Laborchemische Referenzwerte in der klinischen … · Kerstin Dressen Created Date: 5/23/2012 1:16:17 PM

Laborchemische Referenzwerte

in der klinischen Versorgung

Dr. Robin Haring

Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

Universitätsmedizin Greifswald

• “Vor allem in der Laboratoriumsmedizin werden

Referenzwerte benutzt, um gemessene Werte überhaupt

einordnen zu können und damit eine Orientierung zu geben,

ob dieser Parameter pathologisch (krankhaft) ist oder nicht.“

Wozu Referenzwerte?

• statistisch ermittelt aus Ergebnissen gesunder Personen

Berechnung von Referenzwerten?

• statistisch ermittelt aus Ergebnissen gesunder Personen

• normal = Ergebnisse, die bei rund 95% aller Personen

vorkommen

• d.h. immer 2,5% weisen einen „zu hohen“ und

2,5% einen „zu niedrigen“ Wert auf


0 16 21 32 36 43 54 62

Population-based Primary Care Referred Patients

SHIP

Male

SHIP

Female Olivieri

et al. [33]

Westerdahl

et al. [36]

Perschel

et al. [31] Trenkel

et al. [32] Ferrari

et al. [34]

Unger

et al. [35]

ARR

10 20 30 40 50 60 70

Figure 3. Comparison of elevated aldosterone-to-renin ratio (ARR) limits in seven studies by type of study population. In all studies plasma renin concentration (PRC) was measured.

Statistischer Hintergrund

• Häufigkeitverteilung

eine Funktion, die zu jedem Wert angibt, wie häufig dieser Wert vorgekommen ist


Normalverteilung



Gleichverteilung, rechtsschiefe (linkssteile) Verteilung


• statistische Kenngrößen

Mittelwert: Durchschnitt

Bsp.: Körpergröße: 164; 162; 168; 190; 166; 166; 175

x = 1/7* (164+162+168+...+175) = 170,1

x1+ x2 + ... + xn n x =




Standardabweichung:

- Maß für die Streuung um den Mittelwert

x1+ x2 + ... + xn n x =

( )∑n

1=i

2i xx

1n

1=S




Standardabweichung:

Bsp.: Körpergröße: 164; 162; 168; 190; 166; 166; 175

s = 1/6* (164 – 170,1)2 +...+ (175 – 170,1)2 = 9,35

x1+ x2 + ... + xn n x =

( )∑n

1=i

2i xx

1n

1=S

[ ]


- Werte außerhalb der zwei- bis dreifachen Standardabweichung werden oft als Ausreißer behandelt


Quantile:




Quantile: p-Quantil = Merkmalswert, unterhalb dessen p % aller Fälle der

Verteilung liegen.

50% Quantil = Median 95% Perzentil


Quantile: p-Quantil = Merkmalswert, unterhalb dessen p % aller Fälle der

Verteilung liegen.


ist derjenige Wert, der in der Mitte steht, wenn alle Beobachtungswerte der Größe nach geordnet sind


2,5% Quantil 97,5% Quantil

zentraler 95% Bereich

1. Zentrales 95% Interval mittels 2,5% und 97,5% Quantil bestimmen

keine Berücksichtigung andere Faktoren möglich

http://www.humangenetik.uk-erlangen.de/e1846/e74/e1202/e1217/e1234/PcKurve.jpg


2. lineare Regression: Berücksichtigung von Faktoren wie Alter

Schätzung des Mittwelwertes; 1.96*SD - Ansatz

3. quantile Regression: Berücksichtigung von Faktoren wie Alter

Schätzung einzelner Quantile

1. Zentrales 95% Interval mittels 2,5% und 97,5% Quantil bestimmen

keine Berücksichtigung andere Faktoren möglich


• Lineare Regressionsanalyse

Beziehungen zwischen einer abhängigen und einer oder mehreren unabhängigen Variablen feststellen

• Schätzung von bedingten Quantilen

Schätzung einzelner Perzentile

• Schätzung des bedingten Mittelwertes


Quantile Regression vs. Linear Regression



robust gegen Ausreißer

Median = Mittelwert

Median ≠ Mittelwert

+ Ausreißer

Median ≠ Mittelwert

+ Ausreißer







keine Verteilungsannahme

• Schätzung des bedingten Mittelwertest

• Normalverteilung erforderlich

median / mean

95%

2.5% 2.5%

-1.96 SD +1.96 SD









median

-1.96 SD +1.96 SD

≠ 95%

≠ 2.5% ≠2.5%

mean



initiale Transformation (log)

Problem der Rücktransformation





• Schätzung des bedingten MW




0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Beispiel: Zentrales 95% Interval

DH

EA

S [μ

g/d

l]

Age [years]

97,5 Perzentil: 497

2,5 Perzentil: 45

DH

EA

S [μ

g/d

l]

Age [years]

MW + 1.96 SD

MW – 1.96 SD 0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

linear Regression

• linear Regression:

1.6% außerhalb Referenz

[oberhalb: 0.6%;

unterhalb: 1.0%]

Beispiel: lineare Regression

DH

EA

S [μ

g/d

l]

Age [years]

linear Regression quantile Regression

• linear Regression:


[oberhalb: 0.6%;

unterhalb: 1.0%]

• quantile Regression:


[oberhalb : 2.5%;

unterhalb : 2.6%]

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Beispiel: quantile Regression

ACHTUNG:

Referenzbereiche für ein und denselben Parameter auch

abhängig von der verwendeten Analysemethode und dem

Messgerät mitunter starke Variabilität

Deshalb: sollten zu jeder Analyse die jeweiligen Referenzbereiche

immer mit angegeben werden.

Verallgemeinerung von Referenzwerten?

IGFBP-3

[ng/m

l]

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Nichols Avantage Assay


Range: 350 – 3850 ng/ml

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85

Age [years]

IGFBP-3

[ng/m

l]

7500

6500

5500

4500

3500

2500

1500

500

IGFBP-3

[ng/m

l]

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Nichols Avantage Assay

Immulite 2500


Range: 350 – 3850 ng/ml

Range: 800 – 6800 ng/ml

Taieb et al. 2003;49:1381–95

“None of the immunoassays tested was sufficiently reliable for the investigation of sera from children and women, in whom very low (0.17 nmol/L) and low (<1.7 nmol/L) testosterone concentrations are expected.”


“None of the immunoassays tested proved sufficiently reliable when low testosterone concentrations (≤3.47 nmol/L) were measured.”

„ONLY LC-MS/MS allowed the precise determination of low T.”

Moal et al. 2007;386:12-19


J Clin Endocrinol Metab 2012 [Epub ahead of print]






Reference ranges for the blood content of estradiol during the menstrual cycle.


• Wie sinnvoll sind Referenzwerte?

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