentration

Wirkungsdauer

Zeit (t)

Pla

smak

onze

ntra

tion

c max

t max

Phenytoin – Untergrenze des Referenzbereichs

• 51 Patienten mit ≥1 Grand-Mal

Anfall pro Woche mit

Phenobarbital und/oder

Phenytoin behandelt

• 6 von 24 Patienten mit Serum-

Phenytoin <10mg/L (25%)

anfallsfrei

• 21 von 27 Patienten mit Serum-

Phenytoin >10 mg/L (75%)

anfallsfrei

• 10 mg/L als Untergrenze

etabliert

Arch Neurol 1960;50:624-630

• Letzter Anfall am 21. Oktober • Dosis Phenytoin: 17.10. – 31.10 400 mg/d,

1.11. – 6.11. 200 mg/d 7.11. – 20.11. 600 mg/d

• EEG: Anzahl Spikes pro 20 min

Phenytoin – Obergrenze des Referenzbereichs

• 32 Patienten mit Serumspiegel von

Phenytoin 23-89 mg/L und Zeichen

von Toxizität

• Nystagmus bei allen Patienten mit

einem Serum-Phenytoin >20 mg/L

• Ataxie beginnt ab einem Serum-

Phenytoin >30mg/L

• Ataxie bei allen Patienten ab einem

Serum-Phenytoin >40 mg/L

• Referenzbereich auf 10 – 20 mg/L

festgelegt (40-80 µmol/L)

Arch Neurol 1964;11:642-648

Keine Dosisanpassung

1. Nur aufgrund der Serumkonzentration ohne Kenntnis des klinischen Kontext

2. Bei Patienten mit langdauerndem gutem klinischem Effekt bei Konzentration

unterhalb Referenzbereich (dies spricht dafür, dass der therapeutische Bereich

tiefer liegt als der Referenzbereich)

3. Bei Patienten mit stabiler Therapie ohne klinische Hinweise auf Toxizität bei

Konzentrationen oberhalb des Referenzbereiches

Folgerungen aus der Definition des Referenzbereichs

TDM - Interpretation

• Halbwertszeit

• Proteinbindung

• Eliminationsweg

• Metabolismus

• Bioverfügbarkeit

• Alter

• Nierenfunktion

• Leberfunktion

• Komedikation

• Gewicht

• Geschlecht

• Proteinstatus

• Komorbidität

Messwert

PatientenfaktorenSubstanzfaktoren

Dosis

Therapiedauer

Blutentnahme:Ort & Zeit

TDM - typische Substanzen

• Antiepileptika

– Phenytoin

– Valproinsäure

– Carbamazepin

– Phenobarbital / Primidon

• Kardiaka/Antiarrhythmika

– Digoxin

– Amiodaron

• Immunsuppressiva

– Cyclosporin

– Tacrolimus

– Sirolimus

– Mycophenolat

• Theophyllin

• Antibiotika

– Vancomycin

– Aminoglycoside

– Daptomycin

• Antidepressiva

– SSRI

– SNRI

– TCA

• Antimykotika

– Voriconazol

– Posaconazol

– Fluconazol

• Lithium

Adherence mit Antihypertensiva

Circulation 2009;120:1598-1605

• 18‘806 neu diagnostizierte

Hypertoniker >35 Jahre ohne

kardiovaskuläre Krankheit

• Adherence bestimmt durch

Kontrolle der genommenen

Tabletten und der eingelösten

Verschreibungen

• Klassifikation der Adherence

– >80%: hoch

– 40 – 80%: mittel

– <40%: tief

• Korrelation von kardiovaskulären

Events mit Adherence

Abschätzen der Adherence

Hypertens Res 2008;31:1765-1771

• Ärzte auf der Poliklinik mussten

Adherence von Patienten mit

Hypertonie voraussagen (VAS)

• Vergleich mit Adherence

gemessen mit Medical Event

Monitoring System (MEMS)

• Patienten mindestens seit 1 Jahr

behandelt

Abschätzen der Adherence

Hypertens Res 2008;31:1765-1771

Faktoren für Adherence

Circulation 2009;120:1598-1605

Risikofaktoren für Non-Adherence

gut

passabel

schlecht

N Engl J Med 2005;355:487-97

Krankheit

• chronisch

• oligo- oder asymptomatisch

Beziehung Arzt ↔↔↔↔ Patient

• Information über Krankheit und Therapie

Therapie

• komplizierte Schemata →Polypharmazie

• Änderung der Lebensgewohnheiten

• unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Antihypertensiva ein- oder zweimal täglich

Am J Hypertens 2000;13:184-90

• 162 Patienten mit

arterieller Hypertonie

• Randomisiert auf:

- Captopril 2 x 25 mg/d

- Trandolapril 2 mg/d

• Adherence registriert durch

elektronisch gesicherte

Behälter

• Overall Adherence:

- 98.9% Trandolapril

- 97.5% Captopril

• Normalisierung Blutdruck:

- 41% Trandolapril

- 27% Captopril

TrandolaprilCaptopril

Adherence und Blutdruckkontrolle

J Managed Care Pharmacy 2006;12:239-45

• Retrospektive Studie

• 840 regelmässig kontrollierte

Patienten mit essentieller

Hypertonie

• Monotherapie (1 tägliche

Gabe 1 Arzneistoffes oder 1

Kombinationspräparates)

• Adhärenz bestimmt als Zeit,

für welche Medikation reicht

• Primärer Endpunkt:

Blutdruck-Kontrolle

Therapieresistente Hypertonie

Blutdruckwerte

• >140/90 mmHg oder

• >160/100 mmHg bei Ausgangs BD >180/115 mmHg oder

• >160 mmHg bei älteren Patienten (> 60 Jahre) mit isolierter systolischer Hypertonie

Trotz voll ausgeschöpfter mehrwöchiger Dreierkombination, welche ein Diuretikum enthält

«Resistente» Hypertonie

Journal of Hypertension 2013;31:766–774

47% adherent 53% non-adherent

• Untersuchung aller Patienten mit

einem schwer einstellbaren

Blutdruck an der Goethe Universität

Frankfurt zwischen 2004 und 2011

• Total 375 Patienten, die meisten

konnten mit einem 3-er Regime

stabilisiert werden (250/375) oder

hatten eine white coat Hypertonie

(9/375)

«Resistente» Hypertonie - Adherence

87.5% 12.5%


• Nach Ausschluss der Patienten mit

sekundärer Hypertonie und

solchen, die mit 4 Arzneistoffen

kontrolliert werden konnten bleiben

76 Patienten mit „resistenter

Hypertonie“

• Adherence bestimmt aufgrund der

Analyse eines Urinsamples

«Resistente» Hypertonie – Adherence und Antipyertensiva


• Die Adherence hängt unter anderem vom Antihypertensivum ab, welches

verschrieben worden ist

Adherence mit Antidepressiva

BMC Public Health 2015;15:1184

• 3684 Patienten, welche

wegen einer Depression

mit Antidepressiva

behandelt werden

• Adherence berechnet

durch Vergleich

verschriebene und

dispensierte (Apotheke)

Antidepressiva

• Gute Adherence: score

>80%

Adherence mit Antidepressiva – Voraussage

Pharmacopsychiatry 2012;45:204-207

• 104 mit Antidepressiva

behandelte Pateinten

• Adherence geschätzt

durch Arzt (nach

Interview und

Konsultation

Krankengeschichte)

• Adherence von Patient

angegeben

• Adherence gemessen

durch Plasmaspiegel

Antidepressive Therapie und Plasmaspiegel

Eur J Clin Pharmacol 2008;64:159-166

Adherence mit Antidepressiva – Blutspiegel

J Clin Psychopharmacology 2010;82-83

• 12 Patienten mit

Depression mit

Paroxetin (40 mg/d)

behandelt

• Alle mit klinisch gutem

Ansprechen

• Serumspiegel bestimmt

• Serumspiegel nach 12

Wochen bei gleicher

Dosierung wiederholt

Adherence mit Antidepressiva – Blutspiegel

J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011;50:490-498

• 190 Behandlungs-resistente

Patienten mit Depression

• 4 Therapiegruppen

− SSRI

− SSRI plus Psychotherapie

− Venlafaxin

− Venlafaxin plus Psychotherapie

• Plasmaspiegel nach 6 und 12

Therapie

• Keine Adherence: kein Blutspiegel,

mehr als 2-fache Differenz für

Cp/Dosis

• Vergleich mit Adherence via Tabletten

zählen

Level-dose ratio (LDR) und klinisches Ansprechen


Clinical pill count (CDC) und klinisches Ansprechen


Adherence bei depressiven Drogenkonsumenten

Drug and Alcohol Dependence 2014;143:277-280

• Depressive Patienten

therapiert mit Bupropion

oder Mirtazapin

• Gleichzeitig Abusus mit

Metamphetamin

• Testtermin der Urinprobe

den Patienten bekannt

• Adherence gemessen

mit Medical Event

Monitoring System

(MEMS)

Plasmaspiegel von Sertralin

Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004;19:283-291

• 163 Patienten mit Depression

behandelt mit Sertralin

• Therapiert mit 50 – 150 mg

Sertralin/Tag

• Blutproben zu Beginn und nach

Woche 2, 4, 6, 8, 12, 24

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

2

4

6

8

10

12

14

Zeit (Tage)

A

B (Css)

Plasmakonzentrationnach Erreichen des steady state (CSS, Kumulationsgrenzwert)

Plasmakonzentration nach der ersten Dosis

Kumulation

R =AB

Pla

smak

onze

ntra

tion

(mg/

L)

Repetitive Dosierung

(t)rvallDosierinteClDosisF

Css ××=


Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004;19:283-291

• 163 Patienten mit Depression

behandelt mit Sertralin

• Therapiert mit 50 – 150 mg

Sertralin/Tag

• Blutproben zu Beginn und nach

Woche 2, 4, 6, 8, 12, 24


J Affective Disorders 2004;82:443-446

• 5 Plasmasamples während 24

Wochen abgenommen bei 96

Patienten

Hidden total non-compliance :

• Kein detektierbares Sert oder Dsert

in ≥1 Sample

Hidden partial non-compliance :

• ≥1 Bestimmung ausserhalb 2SD der

Dsert/Sert Ratio der Population

• ≥1 Bestimmung >50% höher oder

tiefer als individuelle Ratio

Dsert/Sert

Schlussfolgerungen

• TDM ist für die Klinischen Pharmakologen ein wichtiges Werkzeug, um die Dosierung

von Patienten zu individualisieren

• Patienten mit therapieresistenter Hypertonie sind oft nicht-adhärent: hier kann die

Bestimmung von Arzneistoffen im Urin etwas bringen

• Mit Antidepressiva behandelte Patienten sind oft nicht-adhärent: je nach Substanz

können Plasmaspiegel hilfreich sein

Documents

Laboranalysen – Beitrag zur Konsistenzprüfung und zu · PDF fileKörperflüssigkeiten z.B. – Serum – Plasma – Vollblut ... • 104 mit Antidepressiva behandelte Pateinten