LEITLINIENKONFORME ANTIBIOTIKATHERAPIE IN DER PRAXIS ... · Pharmakokinetik Passend zum Zielgewebe . Leitlinienkonforme Antibiotikatherapie | Herausforderungen Institut für Pharmakologie,

LEITLINIENKONFORME

ANTIBIOTIKATHERAPIE IN DER PRAXIS -

RECHTLICHE UND FACHLICHE

HERAUSFORDERUNGEN

Darmstadt, 29.11.2017

Robert Hertzsch

Institut für Pharmakologie,

Pharmazie und Toxikologie

Leitlinienkonforme Antibiotikatherapie | Herausforderungen

Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie

INHALTE

1. Das aktuelle Spannungsfeld „Antibiotika“

2. Rechtliche und fachliche Grundlagen zum

Antibiotikaeinsatz

3. Probleme und Lösungen beim Antibiotikaeinsatz

4. Ausblick

2


Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie

1. DAS AKTUELLE SPANNUNGSFELD

3

https://germanwatch.org/de/14322


Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 4

http://www.stuttgarter-nachrichten.de/inhalt.prozess-am-amtsgericht-tierarzt-gibt-penicillin-ohne-untersuchung.06de575b-de2d-4687-9218-03683178fef1.html





Tierarzt Öffentlichkeit

Industrie

Tierhalter

Politik

Überwachung



Wie soll sich der Tierarzt in dieser Lage verhalten?

„Rechtskonform und fachlich korrekt“

Rechtskonform

Fachlich korrekt

„Ideal Welt“



Wie soll sich der Tierarzt in dieser Lage verhalten?

„Rechtskonform und fachlich korrekt“

Fachlich-

korrekt

Wirklichkeit:

Rechts-

konform



2. RECHTLICHE UND FACHLICHE GRUNDLAGEN

Rechtliches:

• Arzneimittelgesetz

• Tierärztliche Hausapothekenverordnung

• Arzneimittelverschreibungsverordnung

• VO (EU) Nr. 37/2010

• Und weitere: TAMMitDurchfV, Tierhalter-Arzneimittelanwendungs- und

Nachweisverordnung etc.



Fachliches:

• Ergebnisse der Untersuchung (klin. Diagnose, Laborbefunde etc.)

• Antibiotikaleitlinien (Mindeststandard)

• Leitfaden orale Medikation im Nutztierbereich

(Mindeststandard)

• Veterinärmedizinische Literatur

• Eigene Erfahrungswerte



Fall 1

• Hund mit einer bakteriellen Konjunktivitis

• Konjunktivalabstrich zeigt Infektion mit gram-positiven

Kokken , wahrscheinlich Staph. intermedius

• Antibiotische Behandlung soll eingeleitet werden

Wie finde ich eine rechtskonforme und fachlich korrekte

Therapieoption ?



Fachliche Überlegungen – Antibiotikaleitlinien (ABL)

a) Sind die Voraussetzungen der ABL für den Einsatz

eines ABs erfüllt?

1. Antibiotika dürfen nur angewendet werden, wenn

belegt oder mit Sicherheit anzunehmen ist, dass der

bei den zu behandelnden Tieren oder im Bestand zu

bekämpfende bakterielle Erreger gegenüber dem

eingesetzten Antibiotikum empfindlich ist. Ein Einsatz

ist deshalb nur therapeutisch und metaphylaktisch zu

vertreten. Prophylaxe bei gesunden (nicht infizierten)

Tieren ist – von begründeten Ausnahmefällen

abgesehen – zu vermeiden.




2. Die Auswahl und Entscheidung zur Anwendung von

Antibiotika unterliegt der Verantwortung des

behandelnden Tierarztes nach fachgerechter Diagnose.

Der Tierarzt hat aufgrund seiner Kenntnisse des

aktuellen Standes der Wissenschaft Nutzen und Risiken

für Tier, Mensch und Umwelt abzuwägen

3.a Der Einsatz von Antibiotika erfordert immer eine

Diagnose basierend auf angemessener klinischer

Untersuchung und erforderlichenfalls weiterführenden

labordiagnostischen Untersuchungen unter

Einbeziehung des Immunstatus der Tiere,

bestandsspezifischer Aspekte und sonstiger

Erfahrungen und Kenntnisse.




3.b Die Notwendigkeit für den Einsatz eines Antibiotikums

ist durch geeignete nach vollziehbare diagnostische

Maßnahmen zu belegen.

3.c Ein Erregernachweis und ein Antibiogramm nach

Erregerisolierung sind grundsätzlich erforderlich:

• Bei AB-Wechsel während einer Therapie aufgrund

mangelnder Wirksamkeit

• Regelmäßig / wiederholtem Einsatz in Tierbeständen

• Kombinierter Verabreichung von ABs

• Abweichung von den Zulassungsbedingungen

(Umwidmung)




4. Das geeignete Antibiotikum ist aufgrund folgender

Kriterien auszuwählen:

• nach größtmöglicher Übereinstimmung mit den

Auswahlkriterien

• eine Abweichung von den Auswahlkriterien muss

begründbar sein

• Flourchinolone / Cephalosporine 3./4. Generation nur im

Einzelfall und unter strenger Indikationsstellung

• bei Notwendigkeit zur Kombinationstherapie pharmakolog.

Grundsätze beachten




4. Das geeignete Antibiotikum ist aufgrund folgender

Kriterien auszuwählen:

• nach größtmöglicher Übereinstimmung mit den

Auswahlkriterien

• eine Abweichung von den Auswahlkriterien muss

begründbar sein

• Flourchinolone / Cephalosporine 3./4. Generation nur im

Einzelfall und unter strenger Indikationsstellung

• bei Notwendigkeit zur Kombinationstherapie pharmakolog.

Grundsätze beachten



Auswahlkriterien:

Kriterium Erklärung

Wirkspektrum Möglichst eng (geringere Resistenzentwick-

lung bei Kommensalen)

Resistenzlage Möglichst gute Wirksamkeit

Verträglichkeit Möglichst verträglich

Wirkungstyp Bakterizid / Bakteriostatisch je nach

Immunstatus und Zustand des Patienten

Pharmakokinetik Passend zum Zielgewebe



Tetracycline – Flourchinolone – Penicilline – Cephalosporine –Sulfonamide- Fusidinsäure (!)

Im Beispiel kein Problem

Hier kein Problem

Bak.-statisch

++

Wirkspektrum

Resistenzlage

Verträglichkeit

Wirkungstyp

Pharmakokinetik



Antibiotikaleitlinien

5. Die Anwendung von Antibiotika soll entsprechend den Zulassungsbedingungen erfolgen. Jede Abweichung (Anwendungs- gebiet, Tierart, Dosis, Applikationsart, Anwendungsdauer) muss begründbar sein 6. Die Therapiedauer ist so kurz wie möglich, jedoch ausreichend lange zur Bekämpfung der Infektion im Einzelfall zu wählen. Sie richtet sich jeweils nach der organ- und erregerspezifischen Not-wendigkeit. 7. Nachweise werden geführt (Diagnostik, Ergebnisse Antibiogramm, Kontrolle des Behandlungserfolges, Gründe für Abweichen von AB-Leitlinien) 8. Wirksamkeitsverlust wird den zuständigen Stellen gemeldet (Mangelndes Wirksamkeit = Unerwünschte Arzneimittelwirkung!)



Im Beispiel gut geeignet: Fusidinsäure

enges Wirkspektrum, keine Wirkung auf gram- Bakterien

erreicht lang andauernde lokal wirksame Konzentrationen

Fusidinsäure = aus fachlicher Sicht gut geeignet für

Therapie im aktuellen Fall

Wie ist die rechtliche Situation ?



§ 56a AMG Absatz 1:

„Der Tierarzt darf […]Arzneimittel[…] nur verschreiben oder […]abgeben, wenn[…]

3. sie nach der Zulassung für das Anwendungsgebiet bei der behandelten Tierart bestimmt sind, 4. ihre Anwendung nach Anwendungsgebiet und Menge nach dem Stand der veterinärmedizinischen Wissenschaft gerechtfertigt ist, um das Behandlungsziel in dem betreffenden Fall zu erreichen […]

Gibt es ein Arzneimittel, was diese Bedingungen erfüllt?



Der Gesetzgeber erwartet, dass ein Tierarzt alle

Präparate und alle Anwendungsgebiete kennt.

(oder weiß, wo nachgeschaut werden kann)

Wo kann man diese Informationen finden?

• Amis-Datenbank des BVLs (unvollständig, keine EU-

Präparate, eingeschränkte Suchmöglichkeit, nicht alle

Fachinfos vorhanden)

• Barsoi-Liste, Fachinformationen …

• VETIDATA

• EMA

• HMA







Mögliche Lösung im vorliegenden Fall:

Präparat: Isathal 10 mg/g

Fachlich korrekt

Rechtlich zulässig

Auch andere Lösungen wären möglich

(z.B. Cloxacillin-Augensalbe)



2. Fall: Pferd mit einer Phlegmone

• Infektion des interstitiellen

Bindegewebes

• Starke, sehr schmerzhafte

Schwellung

• > 11 % der erkrankten

Pferde sterben an

Erkrankung / werden

euthanasiert



2. Fall: Pferd mit einer Phlegmone

Therapie:

• NSAIDs

• Bandagen, Hydrotherapie

• Ggf. Entlastungsschnitte

• Antibiotika – welche?



• Akute Infektion Sofortige AB-Therapie notwendig

• Aufgrund der wahrscheinlich beteiligten Erreger

Kombinationstherapie mit Penicillin/Amoxicillin und

Aminoglykosid (z.B. Gentamicin) indiziert.

AB-Leitlinien fordern Antibiogramm und

Erregernachweis, da Kombination aus 2 Antibiotika

genutzt wird!

• Aufgrund der Forderung der AB-Leitlinien und der

unbekannten Resistenzsituation sollte vor Beginn der

Therapie Probe für Antibiogramm genommen werden



• Umgang mit möglichen Ergebnissen des Antibiogramms

Klinischer Erfolg Ergebnis

Antibiogramm

Handlungs-

empfehlung

Gut Sensibel Therapie fortsetzen

Gut Resistent Therapie fortsetzen

Schlecht Sensibel Therapie überdenken

Schlecht Resistent Therapie anpassen



Fachliche Überlegung zur Aussagekraft von Antibiogrammen

1. Wie wird beurteilt, ob Erreger sensibel oder resistent ist?

a. Kriterium „klinischer Breakpoint (KB) “

M

H

K

Erreger

KB: Konz. die im Tier

max. sicher erreicht

werden kann

Resistent

Sensibel





b. Epidemiologischer Cutoff-Wert

MHK

A

n

z

a

h

l

Sensible Population Resistente Population





a. Klinischer Breakpoint

• Klinisch sehr relevant

• Nur für wenige Erreger-Tierarten-

Wirkstoffkombinationen bekannt (aufwändige

experimentelle Bestimmung)

b. Epidemiologischer Cutoff-Wert

• Klinische Relevanz zu hinterfragen

• Leichter zu bestimmen



2. Warum fehlt klinischer Erfolg trotz sensibler Erreger ?

Mögliche Gründe für das Therapieversagen:

• Klinische Diagnose stimmt nicht Andere Ursache der

Erkrankung als erwartete Erreger

• Mikrobiologische Diagnose fehlerhaft: Es wurden nicht die

ursächlichen Erreger isoliert

• Dosierung des Antibiotikums ist nicht korrekt

• Erreger sind nur unter Laborbedingungen sensibel, nicht

aber im Tier



2. Warum fehlt klinischer Erfolg trotz sensibler Erreger ?

Faktor Bedingung

Labor

Bedingung

Tier

Auswirkung

Konz. des AB Konstant Fluktuierend Sehr stark

pO2 Hoch Variabel tief Sehr stark

pH Konstant Variabel

sauer

Teils stark

Zelldebris - Vorhanden variabel

Biofilm - Möglich Sehr stark



Einfluss pH-Wert im pH-Bereich von Urin (5-8) auf ABs

Wirkstoffgruppe Basischer pH Saurer pH

Flourchinolone ++ --

Aminoglykoside ++ --

Trim/Sulfa ++ --

Tetracycline -- ++

Cephalosporine -- ++

Aminopenicilline -- ++

pH-Wert 5 vs. 8 kann Unterschied zwischen „sensibel“ und

„resistent“ bedeuten (Yang et al. 2014)



3. Probleme und Konflikte beim Antibiotikaeinsatz

Ungünstige Zulassungssituation:

Injektionspräparate für Kaninchen




Injektionspräparate für Kaninchen

Nur Enrofloxacin zugelassen

Aus rechtlicher Sicht zu bevorzugen – Fachlich fraglich




Doxycyclin-Präparate für Hunde

Zugelassen ist Doxycyclin-Hyclat (Ronaxan)

Doxycyclin-Hydrat wäre für die Ösophagus-Schleimhaut deutlich besser verträglich (Carlborg et al. 1983)

Kann aber aus arzneimittelrechtlichen Gründen kaum eingesetzt werden (§ 56 a Absatz 1 AMG)



Lieferengpässe:

• 2014-2015/6 großer Lieferengpass von Penicillin-

haltigen Arzneimitteln

• Rind: Als Ersatzprodukte in Deutschland oft nur

Cephalosporine / Flourchinolone geeignet

• Penicillin-haltige Präparate für Rinder in anderen

EU-Ländern vorhanden und verfügbar

• Umgang damit ? NRW vs. Bayern



• Bayerische Lösung - Verbringung in Absprache mit Behörden aus NL erlaubt

• „Lösung“ NRW: Verbot der Verbringung

Wie geht man damit als Tierarzt um ?

• Fachlich beste Lösung anstreben, ggf. in

Zusammenarbeit mit Tierärztekammer / Verbänden

und Behörden Ansprechpartner Landesbehörde

• Als Tierarzt selbst immer auf rechtlich korrektes

Verhalten achten (Verstöße, insb. mit AB, werden

teils empfindlich bestraft)



Keine Präparate für Tierart oder Indikation zugelassen

Tierarten ohne zugelassenes Antibiotikum:

• Alpaka

• Esel

• Frettchen

• Ratten

• Igel

• Hamster

• Wachteln

• …viele weitere




Nutzung der Umwidmungskaskade (§56a Absatz 2 AMG):

• Voraussetzungen

Notwendige arzneiliche Versorgung der Tiere ernstlich

gefährdet

Keine mittelbare oder unmittelbare Gefährdung der

Gesundheit von Mensch und Tier durch Umwidmung zu

befürchten

Kein AM für die Tierart und das Indikationsgebiet

verfügbar




Umwidmungskaskade (§56a Absatz 2 AMG):

1. ein Arzneimittel mit der Zulassung für die betreffende

Tierart und ein anderes Anwendungsgebiet

2. ein für eine andere Tierart zugelassenes Arzneimittel

3. ein zur Anwendung beim Menschen zugelassenes

Arzneimittel oder ein in einem anderen Mitgliedsstaat der EU / EWR zugelassenes Tierarzneimittel

4. ein in einer Apotheke […] hergestelltes Arzneimittel



Anleitung zur Nutzung der Kaskade:

Bekannt: Diagnose, mögliche Therapieoptionen

z.B. Anaplasmose Hund wirksam ist Doxycyclin

1. ein Arzneimittel mit der Zulassung für die betreffende

Tierart und ein anderes Anwendungsgebiet

Lösung: Suche nach geeigneten Wirkstoffen in den allg.

Quellen für die Suche nach Tierarzneimitteln in

Präparaten für die Tierart



Lösung: Ronaxan

(Für Tierart und anderes Anwendungsgebiet zugelassen)

Gesetz lässt hier den Tierarzt entscheiden, ob das Präparat

geeignet ist oder nicht (fachlich begründet)




2. ein Arzneimittel mit der Zulassung für eine andere Tierart

z.B. Anaplasmose Katze wirksam ist Doxycyclin

Lösung: Suche nach geeigneten Wirkstoffen in den allg.

Quellen für die Suche nach Tierarzneimitteln in

Präparaten für irgend eine Tierart



• 20 Tierpräparate aktuell verfügbar

• 19 Pulver/Granulate und 1 Tabletten

• Tierarzt entscheidet, ob eines der Präparate geeignet ist

oder nicht (Darreichungsform, Konzentration, Sicherheit

für Mensch und Tier , Anwendbarkeit etc.)




3. Ein (in Deutschland zugelassenes) Humanarzneimittel

oder ein Tierarzneimittel aus der EU/EWR

z.B. Babesiose-Therapie Hund Wirkstoff Imidocarb

Lösung:

• Suche erheblich aufwändiger, da

• Kein gut nutzbares vollständiges und frei

zugängliches Verzeichnis von

Humanarzneimitteln in Deutschland existiert

• Kein vollständiges Verzeichnis aller in der

EU/EWR zugelassenen Tierarzneimittel existiert



Lösung:

Optionen Humanarzneimittel:

• Rote Liste:

Nach kostenfreier Registrierung zugänglich

Nicht vollständig (Schätzung: > 50 % aller

Präparate fehlen)

• Arzneitelegramm:

Vollständig

Kostenpflichtig (106 € pro Jahr)

• Nachfrage bei Apotheker des Vertrauens



Lösung:

Optionen Tierarzneimittel

• Webseite HMA (http://mri.cts-mrp.eu/Veterinary/)

• Nationale Zulassungsbehörden der Mitgliedsländer

(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages

/medicines/general/general_content_000167.jsp&mid

=WC0b01ac0580036d65)

• Suche über den Wirkstoff auf VETIDATA (ausgewählte

Präparate)

http://mri.cts-mrp.eu/Veterinary/




http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/general/general_content_000167.jsp&mid=WC0b01ac0580036d65


















4. Herstellung eines Arzneimittels in der Apotheke auf

Verschreibung durch einen Tierarzt

z.B. Herstellung von Metronidazol-Kapseln für Fohlen die

an Clostridien-Enteritis leiden

• Rezept ausstellen

• Arzneimittel durch Tierhalter abholen lassen

• Aufgrund § 59a Absatz 2 darf Tierarzt apotheken- und

rezeptpflichtige Wirkstoffe nur als Fertigarzneimittel

beziehen Direkter Bezug von Rezepturen für

Praxisbedarf ist verboten!



Trends zum Thema Antibiotika

Rechtliches: Neue Regeln sind zu erwarten

• EU: Neues Tierarzneimittelrecht ist in Arbeit (2018/2019?)

Änderungen der Umwidmungskaskade zu erwarten

EMA arbeitet an spezifischen Reduktionszielen und

Neubewertungen von ABs, insb. mit Blick auf

Resistenzen (Colistin, Aminoglykoside)

• Deutschland: Neue TÄHAV liegt vor

politisches Schicksal fraglich

Erhebliche Einschränkungen der AB-Anwendung

geplant (Umwidmungsverbot, Antibiogrammpflicht…)




Inhaltliches:

• Bekannte Antibiotika

Verbesserung der Dosierungsschemata bzgl.

Dosis und Dauer (Aminoglykoside,

Flourchinolone)

Verbesserung der diagnostischen Methoden

(Ermittlung von Clinical Breakpoints, MALDI-TOF

Schnelldiagnostik von Resistenzen etc.)




Inhaltliches:

• Neue Wirkstoffe

Neue „klassische ABs“ für Tiermedizin nahezu

ausgeschlossen

Phagentherapie : Ansätze für Einsatz in der

Nutzierhaltung, z.B. Geflügel, existieren

Nicht-klassische ABs, z.B. Quorum-Sensing-

Hemmer: Weit von möglicher Zulassung entfernt

Weiterer Trend zu mehr Prophylaxe (Impfstoffe)



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